Vesanoid Kapseln 10mg 100 Stück buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tretinoinum (all-trans-Retinsäure)

Hilfsstoffe: Sojabohnenöl (aus gentechnisch verändertem Soja hergestellt), excip. pro caps.

Eine Weichkapsel enthält bis zu 8,4 mg verwertbare Kohlenhydrate.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Weichkapsel zu 10 mg Tretinoinum (all-trans-Retinsäure)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Vesanoid wird zur Induktion der Remission bei akuter Promyelozytenleukämie (APL; FAB-Klassifikation AML-M3) angewendet. Sowohl nicht vorbehandelte Patienten als auch Patienten, bei denen unter der üblichen Chemotherapie (Anthracycline und Cytarabin oder eine entsprechende Therapie) ein Rezidiv aufgetreten ist oder die auf eine Chemotherapie nicht ansprechen, können mit Tretinoin behandelt werden. Es gibt Daten, die zeigen, dass die Kombination von Chemotherapie und Tretinoin die Überlebensdauer verlängern kann und das Risiko eines Rezidivs im Vergleich zur Chemotherapie allein verringern kann. Die Erhaltungstherapie wird zurzeit noch geprüft, doch wurde bei Patienten, die eine Erhaltungstherapie mit Tretinoin allein erhielten, ein vermindertes Ansprechen auf Tretinoin beobachtet.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene

Es wird die orale Verabreichung einer täglichen Gesamtdosis von 45 mg/m² Körperoberfläche, aufgeteilt auf zwei gleiche Dosen, empfohlen. Dies entspricht einer Erwachsenendosis von zirka 8 Weichkapseln.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Es wird empfohlen, pädiatrische Patienten mit 45 mg/m² zu behandeln, solange keine schweren Nebenwirkungen auftreten. Besonders bei Kindern und Jugendlichen mit hartnäckigen Kopfschmerzen sollte eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden.

Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz

Da hier keine Erfahrungen vorliegen, sollte die Dosis vorsichtshalber auf 25 mg/m² Körperoberfläche reduziert werden.

Art und Dauer der Anwendung

Die Behandlung ist während 30 bis 90 Tagen fortzuführen, bis eine Vollremission eintritt. Nachdem die Remission erreicht ist, sollte sogleich eine Konsolidierungs-Chemotherapie mit Anthracyclinen und Cytarabin eingeleitet werden, beispielsweise mit drei Zyklen im Abstand von fünf bis sechs Wochen.

Es wird empfohlen, Vesanoid während oder kurz nach einer Mahlzeit einzunehmen.

Kontraindikationen

Vesanoid ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen Tretinoin oder irgendeinen Bestandteil des Arzneimittels kontraindiziert. Tretinoin ist teratogen und deshalb während der Schwangerschaft und bei stillenden Müttern kontraindiziert (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Die Verwendung von Tretinoin in Kombination mit Tetracyclinen, oralen niedrigdosierten

Monogestagenpräparaten zur Kontrazeption und Vitamin A ist kontraindiziert (siehe «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Tretinoin sollte nur unter ständiger Aufsicht eines Arztes, der Erfahrung in der Behandlung von hämatologischen/onkologischen Erkrankungen besitzt, an APL-Patienten verabreicht werden.

Bei Patienten mit akuter Promyelozytenleukämie sind während der Therapie mit Tretinoin unterstützende Massnahmen angezeigt, z.B. Blutungsprophylaxe und umgehende Behandlung von Infektionen. Blutbild, Gerinnungsstatus, Leberfunktionswerte sowie Triglycerid- und Cholesterinspiegel dieser Patienten sollten häufig kontrolliert werden.

In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75% der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die mit dem sogenannten Retinsäuresyndrom (Retinoic Acid Syndrome, RAS) einhergehen kann. Ein RAS wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in manchen klinischen Prüfungen bis zu 25%) beobachtet. Charakteristisch für ein RAS sind Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, Ödeme, Gewichtszunahme, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen.

Die Häufigkeit von RAS kann reduziert werden, wenn folgende Therapieempfehlungen beachtet werden:

•Bei einer Leukozytenzahl von >5 x 10⁹/l bei Diagnosestellung sofortige Behandlung mit einer Kombination von Tretinoin und einer zytostatischen Chemotherapie.

•Bei einer Leukozytenzahl von <5 x 10⁹/l unmittelbar vor Beginn der Therapie mit Tretinoin zusätzliche Verabreichung einer Chemotherapie, wenn die Leukozyten folgende Werte erreichen:

≥6 x 10⁹/l zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen dem 1. und 6. Behandlungstag

oder ≥10 x 10⁹/l zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen dem 7. und 10. Behandlungstag

oder ≥15 x 10⁹/l zu irgendeinem Zeitpunkt zwischen dem 11. und 28. Behandlungstag.

Eine Behandlung mit Dexamethason (10 mg alle 12 Stunden während höchstens 3 Tagen oder bis zum Abklingen der Symptome) sollte sofort erfolgen, wenn Symptome des RAS auftreten.

Wenn ein mässiges oder schweres RAS vorliegt, soll die vorläufige Unterbrechung der Tretinoin-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Im ersten Behandlungsmonat besteht ein Risiko für Thrombosen (sowohl arteriell als auch venös), welche jedes Organsystem betreffen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher ist Vorsicht geboten, wenn Patienten gleichzeitig mit Vesanoid und antifibrinolytischen Wirkstoffen wie Tranexamsäure oder Aprotinin behandelt werden (siehe «Interaktionen»).

Da es während der Behandlung zu einer Hyperkalzämie kommen kann, müssen die

Serumcalciumspiegel überwacht werden.

Interaktionen

Tretinoin wird in der Leber hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert. Spezifische Hemmer oder Induktoren von CYP2C8 können die Pharmakokinetik von Vesanoid verändern. Arzneimittel, die CYP3A4 induzieren oder hemmen, haben keinen nennenswerten Einfluss auf die Metabolisierungsrate von Retinsäure. Umgekehrt kann Tretinoin den oxidativen Stoffwechsel von Arzneimitteln hemmen, die durch CYP2C8 metabolisiert werden (dies betrifft beispielsweise die Hydroxylierungsrate von Taxol). Retinsäure hemmt das am oxidativen Stoffwechsel zahlreicher Arzneimittel beteiligte Isoenzym CYP3A4 nicht in nennenswertem Masse.

Es liegen keine Daten über eine mögliche pharmakokinetische Interaktion zwischen Tretinoin und Daunorubicin oder Cytarabin vor.

Antifibrinolytische Wirkstoffe wie Tranexamsäure oder Aprotinin: Bei Patienten, die gleichzeitig mit Tretinoin und antifibrinolytischen Wirkstoffen behandelt wurden, sind selten Fälle von tödlich verlaufenden thrombotischen Komplikationen gemeldet worden. Deshalb ist Vorsicht geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Tretinoin und diesen Wirkstoffen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Folgende Kombinationen sind kontraindiziert («siehe Kontraindikationen»)

Orale niedrigdosierte Monogestagenpräparate zur Kontrazeption

Tretinoin vermindert die kontrazeptive Wirkung von Gestagenen.

Tetracycline

Eine systemische Behandlung mit Retinoiden kann zu einer Steigerung des intrakraniellen Druckes führen. Da Tetracycline den intrakraniellen Druck ebenfalls steigern können, dürfen Patienten nicht gleichzeitig mit Tretinoin und Tetracyclinen behandelt werden.

Vitamin A

Wie andere Retinoide darf Tretinoin nicht in Kombination mit Vitamin A verabreicht werden, da sich Symptome einer A-Hypervitaminose verschlimmern könnten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Alle unten genannten Massnahmen sollten unter Abwägung des Schweregrades der Erkrankung und der Dringlichkeit der Behandlung erfolgen.

Stillzeit

Vor Beginn einer Tretinoin-Therapie sollte abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Fähigkeit, Fahrzeuge zu lenken und Maschinen zu bedienen, kann während der Behandlung mit Tretinoin beeinträchtigt sein, vor allem wenn die Patienten an Schwindel oder starken Kopfschmerzen leiden.

Unerwünschte Wirkungen

Der Entscheid, die Behandlung abzubrechen oder weiterzuführen, sollte sich auf eine Beurteilung des Nutzens der Therapie im Vergleich zum Schweregrad der Nebenwirkungen stützen.

Bei Patienten, die mit den empfohlenen täglichen Dosen von Tretinoin behandelt werden, sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen Symptome wie bei einer A-Hypervitaminose.

In klinischen Studien wurde sehr häufig (in 75% der Fälle) eine Hyperleukozytose beobachtet, die mit dem sogenannten Retinsäuresyndrom (Retinoic Acid Syndrome, RAS) einhergehen kann. Ein RAS wurde bei vielen mit Tretinoin behandelten Patienten mit APL (in manchen klinischen Prüfungen bis zu 25%) beobachtet. Charakteristisch für ein RAS sind Fieber, Dyspnoe, akute Atemnot, Lungeninfiltrate, Hypotonie, Pleura- und Perikardergüsse, Ödeme, Gewichtszunahme, Leber-, Nieren- und Multiorganversagen. Unbehandelt kann dieses Syndrom zum Tode führen.

Blut und Lymphsystem

Selten: Thrombozytosen, Basophilie mit oder ohne symptomatischer Histaminausschüttung (bei Patienten mit basophiler Differenzierung)

Immunsystem

Selten: Vaskulitis, hauptsächlich die Haut betreffend

Psychiatrische Störungen

>75%: Verwirrtheit, Angst, Depression, Schlafstörungen

Nervensystem

>75%: Kopfschmerzen, intrakranielle Druckerhöhung/Pseudotumor cerebri (hauptsächlich bei Kindern), Schwindel, Parästhesien

Augen

25%-50%: Sehstörungen, Trockenheit der Bindehaut

Ohr und Innenohr

25%-50%: Hörstörungen

Herz

50%-75%: Herzrhythmusstörungen, Rash, Ödeme

Selten: Arterielle oder venöse thrombotische Ereignisse wie zerebraler Insult, Myokardinfarkt, Niereninfarkt

Atmungsorgane

>75%: Trockenheit der Nase mit oder ohne Entzündungssymptome

50%-75%: Atemnot, respiratorische Insuffizienz, Pleuraerguss, Asthma-ähnliches Syndrom

Gastrointestinale Störungen

>75%: Mundtrockenheit, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Obstipation, Diarrhöe, Appetitverlust, Pankreatitis

Haut

>75%: Cheilitis, Trockenheit, Erythem und Exanthem, Juckreiz, Schwitzen, Haarausfall.

Selten: Sweet Syndrom, Erythema nodosum

Muskelskelettsystem

50%-75%: Knochenschmerzen, Brustschmerzen

Selten: Muskelentzündungen

Reproduktionssystem und Brust

Selten: Genitalulzera

Allgemeine Störungen

>75%: Fieber, Schüttelfrost, Unwohlsein

Untersuchungen

50%-75%: Erhöhung der Serumtriglyceride, des Cholesterins, der Transaminasen (ALAT, ASAT) und des Creatinins

Selten: Hyperkalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Zur Anwendung von Tretinoin bei Kindern und Jugendlichen liegen nur beschränkte Sicherheitsinformationen vor. Es gibt einzelne Meldungen über verstärkte Nebenwirkungen, insbesondere über ein häufigeres Auftreten von Pseudotumor cerebri.

Überdosierung

Bei Überdosierung von Tretinoin können reversible Anzeichen einer A-Hypervitaminose (Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, mukokutane Symptome) auftreten. Eine spezielle Behandlung im Falle einer Überdosierung ist nicht bekannt, jedoch ist es wichtig, dass die Patienten in einer hämatologischen Abteilung behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX14

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Tretinoin ist ein natürlicher Metabolit von Retinol und zählt zur Substanzklasse der Retinoide, die natürliche und synthetische Analoga umfasst. Bei transformierten hämopoetischen Zelllinien, einschliesslich Zelllinien der myeloischen Leukämie des Menschen, induzierte Tretinoin in vitro die Zelldifferenzierung und hemmte die Zellproliferation. Der Wirkungsmechanismus bei der akuten Promyelozytenleukämie (APL) ist nicht bekannt. Er beruht möglicherweise auf einer veränderten Bindung von Tretinoin an den nukleären Retinsäure-Rezeptor RAR-α, wenn dieser durch Fusion mit einem als PML bezeichneten Protein verändert ist.

Klinische Wirksamkeit

Da es sich bei APL um eine seltene Krankheit handelt, sind klinische Daten limitiert. Vesanoid ist im Rahmen von vier offenen, nicht kontrollierten Studien bei 140 Patienten mit APL geprüft worden: In drei von Einzelprüfern durchgeführten Studien sowie in einer vom National Cancer Institute (NCI) unter Teilnahme von 56 Ärzten organisierten Studie zur Behandlung von Härtefällen. Der Prozentsatz der Fälle, bei denen sich eine komplette Remission (CR) einstellte, belief sich bei den Einzelprüferstudien auf global 62-90%, während die Ansprechquote in der Studie mit Härtefällen niedriger war (47%). Die zwei Hauptgründe für diese geringere Ansprechquote waren ein hoher Prozentsatz frühzeitiger Todesfälle in dieser Gruppe von schwer kranken Patienten sowie ein beträchtlicher Anteil von Patienten, die nicht auf die Behandlung mit Tretinoin ansprachen. Die Dauer (Median) bis zur CR belief sich gemäss einer Überlebensanalyse auf 41 bis 69 Tage (Maximum 109 Tage), wobei 84% der auf die Behandlung ansprechenden Patienten nach 90 Tagen eine CR erreichten.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung wird Tretinoin gut absorbiert, und die maximalen Plasmakonzentrationen werden bei gesunden Probanden nach drei Stunden erreicht. Die Absorption von Tretinoin kann intra- und interindividuell stark variieren. Der Einfluss von Nahrung auf die Bioverfügbarkeit von Tretinoin wurde nicht untersucht. Es ist jedoch bekannt, dass die Bioverfügbarkeit von Substanzen aus der Klasse der Retinoide durch gleichzeitige Nahrungsaufnahme erhöht wird.

Distribution

Im Plasma ist Tretinoin grösstenteils an Plasmaproteine gebunden. Es wird keine Kumulation nach Mehrfachdosierung beobachtet und Tretinoin wird nicht in Körpergeweben gespeichert.

Metabolismus

Tretinoin wird zu 13-cis-Retinsäure isomerisiert und beide werden zu 4-oxo-Metaboliten oxidiert. Die Oxidation erfolgt über CYP2C8. Diese Metaboliten haben eine längere Halbwertzeit als Tretinoin und können zu einer gewissen Kumulation führen. Ferner findet Glukuronidierung statt. Bei kontinuierlicher Dosierung kann die Plasmakonzentration deutlich abnehmen und die Clearance erhöht sein, möglicherweise aufgrund der Induktion von Cytochrom P-450.

Elimination

Die Elimination erfolgt hauptsächlich (zu 60%) über die Nieren in Form von Metaboliten. Die durchschnittliche Halbwertszeit beträgt 0,7 Stunden. Nach Verabreichung einer Einzeldosis von 40 mg kehrt die Plasmakonzentration nach sieben bis zwölf Stunden wieder auf endogene Werte zurück.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurde nicht untersucht, ob bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz Dosisanpassungen notwendig sind.

Präklinische Daten

In Reproduktionsstudien bei Tieren wurde die teratogene Wirkung von Tretinoin nachgewiesen.

Es fanden sich keine Hinweise auf mutagene Wirkungen.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren. Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Zulassungsnummer

52775 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stand der Information

November 2014

Composizione

Principio attivo: Tretinoinum (acido all-trans retinoico)

Sostanze ausiliarie: Olio di semi di soia (da soia geneticamente modificata), excip. pro caps.

Una capsula molle contiene fino a 8,4 mg di carboidrati disponibili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule molli da 10 mg Tretinoinum (acido all-trans retinoico)

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Vesanoid è utilizzato per l'induzione della remissione nella leucemia acuta promielocitica (APL; classificazione FAB AML-M3). Possono essere trattati con tretinoina sia i pazienti non pre-trattati, sia i pazienti con recidiva durante il trattamento con la chemioterapia standard (antraciclina e citarabina o terapia corrispondente) o i pazienti che non rispondono alla chemioterapia. Esistono dati che indicano che la combinazione di chemioterapia e tretinoina può aumentare la durata di sopravvivenza e ridurre il rischio di recidiva rispetto alla sola chemioterapia. La terapia di mantenimento è ancora in sperimentazione, ma nei pazienti che hanno ricevuto una terapia di mantenimento con tretinoina in monoterapia, è stata osservata una risposta diminuita alla tretinoina.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Adulti

Si consiglia la somministrazione per via orale di una dose giornaliera totale di 45 mg/m2 di superficie corporea, suddivisa in due dosi uguali. Una dose per adulti corrisponde a circa 8 capsule molli.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e ragazzi

Si consiglia di trattare i pazienti pediatrici con 45 mg/m2, se non insorgono effetti collaterali gravi. Una riduzione del dosaggio deve essere considerata in particolare nei bambini e nei ragazzi con cefalea persistente.

Pazienti con insufficienza epatica o renale

Data la carenza di esperienze, il dosaggio dovrà essere diminuito a 25 mg/m2 di superficie corporea come misura precauzionale.

Modo e durata dell'utilizzo

Il trattamento deve essere continuato per un periodo di tempo compreso fra 30 e 90 giorni, fino al raggiungimento della remissione completa. Raggiunta la remissione, deve essere avviata subito una chemioterapia di consolidamento a base di antracicline e citarabina, per esempio con tre cicli, a intervalli di 5-6 settimane.

Si raccomanda di assumere Vesanoid durante o immediatamente dopo i pasti.

Controindicazioni

Vesanoid è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota alla tretinoina o a uno qualsiasi degli altri componenti del farmaco. La tretinoina è teratogena ed è pertanto controindicata in gravidanza e durante l'allattamento (vedere «Gravidanza/Allattamento»).

L'impiego della tretinoina è controindicato in combinazione con le tetracicline, con i monopreparati progestinici a basso dosaggio per la contraccezione e con la vitamina A (vedere «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

La tretinoina deve essere somministrata ai pazienti con APL solo sotto costante controllo di un medico esperto nel trattamento di patologie emato-oncologiche.

Nei pazienti con leucemia acuta promielocitica sono indicate misure di supporto durante la terapia con tretinoina, per esempio profilassi antiemorragica e trattamento immediato di infezioni. Il profilo ematologico, il profilo della coagulazione, i valori epatici e i livelli di colesterolo e trigliceridi di questi pazienti devono essere controllati frequentemente.

Nel corso degli studi clinici, si è osservata spesso (nel 75% dei casi) iperleucocitosi, che può essere accompagnata dalla cosiddetta sindrome da acido retinoico (Retinoic Acid Syndrome, RAS). La RAS è stata rilevata in molti pazienti affetti da APL (fino al 25% in alcuni studi clinici) trattati con tretinoina. La sindrome da acido retinoico è caratterizzata da febbre, dispnea, distress respiratorio acuto, infiltrati polmonari, ipotensione, versamento pleurico e pericardico, edema, aumento di peso corporeo, insufficienza epatica, renale e multiorgano. Se non trattata, questa sindrome può avere esito fatale.

L'incidenza della RAS può diminuire se si rispettano le seguenti raccomandazioni terapeutiche:

•In presenza di una conta leucocitaria di >5 x 109/l alla diagnosi, trattamento immediato con una combinazione di tretinoina e una chemioterapia citostatica.

•In presenza di una conta leucocitaria di <5 x 109/l immediatamente prima dell'inizio della terapia con tretinoina, somministrare inoltre la chemioterapia quando i leucociti raggiungono i seguenti valori:

6 x 109/l in qualsiasi momento fra il giorno 1 e il giorno 6 di trattamento

o 10 x 109/l in qualsiasi momento fra il giorno 7 e il giorno 10 di trattamento

o 15 x 109/l in qualsiasi momento fra il giorno 11 e il giorno 28 di trattamento.

In caso di insorgenza di sintomi della RAS, deve essere avviato immediatamente un trattamento con desametasone (10 mg ogni 12 ore per un massimo di 3 giorni o fino a scomparsa dei sintomi).

In presenza di una RAS moderata o grave, occorre prendere in considerazione la sospensione temporanea del trattamento con tretinoina.

Durante il primo mese di terapia sussiste il rischio di trombosi (sia venosa sia arteriosa) che si può verificare a carico di qualsiasi organo (vedere «Effetti indesiderati»). Per questa ragione, si deve prestare attenzione quando i pazienti vengono trattati con Vesanoid associato ad agenti antifibrinolitici, quali l'acido tranexamico o l'aprotinina (vedere «Interazioni»).

Poiché durante il trattamento è possibile l'insorgenza di ipercalcemia, occorre controllare i livelli sierici di calcio.

Interazioni

La tretinoina viene metabolizzata nel fegato prevalentemente attraverso il CYP2C8. Gli inibitori o gli induttori specifici di CYP2C8 possono modificare la farmacocinetica di Vesanoid. I farmaci che inducono o inibiscono il CYP34A non hanno alcuna influenza sostanziale sul tasso di metabolizzazione dell'acido retinoico. Al contrario, la tretinoina può inibire il metabolismo ossidativo di farmaci metabolizzati attraverso il CYP2C8 (ciò riguarda per esempio il tasso di idrossilazione del taxolo). L'acido retinoico non inibisce sostanzialmente l'isoenzima CYP3A4, coinvolto nel metabolismo ossidativo di numerosi farmaci.

Non sono disponibili dati relativi a una possibile interazione farmacocinetica fra la tretinoina e la daunorubicina o la citarabina.

Agenti antifibrinolitici come l'acido tranexamico o l'aprotinina: Nei pazienti trattati contemporaneamente con tretinoina e agenti antifibrinolitici, sono stati segnalati rari casi di complicazioni trombotiche ad esito fatale. Occorre pertanto cautela nella somministrazione concomitante di tretinoina e questi agenti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le seguenti combinazioni sono controindicate («vedere Controindicazioni»)

Monopreparati progestinici orali a basso dosaggio per la contraccezione

La tretinoina diminuisce l'azione contraccettiva dei progestinici.

Tetracicline

Il trattamento sistemico con i retinoidi può causare un aumento della pressione intracranica. Poiché anche le tetracicline possono aumentare la pressione intracranica, i pazienti non devono essere trattati contemporaneamente con tretinoina e tetracicline.

Vitamina A

Come altri retinoidi, la tretinoina non deve essere somministrata in associazione con vitamina A perché si potrebbero aggravare i sintomi di ipervitaminosi A.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Tutte le misure qui di seguito indicate devono essere ponderate in considerazione del grado di gravità della malattia e dell'urgenza del trattamento.

Allattamento

L'allattamento deve essere interrotto prima dell'inizio della terapia con tretinoina.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La capacità di condurre veicoli o usare macchine può essere compromessa durante il trattamento con tretinoina, in particolare se i pazienti soffrono di vertigini o forti cefalee.

Effetti indesiderati

La decisione di interrompere o proseguire il trattamento deve basarsi sulla valutazione del beneficio della terapia rispetto alla gravità degli effetti collaterali.

Nei pazienti trattati con le dosi giornaliere raccomandate di tretinoina, gli effetti indesiderati più comuni sono sovrapponibili ai sintomi della ipervitaminosi A.

Nel corso degli studi clinici, si è osservata spesso (nel 75% dei casi) iperleucocitosi, che può essere accompagnata dalla cosiddetta sindrome da acido retinoico (Retinoic Acid Syndrome, RAS). La RAS è stata rilevata in molti pazienti affetti da APL (fino al 25% in alcuni studi clinici) trattati con tretinoina. La sindrome da acido retinoico è caratterizzata da febbre, dispnea, distress respiratorio acuto, infiltrati polmonari, ipotensione, versamento pleurico e pericardico, edema, aumento di peso corporeo, insufficienza epatica, renale e multiorgano. Se non trattata, questa sindrome può avere esito fatale.

Sistema emolinfopoietico

Raro: Trombocitosi, basofilia con o senza produzione sintomatica di istamina (nei pazienti con differenziazione dei basofili)

Sistema immunitario

Raro: Vasculite, che interessa prevalentemente la cute

Disturbi psichiatrici

>75%: stato confusionale, ansia, depressione, disturbi del sonno

Sistema nervoso

>75%: cefalea, aumento della pressione intracranica/pseudotumor cerebri (prevalentemente nei bambini), vertigini, parestesie

Occhi

25%-50%: disturbi visivi, secchezza della congiuntiva

Orecchio e orecchio interno

25%-50%: disturbi dell'udito

Cuore

50%-75%: aritmie cardiache, rash, edemi

Raro: Eventi trombotici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare, infarto miocardico, infarto renale

Organi della respirazione

>75%: Secchezza nasale con o senza sintomi infiammatori

50%-75%: Affanno, insufficienza respiratoria, versamento pleurico, sindrome pseudo-asmatica

Disturbi gastrointestinali

>75%: secchezza delle fauci, nausea, vomito, dolori addominali, costipazione, diarrea, perdita dell'appetito, pancreatite

Pelle

>75%: cheilite, secchezza, eritema ed esantema, prurito, sudorazione, alopecia

Raro: sindrome di Sweet, eritema nodoso

Sistema muscolo-scheletrico

50%-75%: dolore osseo, dolore toracico

Raro: miosite

Sistema riproduttivo e seno

Raro: ulcerazione genitale

Disturbi generali

>75%: febbre, brividi, malessere

Esami

50%-75%: aumento dei livelli sierici di trigliceridi, del colesterolo, delle transaminasi (ALAT, ASAT) e della creatinina

Raro: ipercalcemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le informazioni relative alla sicurezza dell'impiego della tretinoina nei bambini e negli adolescenti sono limitate. Sono stati riportati alcuni casi di aumento dell'intensità degli effetti collaterali, in particolare un aumento dell'incidenza di pseudotumor cerebri.

Posologia eccessiva

In caso di posologia eccessiva di tretinoina, possono insorgere segni reversibili di ipervitaminosi A (cefalea, nausea, vomito, sintomi mucocutanei). In caso di posologia eccessiva non è noto un trattamento specifico, tuttavia è necessario che il paziente venga trattato in un reparto di ematologia.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: L01XX14

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

La tretinoina è un metabolita naturale del retinolo e appartiene alla classe dei retinoidi che comprende composti analoghi di origine naturale e sintetica. In linee cellulari ematopoietiche trasformate, tra cui linee cellulari della leucemia mieloide umana, la tretinoina ha dimostrato in vitro un'induzione della differenziazione e un'inibizione della proliferazione cellulare. Il meccanismo d'azione nella leucemia acuta promielocitica (APL) non è noto. Esso è probabilmente basato su un legame modificato della tretinoina con il recettore nucleare per l'acido retinoico RARα, quando esso è modificato dalla fusione con la proteina denominata PML.

Efficacia clinica

Poiché l'APL è una patologia rara, i dati clinici sono limitati. Vesanoid è stato sperimentato in quattro studi in aperto, non controllati, in 140 pazienti affetti da APL: in tre studi condotti da sperimentatori individuali nonché in uno studio organizzato dal National Cancer Institute (NCI) con la partecipazione di 56 medici per il trattamento di casi eccezionali. La percentuale dei casi in cui si è ottenuta una remissione totale (CR) si è attestata complessivamente al 62-90% negli studi condotti da sperimentatori individuali, mentre la quota di risposta nello studio con casi eccezionali era inferiore (47%). Le due motivazioni principali per questa percentuale di risposta inferiore erano l'elevata percentuale di casi di morte precoce in questo gruppo di pazienti gravemente malati e una notevole percentuale di pazienti che non hanno risposto alla terapia con tretinoina. Secondo un'analisi della sopravvivenza, la durata (mediana) fino alla CR era di 41-69 giorni (massimo 109 giorni) e l'84% dei pazienti rispondenti ha raggiunto la CR dopo 90 giorni.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale, la tretinoina viene ben assorbita e le concentrazioni massime plasmatiche nei soggetti sani vengono raggiunte dopo tre ore. Esistono notevoli variazioni inter- ed intra-paziente di assorbimento della tretinoina. L'influenza del cibo sulla biodisponibilità della tretinoina non è stata studiata. È comunque noto che la biodisponibilità delle sostanze della classe dei retinoidi aumenta con l'assunzione contemporanea del cibo.

Distribuzione

Nel plasma, la tretinoina è legata in gran parte alle proteine plasmatiche. Non sono stati osservati depositi in seguito a somministrazioni di dosi multiple e la tretinoina non si accumula nei tessuti corporei.

Metabolismo

La tretinoina viene isomerizzata in 13-cis-acido retinoico ed entrambi vengono ossidati in 4-oxo-metaboliti. L'ossidazione avviene attraverso il CYP2C8. Questi metaboliti hanno un'emivita più lunga rispetto alla tretinoina e possono causare un certo accumulo. Si verifica poi la glucuronizzazione. Durante la somministrazione continua del farmaco si può verificare una significativa riduzione della concentrazione plasmatica e una clearance aumentata, dovuta possibilmente ad un'induzione del citocromo P-450.

Eliminazione

L'eliminazione avviene principalmente (al 60%) attraverso i reni sotto forma di metaboliti. L'emivita media è di 0,7 ore. Dopo somministrazione di una dose singola di 40 mg, la concentrazione plasmatica torna dopo 7-12 ore ai valori endogeni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non vi sono studi relativi alla necessità di aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale o epatica.

Dati preclinici

Gli studi sulla riproduzione condotti su animali hanno dimostrato che la tretinoina è teratogena.

Non si sono riscontrati effetti mutageni.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini. Non conservare a temperatura superiore ai 30 °C. Non congelare. Conservare il contenitore nella scatola di cartone per tenere il contenuto al riparo dalla luce.

Numero dell'omologazione

52775 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stato dell'informazione

Novembre 2014

Composition

Principe actif: tretinoinum (acide tout-trans rétinoïque)

Excipients: l'huile de soja (produit à partir de soja génétiquement modifié), excip. pro caps.

Une capsule molle contient jusque à 8,4 mg de glucides assimilables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Capsules molles à 10 mg tretinoinum (tout-trans rétinoïque)

Indications/Possibilités d’emploi

Vesanoid est indiqué pour induire une rémission en cas de leucémie aiguë promyélocytaire (= LAP; LAM M3 dans la classification FAB). Ce traitement s'adresse à des patients n'ayant pas encore été traités ou ayant rechuté après une chimiothérapie standard (anthracyclines et cytarabine ou traitements équivalents) ou réfractaires à toute chimiothérapie. Des données montrent que l'association chimiothérapie/trétinoïne peut prolonger la survie et réduire le risque de rechute en comparaison à la chimiothérapie seule. Le traitement d'entretien est encore à l'étude, mais une baisse de la réponse à la trétinoïne a été observée chez des patients maintenus sous trétinoïne seule.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Adultes

La dose journalière totale recommandée est de 45 mg/m² de surface corporelle, répartis en deux prises orales égales, soit 8 capsules molles par jour environ chez l'adulte.

Instructions spéciales pour le dosage

Enfants et adolescents

Il est recommandé de traiter les patients pédiatriques par 45 mg/m², à moins que des effets indésirables sévères n'apparaissent. Une réduction de la dose doit tout particulièrement être envisagée chez les enfants et les adolescents présentant des céphalées rebelles.

Insuffisants rénaux et hépatiques

Faute d'expérience chez de tels patients, la dose sera réduite à 25 mg/m² par mesure de prudence.

Mode et durée d'administration

Le traitement doit être poursuivi pendant 30 à 90 jours, jusqu'à rémission complète. Après l'obtention de la rémission, il convient d'instaurer immédiatement une chimiothérapie de consolidation comprenant anthracyclines et cytarabine, par exemple sous forme de trois cycles espacés de cinq à six semaines.

Il est recommandé de prendre Vesanoid avec les repas ou peu de temps après.

Contre-indications

Vesanoid est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à la trétinoïne ou à tout autre composant du produit. Etant tératogène, la trétinoïne est contre-indiquée pendant la grossesse et l'allaitement (voir sous «Grossesse, allaitement»).

L'utilisation de la trétinoïne en association avec des tétracyclines, des progestatifs oraux purs faiblement dosés à visée contraceptive et la vitamine A est contre-indiquée (voir sous «Interactions»).

Mises en garde et précautions

La trétinoïne ne doit être administrée aux patients souffrant de LAP que sous la surveillance constante d'un médecin expérimenté en matière de traitement des affections hématologiques/oncologiques.

Tout au long du traitement par la trétinoïne, les patients atteints de leucémie aiguë promyélocytaire doivent bénéficier de mesures de soutien appropriées, p.ex. prévention des hémorragies et traitement immédiat des infections. La formule sanguine, les paramètres de la coagulation, les valeurs de la fonction hépatique ainsi que les taux de triglycérides et de cholestérol doivent être contrôlés fréquemment.

Au cours des études cliniques, une hyperleucocytose a été observée très fréquemment (dans 75% des cas); celle-ci peut être en relation avec le «syndrome de l'acide rétinoïque» (Retinoic Acid Syndrom = RAS). Le RAS a été observé chez de nombreux patients souffrant de LAP traités par la trétinoïne (jusqu'à 25% dans certaines études cliniques). Ce syndrome se caractérise par les troubles suivants: fièvre, dyspnée, détresse respiratoire aiguë, infiltrats pulmonaires, hypotension, épanchements pleuraux et péricardiques, œdèmes, prise de poids, défaillance hépatique, rénale ou pluriorganique. En l'absence de traitement, ce syndrome peut avoir une issue fatale.

Le respect des recommandations thérapeutiques suivantes permet de réduire la fréquence du RAS:

•traitement immédiat par l'association de trétinoïne et d'une chimiothérapie cytostatique chez les patients dont le nombre de leucocytes est >5 x 10⁹/l lors du diagnostic;

•adjonction d'une chimiothérapie au traitement par la trétinoïne chez les patients dont le nombre de leucocytes est <5 x 10⁹/l immédiatement avant le début du traitement par la trétinoïne et devient:

≥6 x 10⁹/l à un moment quelconque entre le jour 1 et le jour 6 du traitement,

≥10 x 10⁹/l à un moment quelconque entre le jour 7 et le jour 10 du traitement ou

≥15 x 10⁹/l à un moment quelconque entre le jour 11 et le jour 28 du traitement.

Un traitement par la dexaméthasone (10 mg toutes les 12 heures pendant 3 jours au maximum ou jusqu'à la régression des symptômes) doit être immédiatement instauré si des symptômes du RAS apparaissent.

En présence d'un RAS modéré ou sévère, une interruption provisoire du traitement par la trétinoïne doit être envisagée.

Au cours du premier mois de traitement, il existe un risque de thrombose (aussi bien artérielle que veineuse) pouvant toucher n'importe quel système organique (voir sous «Effets indésirables»). La prudence est donc de rigueur lorsque des patients sont traités simultanément par Vesanoid et des antifibrinolytiques tels que l'acide tranexamique ou l'aprotinine (voir sous «Interactions»).

Une hypercalcémie pouvant survenir en cours de traitement, les taux sériques de calcium doivent être régulièrement surveillés.

Interactions

La trétinoïne est essentiellement métabolisée dans le foie par l'isoenzyme CYP2C8. Les inhibiteurs ou les inducteurs spécifiques du CYP2C8 peuvent donc modifier la pharmacocinétique de Vesanoid. Les médicaments qui exercent un effet inducteur ou inhibiteur sur l'isoenzyme CYP3A4 n'influent pas de façon notable sur le taux de métabolisation de l'acide rétinoïque. En revanche, la trétinoïne peut inhiber le métabolisme oxydatif de médicaments métabolisés par l'isoenzyme CYP2C8 (cela concerne notamment le taux d'hydroxylation de Taxol). L'acide rétinoïque n'inhibe pas de façon notable l'isoenzyme CYP3A4, qui participe au métabolisme oxydatif de nombreux médicaments.

Il n'existe aucune donnée sur une éventuelle interaction pharmacocinétique entre la trétinoïne et la daunorubicine ou la cytarabine.

Antifibrinolytiques tels que l'acide tranexamique et l'aprotinine: des complications thrombotiques d'issue fatale ont rarement été signalées chez des patients traités simultanément par la trétinoïne et des antifibrinolytiques. La prudence est donc de rigueur lors d'un traitement concomitant par la trétinoïne et ces substances (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Les associations suivantes sont contre-indiquées (voir sous «Contre-indications»)

Progestatifs oraux purs faiblement dosés à visée contraceptive

La trétinoïne réduit l'efficacité contraceptive des progestatifs.

Tétracyclines

Le traitement systémique par les rétinoïdes peut entraîner une augmentation de la pression intracrânienne. Etant donné que les tétracyclines peuvent elles aussi augmenter la pression intracrânienne, les patients ne doivent pas être traités simultanément par la trétinoïne et des tétracyclines.

Vitamine A

Comme les autres rétinoïdes, la trétinoïne ne doit pas être administrée en association avec la vitamine A, car les symptômes d'une hypervitaminose A pourraient s'aggraver.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Toutes les mesures énumérées ci-après doivent être pesées face à la sévérité de la maladie et à l'urgence du traitement.

Allaitement

Il faut arrêter l'allaitement avant de commencer un traitement par la trétinoïne.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines peut être compromise pendant un traitement par la trétinoïne, en particulier chez les patients présentant des vertiges ou des céphalées sévères.

Effets indésirables

La décision d'interrompre ou de continuer le traitement doit être fondée sur l'évaluation du bénéfice du traitement par rapport à la sévérité des effets indésirables.

Chez les patients traités par la trétinoïne aux doses quotidiennes recommandées, les effets indésirables les plus fréquents correspondent aux symptômes de l'hypervitaminose A.

Au cours des études cliniques, une hyperleucocytose a été observée très fréquemment (dans 75% des cas); celle-ci peut être en relation avec le «syndrome de l'acide rétinoïque» (Retinoic Acid Syndrom = RAS). Le RAS a été observé chez de nombreux patients souffrant de LAP traités par la trétinoïne (jusqu'à 25% dans certaines études cliniques). Ce syndrome se caractérise par les troubles suivants: fièvre, dyspnée, détresse respiratoire aiguë, infiltrats pulmonaires, hypotension, épanchements pleuraux et péricardiques, œdèmes, prise de poids, défaillance hépatique, rénale ou pluriorganique. En l'absence de traitement, ce syndrome peut avoir une issue fatale.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Rare: thrombocytoses, basophilie avec ou sans libération symptomatique d'histamine (chez des patients avec différenciation basophile)

Troubles du système immunitaire

Rare: vascularite, touchant essentiellement la peau

Troubles psychiatriques

>75%: confusion mentale, anxiété, dépression, troubles du sommeil

Troubles du système nerveux

>75%: céphalées, hypertension intracrânienne/pseudotumeur cérébrale (principalement chez l'enfant), vertiges, paresthésies

Troubles oculaires

25%-50%: troubles de la vision, sécheresse de la conjonctive

Troubles de l'oreille et du conduit auditif

25%-50%: troubles de l'audition

Troubles cardiaques

50%-75%: arythmies, rash, œdèmes

Rare: événements thrombotiques artériels ou veineux tels qu'accident vasculaire cérébral, infarctus du myocarde et infarctus rénal

Troubles respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux)

>75%: sécheresse nasale avec ou sans symptômes inflammatoires

50%-75%: détresse respiratoire, insuffisance respiratoire, épanchement pleural, syndrome pseudo-asthmatique

Troubles gastro-intestinaux

>75%: sécheresse buccale, nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipation, diarrhée, perte d'appétit, pancréatite

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

>75%: chéilite, sécheresse cutanée, érythème et exanthème, prurit, sudation, alopécie

Rare: syndrome de Sweet, érythème noueux

Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os

50%-75%: douleurs osseuses, douleurs thoraciques

Rare: inflammations musculaires

Troubles des organes de reproduction et des seins

Rare: ulcère génital

Troubles généraux

>75%: fièvre, frissons, sensation de malaise

Investigations

50%-75%: augmentation des taux de triglycérides sériques, de cholestérol, des transaminases (ALAT, ASAT) et de la créatinine

Rare: hypercalcémie (voir sous «Mises en garde et précautions»)

Les informations relatives à la sécurité d'emploi de la trétinoïne chez l'enfant et l'adolescent sont limitées. Des cas isolés d'effets secondaires accrus, en particulier une survenue plus fréquente de pseudotumeurs cérébrales, ont été rapportés.

Surdosage

En cas de surdosage par la trétinoïne, des signes réversibles d'hypervitaminose A (céphalées, nausées, vomissements, symptômes cutanéo-muqueux) peuvent apparaître. En cas de surdosage, il n'existe pas de traitement spécifique; cependant, il est important que le patient soit traité dans un service d'hématologie.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XX14

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

La trétinoïne est un métabolite naturel du rétinol. Elle appartient à la classe des rétinoïdes, substances comprenant des analogues naturels et de synthèse. Des études in vitro ont montré que la trétinoïne induit une différenciation des cellules et inhibe leur prolifération dans les lignées cellulaires hématopoïétiques transformées, y compris dans celles de la leucémie myéloïde humaine. Dans la leucémie aiguë promyélocytaire (LAP), son mécanisme d'action n'est pas connu; il pourrait être dû à une modification de la liaison de la trétinoïne à un récepteur nucléaire de l'acide rétinoïque RAR-a, lorsque ce dernier est modifié par fusion avec une protéine dénommée PML.

Efficacité clinique

Etant donné que la LAP est une maladie rare, les données cliniques sont limitées. Vesanoid a été testé dans le cadre de quatre études cliniques ouvertes non contrôlées chez 140 patients souffrant de LAP (trois études menées par des investigateurs indépendants ainsi qu'une étude organisée par le National Cancer Institute (NCI) avec la participation de 56 médecins sur le traitement de cas difficiles). Le pourcentage de cas avec rémission complète (CR) a été de 62-90% chez les investigateurs indépendants, tandis que le taux de réponse dans l'étude sur les cas difficiles était moins élevé (47%). Les deux principales raisons expliquant cette différence étaient un fort pourcentage de décès précoces dans ce groupe de patients gravement malades ainsi qu'une proportion importante de patients n'ayant pas répondu au traitement par la trétinoïne. Selon une analyse de la survie, la durée (médiane) jusqu'à la CR a été de 41 à 69 jours (maximum: 109 jours), 84% des patients qui ont répondu au traitement ayant obtenu une CR au bout de 90 jours.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, la trétinoïne est bien absorbée et sa concentration plasmatique maximale est atteinte, chez des volontaires sains, trois heures après la prise. L'absorption de la trétinoïne présente de grandes variations, d'un patient à un autre et chez un même patient. L'effet des aliments sur la biodisponibilité de la trétinoïne n'a pas été étudié. On sait toutefois que la biodisponibilité de substances de la classe des rétinoïdes est augmentée par la prise simultanée d'aliments.

Distribution

La trétinoïne est liée en grande partie aux protéines plasmatiques. Il ne se produit pas d'accumulation après administration répétée et la trétinoïne n'est pas stockée dans les tissus organiques.

Métabolisme

La trétinoïne est isomérisée en acide 13-cis rétinoïque et tous deux sont oxydés en métabolites 4-oxo. L'oxydation intervient via le CYP2C8. Ces métabolites ont une demi-vie plus longue que la trétinoïne et peuvent s'accumuler dans une certaine mesure. Il se produit en outre une glucuronidation. Lors d'une administration continue, la concentration plasmatique peut nettement diminuer et la clairance augmenter, peut-être en raison d'une induction du cytochrome P450.

Elimination

L'élimination s'effectue principalement par les reins (à 60%) sous forme de métabolites. La demi-vie est de 0,7 heures en moyenne. Après administration d'une dose unique de 40 mg, la concentration plasmatique retourne aux taux endogènes au bout de sept à douze heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

La nécessité d'adapter la posologie chez les patients souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique n'a pas été étudiée.

Données précliniques

Des études de reproduction chez l'animal ont mis en évidence l'effet tératogène de la trétinoïne.

Aucun indice d'effet mutagène n'a été observé.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver le médicament hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Ne pas congeler. Conserver le récipient dans l'emballage en carton et le tenir à l'abri de la lumière.

Numéro d’autorisation

52775 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Mise à jour de l’information

Novembre 2014