Estring Vaginalring mit Depotöstrogen buy online

Qu’est-ce que l'Estring et quand doit-il être utilisé?

Estring est un anneau vaginal en silicone souple libérant, pendant une période prolongée (3 mois), une dose constante et très faible d'une hormone naturelle, l'œstradiol. Le traitement local par l'œstradiol atténue, voire élimine les troubles liés à la carence en œstrogènes chez la femme ménopausée, notamment une sécheresse et une fragilité excessive des muqueuses au niveau du vagin et/ou de l'urètre, des démangeaisons, ainsi que des mictions difficiles ou douloureuses et des mictions impérieuses (besoin impérieux d'uriner).

Les œstrogènes stimulent la croissance des muqueuses urétrale et vaginale. La ménopause est caractérisée par l'arrêt de la sécrétion d'hormones féminines (œstrogènes), avec pour conséquence une fragilisation des muqueuses. Une faible dose d'œstrogènes suffit pour favoriser la maturation des muqueuses vaginale et urétrale. L'anneau de silicone libère ainsi de façon constante une faible dose d'œstradiol dans les tissus environnants, atteignant de cette manière directement les muqueuses. L'anneau est introduit dans le vagin où il reste en place pendant 3 mois avant d'être remplacé par un nouvel anneau.

Vos troubles s'atténueront en environ deux semaines.

Estring ne peut être utilisé que sur prescription du médecin.

Quand Estring ne doit-il pas être utilisé?

Votre médecin décide si vous pouvez utiliser Estring. Estring ne doit pas être utilisé dans les cas suivants:

• Antécédents, présence ou suspicion de cancer (cancer du sein ou de l'utérus, tumeurs hépatiques).
• Augmentation de la taille de l'utérus (hyperplasie de l'endomètre).
• Hémorragies génitales inexpliquées.
• Antécédents ou présence de maladies des vaisseaux sanguins s'accompagnant de la formation de caillots sanguins (p.ex. thrombose, embolie, infarctus du myocarde, attaque cérébrale).
• Inclination connue à former des caillots sanguins (thrombophilies telles que déficit en protéine C, en protéine S ou antithrombine).
• Maladies graves du foie ou troubles graves de la fonction hépatique, porphyrie aiguë intermittente (une maladie métabolique rare).
• Suspicion ou présence d'une grossesse.
• Hypersensibilité à l'un des composants d'Estring.

Si l'une de ces situations survient pour la première fois pendant l'utilisation d'Estring, arrêtez immédiatement Estring et consultez votre médecin.

Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation d’Estring?

Examens médicaux

Avant le début du traitement et pendant le traitement proprement dit, vous devrez subir un examen médical et gynécologique à intervalles réguliers (au moins une fois par an). Vous discuterez avec votre médecin des avantages et des risques d'un traitement hormonal de substitution afin d'évaluer si le traitement doit être poursuivi ou arrêté.

Irritation ou infection du vagin

Informez votre médecin si vous constatez des pertes vaginales inhabituelles, des saignements ou des symptômes persistants ou intenses pendant l'utilisation d'Estring. De légers signes d'irritation sont souvent passagers.

Estring doit être temporairement enlevé lors du traitement local d'une infection du vagin.

Les descriptions suivantes ont été recueillies lors d'études portant sur une œstrogénothérapie par voie orale. Lors de l'utilisation d'Estring, une œstrogénothérapie locale, seul un taux d'estradiol très faible demeure dans le sang. En l'absence de comparaison des données avec celles des traitements locaux (tels qu'Estring), les résultats suivants doivent donc être pris en compte.

Adhérences/incrustations à la paroi vaginale

Il existe des cas où l'anneau vaginal a adhéré/s'est incrusté à la paroi vaginale, ce qui peut compliquer le retrait de l'anneau.

Motifs d'interruption immédiate du traitement

• Symptômes d'une formation de caillots sanguins, p.ex.:
• Symptômes d'une thrombose veineuse profonde: gonflement d'une jambe ou le long d'une veine de la jambe, ou sensation de tension ou de douleur dans une jambe, pouvant n'être ressentie qu'en position debout ou lors de la marche; chaleur excessive, rougeur ou changement de coloration de la peau de la jambe affectée.
• Symptômes d'une embolie pulmonaire: difficulté respiratoire soudaine et inexpliquée, respiration rapide ou détresse respiratoire; toux d'apparition soudaine, éventuellement accompagnée d'expectorations sanglantes; douleur aiguë et soudaine dans la poitrine, pouvant s'amplifier à la respiration profonde; sensation d'angoisse; obnubilation sévère; vertiges; battements de cœur rapides ou irréguliers.
• Symptômes d'un accident vasculaire cérébral: surdité ou faiblesse musculaire soudaines du visage, d'un bras ou d'une jambe, en particulier d'un côté du corps; confusion mentale soudaine; élocution incompréhensible ou difficulté de compréhension; troubles soudains de la vision d'un ou des deux yeux; troubles soudains de l'ouïe; troubles soudains de la marche; vertiges; troubles de l'équilibre ou de la coordination; céphalées migraineuses soudaines et sévères, ou de durée inhabituelle, de cause inconnue; perte de connaissance ou évanouissement avec ou sans épisode convulsif.
• Symptômes de formation d'un caillot sanguin, qui bouche des artères: douleur soudaine, gonflement ou coloration bleue d'un membre; douleurs abdominales sévères et aiguës.
• Symptômes d'un infarctus du myocarde: douleurs, malaise, sensation de pression, sensation de pesanteur, sensation de serrement ou de tension dans la poitrine, le bras ou derrière le sternum; douleurs irradiant dans le dos, la mâchoire, le cou, le bras ou l'estomac; sensation de réplétion, troubles gastriques ou effort de vomissement; sueurs, nausées, vomissements ou vertiges; sensation de grande faiblesse, d'angoisse ou essoufflement; battements de cœur rapides ou irréguliers.
• Forte hausse de la tension artérielle.
• Jaunisse.
• Développement de tumeurs bénignes sur l'utérus.
• Augmentation des crises d'épilepsie.

Si vous souffrez ou avez souffert des symptômes suivants, une surveillance particulièrement attentive de votre état de santé est nécessaire

Grosseurs dans la région du sein, maladies de l'utérus (p.ex. hyperplasie de l'endomètre, endométriose), facteurs de risque de maladies du sein d'origine hormonale (p.ex. cancer du sein chez une parente du premier degré), tension artérielle élevée, migraine, diabète, maladies hépatiques, maladies de la vésicule biliaire, trouble du métabolisme des lipides, porphyrie (une maladie du métabolisme), asthme, épilepsie, lupus érythémateux (une maladie auto-immune), troubles de l'oreille interne (otosclérose).

Maladies tumorales

Plusieurs études scientifiques indiquent que le risque de cancer du sein est légèrement accru chez les femmes qui prennent un traitement hormonal de substitution pendant plusieurs années. Ce risque est plus élevé en cas de traitement associant œstrogènes et progestatifs qu'avec une monothérapie par œstrogènes et diminue progressivement après l'arrêt du traitement pour finalement revenir au niveau des femmes qui n'ont jamais suivi de traitement hormonal de substitution. Le médecin examine régulièrement vos seins, en particulier si vous avez eu des cas de cancer du sein dans votre famille ou si vous présentez des kystes ou des grosseurs dans le sein. Votre médecin vous prescrira également peut-être une mammographie. Si vous remarquez une modification de vos seins pendant le traitement, parlez-en à votre médecin.

Chez les femmes dont l'utérus est intact, le risque de carcinome de l'endomètre (cancer de la muqueuse de l'utérus) est accru sous monothérapie par œstrogènes en comparaison avec des femmes non traitées, ce risque semblant dépendre de la durée du traitement et de la dose d'œstrogènes. Le risque est à son maximum en cas d'utilisation prolongée. Si vous souffrez de spotting ou de saignements pendant le traitement, contactez immédiatement votre médecin pour une investigation plus approfondie.

Plusieurs études suggèrent qu'un traitement hormonal de substitution (aussi bien sous forme de monothérapie par œstrogènes que de traitement hormonal de substitution combiné) pourrait être associé à un risque légèrement accru de développement d'un cancer des ovaires.

Après l'utilisation de substances hormonales telles que celles contenues dans Estring, de rares modifications bénignes (et malignes dans des cas encore plus rares) ont été observées dans la région du foie. Dans des cas isolés, ces modifications ont entraîné des saignements potentiellement mortels dans l'abdomen. Informez donc votre médecin si vous souffrez de fortes douleurs dans le haut de l'abdomen ou de symptômes de saignements abdominaux.

Influence de la coagulation, risque de maladies vasculaires

Contrairement à un traitement hormonal de substitution combiné, une monothérapie par œstrogènes n'exerce aucune influence sur la fréquence des maladies coronaires. Ces deux types de traitement ont toutefois été associés à un risque d'AVC accru.

Un traitement par œstrogènes seuls et un traitement de substitution associant œstrogènes et progestatifs sont associés à un risque accru de formation de caillots. L'élévation de ce risque n'est toutefois observée que chez les femmes sous traitement hormonal de substitution et non chez celles qui ont suivi ce type de traitement par le passé. Le risque semble plus élevé pendant les premières années de traitement.

En cas d'apparition de symptômes correspondants (p.ex. gonflement d'une jambe, douleurs thoraciques ou essoufflement) ou de suspicion d'un événement thrombo-embolique, vous devez consulter un médecin et interrompre immédiatement le traitement.

Les patientes à risque de thrombo-embolie veineuse (événements thrombo-emboliques veineux présents ou passés chez des frères et sœurs ou des parents, tabagisme, surpoids, lupus érythémateux, maladies malignes) et les patientes ayant subi des avortements spontanés par le passé et sous immobilisation prolongée suite à une opération doivent être surveillées de façon particulièrement attentive.

Informez immédiatement votre médecin si vous prévoyez un séjour à l'hôpital ou une intervention chirurgicale. En cas d'hospitalisation imprévue, informez le médecin traitant que vous prenez Estring. Le risque de formation de caillot peut être temporairement augmenté après une opération, en cas de blessure grave ou en cas d'alitement prolongé. Vous ne pourrez reprendre le traitement par Estring qu'une fois que vous serez entièrement mobilisée.

Démence

Dans de rares cas, un effet sur la mémoire ou les capacités cognitives a été observé chez des patientes âgées traitées pendant une longue période avec un traitement hormonal de substitution combiné (œstrogènes/progestatifs).

Autres précautions

Les œstrogènes entraînent une rétention des liquides dans les tissus. Les patientes souffrant de troubles cardiaques ou rénaux sont donc particulièrement surveillées pendant le traitement.

Les femmes atteintes d'hypertriglycéridémie (trouble du métabolisme des graisses accompagné d'une hausse des triglycérides dans le sang) sont particulièrement surveillées pendant le traitement, car, dans de rares cas, une forte hausse des triglycérides, parfois accompagnée d'inflammations pancréatiques, a été observée.

La prise d'œstrogènes peut provoquer ou aggraver des symptômes d'angioœdème (gonflement de la peau et des muqueuses, par exemple du visage ou des voies respiratoires), en particulier chez les femmes présentant un angioœdème héréditaire.

Estring ne doit pas être utilisé de manière concomitante avec un autre traitement hormonal de substitution à base d'œstrogènes (p.ex. sous forme de comprimés, de patches, de solutions, etc.).

En raison de la faible quantité et de l'application locale des substances actives, les interactions médicamenteuses avec Estring sont peu probables. Consultez donc votre médecin avant de prendre d'autres médicaments en association avec Estring. Certains médicaments réduisent l'efficacité d'Estring, tant des médicaments disponibles sur ordonnance qu'en vente libre. C'est particulièrement le cas des anti-épileptiques comme la carbamazépine ou la phénytoïne, des barbituriques, des antibiotiques (p.ex. rifampicine ou rifabutine), des médicaments pour le traitement du SIDA (p.ex. névirapine, ritonavir, nelfinavir et éfavirenz) ainsi que des préparations à base de millepertuis (Hypericum).

Veuillez informer votre médecin ou pharmacien si vous souffrez d'une autre maladie, si vous êtes allergique ou si vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication)!

Estring peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Estring ne doit pas être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement. Estring n'est utilisé que chez la femme ménopausée.

Comment utiliser Estring?

Mise en place de l'anneau

Posez un pied sur une chaise ou asseyez‑vous sur les W.C. Comprimez légèrement l'anneau pour qu'il prenne une forme ovale et introduisez‑le aussi profondément que possible dans le vagin. L'anneau épousera ainsi parfaitement les contours de la partie supérieure du vagin.

Port de l'anneau

L'anneau vaginal est porté continuellement pendant 3 mois avant d'être remplacé par un nouvel anneau. À la fin de cette notice, vous trouverez une carte qui vous servira d'aide-mémoire et vous rappellera la date à laquelle il vous faudra remplacer Estring. Normalement, vous ne remarquerez ni ne sentirez la présence de l'anneau dans votre vagin. Vous pourrez porter l'anneau sans problèmes pour vous ou votre partenaire pendant vos rapports sexuels. Si vous devez presser fortement lors de l'évacuation des selles, il est possible que l'anneau glisse vers le bas du vagin. Si vous constatez que l'anneau est descendu, repoussez-le avec votre doigt vers le haut du vagin. Au cas où l'anneau vaginal sortirait complètement du vagin, rincez‑le à l'eau tiède (jamais chaude!) et réintroduisez‑le dans le vagin ‑ ou demandez conseil à votre médecin.

Retrait de l'anneau

Posez un pied sur une chaise ou asseyez‑vous sur les W.C. Introduisez votre index profondément dans le vagin. Servez-vous de votre index comme d'un crochet pour attraper Estring et le tirer hors du vagin. En cas de difficultés, consultez votre médecin.

Ne changez pas le dosage prescrit de votre propre chef. Adressez‑vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité de votre médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Estring peut-il provoquer?

Estring a une action essentiellement locale sur le vagin et le principe actif ne passe dans le sang qu'en quantités minimes.

L'anneau vaginal est généralement bien toléré. Des irritations locales, des démangeaisons ou des pertes vaginales accrues peuvent survenir occasionnellement, mais ces manifestations ne sont que passagères dans la plupart des cas.

L'utilisation d'Estring peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquents

Sécrétion accrue de la muqueuse vaginale, ce qui représente le signe d'une reconstitution de la muqueuse. Ceci peut être un phénomène normal associé au traitement par Estring.

Fréquents

Mycose vaginale (infection provoquée par des champignons) ou inflammation vaginale, maux de tête, nausées, douleurs abdominales, infections urinaires, symptômes pseudo-grippaux, saignements vaginaux, irritations vaginales, douleurs dans les seins, agrandissement des seins, démangeaisons, bouffées de chaleur, maux de dos, insomnie, inflammation des sinus ou des organes respiratoires supérieurs, douleurs articulaires.

Occasionnels

Hypersensibilité.

Rares

Anomalie du tissu vaginal, ulcères vaginaux.

Inconnus (la fréquence ne peut être estimée de façon précise car elle provient principalement des déclarations spontanées issues de la surveillance du marché)

Adhérences/incrustations de l'anneau à la paroi vaginale.

Un lien direct avec Estring n'a pas été établi pour tous les effets secondaires déclarés.

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés en association avec un traitement à base d'œstrogènes par voie orale (voir également «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation d'Estring?»):

Modifications de l'appétit et du poids, sautes d'humeur, dépression, changements du désir sexuel, migraine, vertige, convulsions, troubles soudains de la circulation dans un organe (apoplexie), infarctus du myocarde, thrombo-embolie veineuse (formation de caillots dans des veines), hausse de la tension artérielle, maladies de la vésicule biliaire, jaunisse avec cholestase (ictère cholestatique), éruption cutanée, taches brunes sur la peau, acné, pilosité excessive, chute des cheveux, maladie inflammatoire aiguë de la peau ou des muqueuses (érythème polymorphe), modifications inflammatoires de la peau avec formation de nodosités (érythème noueux), petits saignements capillaires de la peau (purpura vasculaire), douleurs dans le bas-ventre, grossissement de myomes utérins, accumulation de fluides périphérique.

Estring étant une préparation à application locale faiblement dosée, il est assez peu probable que ce type de symptôme survienne lors d'un traitement par Estring.

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous observez des effets secondaires mentionnés dans cette notice qui sont de nature sévère ou persistante.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de la portée des enfants.

Éliminer Estring avec les ordures ménagères (pas dans les toilettes).

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Estring?

1 anneau vaginal contient:

Principe actif: 2 mg d'œstradiol hémihydraté.

Excipients: élastomère de silicone, silicone liquide, sulfate de baryum.

Numéro d’autorisation

52275 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Estring? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Un emballage contient 1 anneau vaginal (contient au total 2 mg d'œstradiol; 7.5 µg/24 h).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

PIL V013

Cette carte vous servira d’aide-mémoire afin que vous puissiez vous rappeler la date à laquelle il vous faudra remplacer Estring.

Notez ici la date à laquelle vous avez introduit votre anneau Estring, ainsi que le jour du remplacement par un nouvel anneau qui devra avoir lieu au bout de trois mois.

Estring mis en place le: .......................................

Remplacer Estring le: ..........................................

Che cos’è Estring e quando si usa?

Estring è un anello vaginale di silicone morbido dal quale, per un lungo periodo di tempo (3 mesi), è rilasciata una quantità molto bassa e costante di estradiolo, un ormone esistente in natura. Il trattamento locale con estradiolo attenua o elimina i disturbi provocati dalla carenza di estrogeni che si manifestano dopo la menopausa, come l'aumentata sensibilità e secchezza della mucosa vaginale e/o dell'uretra, il prurito, i disturbi della minzione e l'impellente bisogno di urinare.

Gli estrogeni hanno l'effetto di stimolare la crescita della mucosa dell'uretra e della vagina. Nella menopausa le ovaie cessano di produrre gli ormoni femminili (estrogeni); perciò le mucose diventano sensibili. Una bassa dose di estrogeni è sufficiente per la maturazione delle mucose della vagina e dell'uretra. Una tale bassa dose è rilasciata costantemente dall'anello di silicone e si diffonde nei tessuti circostanti, raggiungendo così direttamente le mucose. L'anello rimane nella vagina ininterrottamente per 3 mesi ed è poi sostituito da un anello nuovo.

I suoi disturbi diminuiranno nel giro di circa 2 settimane.

Estring deve essere utilizzato solo su prescrizione medica.

Quando non si può usare Estring?

Il suo medico decide se lei può utilizzare Estring. Nei seguenti casi, Estring non può essere utilizzato:

• Presenza o sospetto di cancro o in caso di una storia pregressa di cancro (cancro al seno, dell'utero o tumori al fegato).
• Aumento delle dimensioni dell'utero (iperplasia endometriale).
• Emorragie nella zona genitale di cui non è stata accertata la causa.
• Malattie dei vasi sanguigni, attuali o pregresse, che provocano la formazione di coaguli (p. es. trombosi, embolia, infarto cardiaco, ictus cerebrale).
• Nota tendenza alla formazione di coaguli di sangue (trombofilie come p. es. deficienza di proteina C, proteina S o antitrombina).
• Gravi affezioni epatiche e disturbi della funzione epatica, porfiria acuta intermittente (una malattia metabolica rara).
• Gravidanza accertata o sospetta.
• Ipersensibilità nei confronti di una delle componenti di Estring.

Nel caso in cui una di queste situazioni dovesse presentarsi per la prima volta durante l'impiego di Estring, interrompa subito l'utilizzo di Estring e contatti immediatamente il suo medico.

Quando è richiesta prudenza nell’uso di Estring?

Controlli medici

Prima dell'inizio del trattamento, e anche durante la terapia, è necessario effettuare un regolare controllo medico e ginecologico (almeno una volta l'anno). Il medico le illustrerà i benefici e i rischi legati alla terapia ormonale sostitutiva, al fine di stabilire se il trattamento debba essere proseguito o interrotto.

Irritazione o infezione vaginale

Informi il suo medico nel caso in cui noti, durante l'utilizzo di Estring, delle perdite vaginali inusuali, delle emorragie oppure dei disturbi durevoli o intensi. Sintomi lievi di un'irritazione sono spesso passeggeri.

Durante la terapia locale di un'infezione vaginale, Estring dovrebbe essere provvisoriamente rimosso.

Adesioni/aderenze alla parete vaginale

Vi sono casi noti di adesioni/aderenze dell'anello vaginale alla parete vaginale che possono rendere difficile la rimozione dell'anello stesso.

I dati che seguono sono stati ottenuti tramite studi con terapia estrogenica orale. Durante l'utilizzo di Estring, terapia estrogenica locale, i valori di estradiolo nel sangue sono mantenuti a livelli molto bassi. Tali dati devono comunque essere tenuti in considerazione a causa della mancanza di dati di confronto con forme di terapia locale (come Estring).

Motivi di un'immediata interruzione della terapia

• Sintomi di formazione di coaguli, p. es.:
  • Sintomi di trombosi venosa profonda: gonfiore a una gamba o lungo una vena della gamba, oppure sensazione di tensione o dolore a una gamba, anche se si manifestano solo quando si sta in piedi o mentre si cammina; surriscaldamento, arrossamento o alterazione del colore della pelle nella gamba interessata.
  • Sintomi di embolia polmonare: inspiegabile affanno improvviso, respiro accelerato o mancanza di respiro; comparsa improvvisa di tosse con eventuale presenza di sangue nell'espettorato; improvviso dolore forte al petto che può intensificarsi con la respirazione profonda; sensazione di paura; forte stordimento; vertigini; battito cardiaco accelerato o irregolare.
  • Sintomi d'ictus cerebrale: improvviso intorpidimento o debolezza dei muscoli del viso, di un braccio o una gamba, specialmente in una metà del corpo; confusione improvvisa; articolazione verbale poco chiara o problemi di comprensione; improvvisi disturbi della vista in uno o entrambi gli occhi; improvvisi disturbi dell'udito; improvvisi disturbi della deambulazione; vertigini; disturbi dell'equilibrio o della coordinazione; grave mal di testa improvviso di tipo emicranico o mal di testa persistente di origine sconosciuta; perdita di coscienza o svenimento con o senza convulsioni.
  • Sintomi della presenza di un coagulo di sangue che ostruisce i vasi sanguigni arteriosi: dolore improvviso, gonfiore o colorazione bluastra di un arto; gravi dolori addominali acuti.
  • Sintomi d'infarto cardiaco: dolori, malessere, sensazione di pressione, sensazione di pesantezza, sensazione di costrizione o tensione al petto, a un braccio o dietro lo sterno; disturbi che s'irradiano alla schiena, alla mandibola, al collo, a un braccio o allo stomaco; sensazione di pienezza, disturbi allo stomaco o sensazione di strozzamento; sudorazione, nausea, vomito o vertigini; estrema sensazione di debolezza o paura oppure affanno; battito cardiaco accelerato o irregolare.
  • Aumento significativo della pressione sanguigna.
  • Ittero.
  • Sviluppo di tumori benigni dell'utero.
  • Aumento delle crisi epilettiche.

È necessario uno stretto monitoraggio del suo stato di salute, se soffre o se ha sofferto in passato dei seguenti sintomi

Ispessimenti nella zona del seno, malattie dell'utero (per es. iperplasia endometriale, endometriosi), fattori di rischio per lo sviluppo di cancro ormono-dipendente (per es. parenti di primo grado affetti da cancro al seno), ipertensione, emicrania, diabete, malattie del fegato, malattie della cistifellea, disturbi del metabolismo dei grassi, porfiria (una malattia del metabolismo), asma, epilessia, lupus eritematoso (una malattia autoimmune), deficit uditivo dell'orecchio interno (otosclerosi).

Cancro

In seguito a diversi studi scientifici, emerge il dato secondo cui il rischio di cancro al seno in donne che hanno ricevuto terapia ormonale sostitutiva per molti anni è leggermente aumentato. Questo rischio è più alto con la terapia combinata di estrogeno/gestagene rispetto alla monoterapia estrogenica; questo rischio leggermente aumentato si abbassa con l'interruzione della terapia e rientra nei livelli di donne che non hanno mai ricevuto terapia ormonale sostitutiva. Il medico le controllerà periodicamente il seno, in particolare se nella sua famiglia vi sono stati casi di cancro al seno o se lei presenta cisti o noduli al seno. Il medico le prescriverà eventualmente anche un'ecografia mammaria. Informi il suo medico se nota qualsiasi cambiamento nel suo seno durante il trattamento.

Il rischio di sviluppare carcinoma endometriale (cancro del collo dell'utero) nelle donne con utero intatto sottoposte a monoterapia estrogenica è più alto rispetto alle donne non trattate; tale rischio pare dipendere dalla durata del trattamento e dalla dose di estrogeni somministrata. Il rischio maggiore sembra essere collegato al trattamento di lunga durata. Se durante la terapia nota macchie o perdite ematiche, contatti immediatamente il medico per ulteriori chiarimenti.

Molteplici studi suggeriscono che la terapia ormonale sostitutiva (sia la monoterapia estrogenica sia la terapia ormonale sostitutiva combinata) potrebbe essere collegata a un lieve aumento del rischio di sviluppare un cancro alle ovaie.

Dopo l'utilizzo di sostanze ormonali, come quelle contenute in Estring, sono state osservate alterazioni, in rari casi benigne e in rarissimi casi maligne, del fegato. In alcuni casi, tali alterazioni hanno prodotto emorragie addominali potenzialmente letali. Informi il medico se avverte gravi dolori addominali o segni di sanguinamento nell'addome.

Influsso sulla coagulazione del sangue, rischio di malattie vascolari

Rispetto alla terapia ormonale sostitutiva combinata, nella monoterapia estrogenica non è stato osservato alcun influsso sull'incidenza di malattie cardiovascolari. Tuttavia, sia con la terapia ormonale sostitutiva combinata, sia con la monoterapia estrogenica, è stato osservato un aumento del rischio di ictus.

Una terapia estrogenica o una terapia sostitutiva combinata estrogeno/gestageno è associata ad un aumento del rischio di formazione di coaguli di sangue. Tale aumento del rischio è stato osservato nelle donne durante la terapia ormonale sostitutiva, ma non in quelle che hanno ricevuto tale terapia in passato. Il rischio pare essere maggiore nei primi anni di trattamento.

Se avverte i relativi sintomi (per es. gonfiore alle gambe, dolore al petto, mancanza di respiro) o se sospetta un evento tromboembolico deve contattare il suo medico e interrompere subito il trattamento.

Le pazienti con fattori di rischio per il tromboembolismo venoso (quali fratelli o sorelle o genitori affetti da eventi tromboembolici pregressi o in corso, fumo, sovrappeso, malattie maligne, lupus eritematoso) e le pazienti che hanno avuto pregressi aborti spontanei o lunghe immobilizzazioni a causa di interventi, richiedono un monitoraggio particolarmente attento.

Informi per tempo il medico se è programmata una degenza ospedaliera o un intervento chirurgico. Nel caso in cui si debba recare in ospedale inaspettatamente, informi il medico curante del fatto che lei utilizza l'anello Estring. Dopo un intervento chirurgico, gravi lesioni o lungo periodo di allettamento, il rischio di formazione di un coagulo di sangue può essere temporaneamente più alto. Deve riprendere il trattamento con Estring solo quando sarà completamente in grado di muoversi.

Demenza

In rari casi, in pazienti anziani che hanno ricevuto per un lungo periodo di tempo i preparati per la terapia ormonale sostitutiva combinata (estrogeni/gestagene), si osserva la compromissione della memoria e delle prestazioni intellettive.

Altre misure precauzionali

Gli estrogeni possono causare la ritenzione di liquidi nei tessuti del corpo. Le pazienti con disturbi della funzionalità renale o cardiaca devono, pertanto, essere attentamente monitorate durante la terapia.

Le donne con ipertrigliceridemia (un disturbo del metabolismo dei grassi con innalzamento dei trigliceridi nel sangue) devono essere attentamente monitorate perché, in rari casi, durante la terapia estrogenica, è stato segnalato un forte aumento dei trigliceridi con conseguente pancreatite.

L'assunzione di estrogeni può provocare o indurre un peggioramento dei sintomi di angioedema (rigonfiamento della cute e delle mucose, p. es. del viso o delle vie respiratorie), soprattutto nelle donne affette da angioedema ereditario.

Estring non deve essere utilizzato in combinazione con altre terapie ormonali sostitutive contenenti estrogeno (per es. in forma di compresse, cerotti, soluzione, ecc).

Grazie alla bassa quantità di principio attivo e all'assorbimento esclusivamente locale, le interazioni farmacologiche di Estring sono improbabili. Tuttavia, informi il suo medico prima di assumere altri medicamenti contemporaneamente a Estring. Alcuni medicamenti riducono l'efficacia di Estring. Questo riguarda sia i medicamenti con prescrizione medica, sia quelli senza prescrizione. In particolare, ciò è riferito agli antiepilettici, come la fenitoina e la carbamezepina, ai barbiturici, agli antibiotici, come la rifampicina o la rifabutina, ai medicamenti per il trattamento dell'AIDS, come la nevirapina, il ritonavir, il nelfinavir e l'efavirenz, e ai preparati erboristici a base di Erba di San Giovanni (iperico).

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui soffra di altre malattie, soffra di allergie o assuma o applichi (medicamenti per uso esterno) altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Si può usare Estring durante la gravidanza o l’allattamento?

Estring non può essere impiegato durante la gravidanza e l'allattamento. Estring si usa solamente per la cura dopo la menopausa.

Come usare Estring?

Introduzione dell'anello

Appoggi un piede su una sedia o si sieda sul gabinetto. Schiacci leggermente I'anello formando un ovale e lo introduca nella vagina, il più profondamente possibile. L'anello si adatta alla parte superiore della vagina.

Portando l'anello

L'anello vaginale si porta ininterrottamente per 3 mesi e poi si sostituisce con un nuovo anello. Alla fine di questo foglietto illustrativo trova una scheda che le serve da promemoria per sostituire Estring al momento opportuno. L'esperienza insegna che normalmente non ci si accorge neppure di avere un anello nella vagina. Può lasciare l'anello al suo posto senza problemi né per lei né per il suo partner anche durante i rapporti sessuali. Una forte pressione se si ha difficoltà ad andar di corpo può far scivolare l'anello nella parte inferiore della vagina. Se constata che I'anello è scivolato in basso lo spinga semplicemente col dito verso l'alto. Se l'anello vaginale dovesse scivolare completamente fuori dalla vagina lo risciacqui con acqua tiepida (non calda!) e lo introduca nuovamente, oppure si rivolga al suo medico.

Rimozione dell'anello

Appoggi un piede su una sedia o si sieda sul gabinetto e introduca profondamente l'indice nella vagina. Infili il dito nell'anello e lo estragga. Se avesse difficoltà a farlo si rivolga al suo medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Estring?

Estring agisce principalmente a livello locale, nella vagina, il principio attivo passa solo in quantità minime nel sangue.

In generale, l'anello vaginale è ben tollerato. Talvolta possono manifestarsi irritazioni locali, prurito o l'aumento delle perdite vaginali. Di solito si tratta solo di fenomeni passeggeri.

I seguenti effetti indesiderati possono insorgere durante l'utilizzo di Estring:

Molto frequente

Un aumento della secrezione della mucosa vaginale come sintomo della rigenerazione della mucosa. Questo può essere un normale effetto concomitante della terapia con Estring.

Frequenti

Micosi vaginale o infiammazione vaginale, mal di testa, nausea, dolori addominali, infezioni delle vie urinarie, sintomi simil-influenzali, sanguinamenti vaginali, irritazioni vaginali, dolori al seno, ingrossamento del seno, prurito, vampate di calore, mal di schiena, insonnia, sinusiti o infiammazioni delle vie respiratorie superiori, dolori articolari.

Occasionali

Ipersensibilità.

Rari

Difetti del tessuto vaginale, piaghe vaginali.

Frequenza non nota (basandosi prevalentemente sulle segnalazioni spontanee derivanti dalla sorveglianza del mercato, la frequenza esatta non può essere stimata)

Adesioni/aderenze dell'anello alla parete vaginale.

Non per tutti gli effetti indesiderati segnalati è stata dimostrata una correlazione diretta con Estring.

In relazione al trattamento con estrogeni orali sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati (vedere anche «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Estring?»):

Modifiche dell'appetito e del peso, sbalzi d'umore, depressione, modifiche del desiderio sessuale, emicrania, vertigini, convulsioni, improvvisi disturbi di circolazione ad un organo (apoplessia), infarto cardiaco, tromboembolia venosa (formazioni di coaguli di sangue nelle vene), aumento della pressione sanguigna, malattie della colecisti, ittero causato da accumulo di bile (ittero colestatico), eruzioni cutanee, macchie scure sulla pelle, acne, eccessiva peluria, perdita dei capelli, infiammazione acuta della pelle o delle mucose (eritema multiforme), lesioni infiammatorie della pelle con formazioni di noduli (eritema nodoso), piccoli ematomi cutanei (porpora vascolare), dolori addominali, aumento delle dimensioni dei fibromi uterini, accumulo di liquido periferico.

Grazie al basso dosaggio di Estring e all'assorbimento locale del preparato, è piuttosto improbabile che tali sintomi compaiano anche durante il trattamento con Estring.

Informi il suo medico o farmacista se osserva effetti collaterali qui descritti, che sono di carattere grave o permanente.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Non conservare a temperatura superiore ai 30 ºC e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Estring va eliminato con i rifiuti domestici (non gettarlo nel gabinetto).

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di documentazione professionale dettagliate, possono darle ulteriori informazioni.

Che cosa contiene Estring?

Un anello vaginale contiene:

Principio attivo: 2 mg di estradiolo emiidrato.

Sostanze ausiliarie: elastomero di silicone, liquido al silicone, bario solfato.

Numero dell’omologazione

52275 (Swissmedic).

Dov’è ottenibile Estring? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Una confezione contiene 1 anello vaginale (contenente in totale 2 mg di estradiolo; 7.5 μg/24 h).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'aprile 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

PIL V013

Questa scheda è un promemoria per sapere quando deve sostituire Estring.

Annoti qui la data in cui ha introdotto Estring e la data in cui, trascorsi tre mesi, dovrà sostituirlo con un nuovo anello.

Estring introdotto il: ...........................................

Estring da sostituire il: ........................................

Zusammensetzung

Wirkstoff

Estradiolum hemihydricum, Ph. Eur.

Hilfsstoffe

Silikonelastomer, Silikonflüssigkeit, Barii sulfas, Excipiens pro praeparatione.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Vaginalring enthält: Estradiolum hemihydricum, Ph. Eur. 2 mg (7.5 µg/24 h).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lokale Behandlung von postmenopausalen urogenitalen Atrophiesymptomen, welche durch Östrogenmangel hervorgerufen werden, wie z.B. Trockenheit der Vagina (atrophische Vaginitis) mit oder ohne Pruritus vulvae, Dyspareunie, Dysurie und Harndrang (atrophische Schleimhaut in Harnröhre und Trigonum).

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Bei der Behandlung postmenopausaler Symptome mit Östrogenen oder einer Östrogen/Gestagen-Kombination soll grundsätzlich die niedrigste wirksame Dosierung angewendet und so kurz als möglich behandelt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die maximal empfohlene Therapiedauer ohne Unterbruch beträgt 2 Jahre.

Estring kann sowohl bei hysterektomierten als auch bei nicht-hysterektomierten Frauen angewendet werden. Die zusätzliche Gabe eines Gestagens ist nicht erforderlich.

Anwendung

Ein Vaginalring wird leicht zusammengedrückt und ins obere Drittel des Scheidengewölbes eingeführt. Der Ring wird während 3 Monaten kontinuierlich getragen und anschliessend durch einen neuen ersetzt.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder/Jugendliche: Die Anwendung von Estring ist in dieser Altersgruppe nicht indiziert.

Ältere Patientinnen: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Niereninsuffizienz: Zur Anwendung von Estring bei Patientinnen mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen keine Daten vor. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Leberinsuffizienz: Zur Anwendung von Estring bei Patientinnen mit eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor. Wie alle Sexualhormone ist Estring bei Patientinnen mit aktiven Lebererkrankungen kontraindiziert.

Kontraindikationen

• Vorausgegangenes, bestehendes oder vermutetes Mammakarzinom.
• Bekannte oder vermutete östrogenabhängige Neoplasien (v.a. Endometriumkarzinom).
• Unbehandelte Endometriumhyperplasie.
• Diagnostisch nicht abgeklärte Vaginalblutungen.
• Bestehende oder vorausgegangene Lebertumoren.
• Lebererkrankung.
• Frühere oder bestehende venöse thromboembolische Erkrankungen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie).
• Frühere oder bestehende arterielle thromboembolische Erkrankungen (z.B. Schlaganfall, Myokardinfarkt).
• Vorliegen von Risikofaktoren für die Entstehung venöser oder arterieller thromboembolischer Erkrankungen wie bekannte Thrombophilien (z.B. Mangel an Protein-C, Protein-S oder Antithrombin).
• Akute intermittierende Porphyrie.
• Bekannte oder vermutete Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• Bekannte oder vermutete Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff (Estradiol) oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Anamnese und medizinische Untersuchungen

Jeder Therapie mit Östrogenen sollten eine Untersuchung des klinischen Allgemeinzustandes und eine gründliche gynäkologische Untersuchung vorangehen, die mindestens jährlich zu wiederholen sind. Die Eigen- und Familienanamnese sollten ebenfalls berücksichtigt werden. Das Nutzen-Risiko-Verhältnis muss vor jeder Therapie und für jede Patientin individuell sorgfältig abgewogen werden. Es sollte immer die niedrigste wirksame Dosis und die kürzest mögliche Behandlungsdauer gewählt werden.

Vaginale Reizung

Estring ist möglicherweise für Frauen mit schmaler, kurzer oder verengter Vagina nicht geeignet. Schmale oder verengte Vagina, Vaginalprolaps oder vaginale Infektionen erhöhen das Risiko einer durch den Estradiol-Vaginalring verursachten Irritation oder Ulzeration. Bei schwerer Vaginalatrophie wurde auch über eine Adhäsion des Ringes an die Vaginalwand berichtet.

Frauen mit Anzeichen einer vaginalen Reizung sollten ihren Arzt konsultieren. Leichte Anzeichen einer Irritation sind oft vorübergehend.

Eine eingehende Untersuchung jeder Frau mit ungewöhnlichem Fluor vaginalis, vaginalen Beschwerden oder Blutungen ist angezeigt, um Ulzerationen, Infektionen oder eine refraktäre atrophische Vaginitis auszuschliessen.

Bei Frauen mit anhaltenden oder starken Beschwerden aufgrund der Präsenz oder übermässiger Bewegung des Ringes sollte die Behandlung abgebrochen werden. Auch bei Anzeichen einer Ulzeration oder starken Entzündung infolge refraktärer atrophischer Vaginitis sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Vaginale Infektion

Eine vorbestehende vaginale Infektion sollte vor Beginn der Therapie mit Estring behandelt werden.

Tritt während der Therapie mit Estring eine vaginale Infektion auf und erfolgt deren Behandlung systemisch, so kann die Therapie mit Estring fortgeführt werden. Während einer lokalen Behandlung mit anderen vaginal anzuwendenden Präparaten sollte Estring vorübergehend entfernt werden.

Erschwerte Entfernung des Vaginalringes

Es wurde über Fälle berichtet, in denen der Ring mit der Vaginalwand verwachsen war, was die Entfernung des Rings erschwerte. In einigen dieser Fälle war eine operative Entfernung des Rings erforderlich.

Gründe für einen sofortigen Therapieabbruch

Falls während einer Östrogenbehandlung eine der oben genannten Kontraindikationen auftritt sowie bei Eintreten einer der folgenden Situationen, muss die Behandlung mit Estring sofort abgebrochen werden, bis ein Zusammenhang mit der Therapie definitiv ausgeschlossen werden kann:

• Symptome eines venösen oder arteriellen thromboembolischen Ereignisses bzw. bei Verdacht darauf; hierzu gehören auch:
  • Erstmaliges Auftreten migräneartiger oder häufigeres Auftreten ungewohnt starker Kopfschmerzen.
  • Plötzlicher partieller oder vollständiger Visusverlust.
  • Plötzliche Hörstörungen.
• Klinisch relevanter Blutdruckanstieg.
• Verschlechterung der Leberfunktion oder Auftreten von Hepatitis oder Ikterus.
• Erkennbares Wachstum von Myomen.
• Zunahme epileptischer Anfälle.

Umstände, die eine besondere Überwachung erfordern

Wenn folgende Beschwerden bestehen, vor kurzem aufgetreten sind und/oder sich während einer Schwangerschaft oder während einer früheren Hormonbehandlung verschlechtert haben, sollte die Patientin sorgfältig überwacht werden. Es sollte in Betracht gezogen werden, dass diese Beschwerden während der Behandlung mit Estring wieder auftreten bzw. sich verschlechtern können:

• Risikofaktoren für östrogenabhängige Tumoren (z.B. Mammakarzinom bei Verwandten 1. Grades)
• Endometriumshyperplasie (auch in der Anamnese)
• Leiomyome des Uterus oder Endometriose
• Benigne Brustveränderungen
• Risikofaktoren für thromboembolische Erkrankungen
• Migräne
• Hypertonie
• Fettstoffwechselstörungen
• Diabetes mellitus mit oder ohne Gefässbeteiligung
• Erkrankungen der Leber oder der Gallenblase
• Porphyrie
• Asthma
• Epilepsie
• Systemischer Lupus erythematodes
• Otosklerose

Nachfolgend findet sich eine Beschreibung der Risiken, welche unter einer systemischen Hormonersatztherapie (HRT) beobachtet wurden. Aufgrund der nahe der Nachweisgrenze liegenden Estradiolkonzentrationen ist es eher unwahrscheinlich, dass diese Risiken auch für Estring gelten. Da jedoch vergleichende Daten mit anderen Darreichungsformen fehlen, sollten die nachfolgend beschriebenen Erkenntnisse aus Studien mit systemischer Östrogentherapie beachtet werden, insbesondere bei längerfristiger oder wiederholter Behandlung mit Estring.

Tumorerkrankungen

Brustkrebs

Randomisierte, kontrollierte Studien und epidemiologische Studien ergaben bei Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über mehrere Jahre anwandten, ein erhöhtes Brustkrebsrisiko. Meist war das relative Risiko unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie höher als unter einer Östrogen-Monotherapie. Dies galt sowohl für eine kontinuierliche als auch für eine sequentielle Therapie.

Eine Metaanalyse von 51 epidemiologischen Studien zeigte, dass das Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, mit der Dauer der HRT zunimmt und nach Absetzen der HRT abnimmt. Das relative Risiko, an Brustkrebs zu erkranken, war 1.35 (95% CI 1.21–1.49) für Frauen, die eine HRT während 5 Jahren oder länger anwandten.

Die Women's Health Initiative (WHI) Studie, eine grosse, prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte im Vergleich zu Placebo unter kombinierter HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat nach einer durchschnittlichen Behandlungsdauer von 5.6 Jahren eine Zunahme invasiver Mammakarzinome in der Östrogen-Gestagen-Gruppe (relatives Risiko 1.24 [95% CI 1.02-1.50]). Für die Monotherapie war das Risiko hingegen nicht erhöht (relatives Risiko 0.77 [95% CI 0.59-1.01]).

In der Million Women Study, einer nicht-randomisierten Kohortenstudie, fand sich ebenfalls das höchste Risiko unter einer kombinierten Östrogen-Gestagen-Therapie (relatives Risiko 2.00 [95% CI 1.88-2.12]), während es für eine Östrogen-Monotherapie nur 1.30 betrug (95% CI 1.21-1.40).

Bei allen Arten der HRT stieg das Risiko mit zunehmender Dauer der Anwendung. Nach Absetzen der Therapie ist das Risiko regredient.

Endometriumkarzinom

Eine länger dauernde Monotherapie mit einem Östrogen erhöht das Risiko für die Entwicklung einer Endometriumshyperplasie oder eines Endometriumkarzinoms. Der Risikoanstieg ist sowohl von der Östrogendosis als auch von der Dauer der Behandlung abhängig. Nach Therapieende bleibt das Risiko für mindestens 10 Jahre erhöht.

Während der Behandlung mit Estring ist eine minimale systemische Resorption möglich, dies insbesondere zu Beginn der Therapie bei atrophischem Vaginalepithel (siehe «Pharmakokinetik»). Da der Estradiolspiegel im Plasma normalerweise aber unter Anwendung von Estring die physiologischen postmenopausalen Werte nicht übersteigt, wird die zusätzliche Gabe eines Gestagens nicht empfohlen.

Die Patientinnen sollten aufgefordert werden, ihren Arzt zu kontaktieren, falls unter der Behandlung mit Estring Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten. Falls zu irgendeinem Zeitpunkt der Therapie Durchbruch- oder Schmierblutungen auftreten, muss eine Abklärung erfolgen, um eine maligne Entartung des Endometriums auszuschliessen, ggf. einschliesslich einer Endometriumsbiopsie.

Ovarialkarzinom

Mehrere epidemiologische Studien deuten darauf hin, dass eine menopausale Hormontherapie mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung eines epithelialen Ovarialkarzinomes verbunden sein könnte. Eine Risikoerhöhung wurde sowohl für eine Östrogen-Monotherapie als auch für eine kombinierte Hormonersatztherapie gefunden. Während die meisten Studien eine Risikoerhöhung erst bei einer Langzeitanwendung (d.h. mindestens 5 Jahre) zeigten, fand sich in einer 2015 publizierten Metaanalyse (unter Berücksichtigung von insgesamt 17 prospektiven und 35 retrospektiven Studien) kein solcher Zusammenhang mit der Anwendungsdauer.

In der prospektiven, randomisierten, Placebo-kontrollierten WHI-Studie fand sich eine statistisch nicht signifikante Risikoerhöhung (HR 1.41; 95%-KI 0.75-2.66).

Da Ovarialkarzinome sehr viel seltener sind als Brustkrebs, ist die absolute Risikoerhöhung bei Frauen, welche eine menopausale Hormontherapie anwenden oder bis vor kurzem angewendet haben, gering.

In wie weit diese Ergebnisse auch auf eine Gestagen-Monotherapie übertragbar sind, ist nicht bekannt.

Lebertumoren

In seltenen Fällen wurden nach Anwendung hormonaler Wirkstoffe, wie sie auch Estring enthält, gutartige, noch seltener bösartige Veränderungen an der Leber beobachtet, die vereinzelt zu lebensgefährlichen intraabdominalen Blutungen geführt haben. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Thromboembolische Erkrankungen

Koronare Herzerkrankung und Schlaganfall

Eine HRT sollte nicht eingesetzt werden zur Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen. Grosse klinische Studien zeigten keinen günstigen Effekt in der Primärprophylaxe (WHI-Studie) oder Sekundärprophylaxe (HERS-Studie) kardiovaskulärer Erkrankungen.

Die WHI Studie zeigte bei mehr als 8000 älteren, postmenopausalen Frauen (Alter bei Studienbeginn 50–79 Jahre, mittleres Alter 63 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und Medroxyprogesteronacetat (MPA) während durchschnittlich 5.2 Jahren erhielten, ein gegenüber Placebo erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (relatives Risiko [RR] 1.24 [95% CI 1.00–1.54], absolute Risikoerhöhung 6 Fälle pro 10000 Personenjahre). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.81 [95% CI 1.09–3.01]). Mit zunehmendem Abstand zur Menopause nahm das Risiko zu (Menopause <10 Jahre: RR 0.89; Menopause 10–19 Jahre: RR 1.22; Menopause ≥20 Jahre: RR 1.71). Im Östrogen-Monotherapie-Arm war kein signifikanter Einfluss auf das kardiovaskuläre Risiko erkennbar (RR 0.91 [95% CI 0.75–1.12]).

Das zerebrovaskuläre Risiko war in der WHI-Studie sowohl unter kombinierter Östrogen-Gestagen-Therapie (RR 1.31 [95% CI 1.02–1.68]) als auch unter Östrogen-Monotherapie (RR 1.39 [95% CI 1.10–1.77]) erhöht.

Die Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS und HERS II), eine prospektive, Placebo-kontrollierte, randomisierte Studie, zeigte bei mehr als 1300 postmenopausalen Frauen mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit (mittleres Alter bei Studieneinschluss 67 Jahre), welche eine orale HRT mit konjugierten Östrogenen und MPA während durchschnittlich 4.1 Jahren (HERS) bzw. 2.7 Jahren (HERS II) erhielten, keine Reduktion des kardiovaskulären Risikos. Das relative Risiko war 0.99 (95% CI 0.84–1.17). Das Risiko war am höchsten im ersten Jahr nach Beginn der HRT (RR 1.52 [95% CI 1.01–2.29]).

Venöse Thromboembolien

Eine systemische HRT ist mit einem erhöhten Risiko für venöse Thromboembolien (VTE) verbunden, v.a. für tiefe Venenthrombosen oder Lungenembolien. Zwei kontrollierte randomisierte Studien (WHI und HERS) und mehrere epidemiologische Studien ergaben ein 2 bis 3-fach erhöhtes Risiko bei Frauen, die eine HRT anwandten, verglichen mit Frauen, die nie eine solche Behandlung angewendet hatten. Das Risiko scheint im ersten Jahr der Anwendung höher zu sein.

In der WHI-Studie war das VTE-Risiko bei Frauen, die täglich konjugierte equine Östrogene erhielten, gegenüber dem Placebo-Arm erhöht. Dies galt tendenziell auch für jene Behandlungsgruppe, welche eine Östrogen-Monotherapie erhielt. Hier lag das relative Risiko für eine tiefe Venenthrombose bei 1.47 (95% CI 0.87-2.47), für eine Lungenembolie bei 1.34 (95% CI 0.70-2.55). Bei den Frauen, welche eine Östrogen-Monotherapie erhielten, traten 30 VTE's pro 10000 Frauenjahre auf gegenüber 22 Fällen bei den unbehandelten Frauen.

Für Nicht-Anwenderinnen wird die Anzahl der VTE-Fälle während eines Zeitraumes von 5 Jahren auf 3 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 50–59 Jahre und auf 8 von 1000 Frauen für die Altersgruppe 60–69 Jahre geschätzt. Bei gesunden Frauen, die eine Hormonsubstitutionstherapie über 5 Jahre durchführten, traten zwischen 2 und 6 zusätzliche Fälle von VTE in der Altersgruppe 50–59 Jahre und zwischen 5 und 15 zusätzliche Fälle in der Altersgruppe 60–69 Jahre pro 1000 Frauen auf.

Bei Auftreten entsprechender Symptome oder Verdacht eines thromboembolischen Ereignisses muss das Präparat sofort abgesetzt werden. Die Patientinnen müssen angehalten werden, sofort Kontakt mit einem Arzt / einer Ärztin aufzunehmen, wenn sie mögliche Symptome einer VTE bemerken (insbesondere schmerzhafte Schwellung eines Beines, plötzlicher Schmerz im Brustkorb, Dyspnoe). Patientinnen mit Risikofaktoren für thromboembolische Ereignisse sollen sorgfältig überwacht werden. Womöglich sollten andere Therapien in Betracht gezogen werden.

Zu den allgemein anerkannten VTE-Risikofaktoren gehören eine entsprechende Eigen- oder Familienanamnese für thromboembolische Erkrankungen (insbesondere VTE's in jungen Lebensjahren bei Eltern oder Geschwistern), Rauchen, erhebliches Übergewicht (BMI >30 kg/m²), maligne Erkrankungen sowie ein systemischer Lupus erythematodes. Das Risiko für venöse Thromboembolien erhöht sich auch mit zunehmendem Alter.

Das VTE-Risiko kann vorübergehend erhöht sein bei längerer Immobilisierung sowie nach schwerem Trauma oder grösseren operativen Eingriffen. Bei Frauen unter Hormonsubstitution ist grösste Beachtung auf prophylaktische Massnahmen zu legen, um venöse Thromboembolien nach einem chirurgischen Eingriff zu vermeiden. Insbesondere bei Operationen an den unteren Extremitäten oder im abdominellen Bereich sollte eine Unterbrechung der HRT erwogen werden, bei geplanten Operationen möglichst 4-6 Wochen vor dem Eingriff. Die Behandlung sollte erst dann wieder aufgenommen werden, wenn die Frau vollständig mobilisiert ist.

Eine Anamnese mit wiederholten Spontanaborten sollte abgeklärt werden, um eine Thrombophilie-Prädisposition auszuschliessen. Bei Frauen mit dieser Diagnose ist die Anwendung einer Hormonersatztherapie kontraindiziert.

Demenz

Es gibt keine Hinweise auf eine Verbesserung kognitiver Funktionen durch eine HRT. Aus der WHI-Studie gibt es Hinweise auf ein erhöhtes Risiko für eine wahrscheinliche Demenz bei Frauen, die nach dem 65. Lebensjahr mit einer kombinierten systemischen HRT (konjugierte equine Östrogene plus Medroxyprogesteronacetat) behandelt wurden. Es ist nicht bekannt, in wie weit diese Ergebnisse auch auf jüngere postmenopausale Frauen oder auf HRT-Präparate mit anderen Wirkstoffen und/oder Verabreichungswegen übertragbar sind.

Andere Vorsichtsmassnahmen

Östrogene können eine Flüssigkeitsretention verursachen. Patientinnen mit Herz- oder Nierenfunktionsstörungen sollten daher sorgfältig überwacht werden.

Bei Frauen mit vorbestehender Hypertriglyzeridämie (insbesondere bei familiären Formen) wurde unter einer Östrogentherapie in seltenen Fällen über einen starken Anstieg der Plasma-Triglyzeride, teilweise mit nachfolgender Pankreatitis, berichtet. Solche Patientinnen sollten daher unter einer HRT sorgfältig überwacht werden.

Sollte unter einer HRT eine Endometriose wieder reaktiviert werden, wird empfohlen, die Therapie abzubrechen.

Exogene Östrogene können Symptome eines Angioödems induzieren oder verschlimmern, insbesondere bei Frauen mit hereditärem Angioödem.

Die oben angegebenen Risiken einer systemischen HRT wurden überwiegend bei der Behandlung von Frauen im Alter ≥50 Jahren beschrieben. Über die Übertragbarkeit dieser Daten auf Patientinnen mit vorzeitiger Menopause (d.h. Ausfall der Ovarialfunktion vor Vollendung des 40. Lebensjahres infolge endokriner/genetischer Erkrankungen, Ovarektomie, Malignomtherapie etc.) bis zum Erreichen des normalen Menopausenalters liegen keine Daten vor. In dieser Altersgruppe sollte eine spezielle Nutzen-Risiko-Bewertung durchgeführt werden, wobei auch die Ätiologie der vorzeitigen Menopause (chirurgisch versus andere Ursachen) berücksichtigt werden sollte. Diagnostik und Einleitung der Therapie sollten bei Patientinnen mit vorzeitiger Menopause möglichst in einem entsprechenden Zentrum erfolgen, welches Erfahrung mit der Behandlung dieses Krankheitsbildes besitzt.

Estring soll nicht zusammen mit einer Östrogen-haltigen systemischen Hormonersatztherapie angewendet werden, da keine Daten über die systemische Exposition bei einer solchen Kombination vorliegen.

Interaktionen

Aufgrund der geringen, nur topisch applizierten Wirkstoffmenge sowie wegen der Umgehung des enterohepatischen Kreislaufs sind Arzneimittelinteraktionen bei der Anwendung von Estring unwahrscheinlich.

Enzyminduktoren

Die Metabolisierung von Östrogenen kann jedoch durch die gleichzeitige Gabe von Substanzen, welche eine induzierende Wirkung auf Arzneimittel-metabolisierende Enzyme, insbesondere auf Cytochrom P450 (CYP450) besitzen, beschleunigt werden. Hierzu gehören insbesondere Antikonvulsiva (z.B. Barbiturate, Carbamazepin, Phenytoin) und Antiinfektiva (z.B. Rifabutin, Rifampicin, Efavirenz, Nevirapin) sowie Johanniskraut-Präparate (Hypericum perforatum).

Obwohl Ritonavir und Nelfinavir als starke CYP450-Inhibitoren bekannt sind, zeigen sie bei gleichzeitiger Gabe mit Steroidhormonen induzierende Eigenschaften.

Enzyminhibitoren

Umgekehrt kann der Metabolismus von Estradiol durch die gleichzeitige Gabe von CYP3A4-Inhibitoren gehemmt werden, sodass die systemische Exposition erhöht werden kann. Dies gilt z.B. für Azol-Antimykotika, Cobicistat und Makrolid-Antibiotika.

Schwangerschaft/Stillzeit

Estring hat keine Indikation in der Schwangerschaft oder während der Stillzeit.

Schwangerschaft

Die Anwendung von Estring ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt unter der Anwendung eine Schwangerschaft ein oder wird eine solche vermutet, muss das Arzneimittel sofort entfernt und der Arzt / die Ärztin konsultiert werden.

Eine Östrogentherapie während der Schwangerschaft ist mit einem erhöhten Risiko einer fetalen kongenitalen Störung der Sexualorgane und möglicherweise auch mit anderen embryotoxischen Effekten verbunden. Es gibt Hinweise auf fetale Risiken, basierend auf tierexperimentellen Untersuchungen. Die meisten bis heute durchgeführten epidemiologischen Studien haben jedoch keine eindeutigen Hinweise auf eine embryotoxische oder teratogene Wirkung ergeben, wenn Östrogene versehentlich während der Schwangerschaft verabreicht wurden.

Stillzeit

Das Arzneimittel sollte nicht in der Stillzeit angewendet werden, da die Milchproduktion reduziert und die Milchqualität verändert sein kann. Geringe Wirkstoffmengen können in die Milch übertreten, der Effekt auf den Säugling wurde nicht untersucht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine diesbezüglichen Studien durchgeführt. Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durch Estring sind unwahrscheinlich.

Unerwünschte Wirkungen

Die biologische Sicherheit des Silikonelasomers wurde in verschiedenen in vitro und in vivo Versuchsmodellen untersucht. Im Allgemeinen wurde der Estradiol-Vaginalring gut toleriert. In klinischen Studien führten unerwünschte Wirkungen bei 5.4% (14/261) der Patientinnen unter Behandlung mit Estradiol-Vaginalring und bei 3.8% (5/132) der Patientinnen unter Behandlung mit einer östrogenhaltigen Vaginalcrème zum Abbruch der Behandlung. Die häufigsten Gründe für einen Behandlungsabbruch waren vaginale Beschwerden und gastrointestinale Störungen.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit beschrieben, welche in den klinischen Studien und nach der Markteinführung beobachtet wurden.

Häufigkeitsangaben

«Sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: vaginale Candidiasis, Harnwegsinfekte.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hitzewallungen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Bauchschmerzen, Übelkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthropathien (Arthralgien, Arthritis, Arthrose), Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und Brustdrüse

Sehr häufig: Leukorrhöe (Dieses Symptom zeigt die Östrogenisierung der Vaginalschleimhaut an und kann daher als normale Begleiterscheinung der Therapie mit Estring gewertet werden).

Häufig: urogenitaler Pruritus, Vaginitis, vaginale Blutungen, Brustschmerzen, Anschwellen oder Vergrösserung der Brust.

Nicht bekannt: erschwerte Entfernung des Vaginalrings.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Grippe-ähnliche Symptome, vaginale Irritation/Beschwerden.

Selten: Erosion des Vaginalepithels, Vaginalulcus.

Im Zusammenhang mit einer systemischen Östrogenbehandlung wurde darüber hinaus über folgende unerwünschten Wirkungen berichtet (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»): Appetit- und Gewichtsveränderungen, Stimmungsschwankungen, Depressionen, Libidoveränderungen, Migräne, Schwindel, Krampfanfälle, Apoplex, Myokardinfarkt, venöse Thromboembolien, Blutdruckanstieg, abnormale Leberfunktionstests, Erkrankungen der Gallenblase, cholestatischer Ikterus, Hautausschlag, Chloasma, Akne, Hirsutismus, Alopezie, Erythema multiforme, Erythema nodosum, vaskuläre Purpura, Unterleibsschmerzen, Grössenzunahme von Uterusmyomen, periphere Ödeme.

Da es sich bei Estring um ein niedrig-dosiertes, topisch angewendetes Präparat mit geringer systemischer Exposition handelt, ist es eher unwahrscheinlich, dass derartige Symptome auch unter Behandlung mit Estring auftreten.

Überdosierung

Aufgrund der Applikationsart ist die Gefahr einer Überdosierung nicht gegeben.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: G03CA03

Estring ist ein Vaginalring aus Silkonelastomer, der ein Wirkstoffdepot von 2 mg des natürlichen Hormons Estradiol enthält. Estring gibt während 90 Tagen gleichmässig sehr geringe und konstante Mengen Estradiol (7.5 µg/24 h) ab. Diese kontrollierte Wirkstoffabgabe führt zu einer lokal therapeutischen Estradiolkonzentration in Vagina und Harnröhre. Das sexualhormonbindende Globulin und Alpha ₂ -PAG (Pregnancy Zone Protein) bleiben unbeeinflusst.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Estradiol, welches bei fertilen Frauen vorwiegend vom Ovarfollikel produziert wird, ist auf Rezeptorebene das wirksamste Östrogen. Das zirkulierende Estradiol wird in die Zellen transportiert und an die Östrogenrezeptoren im Nukleus gebunden, wo es eine Proteinsynthese initiiert und damit das Zellwachstum stimuliert. Wichtige Zielorgane für Östrogene sind Uterus, Vagina und Urethra. Sowohl die Schleimhaut als auch die Muskulatur dieser Organe werden in unterschiedlichem Mass beeinflusst.

Von Estradiol und anderen Östrogenen ist bekannt, dass sie die Zahl der Adrenorezeptoren sowie die Noradrenalin-induzierte Kontraktionsfähigkeit der Harnröhre erhöhen. Selbst geringe Östrogendosen können die Durchblutung der Urogenitalorgane erheblich steigern.

Das Estradiol aus dem Vaginalring ersetzt die fehlende oder verminderte körpereigene Östrogenproduktion nach der Menopause und wirkt den Beschwerden, die bei Östrogenmangel im Urogenitalsystem auftreten, entgegen. Es stimuliert den Wiederaufbau des atrophischen Vulva- und Vaginalepithels und normalisiert das gestörte Scheidenmilieu. Der vaginale pH entspricht wieder dem physiologischen Wert vor der Menopause. Durch Atrophie bedingte Entzündungen sowie Juckreiz bilden sich zurück, und Kohabitationsbeschwerden verschwinden.

Klinische Wirksamkeit

Die unter der Anwendung von Estring gemessenen Estradiolspiegel sind vergleichbar mit den Serumwerten unbehandelter Frauen in der Postmenopause und niedriger als jene Östrogenkonzentrationen, die üblicherweise bei Frauen vor der Menopause während der frühen Follikelphase gemessen werden.

Klinische Sicherheit

Das Endometrium wird nicht zur Proliferation angeregt. Estring kann daher kontinuierlich ohne Zusatz eines Gestagens verabreicht werden. Die Behandlung ruft somit keine Blutungen hervor.

Pharmakokinetik

Absorption

Das Estradiol diffundiert aus dem Vaginalring. Nach einem kurzen anfänglichen Peak bleibt die Estradiolabgabe aus dem Estring bei 7.5 µg/24 h konstant während mindestens 90 Tagen. Nach dem Einführen von Estring erhöht sich der Plasmaspiegel innerhalb von 3 h auf ca. 200 pmol/l. Nach dieser ersten Anstiegsphase verringert sich die Östrogenkonzentration im Plasma rasch. Das Steady State wird innerhalb von 2-3 Tagen erreicht. Während der weiteren Behandlungsdauer liegt der mittlere Östrogenplasmaspiegel nahe der Quantitätsbestimmungsgrenze von 20-30 pmol/l.

Distribution

Östrogene werden zu einem hohen Anteil an Plasmaproteine (Albumin und SHBG) gebunden. Nur <2% liegen als freie Substanz vor und sind biologisch aktiv.

Metabolismus

Estradiol wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Die Hauptmetaboliten sind Estriol, Estron und deren Konjugate. Die metabolische Plasmaclearance variiert zwischen 450 und 625 ml/min/m².

Elimination

Der grösste Teil der Metaboliten wird renal in Form von Glucuroniden und Sulfaten ausgeschieden. Die Plasmahalbwertszeit beträgt 1-2 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es liegen keine Daten zu Patientinnen mit Leber- oder Niereninsuffizienz vor.

Präklinische Daten

Estradiol zeigte ein genotoxisches Risiko in nicht-klinischen Studien. In epidemiologischen Studien und in Tierstudien konnte ein erhöhtes Karzinogenitäts-Risiko mit Estradiol nachgewiesen werden.

Bei Versuchstieren zeigte Estradiol einen embryoletalen Effekt sowie eine dosisabhängige Reduktion der Fertilität. Reproduktionstoxikologische Studien in Ratten, Mäusen und Kaninchen erbrachten einen Hinweis auf teratogene Wirkung. Für Erfahrungen beim Menschen siehe Rubrik «Schwangerschaft/Stillzeit».

In Untersuchungen an Cynomolgusaffen ergaben sich keine Hinweise auf Unverträglichkeitsreaktionen bei der Anwendung des Kunststoffringes (ohne Estradiol).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Sind keine bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

52275 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich

Stand der Information

April 2018.

LLD V014

Composition

Principes actifs

Estradiolum hemihydricum, Ph. Eur.

Excipients

Silicone-élastomère, silicone liquide, barii sulfas (sulfate de baryum), Excipiens pro praeparatione.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 anneau vaginal contient: Estradiolum hemihydricum, Ph. Eur. 2 mg (7.5 µg/24 h).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement local des symptômes d'atrophie urogénitale post-ménopausique causés par un déficit en œstrogènes tels que sécheresse du vagin (vaginite atrophique) avec ou sans prurit vulvaire, dyspareunie, dysurie et ténesme (muqueuse atrophique au niveau de l'urètre et du trigone vésical).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

Lors du traitement des symptômes post-ménopausiques par des œstrogènes ou par une association œstrogènes/progestatifs, il faut, en principe, toujours utiliser la dose efficace la plus faible pendant la durée de traitement la plus courte possible (voir «Mises en garde et précautions»). La durée maximale recommandée de traitement ininterrompu est de 2 ans.

Estring peut être utilisé tant chez les femmes ayant subi une hystérectomie que chez celles qui n'ont pas subi d'hystérectomie. L'administration supplémentaire d'un progestatif n'est pas nécessaire.

Mode d'emploi

L'anneau vaginal est légèrement comprimé et introduit dans le tiers supérieur du fornix du vagin. L'anneau est porté de façon continue pendant 3 mois; à la fin de cette période, il sera remplacé par un nouveau.

Recommandations posologiques spéciales

Enfants/adolescents: l'utilisation d'Estring n'est pas indiquée dans cette tranche d'âge.

Patientes âgées: un ajustement posologique lié à l'âge n'est pas nécessaire.

Insuffisance rénale: il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'Estring chez des patientes atteintes d'insuffisance rénale. Aucune recommandation posologique ne peut donc être donnée.

Insuffisance hépatique: il n'existe aucune donnée sur l'utilisation d'Estring chez des patientes atteintes d'insuffisance hépatique. Comme toutes les hormones sexuelles, Estring est contre-indiqué chez les patientes souffrant d'une hépatopathie active.

Contre-indications

• Antécédents, présence ou suspicion de carcinome mammaire.
• Néoplasies œstrogéno-dépendantes connues ou suspectées (surtout cancer de l'endomètre).
• Hyperplasie de l'endomètre non traitée.
• Hémorragies vaginales de diagnostic non établi.
• Tumeurs actuelles ou passées du foie.
• Hépatopathie.
• Antécédents ou présence de maladie thromboembolique veineuse (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire).
• Antécédents ou présence de maladie thromboembolique artérielle (p.ex. accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde).
• Présence de facteurs de risque de formation d'événements thromboemboliques veineux ou artériels tels que thrombophilies connues (par ex. déficit en protéine C, en protéine S ou en antithrombine).
• Porphyrie intermittente aiguë.
• Grossesse connue ou suspectée (voir «Grossesse/Allaitement»).
• Hypersensibilité connue ou suspectée au principe actif (œstradiol) ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Anamnèse et examens médicaux

Toute œstrogénothérapie doit être précédée d'une analyse de l'état clinique général et d'un examen gynécologique approfondi, qui doivent être répétés au moins une fois par an. Les antécédents personnels et familiaux doivent également être pris en compte. Le rapport bénéfice/risque doit être soigneusement évalué pour chaque patiente avant tout traitement. Il convient de toujours choisir la dose efficace la plus faible et la durée de traitement la plus courte possible.

Irritation vaginale

Estring peut éventuellement ne pas convenir aux femmes chez lesquelles le vagin est étroit, court ou sténosé. Un vagin étroit ou sténosé, un prolapsus vaginal ou des infections vaginales augmentent le risque d'irritation ou d'ulcération provoquées par l'anneau vaginal d'œstradiol. En cas d'atrophie vaginale sévère, une adhérence de l'anneau à la paroi vaginale a également été rapportée.

Les femmes présentant des signes d'irritation vaginale doivent consulter leur médecin. De légers signes d'irritation sont souvent passagers.

Un examen détaillé de toutes les femmes présentant des pertes vaginales inhabituelles, des symptômes vaginaux ou des hémorragies vaginales est indiqué pour exclure des ulcérations, des infections ou une vaginite atrophique réfractaire.

Le traitement doit être interrompu chez les femmes présentant des symptômes persistants ou intenses dus à la présence ou au déplacement excessif de l'anneau. Le traitement doit également être interrompu en cas de signes d'ulcération ou d'inflammation prononcée liées à une vaginite atrophique réfractaire.

Infection vaginale

Une infection vaginale pré-existante doit être traitée avant le début du traitement par Estring.

Si une infection vaginale survient pendant le traitement par Estring et nécessite un traitement systémique, le traitement par Estring peut être poursuivi. Estring doit être temporairement retiré pendant un traitement local par d'autres préparations appliquées par voie vaginale.

Complication liée au retrait de l'anneau vaginal

Des cas de fusion de l'anneau à la paroi vaginale, compliquant le retrait de l'anneau ont été rapportés. Dans certains de ces cas, un retrait chirurgical de l'anneau s'est avéré nécessaire.

Motifs d'interruption immédiate du traitement

Si l'une des contre-indications susmentionnées survient pendant l'œstrogénothérapie ou si l'une des situations suivantes se présente, le traitement par Estring doit être immédiatement interrompu jusqu'à ce que toute interaction avec le traitement puisse être définitivement exclue:

• Symptômes ou suspicion d'un événement thromboembolique veineux ou artériel, y compris également:
  • Première apparition d'une céphalée migraineuse ou fréquence accrue de céphalées d'une intensité inhabituelle.
  • Perte subite de la vue, partielle ou totale.
  • Troubles soudains de l'audition.
• Hausse cliniquement significative de la tension artérielle.
• Aggravation de la fonction hépatique ou apparition d'une hépatite ou d'un ictère.
• Développement perceptible de myomes.
• Augmentation des crises d'épilepsie.

Circonstances nécessitant une vigilance particulière

Lorsque la patiente souffre des pathologies suivantes, en a souffert récemment et/ou si ces pathologies se sont aggravées pendant une grossesse ou lors d'un traitement hormonal antérieur, elle doit être attentivement surveillée. Il convient de tenir compte du fait que ces pathologies peuvent récidiver ou s'aggraver pendant le traitement par Estring:

• Facteurs de risque liés à des tumeurs œstrogénodépendantes (p.ex. carcinome du sein chez une parente du 1^er degré)
• Hyperplasie de l'endomètre (également dans l'anamnèse)
• Léiomyome utérin ou endométriose
• Modifications bénignes du sein
• Facteurs de risque de maladies thromboemboliques
• Migraine
• Hypertonie
• Troubles du métabolisme des lipides
• Diabète avec ou sans trouble vasculaire
• Hépatopathie ou pathologie de la vésicule biliaire
• Porphyrie
• Asthme
• Epilepsie
• Lupus érythémateux disséminé
• Otosclérose

Une description des risques observés sous un traitement hormonal de substitution (THS) systémique se trouve ci-dessous. En raison des concentrations d'œstradiol proches de la limite de détection, il est plutôt improbable que ces risques s'appliquent également à Estring. En raison du manque de données comparables avec d'autres présentations, il convient toutefois de tenir compte des résultats d'études sur une œstrogénothérapie systémique décrits ci-dessous, en particulier lors d'un traitement à long terme ou répété avec Estring.

Maladies tumorales

Cancer du sein

Des études contrôlées randomisées et des études épidémiologiques ont révélé un risque de cancer du sein accru chez les femmes sous traitement hormonal de substitution pendant plusieurs années. En général, le risque relatif lié à un traitement combiné par œstrogènes et progestatifs était supérieur à celui d'une monothérapie par œstrogènes. Ce phénomène était observé dans les traitements continus comme séquentiels.

Une méta-analyse de 51 études épidémiologiques a montré que le risque de cancer du sein augmentait parallèlement à la durée du THS et diminuait après l'arrêt du THS. Le risque relatif de cancer du sein était de 1.35 (IC à 95% 1.21–1.49) chez les femmes traitées par THS pendant 5 ans ou plus.

L'étude Women's Health Initiative (WHI), une étude à grande échelle prospective, versus placebo, randomisée a montré, par la comparaison d'un THS associant œstrogènes et acétate de médroxyprogestérone et d'un placebo, une augmentation des carcinomes du sein invasifs dans le groupe traité par œstrogènes/progestatifs après une durée de traitement moyenne de 5.6 ans (risque relatif de 1.24 [IC à 95% 1.02-1.50]). En revanche, le risque n'était pas accru en cas de monothérapie (risque relatif de 0.77 [IC à 95% 0.59-1.01]).

Dans l'étude Million Women, une étude de cohorte non randomisée, le risque le plus élevé a également été constaté dans le groupe de traitement associant œstrogènes et progestatifs (risque relatif de 2.00 [IC à 95% 1.88-2.12]), alors qu'il n'était que de 1.30 avec une monothérapie par œstrogènes (IC à 95% 1.21-1.40).

Avec tous les types de THS, le risque augmentait proportionnellement à la durée du traitement et régressait après l'arrêt du traitement.

Carcinome de l'endomètre

Une monothérapie prolongée avec un œstrogène augmente le risque de développement d'une hyperplasie ou d'un carcinome de l'endomètre. L'augmentation du risque varie selon la dose d'œstrogène et la durée du traitement. Après la fin du traitement, le risque reste plus élevé pendant au moins 10 ans.

Pendant le traitement par Estring, une absorption systémique minimale est possible, surtout au début du traitement en cas d'épithélium vaginal atrophique (voir «Pharmacocinétique»). Étant donné que le taux d'œstradiol dans le plasma ne dépasse pas normalement, mais à la condition d'utiliser Estring, les valeurs physiologiques post-ménopausiques, l'administration supplémentaire d'un progestatif n'est pas recommandée.

Les patientes seront invitées à consulter leur médecin en cas d'apparition de saignements ou de spotting pendant le traitement par Estring. Si des saignements ou un spotting surviennent à un moment quelconque du traitement, il convient d'en déterminer la cause éventuellement à l'aide d'une biopsie de l'endomètre, afin d'exclure toute dégénérescence maligne de l'endomètre.

Carcinome ovarien

Plusieurs études épidémiologiques démontrent qu'un traitement hormonal au cours de la ménopause pourrait être associé à un risque accru de développer un carcinome ovarien épithélial. Une augmentation du risque a été constatée tant pour la monothérapie œstrogénique que pour un traitement hormonal combiné. Bien que la plupart des études n'aient démontré une augmentation du risque que dans le cadre d'une utilisation à long terme (au moins 5 ans), une méta-analyse (portant sur la revue de 17 études prospectives et 35 études rétrospectives au total) publiée en 2015 n'a révélé aucune relation de ce type avec la durée d'utilisation.

Dans l'étude WHI, prospective, randomisée, contrôlée par placebo, une augmentation du risque statistiquement non significative a été constatée (HR 1.41; IC à 95% 0.75-2.66).

Étant donné que les carcinomes ovariens sont beaucoup plus rares que les cancers du sein, l'augmentation du risque absolu est faible chez les femmes utilisant ou ayant récemment utilisé un traitement hormonal au cours de la ménopause.

On ignore dans quelle mesure ces résultats peuvent être également transposés à une monothérapie par gestagènes.

Tumeurs hépatiques

Dans de rares cas, des modifications bénignes du foie, encore plus rarement malignes, ont été observées après l'administration de substances hormonales telles que celles contenues par Estring, qui ont entraîné des saignements intra-abdominaux mettant en jeu le pronostic vital dans des cas isolés. En cas d'apparition de fortes douleurs abdominales hautes, d'une hépatomégalie ou de signes de saignement intra-abdominal, il convient d'inclure une possibilité de tumeur hépatique dans le diagnostic différentiel et de mettre en place un traitement approprié.

Maladies thromboemboliques

Coronaropathie et AVC

Un THS ne doit pas être utilisé pour la prévention de maladies cardiovasculaires. Des études cliniques à grande échelle n'ont pas montré d'effet favorable en prophylaxie de première (étude WHI) ou de deuxième intention (étude HERS) des maladies cardiovasculaires.

L'étude WHI a montré que plus de 8'000 femmes post-ménopausées plus âgées (entre 50 et 79 ans au début de l'étude, âge moyen de 63 ans), traitées par un THS par voie orale associant œstrogènes et acétate de médroxyprogestérone (MPA) pendant une moyenne de 5.2 ans, présentaient un risque d'événement cardiovasculaire accru par rapport au groupe placebo (risque relatif [RR] de 1.24 [IC à 95% 1.00–1.54], augmentation absolue du risque de 6 cas sur 10'000 années-patients). Le risque était à son maximum la première année suivant le début du THS (RR de 1.81 [IC à 95% 1.09–3.01]). Le risque augmentait parallèlement à la période écoulée depuis la ménopause (ménopause <10 ans: RR de 0.89; ménopause 10–19 ans: RR de 1.22; ménopause ≥20 ans: RR de 1.71). Dans le bras sous monothérapie par œstrogène, aucune influence significative sur le risque cardiovasculaire n'a été détectée (RR de 0.91 [IC à 95% 0.75–1.12]).

Dans l'étude WHI, le risque cérébrovasculaire était accru, tant sous traitement associant œstrogènes et progestatifs (RR de 1.31 [IC à 95% 1.02–1.68]) que sous monothérapie par œstrogènes (RR de 1.39 [IC à 95% 1.10–1.77]).

L'étude HERS/HERS II (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study), une étude prospective, versus placebo, randomisée, n'a montré aucune réduction du risque cardiovasculaire chez plus de 1'300 femmes post-ménopausées atteintes de coronaropathie pré-existante (âge moyen de 67 ans à l'inclusion) et recevant un THS par voie orale associant œstrogènes et MPA pendant une moyenne de 4.1 ans (HERS) ou 2.7 ans (HERS II). Le risque relatif était de 0.99 (IC à 95% 0.84–1.17). Le risque était à son maximum la première année après le début du THS (RR de 1.52 [IC à 95% 1.01–2.29]).

Thrombo-embolie veineuse

Un THS systémique est associé à un risque accru de thrombo-embolie veineuse (TEV), principalement de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire. Deux études contrôlées randomisées (WHI et HERS) et plusieurs études épidémiologiques ont indiqué une multiplication par 2 ou 3 du risque chez les femmes traitées par THS par rapport aux femmes n'ayant jamais reçu de traitement de ce type. Le risque semble être à son maximum la première année du traitement.

Dans l'étude WHI, le risque de TEV chez les femmes recevant une dose quotidienne d'œstrogène conjugué équin était accru par rapport au bras sous placebo. Cette tendance était également observée dans les groupes de traitement sous monothérapie par œstrogènes. Le risque relatif de thrombose veineuse profonde y était de 1.47 (IC à 95% 0.87-2.47) et celui d'embolie pulmonaire de 1.34 (IC à 95% 0.70-2.55). Chez les femmes sous monothérapie par œstrogènes, 30 TEV sont survenus sur 10'000 années-patientes contre 22 cas chez les femmes non traitées.

Chez les femmes non traitées, le nombre de cas de TEV sur une période de 5 ans a été évalué à 3 sur 1'000 femmes dans la tranche d'âge de 50 à 59 ans et à 8 sur 1'000 dans la tranche d'âge de 60 à 69 ans. Chez les femmes saines sous traitement hormonal de substitution pendant plus de 5 ans, 2 à 6 cas supplémentaires de TEV sont survenus dans la tranche d'âge de 50 à 59 ans et 5 à 15 cas supplémentaires sur 1'000 femmes dans la tranche d'âge de 60 à 69 ans.

Lors de l'apparition de symptômes correspondants ou de suspicion d'un événement thromboembolique, le traitement doit être immédiatement interrompu. Les patientes doivent être invitées à consulter immédiatement un médecin si elles remarquent des symptômes évoquant une TEV (en particulier gonflement douloureux d'une jambe, douleur soudaine dans la cage thoracique, dyspnée). Les patientes à risque d'événement thromboembolique doivent être attentivement surveillées. Le cas échéant, d'autres traitements doivent être pris en compte.

Les facteurs de risque de TEV généralement reconnus englobent des antécédents personnels ou familiaux d'événements thromboemboliques (en particulier en cas de TEV précoce chez des parents ou frères et sœurs), le tabagisme, un surpoids important (IMC >30 kg/m²), des maladies malignes ainsi qu'un lupus érythémateux disséminé. Le risque de thrombo-embolie veineuse augmente avec l'âge.

Le risque de TEV peut être momentanément accru en cas d'immobilisation prolongée ainsi qu'après un traumatisme grave ou une intervention chirurgicale lourde. Il convient d'accorder la priorité aux mesures prophylactiques chez les femmes sous traitement hormonal de substitution afin d'éviter les thrombo-embolies veineuses après une intervention chirurgicale. En particulier après une intervention sur les membres inférieurs ou dans la région abdominale, le THS doit être interrompu (si possible 4 à 6 semaines avant l'intervention en cas de chirurgie élective). Le traitement ne doit être repris que lorsque la femme est entièrement mobilisée.

Une anamnèse d'avortements spontanés répétés doit être analysée afin d'exclure toute prédisposition à la thrombophilie. Si ce diagnostic est confirmé, l'utilisation d'un traitement hormonal de substitution est contre-indiquée.

Démence

Il n'existe aucune indication d'amélioration des fonctions cognitives suite à un THS. L'étude WHI indique un risque accru de démence chez les femmes traitées avec un THS systémique combiné après 65 ans (œstrogène conjugué équin plus acétate de médroxyprogestérone). Nous ignorons dans quelle mesure ces résultats s'appliquent également à des femmes post-ménopausées plus jeunes ou à des préparations de THS utilisant d'autres substances et/ou modes d'administration.

Autres précautions

Les œstrogènes peuvent entraîner une rétention liquidienne. Les patientes atteintes d'insuffisance cardiaque ou rénale doivent donc faire l'objet d'une surveillance attentive.

Chez les femmes présentant une hypertriglycéridémie pré-existante (en particulier de type héréditaire), une forte augmentation des triglycérides plasmatiques, parfois accompagnée de pancréatite, a été rapportée dans de rares cas en association avec une œstrogénothérapie. Ces patientes doivent donc faire l'objet d'une surveillance attentive lorsqu'elles sont sous THS.

Si une endométriose est réactivée sous THS, il est recommandé d'arrêter le traitement.

Les œstrogènes exogènes peuvent induire ou aggraver des symptômes d'un angioœdème en particulier chez les femmes présentant un angioœdème héréditaire.

Les risques mentionnés plus haut d'une THS ont été décrits surtout lors du traitement de femmes de ≥50 ans. On ne dispose d'aucune information sur la signification de ces données pour les patientes avec une ménopause précoce (soit l'arrêt de la fonction ovarienne avant 40 ans révolus suite à des maladies endocrines/génétiques, une ovariectomie, une malignothérapie, etc.), jusqu'à l'atteinte de l'âge normal de la ménopause. Dans cette tranche d'âge, une évaluation particulière du rapport bénéfices-risques doit être réalisée, les causes de la ménopause précoce (chirurgicales ou autres causes) devant être prises en compte dans l'évaluation. Le diagnostic et l'instauration du traitement chez ces patientes devraient être réalisés dans un centre spécialisé, expérimenté dans le traitement de ce tableau clinique.

Estring ne doit pas être associé à un traitement hormonal de substitution systémique à base d'œstrogènes, car il n'existe aucune donnée sur l'exposition systémique à ce type d'association.

Interactions

En raison de la faible quantité et de l'application topique des substances actives et du contournement du cycle entéro-hépatique, les interactions médicamenteuses avec Estring sont peu probables.

Inducteurs enzymatiques

La métabolisation des œstrogènes peut toutefois être accélérée par l'administration concomitante de substances qui exercent un effet inducteur sur des enzymes métabolisantes du médicament, en particulier le cytochrome P450 (CYP450). Il s'agit notamment des anticonvulsifs (p.ex. barbituriques, carbamazépine, phénytoïne) et des antibiotiques (p.ex. rifabutine, rifampicine, éfavirenz, névirapine) ainsi que les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum).

Bien que le ritonavir et le nelfinavir soient de puissants inhibiteurs du CYP450, ils présentent des propriétés inductrices en cas d'administration concomitante avec des hormones stéroïdiennes.

Inhibiteurs enzymatiques

À l'inverse, le métabolisme de l'œstradiol peut être inhibé par l'administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A4, si bien que l'exposition systémique peut être augmentée. Cela s'applique aux antifongiques azolés, au cobicistat et aux antibiotiques de type macrolides.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe aucune indication pour Estring pendant la grossesse ou l'allaitement.

Grossesse

L'utilisation d'Estring est contre-indiquée pendant la grossesse. Si une grossesse survient ou est supposée pendant l'utilisation d'Estring, le médicament doit être arrêté immédiatement et le médecin doit être consulté.

Une œstrogénothérapie pendant la grossesse est associée à un risque accru de troubles congénitaux des organes sexuels du fœtus et éventuellement aussi à d'autres effets embryotoxiques. Il existe des indications de risques fœtaux, basées sur des expériences sur l'animal. La plupart des études épidémiologiques menées jusqu'à présent ne donnent toutefois aucune indication claire d'effet embryotoxique ou tératogène en cas d'administration accidentelle d'œstrogènes pendant la grossesse.

Allaitement

Le médicament ne doit pas être utilisé durant la période d'allaitement, étant donné que la production de lait peut être réduite, sa qualité modifiée et que de faibles quantités de principe actif peuvent passer dans le lait. L'effet sur le nourrisson n'a pas été étudié.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. Des effets sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines sont improbables.

Effets indésirables

La sécurité biologique de l'élastomère de silicone a été étudiée dans différents modèles expérimentaux in vitro et in vivo. De manière générale, l'anneau vaginal d'œstradiol a été bien toléré. Au cours des études cliniques, les effets indésirables ont provoqué l'arrêt du traitement chez 5.4% (14/261) des patientes traitées par un anneau vaginal d'œstradiol et chez 3.8% (5/132) des patientes traitées par une crème vaginale à base d'œstrogènes. Les motifs les plus fréquents de l'arrêt du traitement ont été des symptômes vaginaux et des troubles gastro-intestinaux.

Les effets indésirables observés lors des essais cliniques et après la commercialisation sont décrits ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence.

Indications concernant la fréquence

«Très fréquents» (≥1/10); «fréquents» (≥1/100, <1/10); «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/10'00), «très rares» (<1/10'000); «inconnus» (la fréquence ne peut être estimée de façon précise car elle provient principalement des déclarations spontanées issues de la surveillance du marché).

Infections et infestations

Fréquents: candidose vaginale, infections des voies urinaires.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilité.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, insomnie.

Affections vasculaires

Fréquents: bouffées de chaleur.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales, nausées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: prurit.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: arthropathies (arthralgies, arthrite, arthrose), dorsalgies.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent: leucorrhée (ce symptôme témoigne de l'imprégnation œstrogénique de la muqueuse vaginale et peut donc être considéré comme un phénomène normal associé au traitement par Estring.).

Fréquents: prurit urogénital, vaginite, hémorragies vaginales, douleurs mammaires, gonflement ou augmentation du volume des seins.

Inconnus: complication liée au retrait de l'anneau vaginal.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: symptômes pseudo-grippaux, irritation/symptômes vaginaux.

Rares: érosion de l'épithélium vaginal, ulcère vaginal.

Les effets indésirables suivants ont également été rapportés en association avec un traitement systémique à base d'œstrogènes (voir également «Mises en garde et précautions»): modifications de l'appétit et du poids, sautes d'humeur, dépression, changements de la libido, migraine, étourdissements, convulsions, apoplexie, infarctus du myocarde, thrombo-embolie veineuse, hausse de la tension artérielle, résultats anormaux aux tests de fonction hépatique, pathologies de la vésicule biliaire, ictère cholestatique, éruption cutanée, chloasma, acné, hirsutisme, alopécie, érythème polymorphe, érythème noueux, purpura vasculaire, douleurs dans le bas-ventre, grossissement de myomes utérins, œdème périphérique.

Estring étant une préparation topique faiblement dosée à faible exposition systémique, il est assez peu probable que ce type de symptôme survienne lors d'un traitement par Estring.

Surdosage

En raison du mode d'application, il n'y a aucun danger de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC: G03CA03

Estring est un anneau vaginal en élastomère de silicone contenant en tant que principe actif un dépôt de 2 mg de l'hormone naturelle œstradiol. Pendant 90 jours, Estring libère uniformément de très petites quantités d'œstradiol constantes (7.5 µg/24 h). Cette libération contrôlée du principe actif produit localement, c'est-à-dire au niveau du vagin et de l'urètre, une concentration thérapeutique d'œstradiol. La SBP (sex hormone-binding protein ou glycoprotéine se liant aux hormones sexuelles) et l'alpha 2 -PAG (pregnancy associated protein) ne sont pas influencées.

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

L'œstradiol qui, chez la femme en âge de procréer, est produit essentiellement par le follicule ovarien, est l'œstrogène le plus actif au niveau des récepteurs. L'œstradiol circulant est transporté dans les cellules et lié aux récepteurs œstrogéniques dans le noyau où il initie une synthèse protéique, stimulant ainsi la croissance cellulaire. Parmi les organes-cibles les plus importants des œstrogènes, on compte l'utérus, le vagin et l'urètre. Aussi bien la muqueuse que la musculature de ces organes sont influencées dans une mesure variable.

On sait de l'œstradiol et d'autres œstrogènes qu'ils augmentent le nombre des récepteurs adrénergiques ainsi que la contractilité de l'urètre induite par la noradrénaline. Même des doses minimes d'œstrogènes peuvent produire une augmentation considérable de l'irrigation sanguine des organes urogénitaux.

L'œstradiol libéré à partir de l'anneau vaginal remplace la production d'œstrogène endogène défaillante ou amoindrie après la ménopause, et soulage les troubles se manifestant au niveau de l'appareil urogénital à la suite du déficit en œstrogène. Il stimule la régénération de l'épithélium vulvaire et vaginal atrophique tout en normalisant le milieu vaginal perturbé. Le pH vaginal correspond à nouveau à la valeur physiologique d'avant la ménopause. Les inflammations dues à l'atrophie et le prurit régressent et la dyspareunie disparaît.

Efficacité clinique

Les taux d'œstradiol mesurés pendant l'utilisation d'Estring sont comparables aux valeurs sériques chez les femmes post-ménopausées non traitées et inférieurs aux concentrations d'œstrogènes mesurées normalement chez la femme avant la ménopause, pendant la phase folliculaire précoce.

Sécurité clinique

Il n'y a pas d'effet stimulant la prolifération de l'endomètre. Par conséquent, Estring peut être appliqué de façon continue sans association d'un progestatif. Le traitement ne provoque pas d'hémorragies.

Pharmacocinétique

Absorption

L'œstradiol diffuse à partir de l'anneau vaginal. Après un bref pic initial, la libération d'œstradiol à partir d'Estring reste constante à 7.5 µg/24 h pendant au moins 90 jours. Au cours des 3 premières heures suivant la mise en place d'Estring, le taux plasmatique augmente à env. 200 pmoles/l. Après cette première phase d'augmentation la concentration d'œstrogène dans le plasma diminue rapidement. L'état d'équilibre est atteint en 2 à 3 jours. Pendant la durée de traitement ultérieure, le taux d'œstrogène plasmatique moyen est voisin de la limite de détection quantitative de 20-30 pmol/l.

Distribution

Les œstrogènes sont liés en grande partie aux protéines plasmatiques (albumine et SHBG). Seuls <2% sont présents sous forme de substance libre et sont biologiquement actifs.

Métabolisme

L'œstradiol est métabolisé principalement dans le foie. Les métabolites principaux sont l'œstriol, les estrones et leurs conjugués. La clairance plasmatique métabolique varie entre 450 et 625 ml/min/m².

Elimination

La plus grande partie des métabolites est excrétée par voie rénale sous forme de glucuronides et de sulfates. La demi-vie plasmatique s'élève à 1-2 h.

Cinétique pour certains groupes de patients

Il n'existe pas de données concernant l'emploi d'Estring chez les patientes insuffisantes rénales ou hépatiques.

Données précliniques

Dans des études non cliniques, l'œstradiol a montré un risque de génotoxicité. Un risque accru de carcinogénicité a pu être démontré pour l'œstradiol dans des études épidémiologiques et des études chez l'animal.

L'œstradiol a montré un effet embryolétal ainsi qu'une diminution dose-dépendante de la fertilité chez les animaux de laboratoire. Des études de toxicité reproductive chez le rat, la souris et le lapin ont mis en évidence un effet tératogène. Pour les expériences chez la femme enceinte, voir la rubrique «Grossesse/Allaitement».

Des études chez le signe Cynomolgus n'ont pas indiqué de réactions d'intolérance consécutives à l'application de l'anneau d'élastomère (sans œstradiol).

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune connue.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C et tenir hors de la portée des enfants.

Numéro d’autorisation

52275 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich

Mise à jour de l’information

Avril 2018.

LLD V014