Mivacron Injektionslösung 10mg/5ml 5 Ampullen 5ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Mivacurium (ut Mivacurii chloridum).

Hilfsstoffe: Acidum hydrochloricum, Aqua q.s. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ampullen zu 5 mL (10 mg) und 10 mL (20 mg) mit 2 mg/mL.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mivacurium wird als Zusatz bei der Vollnarkose zur Muskelrelaxation und zur Erleichterung der mechanischen Ventilation verwendet.

Mivacurium kann zur Erleichterung der trachealen Intubation eingesetzt werden.

Dosierung/Anwendung

Da die Ampullen kein Konservierungsmittel enthalten, sind sie nur für einen Patienten zu verwenden (siehe auch «Haltbarkeit»).

Mivacron als Injektion beim Erwachsenen

Mivacurium wird intravenös appliziert. 0,07 mg/kg (0,06–0,09 mg/kg) ist die mittlere Dosis, die benötigt wird, um eine sichtbare Zuckung des Adductor pollicis als Antwort auf eine Stimulation des Nervus ulnaris (ED₉₅) zu unterdrücken.

Folgendes Dosierungsschema wird für die tracheale Intubation empfohlen

I.Eine Dosis von 0,2 mg/kg über mindestens 30 Sekunden appliziert ergibt gute bis sehr gute Verhältnisse zur Trachealintubation innerhalb von 2–2,5 Minuten.

II.Eine Dosis von 0,25 mg/kg appliziert in geteilten Dosen (0,15 mg/kg und 30 Sekunden später 0,1 mg/kg), ergibt gute bis sehr gute Verhältnisse zur Trachealintubation innerhalb von 1,5–2,0 Minuten nach der Injektion der ersten Dosis.

Beim gesunden Erwachsenen liegt der empfohlene Bolus zwischen 0,07 und 0,25 mg/kg (siehe auch Dosierungsempfehlung bei Übergewicht). Die Relaxationsdauer ist dosisabhängig. Dosen von 0,07, 0,15, 0,20 und 0,25 mg/kg ergeben einen klinisch wirksamen Block von ungefähr 13, 16, 20 und 23 Minuten.

Ist eine rasche Injektion von Mivacron erwünscht (5 bis 15 Sekunden), soll eine Dosis von 0,15 mg/kg Körpergewicht nicht überschritten werden. Wenn höhere Dosen verwendet werden, soll die Injektion langsam über 30 bis 60 Sekunden erfolgen, um kardiovaskuläre und kutane Nebenwirkungen zu vermindern.

Ein vollständiger Block kann durch eine Erhaltungsdosis von Mivacron verlängert werden. Unter Narkosebedingungen verabreichte Dosen von 0,1 mg/kg verlängern den klinisch wirksamen Block um je ca. 15 Minuten. In Abständen verabreichte Dosen bewirken keine Kumulation. Die Wirkung von Mivacron wird verstärkt durch eine Isofluran- oder Enfluran-Narkose.

Sobald eine Isofluran-, Sevofluran- oder Enfluran-Narkose eingeleitet ist, sollte die relaxierende Dosis von Mivacron bis zu 25% reduziert werden. Halothan scheint nur eine geringe potenzierende Wirkung auf Mivacurium zu haben, so dass eine Dosisreduktion wahrscheinlich nicht nötig ist.

Hat die Spontanerholung begonnen, ist sie in ungefähr 15 Minuten vollständig. Sie ist unabhängig von der verabreichten Mivacurium-Dosis. Der neuromuskuläre Block kann auch mit einer Standarddosis eines Cholinesterasehemmers rückgängig gemacht werden. Da die Spontanerholung nach Mivacurium rasch ist, ist eine Aufhebung nicht routinemässig nötig. Die Erholungsphase würde sich nur um 5–6 Minuten verkürzen.

Mivacron als Infusion beim Erwachsenen

Es kann auch eine Mivacurium-Infusion verwendet werden, um den neuromuskulären Block aufrechtzuerhalten. Bei den ersten Anzeichen einer Spontanerholung von der relaxierenden Dosis ist eine Infusionsrate von 8–10 µg/kg/min (0,5–0,6 mg/kg/h) zu empfehlen. Die initiale Infusionsrate sollte entsprechend der Antwort auf die periphere Nervenstimulation und klinischen Kriterien angepasst werden. Die Anpassung erfolgt in Zuwachsraten von 1 µg/kg/min (0,06 mg/kg/h). Im Allgemeinen sollte eine Rate für mindestens 3 Minuten beibehalten werden vor der nächsten Anpassung. Im Schnitt wird eine Infusionsrate von 6–7 µg/kg/min den neuromuskulären Block über eine längere Periode zwischen 89% und 99% aufrechterhalten. Während einer ausgewogenen Isofluran- oder Enfluran-Narkose muss eine bis zu 40%ige Reduktion der Infusionsrate in Erwägung gezogen werden. Eine Studie hat gezeigt, dass mit Sevofluran die Mivacurium-Infusionsrate um bis zu 50% reduziert werden sollte. Mit Halothan kann eine geringere Reduktion nötig werden.

Die Spontanerholung nach einer Mivacurium-Infusion ist unabhängig von der Infusionsdauer und vergleichbar mit der Einzeldosierung. Dauerinfusionen mit Mivacurium zeigten keine Tachyphylaxie oder kumulative neuromuskuläre Blockade.

Mivacurium (2 mg/mL) kann unverdünnt verwendet werden. Mivacurium ist mit folgenden Infusionen kompatibel:

Natriumchlorid-Infusion (0,9% w/v), Glucose-Infusion (5% w/v), NaCl (0,18% w/v) + Glucose (4% w/v)-Infusion und Ringer-Laktat für Injektion (USP).

In einer Verdünnung von 0,5 mg/mL ist Mivacurium chemisch und physikalisch stabil für mindestens 48 Stunden bei 30 °C. Da Mivacron jedoch kein Konservierungsmittel enthält, sollte die Verdünnung unmittelbar vor Gebrauch hergestellt und sobald als möglich danach appliziert und nicht verwendete Lösung entsorgt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Säuglinge zwischen 2 und 6 Monaten

Bei Säuglingen zwischen 2 und 6 Monaten besitzt Mivacron eine ähnliche ED₉₅ wie bei den Erwachsenen (0,07 mg/kg). Hingegen zeigt Mivacron in dieser Altersgruppe einen schnelleren Wirkungseintritt, eine kürzere klinische Wirkdauer und eine schnellere Spontanerholung. Die empfohlene Bolusdosis, verabreicht über mindestens 15 Sekunden, liegt zwischen 0,1 und 0,15 mg/kg. Während einer Halothannarkose wird mit einer Dosis von 0,15 mg/kg ein klinisch wirksamer neuromuskulärer Block von durchschnittlich 9 Minuten Dauer erreicht.

Zur Trachealintubation wird eine Dosis von 0,15 mg/kg empfohlen. Ungefähr 1,4 Minuten nach Applikation dieser Dosis ist der maximale neuromuskuläre Block erreicht und die Intubation sollte zu diesem Zeitpunkt möglich sein.

Aufgrund der kürzeren Wirkdauer von Mivacron beim Säugling muss die Applikation der Erhaltungsdosis in kürzeren Abständen erfolgen als bei den Erwachsenen. Aufgrund der vorhandenen Daten kann angenommen werden, dass während einer Halothannarkose mit einer Erhaltungsdosis von 0,1 mg/kg ein zusätzlicher klinisch wirksamer Block von ungefähr 7 Minuten Dauer erreicht wird.

Säuglinge zwischen 2 und 6 Monaten benötigen gewöhnlich auch eine höhere Infusionsrate als Erwachsene. Während einer Halothannarkose wird zur Aufrechterhaltung eines neuromuskulären Blockes von 89–99% eine mittlere Infusionsrate von ungefähr 11 µg/kg/min (0,7 mg/kg/h) oder eine Rate von 4–24 µg/kg/min (0,2–1,4 mg/kg/h) benötigt.

Hat die Spontanerholung eingesetzt, dauert es bis zur vollständigen Erholung ungefähr 10 Minuten.

Säuglinge und Kinder zwischen 7 Monaten und 12 Jahren

Bei Säuglingen und Kindern zwischen 7 Monaten und 12 Jahren besitzt Mivacron eine im Vergleich mit den Erwachsenen höhere ED₉₅ (ungefähr 0,1 mg/kg), einen schnelleren Wirkungseintritt, eine kürzere klinische Wirkdauer und eine schnellere Spontanerholung. Die empfohlene Bolusdosis für diese Altersgruppe, verabreicht über mindestens 15 Sekunden, beträgt 0,1–0,2 mg/kg. Wird Mivacron während einer ausgewogenen Opiat- oder Halothannarkose verabreicht, erfolgt nach einer Dosis von 0,2 mg/kg ein klinisch wirksamer neuromuskulärer Block von durchschnittlich 9 Minuten Dauer.

Zur trachealen Intubation wird eine Dosis von 0,2 mg/kg empfohlen. Ungefähr 2 Minuten nach Applikation dieser Dosis ist der maximale neuromuskuläre Block erreicht und die Intubation sollte zu diesem Zeitpunkt möglich sein.

Aufgrund der kürzeren Wirkdauer von Mivacron bei Säuglingen und Kindern muss die Applikation von Repetitionsdosen im Allgemeinen häufiger erfolgen als bei den Erwachsenen. Aufgrund der vorhandenen Daten kann angenommen werden, dass während einer Opiat- oder Halothannarkose mit einer Erhaltungsdosis von 0,1 mg/kg ein zusätzlicher klinisch wirksamer Block von ungefähr 6–9 Minuten Dauer erreicht wird.

Säuglinge und Kinder benötigen gewöhnlich auch eine höhere Infusionsrate als Erwachsene. Bei Säuglingen von 7–23 Monaten wird während einer Halothannarkose zur Aufrechterhaltung eines neuromuskulären Blockes von 89–99% eine mittlere Infusionsrate von ungefähr 11 µg/kg/min (0,7 mg/kg/h) oder eine Rate von 3–26 µg/kg/min (0,2–1,6 mg/kg/h) benötigt. Bei Kindern von 2–12 Jahren liegt die äquivalente mittlere Infusionsrate während einer Opiat- oder Halothannarkose ungefähr im Bereich von 13–14 µg/kg/min (0,8 mg/kg/h) oder bei einer Rate von 5–31 µg/kg/min (0,3–1,9 mg/kg/h).

Der neuromuskuläre Block wird durch Inhalationsanästhetika potenziert. Eine Studie hat gezeigt, dass bei Kindern von 2–12 Jahren die Infusionsrate von Mivacurium um bis zu 70% reduziert werden sollte, wenn gleichzeitig Sevofluran verabreicht wird.

Hat die Spontanerholung eingesetzt, dauert es bis zur vollständigen Erholung ungefähr 10 Minuten.

Neugeborene und Säuglinge unter 2 Monaten

Bis weitere Daten vorliegen, kann Mivacron für Neugeborene und Säuglinge unter 2 Monaten nicht empfohlen werden.

Mivacron bei älteren Patienten

Bei älteren Patienten kann die Anschlagszeit, die Relaxationsdauer und die Erholungsgeschwindigkeit bei einer einzelnen Bolusinjektion von Mivacron im Vergleich zu jungen Patienten um 20–30% verlängert sein. Ältere Patienten können aber auch eine niedrigere Infusionsrate oder kleinere oder weniger häufige Repetitionsdosen brauchen.

Mivacron bei Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen

Bei Patienten mit klinisch signifikanten kardiovaskulären Erkrankungen sollte Mivacron mit besonderer Vorsicht angewendet werden (Histaminfreisetzung). Die relaxierende Dosis soll über 60 Sekunden verabreicht werden. Mivacron wurde so mit einer nur geringen hämodynamischen Wirkung bei Herzoperationen verwendet.

Mivacron bei reduzierter Nierenfunktion

Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz ist der klinisch wirksame Block mit 0,15 mg/kg Mivacron um 1,5× länger als bei den Kontrollpatienten.

Aufgrund reduzierter Plasmacholinesterase-Spiegel kann bei Patienten mit akuter oder chronischer Niereninsuffizienz eine Verlängerung und Verstärkung der neuromuskulären Blockade auftreten (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mivacron bei reduzierter Leberfunktion

Bei Patienten mit terminaler Leberfunktion ist der klinisch wirksame Block mit 0,15 mg/kg Mivacron ungefähr 3× länger als bei den Kontrollpatienten. Diese Verlängerung ist bedingt durch eine merkliche Verminderung der Plasmacholinesterase.

Mivacron bei reduzierter Wirksamkeit der Plasmacholinesterase

Mivacron wird durch die Plasmacholinesterase hydrolysiert. Deren Aktivität kann jedoch vermindert sein, wenn eine genetische Veränderung der Plasmacholinesterase besteht, z.B. wenn der Patient heterozygot oder homozygot ist bezüglich des atypischen Plasmacholinesterase-Gens, aber auch bei verschiedenen pathologischen Veränderungen (z.B. Leberinsuffizienz) (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») und bei Kombination mit bestimmten Substanzen (siehe «Interaktionen»).

Die Möglichkeit eines verlängerten neuromuskulären Blockes nach der Mivacron-Anwendung muss in Betracht gezogen werden bei einer reduzierten Aktivität der Plasmacholinesterase. Eine nur geringe Reduktion, d.h. innerhalb von 20% im Bereich der unteren Limite, bedingt keine klinisch signifikante Änderung der Dauer (weitere Informationen über homozygote und heterozygote Patienten, vgl. «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Mivacron bei Adipositas

Bei übergewichtigen Patienten (mehr als 30% über Idealgewicht) sollte die relaxierende Dosis nach dem Ideal- und nicht nach dem aktuellen Gewicht berechnet werden.

Überwachen der Mivacron-Dosis

Wie bei allen neuromuskulären Blockern ist auch während der Anwendung von Mivacron die neuromuskuläre Funktion zu überwachen, um die Dosis den individuellen Bedürfnissen anzupassen.

Mit Mivacron wird zu Beginn der Relaxation kein signifikantes Verschwinden des Vierfachreizes (TOF) gesehen. Es ist oft möglich zu intubieren, bevor die TOF-Antwort des Adductor pollicis ganz verschwindet.

Wie bei anderen neuromuskulären Blockern müssen unbedingt vor der Applikation einer Repetitionsdosis Zeichen der Erholung von der vorgängig applizierten Dosis anhand des TOF oder von Muskelbewegungen sichergestellt werden.

Kontraindikationen

Mivacron sollte bei Patienten mit bekannter allergischer Überempfindlichkeit auf die Substanz nicht verwendet werden.

Mivacron ist kontraindiziert bei Patienten, die homozygot sind bezüglich des atypischen Plasmacholinesterase-Gens.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wie die anderen neuromuskulären Blocker lähmt Mivacron die Muskeln des Respirationstraktes wie auch des Skelettes, hat aber keine Wirkung auf das Bewusstsein. Deshalb sollte Mivacurium nur verwendet werden unter Aufsicht eines erfahrenen Anästhesisten und mit der entsprechenden Möglichkeit der endotrachealen Intubation und künstlichen Beatmung.

Die durch Mivacurium hervorgerufene neuromuskuläre Blockade kann wegen reduzierter Plasmacholinesterase-Aktivität unter folgenden Situationen oder pathologischen Zuständen verlängert oder verstärkt werden:

•physiologische Variationen wie während der Schwangerschaft und Puerperium (vgl. «Schwangerschaft/Stillzeit»);

•genetische Plasmacholinesterase-Anomalien (vgl. unten und «Kontraindikationen»);

•schwerer generalisierter Tetanus, Tuberkulose und andere schwere oder chronische Infektionen;

•chronisch schwächende Krankheiten, Malignomen, chronische Anämie und Unterernährung;

•Myxödem und Kollagenosen;

•dekompensierte Herzerkrankung;

•Magendarmgeschwür;

•Verbrennungen (siehe unten);

•terminales Leberversagen (vgl. «Dosierung/Anwendung»);

•akute, chronische oder terminale Niereninsuffizienz (vgl. «Dosierung/Anwendung»);

•Iatrogen herabgesetzte Aktivität der Plasmacholinesterase: nach Plasmaaustausch, Plasmapherese, kardiopulmonalem Bypass sowie aufgrund einer Interaktion mit Pharmaka (vgl. «Interaktionen»).

Wie mit Suxamethonium/Succinylcholin gilt für Patienten, die für das atypische Plasmacholinesterase-Gen (1 von 2'500 Patienten) homozygot sind, dass sie sehr empfindlich auf die neuromuskuläre Wirkung von Mivacron sind. Bei 3 solcher Patienten bewirkte eine kleine Mivacurium-Dosis von 0,03 mg/kg (etwa die ED_10–20 bei genotypisch normalen Patienten) einen vollständigen Block von 26–128 Minuten. Bei Patienten, die für das atypische Plasmacholinesterase-Gen heterozygot sind, ist die klinisch wirksame Dauer der neuromuskulären Blockade durch 0,15 mg Mivacurium/kg gegenüber Kontrollpatienten um etwa 10 Minuten verlängert.

Nach Beginn der Spontanerholung wurde die neuromuskuläre Blockade bei diesen Patienten mit üblichen Dosen von Neostigmin aufgehoben.

Patienten mit Verbrennungen können Resistenzen gegenüber nicht depolarisierenden neuromuskulären Blockern entwickeln und erhöhte Dosen benötigen. Solche Patienten können jedoch auch eine herabgesetzte Plasmacholinesterase-Aktivität aufweisen, die eine Dosissenkung erforderlich macht. Patienten mit Verbrennungen sollte deshalb eine Testdosis von 0,015 bis 0,020 mg Mivacurium/kg verabreicht werden. Die sich daran anschliessenden Dosen sollten unter neuromuskulärem Monitoring mit einem Nervenstimulator ermittelt werden.

Die Mivacurium-Anwendung sollte vor allem vorsichtig geschehen bei Patienten, die eine besondere Empfindlichkeit auf die Histaminwirkung vermuten lassen, z.B. bei Asthma. Die Verabreichung von Mivacron sollte bei diesen und bei Patienten, bei denen eine Blutdrucksenkung zu befürchten ist, z.B. bei Hypovolämie, über 60 Sekunden geschehen.

Vorsicht sollte auch bei der Verabreichung von Mivacurium bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber anderen neuromuskulären Blockern walten, da über einen hohen Prozentsatz (mehr als 50%) von Kreuz-Empfindlichkeit zwischen neuromuskulären Blockern berichtet wurde.

Bei rascher Bolusinjektion kam bei Erwachsenen Histaminfreisetzung vor, wenn die Mivacron-Dosis >0,2 mg/kg (>3× ED₉₅) betrug. Bei langsamerer Applikation von 0,2 mg/kg Mivacron hingegen und bei geteilten Dosen von 0,25 mg/kg (siehe «Dosierung/Anwendung») wird die kardiovaskuläre Wirkung minimiert. Ein rasch applizierter Bolus von 0,2 mg/kg schien bei Kindern in klinischen Studien die kardiovaskuläre Sicherheit nicht zu gefährden.

Mivacron besitzt keine bedeutenden vagalen oder ganglienblockierenden Eigenschaften in der empfohlenen Dosierung. Folglich hat Mivacron auch keine klinisch signifikante Wirkung auf die Herzfrequenz und beeinflusst die durch die Anästhetika oder durch vagale Stimulation bei der Operation bedingte Bradykardie nicht.

Wie bei den anderen nicht depolarisierenden neuromuskulären Blockern ist eine gesteigerte Empfindlichkeit gegenüber Mivacron bei Patienten mit Myasthenia gravis, anderen neuromuskulären Erkrankungen und Kachexie zu erwarten.

Schwere Säuren/Basen- oder Elektrolytveränderungen können die Sensitivität gegenüber Mivacron erhöhen oder vermindern.

Die Mivacron-Lösung ist sauer (pH ungefähr 4,5) und sollte daher nicht in einer Spritze mit einer stark alkalischen Lösung, z.B. Barbituraten, appliziert werden. Es hat sich gezeigt, dass es verträglich ist mit einigen gebräuchlichen Mitteln in sauren Lösungen, z.B. Fentanyl, Alfentanil, Sufentanil, Droperidol und Midazolam. Werden andere Anästhetika und Mivacron, deren Verträglichkeit nicht nachgewiesen wurde, durch die gleiche Nadel oder Kanüle appliziert, muss man die Nadel nach jeder Substanz mit physiologischer Kochsalzlösung spülen.

In Studien beim Schwein konnte mit Mivacron keine maligne Hyperthermie ausgelöst werden. Beim Menschen wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Aufhebung des neuromuskulären Blocks: Wie auch bei anderen Muskelrelaxantien sollten die Zeichen der Spontanerholung abgewartet werden, bevor eine antagonisierende Substanz (z.B. Neostigmin) verabreicht wird. Es wird dringend empfohlen, zur Beurteilung der Erholung vor und nach Aufhebung des neuromuskulären Blocks einen peripheren Nervenstimulator zu verwenden.

Daten über die Langzeitanwendung bei Patienten, die eine mechanische Ventilation in der Intensivstation benötigen, liegen noch nicht vor.

Interaktionen

Ein Mivacron-induzierter neuromuskulärer Block kann durch die Inhalationsanästhetika Enfluran, Isofluran, Sevofluran und Halothan verstärkt werden. Mivacron kann nach Suxamethonium (= Succinylcholin) verabreicht werden. Die Angaben über die Spontanerholung nach Suxamethonium sollten vor der Anwendung von Mivacron beachtet werden. Wie bei allen nicht depolarisierenden neuromuskulären Blockern kann die Tiefe und/oder die Dauer des Blockes erhöht und die Infusionsmenge erniedrigt sein, als Folge von Interaktionen mit:

•Antibiotika wie Aminoglykoside, Polymyxin, Spectinomycin, Tetrazykline, Lincomycin und Clindamycin;

•Antiarrhythmika wie Propranolol, Kalziumantagonisten, Lidocain, Procainamid und Chinidin;

•Diuretika wie Furosemid und möglicherweise Thiazide, Mannitol und Acetazolamid;

•Magnesiumsalze;

•Ketamin;

•Lithiumsalze;

•Ganglienblocker wie Trimetaphan und Hexamethonium.

Substanzen, die die Plasmacholinesterase-Aktivität reduzieren, können ebenfalls den neuromuskulären Block verlängern. Dazu gehören: Mitosehemmer, Monoaminooxydasehemmer, Ecothiopatiodid, Pancuronium, Organophosphate, Anticholinesterasen, gewisse Hormone, Bambuterol und selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren.

Selten vermögen gewisse Substanzen eine Myasthenia gravis zu verschlimmern oder eine latente aufzudecken oder gar eine Myasthenie auszulösen. Dadurch würde eine erhöhte Sensitivität gegenüber Mivacron bestehen. Zu diesen Substanzen gehören verschiedene Antibiotika, Betablocker (Propranolol, Oxprenolol), Antiarrhythmika (Procainamid, Chinidin), Antirheumatika (Chloroquin, D-Penicillamin), Trimetaphan, Chlorpromazin, Steroide, Phenytoin und Lithium.

Die Verabreichung von Kombinationen nicht depolarisierender Muskelrelaxantien in Verbindung mit Mivacron könnte einen stärkeren neuromuskulären Block auslösen, als derjenige, den man von einer Gesamtdosis Mivacron gleicher Wirkpotenz erwarten würde. Der synergistische Effekt kann je nach Kombination variieren.

Um die Relaxation einer nicht depolarisierenden Substanz zu verlängern, sollte kein depolarisierendes Muskelrelaxans wie Suxamethonium verwendet werden, denn dies könnte zu einem verlängerten und komplexen Block führen, der schwer mit Anticholinesterasen zu antagonisieren ist.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien bei Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Bei der Anwendung während der Schwangerschaft ist demnach Vorsicht geboten.

Die Plasmacholinesterase-Spiegel nehmen während der Schwangerschaft ab. Mivacurium wurde bereits zur neuromuskulären Blockade beim Kaiserschnitt angewendet. Die Infusionsrate musste jedoch wegen den tieferen Plasmacholinesterase-Spiegeln angepasst werden. Eine weitere Dosisreduktion kann auch bei Patientinnen, die vor dem Kaiserschnitt mit Magnesiumsulfat vorbehandelt wurden, auf Grund des potenzierenden Effektes der Magnesium-Ionen, nötig sein.

Ob Mivacurium durch die Muttermilch ausgeschieden wird, ist nicht bekannt, und das Präparat sollte deshalb während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Diese Vorsichtsmassnahme ist nicht relevant für die Verwendung von Mivacurium. Mivacurium wird immer zusammen mit einem Allgemeinanästhetikum eingesetzt, daher sollten die üblichen Vorsichtsmassnahmen hinsichtlich Fahrtüchtigkeit und Bedienen von Maschinen nach Allgemeinanästhesie berücksichtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die unter Mivacron beobachteten unerwünschten Wirkungen wurden anhand ihrer Häufigkeiten wie folgt klassifiziert: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100), selten (>1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: Schwere anaphylaktische oder anaphylaktoide Reaktionen.

Kardiale Störungen

Gelegentlich: Vorübergehende Tachykardie.

Vaskuläre Störungen

Sehr häufig: Flüchtige Hautrötung (16%).

Gelegentlich: Hypotonie.

Respiratorische, thorakale und mediastinale Störungen

Gelegentlich: Bronchospasmen.

Kutane und subkutane Störungen

Gelegentlich: Erytheme, Urtikaria.

Nach Applikation von Mivacron wurden als Nebenwirkungen flüchtige Hautrötungen, Erytheme, Urtikaria, Hypotonie, vorübergehende Tachykardie oder Bronchospasmus, bedingt durch Histaminfreisetzung erwähnt. Diese Nebenwirkungen sind dosisabhängig und treten gewöhnlich nach der Initialdosis von 0,2 mg/kg oder mehr auf, wenn diese rasch injiziert wird und lassen sich reduzieren, wenn Mivacron über 30 bis 60 Sekunden appliziert wird, oder in geteilten Dosen über 30 Sekunden.

Bei Patienten, welche Mivacron zusammen mit einem oder mehreren Anästhetika erhalten haben, wurde von schweren anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktionen berichtet (gesamt 48 Fälle während 8,7 Mio. Stunden Patientenexposition).

Überdosierung

Verlängerte Paralyse und deren Folgeerscheinung sind die Hauptzeichen einer Überdosierung. Das Risiko von hämodynamischen Nebenwirkungen, speziell einer Blutdrucksenkung, kann erhöht sein.

Bei verlängerter Paralyse ist es sehr wichtig, die Luftwege frei zu halten, zusammen mit einer assistierten Beatmung, bis die Spontanatmung genügend ist. Die Fortführung der Sedation ist nötig, da das Bewusstsein durch Mivacron nicht beeinträchtigt wird. Sobald Zeichen der Spontanerholung vorhanden sind, kann die Erholung beschleunigt werden durch Verabreichung von Anticholinesterasen zusammen mit Atropin oder Glykopyrrolat. Kardiovaskuläre Unterstützung kann durch entsprechende Lagerung oder Flüssigkeitszufuhr oder Vasopressorengabe nötig sein.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M03AC10

Wirkungsmechanismus

Mivacurium ist ein kurzwirksames, nicht depolarisierendes Muskelrelaxans, das durch die Plasmacholinesterase hydrolysiert wird. Mivacurium blockiert kompetitiv die cholinergen Rezeptoren der motorischen Endplatte und verhindert die Acetylcholin-Bindung an den Rezeptor. Dadurch entsteht eine Blockade der neuromuskulären Transmission, die durch die Cholinesterase-Hemmer Neostigmin und Edrophonium leicht aufgehoben werden kann.

Wichtiger Hinweis zur Aufhebung des neuromuskulären Blocks siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Mivacuriumchlorid ist eine Mischung von drei Stereoisomeren, die Trans-Trans- und die Cis-Trans-Stereoisomere machen 92 bis 96% des Mivacuriums aus. Beim Studium der Relaxationsfähigkeit bei der Katze unterschieden sie sich kaum voneinander, auch nicht vom Mivacurium. Das Cis-Cis-Isomer besitzt nur 1/10 der Relaxationsstärke im Vergleich mit den beiden anderen Stereoisomeren.

Die Beendigung des neuromuskulären Blockes bedingt durch Mivacurium hängt hauptsächlich von der Hydrolyse durch die Plasmapseudocholinesterase ab, welche in hohen Konzentrationen im menschlichen Plasma vorhanden ist. Es scheint mehrere Abbau- und Ausscheidungswege für Mivacurium zu geben, wie z.B. Hydrolyse durch die Leberesterasen, Elimination durch biliäre und renale Ausscheidung.

Pharmakokinetik

Absorption

Mivacron wird intravenös appliziert und die ganze Dosis steht der systemischen Zirkulation zur Verfügung. Die neuromuskuläre Blockade ist abhängig von der Dosis.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen im Steady State liegt zwischen 0,065 und 0,150 l/kg bei allen Patientengruppen entsprechend der begrenzten Gewebepenetration, die zu erwarten ist bei einem biquaternären Molekül in der Grösse über 1'000 Dalton.

Metabolismus

Eine hohe Clearance (Cl_tot = 40–60 mL/kg/min) zusammen mit einer niedrigen Ausscheidung von unverändertem Mivacron (4–8%) bestätigen die hauptsächlich metabolische Clearance des aktiven Isomers von Mivacurium.

Elimination

Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit (t_½) der aktiven Isomere von Mivacurium beim gesunden chirurgischen Patienten beträgt 1,74–2,63 Minuten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leber- und Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde eine erniedrigte Clearance beobachtet. Diese Patientengruppe hatte als einzige eine längere terminale Halbwertszeit (t_½), nämlich 4,35 Minuten. Im Vergleich dazu war t_½ bei älteren Patienten 1,68 Minuten und bei Niereninsuffizienz 1,89 Minuten. Eine Verlängerung des Blockes war durchwegs verbunden mit einer Zunahme der Fläche unter der Kurve (AUC) gegen Unendlich, und einer generellen Erhöhung der 25–75%-Erholungszeit mit erhöhten Halbwertszeiten.

Bei der Leberinsuffizienz war die 25–75%-Erholungszeit mit 15,7 Minuten am längsten.

Für die Niereninsuffizienz betrug sie 11,5 Minuten, bei älteren Patienten 9,5 Minuten und beim gesunden chirurgischen Patienten 5,5–9,7 Minuten.

Kinder

Bei Säuglingen und Kindern von 7 Monaten–12 Jahren hat Mivacurium eine höhere ED₉₅ (0,1 mg/kg), einen schnelleren Wirkungseintritt, eine kürzere klinische Wirkdauer und eine schnellere Spontanerholung im Vergleich mit dem Erwachsenen (siehe auch «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Bei Säuglingen von 2–6 Monaten entspricht die ED₉₅ (0,07 mg/kg) jener der Erwachsenen.

Präklinische Daten

Mutagenität

Mivacron war nicht mutagen im Ames-Salmonellen-Test, im Lymphom-Test bei Mäusen, im menschlichen Lymphozyten-Test und im zytogenetischen Test am Rattenknochenmark in vivo.

Karzinogenität

Über das karzinogene Potential von Mivacron liegen keine Langzeituntersuchungen vor.

Reproduktionstoxizität

Bei Studien an Ratten und Mäusen wurden keine Hinweise auf Missbildungen gefunden. Einflüsse auf Fertilität und Peri-/Postnatalentwicklung wurden nicht untersucht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Mivacron ist sauer (pH ungefähr 4,5) und sollte daher nicht mit hochalkalischen Substanzen (z.B. Barbituraten) in eine Spritze aufgezogen oder durch die gleiche Nadel appliziert werden. Mivacron darf nur mit den unter «Dosierung/Anwendung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Da Mivacron kein Konservierungsmittel enthält, muss es unter aseptischen Bedingungen verwendet und eventuelle Verdünnungen unmittelbar vor Gebrauch hergestellt werden. Nicht verwendete Lösungen offener Ampullen müssen entsorgt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Mivacron ist nicht über 25 °C und vor Licht geschützt aufzubewahren. Nicht einfrieren.

Zulassungsnummer

52290 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, 6340 Baar.

Stand der Information

März 2014.

Composizione

Principio attivo: mivacurium (ut mivacurii chloridum).

Sostanze ausiliarie: acidum hydrochloricum, aqua q.s. ad solutionem.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Fiale da 5 mL (10 mg) e 10 mL (20 mg) con 2 mg/mL.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Il mivacurium si usa in aggiunta all'anestesia generale per rilassare la muscolatura e facilitare la ventilazione meccanica.

Il mivacurium può essere utilizzato per facilitare l'intubazione tracheale.

Posologia/Impiego

Poiché non contengono conservanti, le fiale devono essere usate solo per un paziente (vedere anche «Stabilità»).

Somministrazione di Mivacron mediante iniezione nell'adulto

Il mivacurium si somministra per via endovenosa. La dose media di 0,07 mg/kg (0,06-0,09 mg/kg) è quella necessaria per sopprimere una visibile contrazione dell'adduttore del pollice in risposta a una stimolazione del nervo ulnare (ED₉₅).

Il seguente schema posologico è consigliato per l'intubazione tracheale

I.Una dose di 0,2 mg/kg somministrata nell'arco di almeno 30 secondi consente di ottenere condizioni per l'intubazione tracheale da buone a molto buone entro 2-2,5 minuti.

II.Una dose di 0,25 mg/kg in dosi suddivise (0,15 mg/kg e, dopo 30 secondi, 0,1 mg/kg) consente di ottenere condizioni per l'intubazione tracheale da buone a molto buone entro 1,5-2,0 minuti dall'iniezione della prima dose.

Nell'adulto sano, il bolo consigliato è compreso tra 0,07 e 0,25 mg/kg (vedere anche Raccomandazione posologica in caso di sovrappeso). La durata del rilassamento è dipendente dalla dose. Con dosi di 0,07, 0,15, 0,20 e 0,25 mg/kg si ottiene un blocco clinicamente efficace della durata di circa 13, 16, 20 e 23 minuti.

Per un'iniezione rapida di Mivacron (5-15°secondi) non si deve superare una dose di 0,15 mg/kg di peso corporeo. Se si utilizzano dosi più elevate, l'iniezione deve essere praticata lentamente nell'arco di 30-60 secondi al fine di ridurre gli effetti collaterali cardiovascolari e cutanei.

La durata di un blocco completo può essere prolungata con una dose di mantenimento di Mivacron. Dosi di 0,1 mg/kg somministrate in condizioni di anestesia aumentano la durata del blocco clinicamente efficace di ca. 15 minuti. La somministrazione di dosi intervallate non determina alcun accumulo. L'azione di Mivacron viene potenziata da un'anestesia con isoflurano o enflurano.

Non appena indotta l'anestesia con isoflurano, sevoflurano o enflurano, la dose rilassante di Mivacron deve essere ridotta fino al 25%. L'alotano sembra avere solo una minima azione potenziante sul mivacurium, pertanto è probabile che non sia necessario ridurre la dose.

Una volta iniziato, il recupero spontaneo è completo in circa 15 secondi e indipendente dalla dose di mivacurium somministrata. Il blocco neuromuscolare può anche essere invertito con una dose standard di un inibitore della colinesterasi, ma poiché il recupero spontaneo dopo somministrazione di mivacurium è rapido, generalmente non è necessario indurre una regressione del blocco. La fase di recupero diminuirebbe di soli 5-6 minuti.

Somministrazione di Mivacron mediante infusione nell'adulto

Per mantenere il blocco neuromuscolare è possibile usare anche un'infusione di mivacurium. Ai primi segni di recupero spontaneo dalla dose rilassante si consiglia una velocità di infusione di 8-10 µg/kg/min (0,5-0,6 mg/kg/h). La velocità di infusione iniziale deve essere aggiustata in funzione della risposta alla stimolazione nervosa periferica e dei criteri clinici con incrementi di 1 µg/kg/min (0,06 mg/kg/h). In generale, una velocità deve essere mantenuta per almeno 3 minuti prima di passare all'aggiustamento successivo. In media, una velocità di infusione di 6-7 µg/kg/min mantiene il blocco neuromuscolare tra l'89% e il 99% per periodi prolungati. Durante un'anestesia equilibrata con isoflurano o enflurano occorre prendere in considerazione una riduzione della velocità di infusione fino al 40%. Uno studio ha dimostrato che con sevoflurano occorre ridurre la velocità di infusione di mivacurium fino al 50%. Con alotano la riduzione necessaria può essere minore.

Il recupero spontaneo dopo un'infusione di mivacurium è indipendente dalla durata dell'infusione e comparabile con la posologia singola. Infusioni continue con mivacurium non hanno provocato tachifilassi o blocco neuromuscolare con effetti cumulativi.

Il mivacurium (2 mg/mL) può essere usato non diluito ed è compatibile con le seguenti infusioni:

cloruro di sodio (0,9% p/v), glucosio (5% p/v), NaCl (0,18% p/v) + glucosio (4% p/v) e Ringer lattato per iniezione (USP).

Il mivacurium, a una diluizione di 0,5 mg/mL, è stabile dal punto di vista chimico-fisico per almeno 48 ore a una temperatura di 30 °C. Poiché tuttavia Mivacron non contiene conservanti, la diluizione deve avvenire immediatamente prima dell'uso, iniziando la somministrazione il prima possibile e smaltendo la soluzione non utilizzata.

Istruzioni posologiche speciali

Lattanti di 2-6 mesi

Nei lattanti di 2-6 mesi Mivacron presenta una ED₉₅ simile a quella degli adulti (0,07 mg/kg), mentre dimostra un'insorgenza d'azione più rapida, una durata d'azione clinica più breve e un recupero spontaneo più veloce. La dose in bolo consigliata, somministrata nell'arco di almeno 15 secondi, è compresa tra 0,1 e 0,15 mg/kg. Durante un'anestesia con alotano, con una dose di 0,15 mg/kg si ottiene un blocco neuromuscolare clinicamente efficace della durata media di 9 minuti.

Per l'intubazione tracheale si consiglia una dose di 0,15 mg/kg. Il blocco neuromuscolare massimo viene raggiunto circa 1,4 minuti dopo la somministrazione di questa dose. A questo punto dovrebbe essere possibile l'intubazione.

Data la più breve durata d'azione di Mivacron nel lattante, la dose di mantenimento deve essere somministrata a intervalli più ravvicinati che negli adulti. Sulla base dei dati disponibili è possibile ipotizzare che durante un'anestesia con alotano con una dose di mantenimento di 0,1 mg/kg si ottenga un ulteriore blocco clinicamente efficace di circa 7 minuti.

Nei lattanti di 2-6 mesi è generalmente necessaria anche una più alta velocità di infusione che negli adulti. Durante un'anestesia con alotano, per il mantenimento di un blocco neuromuscolare dell'89-99% è necessaria una velocità di infusione media di circa 11 µg/kg/min (0,7 mg/kg/h) o una velocità di 4-24 µg/kg/min (0,2-1,4 mg/kg/h).

Una volta iniziato il recupero spontaneo, occorrono circa 10 minuti prima che sia completo.

Lattanti e bambini di 7 mesi-12 anni

Nei lattanti e nei bambini di età compresa tra 7 mesi e 12 anni Mivacron presenta una più alta ED₉₅ (circa 0,1 mg/kg), un'insorgenza d'azione più rapida, una durata d'azione clinica più breve e un recupero spontaneo più veloce che negli adulti. La dose in bolo consigliata per questo gruppo d'età, somministrata nell'arco di almeno 15 secondi, è di 0,1-0,2 mg/kg. Se Mivacron viene somministrato durante un'anestesia equilibrata con oppiacei o alotano, dopo una dose di 0,2 mg/kg si ottiene un blocco neuromuscolare clinicamente efficace della durata media di 9 minuti.

Per l'intubazione tracheale si consiglia una dose di 0,2 mg/kg. Il blocco neuromuscolare massimo viene raggiunto circa 2 minuti dopo la somministrazione di questa dose. A questo punto dovrebbe essere possibile l'intubazione.

Data la minore durata d'azione di Mivacron nei lattanti e nei bambini, la somministrazione di dosi ripetute deve essere generalmente più frequente che negli adulti. Sulla base dei dati disponibili è possibile ipotizzare che durante un'anestesia con oppiacei o con alotano con una dose di mantenimento di 0,1 mg/kg si ottenga un ulteriore blocco clinicamente efficace di circa 6-9 minuti.

Nei lattanti e nei bambini è generalmente necessaria anche una più alta velocità di infusione che negli adulti. Nei lattanti di 7-23 mesi, durante un'anestesia con alotano, per il mantenimento di un blocco neuromuscolare dell'89-99% è necessaria una velocità di infusione media di circa 11 µg/kg/min (0,7 mg/kg/h) o una velocità di 3-26 µg/kg/min (0,2-1,6 mg/kg/h). Nei bambini di 2-12 anni la velocità di infusione media equivalente durante un'anestesia con oppiacei o con alotano è di circa 13-14 µg/kg/min (0,8 mg/kg/h) o compresa nell'intervallo di 5-31 µg/kg/min (0,3-1,9 mg/kg/h).

Il blocco neuromuscolare viene potenziato da anestetici inalatori. Uno studio ha dimostrato che nei bambini di 2-12 anni la velocità di infusione del mivacurium deve essere ridotta fino al 70% se viene contemporaneamente somministrato sevoflurano.

Una volta iniziato il recupero spontaneo, occorrono circa 10 minuti prima che sia completo.

Neonati e lattanti sotto i 2 mesi

Finché non saranno disponibili nuovi dati, Mivacron non è consigliato per l'uso in neonati e lattanti sotto i 2 mesi.

Mivacron in pazienti anziani

Nei pazienti anziani, il tempo di insorgenza, la durata del rilassamento e la velocità del recupero con una singola iniezione in bolo di Mivacron possono aumentare del 20-30% rispetto ai pazienti giovani. Tuttavia, i pazienti anziani possono necessitare anche di una velocità di infusione inferiore o di dosi ripetute più basse o meno frequenti.

Mivacron in pazienti con malattie cardiovascolari

In pazienti con malattie cardiovascolari clinicamente significative, Mivacron deve essere usato con particolare cautela (rilascio di istamina). La dose rilassante deve essere somministrata nell'arco di 60 secondi. Mivacron è stato usato in questa modalità nel corso di interventi di cardiochirurgia con effetti emodinamici solo limitati.

Mivacron in presenza di ridotta funzionalità renale

In pazienti con insufficienza renale in stadio terminale, la durata del blocco clinicamente efficace con 0,15 mg/kg di Mivacron aumenta di 1,5 volte rispetto ai pazienti controllo.

A causa del ridotto livello plasmatico di colinesterasi, nei pazienti con insufficienza renale acuta o cronica possono verificarsi un prolungamento e un potenziamento del blocco neuromuscolare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Mivacron in presenza di ridotta funzionalità epatica

In pazienti con funzionalità epatica in stadio terminale, la durata del blocco clinicamente efficace con 0,15 mg/kg di Mivacron aumenta di circa 3 volte superiore rispetto ai pazienti controllo. Questo prolungamento è dovuto a una marcata riduzione della colinesterasi plasmatica.

Mivacron in caso di ridotta efficacia della colinesterasi plasmatica

Mivacron viene idrolizzato dalla colinesterasi plasmatica, la cui attività può tuttavia essere ridotta in presenza di un'alterazione genetica della colinesterasi plasmatica, ad es. se il paziente è eterozigote od omozigote rispetto al gene atipico della colinesterasi plasmatica, ma anche in presenza di diverse alterazioni patologiche (ad es. insufficienza epatica) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali») e in combinazione con determinate sostanze attive (vedere «Interazioni»).

In presenza di un'attività ridotta della colinesterasi plasmatica, dopo la somministrazione di Mivacron occorre prendere in considerazione la possibilità di un prolungamento del blocco neuromuscolare. Una riduzione solo limitata, ovvero entro il 20% nel range del limite inferiore, non determina alcuna variazione clinicamente significativa della durata (per ulteriori informazioni sui pazienti omozigoti ed eterozigoti, cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Mivacron in caso di obesità

Nei pazienti in sovrappeso (peso superiore del 30% rispetto al peso ideale) la dose rilassante deve essere calcolata in base al peso ideale e non al peso effettivo.

Monitoraggio della dose di Mivacron

Come con tutti i bloccanti neuromuscolari, anche durante l'uso di Mivacron occorre monitorare la funzione neuromuscolare per aggiustare la dose alle esigenze individuali.

Con Mivacron non si osserva, all'inizio del rilassamento, alcuna scomparsa significativa del «train of four» (TOF). Spesso è possibile procedere all'intubazione prima della completa scomparsa della risposta TOF dell'adduttore del pollice.

Come per altri bloccanti neuromuscolari, prima della somministrazione di una dose ripetuta occorre obbligatoriamente confermare il recupero dalla dose precedentemente somministrata controllando il TOF o i movimenti muscolari.

Controindicazioni

Mivacron non deve essere usato in pazienti con nota ipersensibilità allergica alla sostanza attiva.

Mivacron è controindicato in pazienti omozigoti per il gene atipico della colinesterasi plasmatica.

Avvertenze e misure precauzionali

Come gli altri bloccanti neuromuscolari, Mivacron paralizza i muscoli dell'apparato respiratorio e dello scheletro ma non ha alcun effetto sullo stato di coscienza. Pertanto, Mivacron deve essere somministrato solo sotto la supervisione di anestesisti esperti e con dotazione adeguata per l'intubazione endotracheale e la ventilazione artificiale.

A causa della ridotta attività della colinesterasi plasmatica, il blocco neuromuscolare indotto con il mivacurium può essere prolungato o potenziato nelle seguenti situazioni o stati patologici:

• modificazioni fisiologiche come durante la gravidanza e il puerperio (vedere «Gravidanza, allattamento»);

• anomalie genetiche della colinesterasi plasmatica (cfr. sotto e «Controindicazioni»);

• tetano generalizzato grave, tubercolosi e altre infezioni gravi o croniche;

• malattia cronicamente debilitante, neoplasie maligne, anemia cronica e denutrizione;

• mixedema e malattie del collagene;

• scompenso cardiaco;

• ulcera peptica;

• ustioni (vedere sotto);

• insufficienza epatica in stadio terminale (cfr. «Posologia / impiego»);

• insufficienza renale acuta, cronica o in stadio terminale (cfr. «Posologia / impiego»);

• ridotta attività della colinesterasi plasmatica per cause iatrogene: a seguito di trasfusione di plasma, plasmaferesi, bypass cardiopolmonare nonché per interazione con medicamenti (cfr. «Interazioni»).

Come nel caso del suxametonio (succinilcolina), i pazienti omozigoti per il gene atipico della colinesterasi plasmatica (1 su 2'500 pazienti) sono molto sensibili all'azione neuromuscolare di Mivacron. In 3 di questi pazienti, una piccola dose di mivacurium da 0,03 mg/kg di (all'incirca corrispondente all'ED_10–20 in pazienti genotipicamente normali) ha indotto un blocco completo della durata di 26-128 minuti. In pazienti eterozigoti per il gene atipico della colinesterasi plasmatica, la durata clinicamente efficace del blocco neuromuscolare indotto da 0,15 mg/kg di mivacurium è risultata di circa 10 minuti maggiore rispetto ai pazienti controllo.

Una volta iniziato il recupero spontaneo, in questi pazienti il blocco neuromuscolare è stato antagonizzato con dosi abituali di neostigmina.

I pazienti ustionati possono sviluppare resistenza ai bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti e necessitare di dosi più elevate. Tuttavia, questi pazienti possono presentare anche una minore attività della colinesterasi plasmatica, che rende necessaria una riduzione della dose. Pertanto, ai pazienti ustionati deve essere somministrata una dose di prova di 0,015-0,020 mg/kg di mivacurium. Le dosi successive devono essere determinate sotto monitoraggio neuromuscolare con uno stimolatore nervoso.

L'uso di mivacurium richiede cautela soprattutto in pazienti nei quali si sospetta una particolare sensibilità all'azione dell'istamina, ad es. pazienti con asma. In questi pazienti e in pazienti per i quali si teme un'ipotensione arteriosa, ad es. pazienti ipovolemici, Mivacron deve essere somministrato nell'arco di 60 secondi.

Anche in pazienti con ipersensibilità nota ad altri bloccanti neuromuscolari la somministrazione di mivacurium richiede cautela, poiché è stata osservata un'elevata percentuale (superiore al 50%) di sensibilità crociata tra bloccanti neuromuscolari.

Una dose di Mivacron >0,2 mg/kg (>3 volte la ED₉₅) iniettata ad adulti mediante bolo rapido ha determinato un rilascio di istamina, mentre con una somministrazione lenta di 0,2 mg/kg di Mivacron e con dosi refratte di 0,25 mg/kg (vedere «Posologia / impiego») si minimizza l'azione cardiovascolare. La somministrazione di un bolo rapido di 0,2 mg/kg a bambini nell'ambito di studi clinici non ha apparentemente compromesso la sicurezza cardiovascolare.

Alla posologia consigliata, Mivacron non possiede significative proprietà di blocco gangliare o vagale. Pertanto, Mivacron non ha neppure effetti clinicamente significativi sulla frequenza cardiaca e non influenza la bradicardia indotta da anestetici o da stimolazione vagale durante l'intervento chirurgico.

Come per gli altri bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, occorre attendersi un aumento della sensibilità a Mivacron in pazienti che presentano miastenia grave, altre malattie neuromuscolari e cachessia.

Gravi alterazioni dell'equilibrio acido-base o del bilancio idroelettrolitico possono aumentare o ridurre la sensibilità a Mivacron.

Poiché la soluzione di Mivacron è acida (pH di circa 4,5), non deve essere somministrata in una siringa contenente una soluzione fortemente alcalina, ad es. barbiturici. Ne è stata dimostrata la compatibilità con altri agenti comunemente usati in soluzioni acide, come fentanil, alfentanil, sufentanil, droperidolo e midazolam. Qualora attraverso lo stesso ago o la stessa cannula vengano somministrati altri anestetici la cui compatibilità con Mivacron non sia stata dimostrata, dopo ogni sostanza occorre irrigare l'ago con soluzione salina fisiologica.

Studi sul maiale non hanno evidenziato l'insorgenza di ipertermia maligna con Mivacron. Nell'essere umano non sono stati effettuati studi in merito.

Regressione del blocco neuromuscolare: come per altri miorilassanti, occorre attendere i segni di un recupero spontaneo prima di somministrare una sostanza antagonizzante (ad es. neostigmina). Per valutare il recupero prima e dopo regressione del blocco neuromuscolare, è fortemente consigliabile l'uso di uno stimolatore di nervi periferici.

Non sono ancora disponibili dati sull'uso a lungo termine in pazienti sottoposti a ventilazione meccanica in terapia intensiva.

Interazioni

Un blocco neuromuscolare indotto da Mivacron può essere potenziato dagli anestetici inalatori enflurano, isoflurano, sevoflurano e alotano. Mivacron può essere somministrato dopo suxametonio (=succinilcolina), osservando il paziente per segni di recupero spontaneo dopo suxametonio prima della somministrazione di Mivacron. Come con tutti i bloccanti neuromuscolari non depolarizzanti, la profondità e/o la durata del blocco possono essere aumentate e la quantità da infondere può essere ridotta in conseguenza dell'interazione con:

• antibiotici come aminoglicosidi, polimixina, spectomicina, tetraciclina, lincomicina e clindamicina;

• antiaritmici come propranololo, calcio-antagonisti, lidocaina, procainamide e chinidina;

• diuretici come furosemide e possibilmente tiazide, mannitolo e acetazolamide;

• sali di magnesio;

• ketamina;

• sali di litio;

• bloccanti gangliari come trimetafano ed esametonio.

La durata del blocco neuromuscolare può essere prolungata anche da sostanze che riducono l'attività della colinesterasi plasmatica come anti-mitotici, inibitori delle monoaminoossidasi, ecotiopato ioduro, pancuronio, organofosfati, anticolinesterasici, determinati ormoni, bambuterolo e inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina.

In rari casi, determinate sostanze possono aggravare una miastenia grave o far emergere una miastenia grave latente o persino scatenare una miastenia, ciò che aumenterebbe la sensibilità a Mivacron. Queste sostanze includono diversi antibiotici, beta-bloccanti (propranololo, oxprenololo), antiaritmici (procainamide, chinidina), antireumatici (clorochina, D-penicillamina), trimetafano, clorpromazina, steroidi, fenitoina e litio.

La somministrazione di combinazioni di miorilassanti non depolarizzanti associati a Mivacron potrebbe indurre un blocco neuromuscolare più forte di quello che ci si attenderebbe da una dose totale di Mivacron di medesima potenza. L'effetto sinergico può variare a seconda della combinazione.

Per prolungare il rilassamento ottenuto con una sostanza non depolarizzante non si devono usare miorilassanti depolarizzanti come il suxametonio, poiché ciò potrebbe indurre un blocco prolungato e complesso, difficile da antagonizzare con anticolinesterasici.

Gravidanza/Allattamento

Studi sperimentali sulla funzione riproduttiva negli animali non hanno mostrato rischi per lo sviluppo del feto, ma non sono stati condotti studi controllati su donne in gravidanza. Pertanto, per l'utilizzo in gravidanza si raccomanda cautela.

I livelli della colinesterasi plasmatica diminuiscono durante la gravidanza. Il mivacurium è già stato utilizzato per indurre il blocco neuromuscolare in caso di parto cesareo. Tuttavia, a causa dei più bassi livelli di colinesterasi plasmatica, è stato necessario adattare la velocità di infusione. Un'ulteriore riduzione della dose può essere necessaria anche in pazienti pre-trattate con magnesio solfato prima del cesareo, a causa dell'effetto potenziante degli ioni di magnesio.

Poiché non è noto se il mivacurium venga escreto nel latte materno, il preparato non deve essere usato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Questa misura precauzionale non è rilevante per l'uso di mivacurium. Il mivacurium viene sempre utilizzato in combinazione con un anestetico generale, pertanto si devono considerare le consuete misure precauzionali relative alla guida di veicoli e all'utilizzo di macchine a seguito di un'anestesia generale.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con Mivacron sono stati classificati come segue in base alla loro frequenza: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1'000, <1/100), raro (>1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000).

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni anafilattiche o anafilattoidi gravi.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia transitoria.

Patologie vascolari

Molto comune: arrossamento cutaneo transitorio (16%).

Non comune: ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: broncospasmi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eritema, orticaria.

A seguito della somministrazione di Mivacron sono stati segnalati effetti collaterali dovuti al rilascio di istamina quali arrossamenti cutanei transitori, eritema, orticaria, ipotensione, tachicardia transitoria o broncospasmo. Questi effetti collaterali sono dipendenti dalla dose e subentrano generalmente dopo somministrazione rapida della dose iniziale di 0,2 mg/kg o superiore e diminuiscono se Mivacron viene iniettato in un intervallo di 30-60 secondi o in dosi suddivise nell'arco di 30 secondi.

In pazienti che hanno ricevuto Mivacron assieme a uno o più altri anestetici sono state segnalate gravi reazioni anafilattiche o anafilattoidi (48 casi in totale per 8,7 milioni di ore di esposizione paziente).

Posologia eccessiva

Una paralisi prolungata con relative sequele è il principale segno di sovradosaggio. Il rischio di effetti collaterali emodinamici, in particolare di un'ipotensione, può aumentare.

In caso di paralisi prolungata è essenziale mantenere la pervietà delle vie aeree e praticare contemporaneamente una ventilazione assistita fino al ripristino di un'adeguata respirazione spontanea. Occorre proseguire la sedazione, in quanto Mivacron non altera lo stato di coscienza. Non appena compaiono segni di recupero spontaneo, è possibile accelerare il recupero con la somministrazione di anticolinesterasici in combinazione con atropina o glicopirrolato. Può essere necessario fornire un supporto cardiovascolare con un posizionamento corretto o somministrando liquidi o vasopressori.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: M03AC10

Meccanismo d'azione

Il mivacurium è un miorilassante non depolarizzante, a breve durata d'azione, idrolizzato dalla colinesterasi plasmatica. Il mivacurium blocca con meccanismo competitivo i recettori colinergici della placca motrice e impedisce il legame dell'acetilcolina con il recettore, determinando un blocco della trasmissione neuromuscolare che può essere facilmente invertito con la somministrazione degli inibitori della colinesterasi neostigmina ed edrofonio.

Per indicazioni importanti sulla regressione del blocco neuromuscolare, vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Il mivacurium è una miscela di tre stereoisomeri. Gli stereoisomeri trans-trans e cis-trans rappresentano il 92-96% del mivacurium. Dallo studio della capacità di rilassamento nel gatto è emerso che differiscono molto poco tra loro così come dal mivacurium. L'isomero cis-cis possiede solo 1/10 della potenza rilassante degli altri due stereoisomeri.

La fine del blocco neuromuscolare indotto dal mivacurium dipende principalmente dall'idrolisi ad opera della pseudocolinesterasi plasmatica presente a concentrazioni elevate nel plasma umano. Sembra che vi siano più vie di degradazione ed escrezione per il mivacurium, come ad es. l'idrolisi da parte delle esterasi epatiche e l'eliminazione mediante escrezione biliare e renale.

Farmacocinetica

Assorbimento

Mivacron si somministra per via endovenosa e l'intera dose è disponibile nella circolazione sistemica. Il blocco neuromuscolare è dipendente dalla dose.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio allo stato stazionario è di 0,065-0,150 l/kg in tutti i gruppi di pazienti in funzione della limitata penetrazione nei tessuti da attendersi con una molecola biquaternaria nell'ordine di oltre 1'000 dalton.

Metabolismo

Una clearance elevata (Cl_tot = 40-60 mL/kg/min), unitamente a una bassa escrezione di Mivacron immodificato (4-8%), confermano la clearance prevalentemente metabolica dell'isomero attivo di mivacurium.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione terminale (t_½) degli isomeri attivi di mivacurium nel paziente chirurgico sano è di 1,74-2,63 minuti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Insufficienza epatica e renale

Nei pazienti con insufficienza epatica è stata osservata una clearance ridotta. Questo è l'unico gruppo di pazienti che ha presentato un'emivita terminale (t_½) più lunga, ovvero 4,35 minuti, rispetto alla t_½ di 1,68 minuti nei pazienti anziani e di 1,89 minuti nei pazienti con insufficienza renale. Un prolungamento del blocco è risultato sempre associato a un aumento dell'area sotto la curva (AUC) rispetto a infinito e a un aumento generale del tempo di recupero del 25-75% con emivita aumentata.

Con 15,7 minuti, il tempo di recupero del 25-75% osservato nell'insufficienza epatica è stato il più elevato.

Nell'insufficienza renale è risultato di 11,5 minuti, nei pazienti anziani di 9,5 minuti e nel paziente chirurgico sano di 5,5-9,7 minuti.

Bambini

Nei lattanti e nei bambini di età compresa tra 7 mesi e 12 anni il mivacurium presenta una più alta ED₉₅ (0,1 mg/kg), un'insorgenza d'azione più rapida, una durata d'azione clinica più breve e un recupero spontaneo più veloce che negli adulti (vedere anche «Istruzioni posologiche speciali»).

Nei lattanti di 2-6 mesi la ED₉₅ (0,07 mg/kg) corrisponde a quella degli adulti.

Dati preclinici

Mutagenicità

Mivacron non è risultato mutageno al test di Ames sulla Salmonella, al test del linfoma murino, al test dei linfociti umani e al test citogenetico sul midollo osseo del ratto in vivo.

Cancerogenicità

Non sono disponibili studi a lungo termine sul potenziale cancerogeno di Mivacron.

Tossicità riproduttiva

Dagli studi su ratti e topi non sono emerse evidenze di malformazioni. Non sono stati esaminati gli effetti sulla fertilità e sullo sviluppo peri-/postnatale.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché Mivacron è acido (pH di circa 4,5), non deve essere aspirato in una siringa o somministrato con lo stesso ago usati per sostanze fortemente alcaline (ad es. barbiturici). Mivacron può essere miscelato solo con i medicamenti elencati in «Posologia / impiego».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Poiché non contiene conservanti, Mivacron deve essere utilizzato in condizioni asettiche ed eventualmente diluito immediatamente prima dell'uso. Le soluzioni non utilizzate di fiale aperte devono essere eliminate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperature non superiori a 25 °C e al riparo dalla luce. Non congelare.

Numero dell'omologazione

52290 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Aspen Pharma Schweiz GmbH, 6340 Baar.

Stato dell'informazione

Marzo 2014.

Composition

Principe actif: Mivacurium (ut Mivacurii chloridum).

Excipients: Acidum hydrochloricum, Aqua q.s. ad solutionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Ampoules de 5 mL (10 mg) et 10 mL (20 mg) à 2 mg/mL.

Indications/Possibilités d’emploi

Le mivacurium est utilisé comme supplément lors d'une anesthésie générale pour obtenir une myorelaxation et faciliter la ventilation mécanique.

Le mivacurium peut être utilisé pour faciliter l'intubation trachéale.

Posologie/Mode d’emploi

Etant donné que les ampoules ne contiennent pas d'agent conservateur, une ampoule ne sera employée que pour un patient (voir aussi «Stabilité»).

Mivacron sous forme d'injection chez l'adulte

Le mivacurium est administré par voie intraveineuse. Une dose moyenne de 0,07 mg/kg (0,06–0,09 mg/kg) est nécessaire pour supprimer une contraction visible du muscle adducteur du pouce en réponse à une stimulation du nerf cubital (DE₉₅).

Le schéma posologique suivant est recommandé pour l'intubation trachéale

I.Une dose de 0,2 mg/kg administrée sur une période d'au moins 30 secondes permet de pratiquer une intubation trachéale dans des conditions bonnes à très bonnes en l'espace de 2–2,5 minutes.

II.Une dose de 0,25 mg/kg administrée par fractions (0,15 mg/kg suivi de 0,1 mg/kg 30 secondes plus tard) permet de pratiquer une intubation trachéale dans des conditions bonnes à très bonnes 1,5 à 2,0 minutes après l'injection de la première dose.

Chez l'adulte en bonne santé, le bolus recommandé est compris entre 0,07 et 0,25 mg/kg (voir aussi la posologie recommandée en cas de surcharge pondérale). La durée de relaxation est dose-dépendante. Des doses de 0,07, 0,15, 0,20 et 0,25 mg/kg induisent respectivement un blocage cliniquement efficace d'environ 13, 16, 20 et 23 minutes.

Si Mivacron doit être injecté rapidement (en 5 à 15 secondes), une dose de 0,15 mg/kg de poids corporel ne doit pas être dépassée. Si des doses supérieures sont utilisées, l'injection doit être lente (sur 30 à 60 secondes) pour diminuer les effets indésirables cardiovasculaires et cutanés.

Un blocage intégral peut être prolongé au moyen d'une dose d'entretien de Mivacron. Pendant une anesthésie, l'administration de chaque dose de 0,1 mg/kg prolonge le blocage cliniquement efficace d'environ 15 minutes. L'administration de doses par intermittence ne provoque pas d'accumulation. L'effet de Mivacron est renforcé lors d'une anesthésie par l'isoflurane ou l'enflurane.

Dès l'induction de l'anesthésie par isoflurane, sévoflurane ou enflurane, la dose relaxante de Mivacron devra être réduite jusqu'à 25%. L'halothane ne semble potentialiser le mivacurium que faiblement, de sorte qu'une réduction de la posologie n'est probablement pas nécessaire.

Une fois amorcée, la récupération spontanée est intégrale en 15 minutes environ. Elle est indépendante de la dose de mivacurium administrée. Le blocage neuromusculaire peut également être annulé par l'administration d'une dose standard d'un inhibiteur de cholinestérase. Comme la récupération spontanée suite à l'administration de mivacurium est rapide, une levée du blocage n'est généralement pas nécessaire. La phase de récupération ne serait diminuée que de 5 à 6 minutes.

Mivacron sous forme de perfusion chez l'adulte

Une perfusion de mivacurium peut aussi être utilisée pour maintenir le blocage neuromusculaire. Dès les premiers signes de récupération spontanée suite à l'administration de la dose relaxante, il est recommandé d'appliquer un débit de perfusion de 8 à 10 µg/kg/min (0,5 à 0,6 mg/kg/h). Le débit initial de perfusion doit être ajusté en fonction de la réponse à la neurostimulation périphérique et des critères cliniques. L'ajustement s'effectue au moyen d'un taux croissant de 1 µg/kg/min (0,06 mg/kg/h). De manière générale, il convient de maintenir un débit pendant au moins 3 minutes avant de procéder au prochain ajustement. En moyenne, un débit de perfusion de 6 à 7 µg/kg/min maintient le blocage neuromusculaire à 89–99% sur une longue période. Pendant une anesthésie équilibrée par l'isoflurane ou l'enflurane, une réduction du débit de perfusion allant jusqu'à 40% doit être envisagée. Une étude a montré que le débit de perfusion de mivacurium devait être réduit sous sévoflurane jusqu'à 50%. Une réduction plus faible peut être requise sous halothane.

La récupération spontanée suite à une perfusion de mivacurium est indépendante de la durée de perfusion et est comparable à celle observée suite à une dose unique. Les perfusions continues de mivacurium n'ont pas provoqué de tachyphylaxie ou d'accumulation.

Le mivacurium (2 mg/mL) peut être utilisé non-dilué. Le mivacurium est compatible avec les perfusions suivantes:

Solution de chlorure de sodium (0,9% w/v), de glucose (5% w/v), de chlorure de sodium (0,18% w/v) + glucose (4% w/v), de Ringer-lactate pour injection (USP).

A une dilution de 0,5 mg/mL le mivacurium est chimiquement et physiquement stable pendant au moins 48 heures à 30 °C. Toutefois, comme le mivacurium ne contient pas d'agent conservateur, la dilution doit être effectuée immédiatement avant son utilisation et appliquée aussi rapidement que possible; la solution inutilisée est à éliminer.

Instructions spéciales pour le dosage

Nourrissons de 2 à 6 mois

Chez les nourrissons de 2 à 6 mois, Mivacron possède une DE₉₅ comparable à celle de l'adulte (0,07 mg/kg). Par contre, dans ce groupe d'âge, Mivacron présente un délai d'action plus rapide, une durée d'action clinique plus courte et une récupération spontanée plus rapide. Le bolus recommandé, administré sur au moins 15 secondes, est de 0,1 à 0,15 mg/kg. Pendant une anesthésie par l'halothane, un blocage neuromusculaire clinique efficace d'une durée moyenne de 9 minutes est obtenu avec une dose de 0,15 mg/kg.

Une dose de 0,15 mg/kg est recommandée pour une intubation trachéale. Le blocage neuromusculaire maximal est atteint environ 1,4 minutes après l'application de cette dose et devrait permettre l'intubation à ce moment précis.

Comme la durée d'action de Mivacron est réduite chez le nourrisson, l'administration de la dose de maintien doit être effectuée à intervalles plus fréquents que chez l'adulte. Sur la base de ces données, on peut supposer que pendant une anesthésie par l'halothane avec une dose de maintien de 0,1 mg/kg, un blocage clinique efficace supplémentaire d'une durée d'environ 7 minutes sera atteint.

Généralement, les nourrissons de 2 à 6 mois nécessitent également un débit de perfusion plus élevé que l'adulte. Pendant une anesthésie par l'halothane, un débit de perfusion moyen d'environ 11 µg/kg/min (0,7 mg/kg/h) ou un débit de 4–24 µg/kg/min (0,2–1,4 mg/kg/h) est nécessaire au maintien du bloc neuromusculaire à 89–99%.

Une fois la récupération spontanée amorcée, une récupération complète nécessite environ 10 minutes.

Nourrissons et enfants de 7 mois à 12 ans

Chez les nourrissons et les enfants de 7 mois à 12 ans, Mivacron présente une DE₉₅ plus élevée (environ 0,1 mg/kg), un délai d'action plus rapide, une durée d'action clinique plus courte et une récupération spontanée plus rapide que chez l'adulte. Le bolus recommandé pour ce groupe d'âge, administré sur au moins 15 secondes, est de 0,1 à 0,2 mg/kg. Lorsque Mivacron est administré pendant une anesthésie équilibrée par un opiacé ou l'halothane, un blocage neuromusculaire cliniquement efficace d'une durée moyenne de 9 minutes est obtenu avec une dose de 0,2 mg/kg.

Une dose de 0,2 mg/kg est recommandée pour une intubation trachéale. Le blocage neuromusculaire maximal est atteint environ 2 minutes après l'application de cette dose et devrait permettre l'intubation à ce moment précis.

Comme la durée d'action de Mivacron est plus courte chez les nourrissons et les enfants, l'administration de doses de répétition doit être généralement plus fréquente que chez l'adulte. Sur la base de ces données, on peut supposer que pendant une anesthésie par un opiacé ou l'halothane avec une dose de maintien de 0,1 mg/kg, un blocage cliniquement efficace supplémentaire d'une durée d'environ 6–9 minutes sera atteint.

Généralement, les nourrissons et les enfants nécessitent également un débit de perfusion plus élevé que l'adulte. Chez les nourrissons de 7–23 mois, un débit de perfusion moyen d'environ 11 µg/kg/min (0,7 mg/kg/h) ou un débit de 3–26 µg/kg/min (0,2–1,6 mg/kg/h) est nécessaire au maintien du blocage neuromusculaire à 89–99% pendant une anesthésie par l'halothane. Chez les enfants de 2–12 ans, le débit de perfusion moyen équivalent est d'environ 13–14 µg/kg/min (0,8 mg/kg/h) ou de 5–31 µg/kg/min (0,3–1,9 mg/kg/h) pendant une anesthésie par un opiacé ou l'halothane.

Le blocage neuromusculaire se trouve potentialisé par des anesthésiques par inhalation. Une étude a montré que, lors d'une administration concomitante de sévoflurane, la réduction du débit de perfusion de mivacurium requise chez les enfants de 2 à 12 ans peut atteindre jusqu'à 70%.

Une fois la récupération spontanée amorcée, une récupération complète nécessite environ 10 minutes.

Nouveau-nés et nourrissons de moins de 2 mois

En l'absence de données plus étendues, Mivacron ne peut être recommandé pour les nouveau-nés et les nourrissons de moins de 2 mois.

Mivacron chez les patients âgés

Chez le patient âgé, le délai d'action, la durée de relaxation et la vitesse de récupération après l'injection d'un bolus unique de Mivacron peuvent être prolongées de 20 à 30% par rapport au sujet jeune. Les patients âgés peuvent également avoir besoin d'un débit de perfusion plus faible ou de doses de répétition moins importantes ou moins fréquentes.

Mivacron chez les patients présentant des affections cardiovasculaires

Chez les patients présentant des affections cardiovasculaires cliniquement significatives, Mivacron sera utilisé avec une grande prudence (libération d'histamine). La dose relaxante doit être administrée sur 60 secondes. Administré dans ces conditions en chirurgie cardiaque, Mivacron n'a causé qu'un faible effet hémodynamique.

Mivacron en cas d'insuffisance rénale

Chez les patients avec une insuffisance rénale terminale, le blocage clinique efficace induit par 0,15 mg/kg de Mivacron est 1,5× plus long que chez les patients témoins.

En raison de la diminution des taux de cholinestérase plasmatique, un allongement ou une accentuation du blocage neuromusculaire peut survenir chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale aiguë ou chronique (voir «Mises en garde et précautions»).

Mivacron en cas d'insuffisance hépatique

En cas d'insuffisance hépatique terminale, le blocage cliniquement efficace induit par 0,15 mg/kg de Mivacron est environ 3× plus long que chez les patients témoins. Cette prolongation est liée à un abaissement substantiel de la cholinestérase plasmatique.

Mivacron en cas de diminution d'activité de la cholinestérase plasmatique

Mivacron est hydrolysé par la cholinestérase plasmatique. Son activité peut être toutefois diminuée lors d'une modification du gène de la cholinestérase plasmatique, par exemple chez un patient hétérozygote ou homozygote pour le gène atypique de la cholinestérase plasmatique, mais aussi lors de différentes modifications pathologiques (par ex. insuffisance hépatique) (voir «Mises en garde et précautions»), ou lors de l'association avec certaines substances (voir «Interactions»).

La possibilité d'une prolongation du blocage neuromusculaire après administration de Mivacron doit être envisagée en cas de réduction de l'activité de la cholinestérase plasmatique. Si la réduction est faible, c'est-à-dire comprise dans les 20% inférieurs à la norme, il n'en résulte aucune modification cliniquement significative de la durée (autres informations sur les patients homozygotes et hétérozygotes, voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Mivacron chez le patient obèse

En cas de surcharge pondérale (poids 30% supérieur au poids idéal), la dose relaxante doit être calculée en fonction du poids idéal et non du poids réel.

Surveillance de la dose de Mivacron

Comme tout agent provoquant un blocage neuromusculaire, une surveillance de la fonction neuromusculaire est nécessaire pendant l'administration de Mivacron, afin d'adapter la posologie aux besoins individuels du patient.

Avec Mivacron, aucune disparition significative du Train-of-Four (TOF) n'est observée en début de relaxation. Il est souvent possible d'intuber avant la disparition intégrale de la réponse au TOF du muscle adducteur du pouce.

Comme pour d'autres agents provoquant un blocage neuromusculaire, les signes de récupération de la dose appliquée précédemment doivent être établis par TOF ou par mouvement musculaire, avant l'application de doses répétées.

Contre-indications

Mivacron ne doit pas être administré en cas d'hypersensibilité allergique connue à la substance.

Mivacron est contre-indiqué chez le patient homozygote pour le gène atypique de la cholinestérase plasmatique.

Mises en garde et précautions

Comme tout agent provoquant un blocage neuromusculaire, Mivacron entraîne une paralysie de la musculature respiratoire et squelettique sans toutefois affecter la conscience. De ce fait, le mivacurium ne devra être utilisé que sous la supervision d'un anesthésiste expérimenté disposant d'un équipement d'intubation trachéale et d'assistance respiratoire.

Le blocage neuromusculaire induit par le mivacurium peut être prolongé ou accentué en raison d'une diminution de l'activité de la cholinestérase plasmatique dans les situations ou les états pathologiques suivants:

•variations physiologiques comme pendant la grossesse et l'état puerpéral (voir «Grossesse/Allaitement»);

•anomalies génétiques de la cholinestérase plasmatique (voir ci-dessous et «Contre-indications»);

•tétanos généralisé sévère, tuberculose et autres infections sévères ou chroniques;

•maladies débilitantes chroniques, tumeurs malignes, anémie chronique et sous-alimentation;

•myxoedème et collagénoses;

•cardiopathie décompensée;

•ulcère gastroduodénal;

•brûlures (voir ci-dessous);

•insuffisance hépatique terminale (voir «Posologie/Mode d'emploi»);

•insuffisance rénale aiguë, chronique ou terminale (voir «Posologie/Mode d'emploi»);

•diminution iatrogène de l'activité de la cholinestérase plasmatique après échange plasmatique, plasmaphérèse, bypass cardiopulmonaire ainsi qu'en raison d'interactions médicamenteuses (voir «Interactions»).

Comme pour suxaméthonium/succinylcholine, les patients homozygotes pour le gène atypique de la cholinestérase plasmatique (1 patient sur 2500) sont très sensibles au blocage neuromusculaire induit par Mivacron. Chez 3 patients de cette catégorie, une petite dose de mivacurium (0,03 mg/kg) (environ la DE_10–20 chez le patient génétiquement normal) a exercé un blocage complet sur 26 à 128 minutes. Chez les patients hétérozygotes pour le gène atypique de la cholinestérase plasmatique, la durée clinique efficace du blocage neuromusculaire a été prolongée d'environ 10 minutes chez les patients ayant reçu 0,15 mg de mivacurium/kg par rapport aux patients témoins.

Après le début de la récupération spontanée, des doses usuelles de néostigmine ont permis de lever le blocage neuromusculaire chez ces patients.

Les patients souffrant de brûlures peuvent développer des résistances aux substances non dépolarisantes induisant un blocage neuromusculaire et nécessiter une augmentation de la posologie. Par ailleurs, ces patients peuvent aussi présenter une activité réduite de la cholinestérase plasmatique nécessitant une réduction de la posologie. En conséquence, une dose test de 0,015 à 0,020 mg de mivacurium/kg sera administrée chez le brûlé; la dose appropriée sera déterminée sous contrôle du blocage avec un neurostimulateur.

Le mivacurium sera administré avant tout avec prudence chez les patients chez qui l'on suspecte une sensibilité particulière à l'effet histaminique, par exemple en cas d'asthme. Chez ces patients et ceux chez lesquels une diminution de la tension artérielle est à craindre, par exemple en cas d'hypovolémie, l'administration de Mivacron se fera sur 60 secondes.

La prudence est également de rigueur lors de l'administration du mivacurium chez des patients présentant une hypersensibilité avérée à d'autres bloquants neuromusculaires, étant donné qu'un pourcentage élevé (plus de 50%) de cas de sensibilité croisée entre bloquants neuromusculaires a été rapporté.

Une libération d'histamine a été constatée chez l'adulte après l'injection rapide de Mivacron à un bolus supérieur à 0,2 mg/kg (>3× DE₉₅). En revanche, lors d'une application lente de 0,2 mg/kg de Mivacron et de doses intermittentes de 0,25 mg/kg (voir «Posologie/Mode d'emploi»), l'effet cardiovasculaire est minimisé. L'administration rapide d'un bolus de 0,2 mg/kg ne semble pas avoir compromis la sécurité cardiovasculaire chez des enfants participant à des études cliniques.

Mivacron est dépourvu de propriétés parasympathiques ou ganglioplégiques notables aux doses recommandées. Mivacron n'agit donc pas de façon cliniquement significative sur la fréquence cardiaque et n'influence pas la bradycardie associée aux anesthésiques ou à la stimulation vagale opératoire.

Comme pour les autres substances non dépolarisantes induisant un blocage neuromusculaire, une sensibilité plus élevée au Mivacron est attendue chez les patients présentant une myasthénie grave, d'autres affections neuromusculaires ou une cachexie.

Les modifications sévères de l'équilibre acido-basique ou du bilan électrolytique peuvent augmenter ou diminuer la sensibilité au Mivacron.

La solution de Mivacron est acide (pH environ 4,5) et ne doit donc pas être administrée avec une seringue contenant une solution très alcaline (par ex. barbituriques). Mivacron s'est avéré compatible avec certains agents usuels en solution acide, par ex. fentanyl, alfentanil, sufentanil, dropéridol et midazolam. En cas d'administration concomitante de Mivacron avec d'autres anesthésiques, dont la compatibilité n'a pas été démontrée, dans la même aiguille ou canule, celle-ci sera rincée avec une solution physiologique de chlorure de sodium après l'injection de chaque substance.

Mivacron n'a pas provoqué d'hyperthermie maligne lors d'études réalisées chez le cochon. Aucune étude correspondante n'a été effectuée chez l'homme.

Levée du blocage neuromusculaire: comme pour d'autres myorelaxants, il convient d'attendre les signes de récupération spontanée avant d'administrer un antagoniste (p.ex. la néostigmine). Il est indispensable d'utiliser un neurostimulateur périphérique pour évaluer la récupération avant et après la levée du blocage neuromusculaire.

On ne dispose encore d'aucune donnée sur l'administration prolongée du produit chez les sujets en soins intensifs nécessitant une ventilation mécanique.

Interactions

Le blocage neuromusculaire induit par Mivacron peut être renforcé par les anesthésiques par inhalation enflurane, isoflurane, sévoflurane et halothane. Mivacron peut être administré après le suxaméthonium (= succinylcholine). Avant d'administrer Mivacron, il faut tenir compte des données relatives à la récupération spontanée après suxaméthonium. Comme avec tout bloquant neuromusculaire non dépolarisant, l'intensité et/ou la durée du blocage peut être augmentée, et la quantité perfusée diminuée du fait d'interactions avec les substances suivantes:

•antibiotiques tels qu'aminoglycosides, polymyxine, spectinomycine, tétracyclines, lincomycine et clindamycine;

•antiarythmiques tels que propranolol, antagonistes calciques, lidocaïne, procaïnamide et quinidine;

•diurétiques tels que furosémide et, éventuellement, thiazides, mannitol et acétazolamide;

•sels de magnésium;

•kétamine;

•sels de lithium;

•ganglioplégiques tels que trimétaphane et hexaméthonium.

Les substances réduisant l'activité de la cholinestérase plasmatique peuvent également prolonger le blocage neuromusculaire. En particulier: les antimitotiques, les inhibiteurs de la monoamine oxydase, l'iodure d'écothiopate, le pancuronium, les phosphates organiques, les anticholinestérases, certaines hormones, le bambutérol et les inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine.

Dans de rares cas, certaines substances peuvent aggraver une myasthénie grave ou révéler une myasthénie latente, voire en provoquer la survenue. Il pourrait s'ensuivre une sensibilité accrue à Mivacron. Ces substances comprennent divers antibiotiques, des bêtabloquants (propranolol, oxprénolol), des antiarythmiques (procaïnamide, quinidine), des antirhumatismaux (chloroquine, D-pénicillamine), le trimétaphane, la chlorpromazine, des stéroïdes, la phénytoïne et le lithium.

L'administration d'associations de myorelaxants non dépolarisants et de Mivacron pourrait provoquer un blocage neuromusculaire plus fort que celui auquel on s'attendrait après une dose totale de Mivacron de même puissance d'action. L'effet synergique varie cependant en fonction de l'association.

Il ne faut pas utiliser de myorelaxant dépolarisant de type suxaméthonium pour prolonger la relaxation obtenue avec une substance non dépolarisante, car il pourrait s'ensuivre un blocage prolongé et complexe, difficilement antagonisable par les anticholinestérases.

Grossesse/Allaitement

Les études de reproduction chez l'animal n'ont pas montré de risque pour le foetus, mais on ne dispose pas d'études contrôlées chez la femme enceinte. Dans ces conditions, la prudence s'impose lors de l'administration pendant la grossesse.

Les taux de cholinestérase plasmatique diminuent au cours de la grossesse. Le mivacurium a déjà été employé pour induire un blocage neuromusculaire lors d'une césarienne. Toutefois, il a fallu ajuster le débit de perfusion en raison des plus faibles taux de cholinestérase plasmatique. Une réduction supplémentaire de la dose peut également être requise chez les patientes prétraitées par du sulfate de magnésium avant une césarienne, en raison de l'effet potentialisant des ions de magnésium.

On ignore si le mivacurium diffuse dans le lait maternel. C'est pourquoi le produit ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Cette précaution n'est pas pertinente pour l'utilisation du mivacurium. Le mivacurium étant toujours utilisé en association avec un anesthésique général, les précautions usuelles concernant l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines après une anesthésie générale devront être prises en considération.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés sous Mivacron ont été classés selon leur fréquence de manière suivante: très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100, <1/10), occasionnels (>1/1000, <1/100), rares (>1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000).

Troubles du système immunitaire

Très rares: graves réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes.

Troubles cardiaques

Occasionnels: tachycardie transitoire.

Troubles vasculaires

Très fréquents: rougeur cutanée transitoire (16%).

Occasionnels: hypotension.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Occasionnels: bronchospasmes.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Occasionnels: érythème, urticaire.

Les effets indésirables rapportés après administration de Mivacron ont été les suivants: rougeurs cutanées passagères, érythèmes, urticaire, hypotension, tachycardie ou bronchospasme passagers en rapport avec une libération d'histamine. Ces effets indésirables sont dose-dépendants et apparaissent habituellement après l'administration d'une dose initiale de 0,2 mg/kg ou plus lorsque celle-ci a été injectée rapidement, et sont réduits lorsque Mivacron est injecté sur 30 à 60 secondes ou en doses fractionnées sur 30 secondes.

Des réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes graves ont été rapportées lors de l'administration simultanée de Mivacron et d'un ou de plusieurs anesthésiques (un total de 48 cas pendant 8,7 millions d'heures d'exposition de patients).

Surdosage

Les principaux signes de surdosage consistent en une paralysie prolongée avec ses conséquences. Il peut exister un risque accru d'effets indésirables hémodynamiques, notamment une baisse de la tension artérielle.

En cas de paralysie prolongée, il est très important d'assurer la libération des voies aériennes et d'adjoindre une assistance respiratoire jusqu'à ce que la respiration spontanée soit suffisante. La poursuite de la sédation est nécessaire, car la conscience n'est pas affectée par Mivacron. Dès l'apparition de la récupération spontanée, on peut en accélérer le processus en administrant des anticholinestérases associés à l'atropine ou au glycopyrrolate. Une assistance cardiovasculaire avec mise en position appropriée, apport liquidien ou administration de vasopresseurs peut être requise.

Propriétés/Effets

Code ATC: M03AC10

Mécanisme d'action

Le mivacurium est un myorelaxant non dépolarisant de brève durée d'action, qui est hydrolysé par la cholinestérase plasmatique. Le mivacurium bloque les récepteurs cholinergiques de la plaque motrice terminale de façon compétitive et empêche la fixation de l'acétylcholine à son récepteur. Il s'ensuit un blocage de la transmission neuromusculaire, qui est facilement levé par les inhibiteurs de cholinestérase néostigmine et édrophonium.

Remarque importante pour la levée du blocage neuromusculaire (voir «Mises en garde et précautions»).

Le chlorure de mivacurium est un mélange de trois stéréo-isomères, dont les espèces trans-trans et cis-trans constituent 92 à 96% du mivacurium. Lors de l'étude de la capacité de relaxation chez le chat, ces derniers ne se sont guère distingués l'un de l'autre, ni du mivacurium. L'isomère cis-cis ne possède qu'un dixième de la capacité de relaxation en comparaison avec les deux autres stéréo-isomères.

L'arrêt du blocage neuromusculaire induit par Mivacurium dépend essentiellement de l'hydrolyse par la pseudocholinestérase plasmatique, laquelle est présente à de fortes concentrations dans le plasma humain. Il semble exister plusieurs voies de dégradation et d'excrétion du mivacurium, comme par exemple l'hydrolyse par les estérases hépatiques et l'élimination par excrétion biliaire et rénale.

Pharmacocinétique

Absorption

Mivacron est administré par voie intraveineuse et l'intégralité de la dose est mise à la disposition de la circulation systémique. Le blocage neuromusculaire dépend de la dose.

Distribution

Le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre est compris entre 0,065 et 0,150 L/kg pour toutes les catégories de patients en fonction de la pénétration tissulaire limitée, prévisible pour une molécule biquaternaire de taille supérieure à 1000 daltons.

Métabolisme

Une clairance élevée (CI_tot = 40–60 mL/kg/min) associée à une faible excrétion de Mivacron inchangé (4–8%) indiquent que la clairance de l'isomère actif du mivacurium est essentiellement métabolique.

Elimination

La demi-vie d'élimination terminale moyenne (t_½) des isomères actifs du mivacurium est de 1,74 à 2,63 minutes chez le patient chirurgical en bonne santé.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance hépatique et rénale

Une diminution de la clairance a été observée chez l'insuffisant hépatique. Ce groupe de patients était le seul à présenter une demi-vie terminale (t_½) prolongée, atteignant 4,35 minutes. En comparaison, la personne âgée et l'insuffisant rénal présentent respectivement une demi-vie de 1,68 et 1,89 minutes. Une prolongation du blocage neuromusculaire était systématiquement liée à un accroissement de l'AUC (area under the curve) vers l'infini et à une augmentation générale du temps de récupération à 25–75% avec des demi-vies accrues.

C'est en cas d'insuffisance hépatique que le temps de récupération à 25–75% était le plus long (15,7 minutes).

Chez l'insuffisant rénal, la personne âgée et le patient chirurgical en bonne santé, il était respectivement de 11,5, de 9,5 et de 5,5–9,7 minutes.

Enfants

Chez les nourrissons et les enfants de 7 mois à 12 ans, le mivacurium présente une DE₉₅ (0,1 mg/kg) plus élevée, une entrée en action plus rapide, une durée d'action clinique plus courte et une récupération spontanée plus rapide que chez l'adulte (voir aussi «Instructions spéciales pour le dosage»).

Chez les nourrissons de 2 à 6 mois, la DE₉₅ (0,07 mg/kg) correspond à celle des adultes.

Données précliniques

Mutagénicité

Mivacron ne s'est pas révélé mutagène lors des tests suivants: test d'Ames sur salmonelles, test du lymphome chez la souris, test sur lymphocytes humains et test cytogénétique in vivo sur la moelle de rat.

Carcinogénicité

Le potentiel carcinogène de Mivacron n'a pas fait l'objet d'études de longue durée.

Toxicité de reproduction

Dans les études chez le rat et la souris, aucun indice évoquant des malformations n'a été trouvé. Les effets du médicament sur la fertilité et sur le développement péri- ou postnatal n'ont pas fait l'objet d'études.

Remarques particulières

Incompatibilités

Mivacron est acide (pH d'environ 4,5) et ne doit donc pas être aspiré dans une seringue ou injecté avec une aiguille contenant des substances très alcalines (p.ex. barbituriques). Mivacron ne doit être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous «Posologie/Mode d'emploi».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Mivacron ne contenant pas d'agent conservateur, il doit être administré sous conditions aseptiques et des dilutions éventuelles sont à préparer immédiatement avant leur utilisation. Les solutions inutilisées contenues dans les ampoules entamées sont à éliminer.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver Mivacron au-dessus de 25 °C. Conserver à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

Numéro d’autorisation

52290 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Schweiz GmbH, 6340 Baar

Mise à jour de l’information

Mars 2014.