Aminophyllin Amino 240mg/10ml 10 Ampullen 10ml buy online
Aminophyllin Amino Inj Lös 240 mg/10ml 10 Amp 10 ml
-
18.24 CHF
- Price in reward points: 3131
- Availability: Not available
- Brand: AMINO AG
- Product Code: 1471167
- ATC-code R03DA05
- EAN 7680565070019
Ingredients:
Ethylendiamin, Theophyllin 206 mg , Natriumchlorid, Aminophyllin 240 mg .
Description
Deutsch
FrenchAMZV
Zusammensetzung
Wirkstoff: Theophyllin-Ethylendiamin.
Hilfsstoffe: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit
Injektionslösung
1 Ampulle à 10 ml enthält 240 mg Theophyllin-Ethylendiamin, entsprechend 206 mg Theophyllin.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Reversible Bronchialobstruktion bei Asthma bronchiale oder chronisch obstruktiver Pneumopathie (COPD).
Dosierung/Anwendung
Aminophyllin 2,4% 10 ml ist individuell nach Wirkung zu dosieren. Die Dosierung sollte möglichst nach Bestimmung der Theophyllin-Plasmakonzentration ermittelt werden (anzustrebender Bereich 8–20 µg/ml). Kontrollen des Theophyllin-Serumspiegels sind insbesondere auch bei mangelhafter Wirksamkeit oder dem Auftreten unerwünschter Wirkungen angezeigt. Zur Bestimmung der Initialdosis (siehe unten) ist eine eventuelle Vormedikation mit Theophyllin oder seinen Verbindungen hinsichtlich einer Dosisminderung zu berücksichtigen.
Um das Risiko unerwünschter Wirkungen der intravenösen Gabe von Ethylendiamin zu vermindern, sollte eine Dosis von 20 mg/min. nicht überschritten werden.
Für die Ermittlung der Dosis ist als Körpergewicht das Idealgewicht einzusetzen, da Theopyllin nicht vom Fettgewebe aufgenommen wird.
Empfohlenes Dosierungsschema
In Abhängigkeit von Lebensalter und Begleiterkrankungen ist folgendes Dosierungsschema für Aminophyllin 2,4% 10 ml zu empfehlen:
| Initialdosis Dosis/kg KG i.v. |
| Ohne Vorbehandlung mit 5–6 mg innerhalb |
| Theophyllin von 20–30 min. i.v. |
| Wenn eine Vorbehandlung mit 3,0–3,6 mg innerhalb |
| Theophyllin bekannt bzw. nicht von 20–30 min. i.v. |
| sicher auszuschliessen ist |
| Erhaltungs- Stündliche Dosis/ Tägliche |
| dosis kg KG i.v. Dosis/ |
| kg KG i.v. |
| Kinder 1.–12. ab 13. |
| Stunde Stunde |
| 1–9 Jahre 1,2 mg 1,0 mg 24 mg |
| 9–16 Jahre 1,0 mg 0,8 mg 19 mg |
| Erwachsene 1.–12. ab 13. |
| Stunde Stunde |
| Raucher 1,0 mg 0,8 mg 19 mg |
| Nichtraucher 0,7 mg 0,5 mg 12 mg |
| Alter über 60 Jahre 0,6 mg 0,3 mg 7 mg |
| o./u. Cor pulmonale |
| Obstruktives CMP 0,5 mg 0,1– 2,5– |
| oder schwere Leber- 0,2 mg 5,0 mg |
| funktionsstörung |
Art der Dosierung und Anwendung
i.v.-Injektion
Langsam über mindestens 6 Minuten in eine ausreichend grosse Vene injizieren.
i.v.-Kurzinfusion
Innerhalb von 20–30 min. in 50–100 ml kompatibler Infusionslösung (vorzugsweise in 0,9% Natriumchlorid-Lösung) infundieren.
i.v.-Dauertropfinfusion
In 250 ml kompatibler Infusionslösung (vorzugsweise in 0,9% Natriumchlorid-Lösung) applizieren.
Die Infusionsdauer kann nach o.g. Dosierungsschema ermittelt werden. Sie ist jedoch nach den individuellen Erfordernissen zu modifizieren. Bei der Therapie von Säuglingen und Kleinkindern ist eine Begrenzung der zu infundierenden Flüssigkeitsmenge zu beachten.
Der Patient sollte nach erfolgter Injektion bzw. Infusion kurze Zeit ruhen und überwacht werden. Bei bekannter Gabe von Methylxanthin-haltigen Arzneimitteln muss die Injektion bzw. Infusion besonders überwacht und bei Anzeichen von Unverträglichkeit abgebrochen werden.
Die Dauer der Behandlung richtet sich nach Art, Schwere und Verlauf der Erkrankung und wird vom behandelnden Arzt bestimmt.
Orale Anwendung
In Notfall und auf unmittelbare Anweisung des Arztes kann der Patient den Inhalt einer Ampulle Aminophyllin 2,4% 10 ml auch verdünnt in Flüssigkeit einnehmen, Dosierung wie bei i.v.-Applikation. Ein Minimalabstand von 8 Stunden zwischen zwei Einzeldosen ist einzuhalten.
Spezielle Dosierungsanweisungen
Kinder ab 6 Monate sowie Raucher benötigen im Vergleich zu nichtrauchenden Erwachsenen eine höhere körpergewichtsbezogene Theophyllin-Dosis infolge einer erhöhten Eliminationsrate. Im Gegensatz hierzu ist bei Säuglingen unter 6 Monaten und bei älteren Patienten (ab 60. Lebensjahr) die Theophyllin-Ausscheidung verlangsamt.
Bei Rauchern, die das Rauchen einstellen, sollte wegen des Anstiegs des Theopyllinspiegels vorsichtig dosiert werden.
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, eingeschränkter Leberfunktion, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza) im höheren Lebensalter, sowie bei der Behandlung mit bestimmten anderen Medikamenten (siehe «Interaktionen»), ist die Theophyllin-Ausscheidung sehr häufig verlangsamt.
Bei höhergradigen Nierenfunktionsstörungen kann es zu einer Kumulation von Theophyllin-Stoffwechselprodukten kommen. Solche Patienten benötigen daher geringere Dosen. Steigerungen müssen mit besonderer Vorsicht erfolgen.
Weiterhin ist über eine reduzierte Theophyllin-Ausscheidung nach Tuberkulose- und Grippeschutzimpfung berichtet worden, so dass bei gleichzeitiger Behandlung ebenfalls eine Dosisminderung erforderlich sein könnte.
Kontraindikationen
Aminophyllin 2,4% 10 ml darf nicht angewandt werden bei:
bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Aminophyllin, Theophyllin, Ethylendiamin, oder einem der sonstigen Bestandteile;
frischem Herzinfarkt;
akuten tachykarden Arrhythmien.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, eingeschränkter Leberfunktion, schwerer Niereninsuffizienz, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza, fraglich auch nach Grippeschutzimpfungen) sowie bei höherem Lebensalter ist die Theophyllinausscheidung sehr häufig verlangsamt.
Theophyllin kann Arrhythmien verursachen oder bestehende verschlimmern.
Bewusstlosigkeit und Herzstillstand können als Folge von zu schneller Injektion auftreten.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung gewisser Pharmaka (siehe «Interaktionen»).
Besondere Vorsicht ist geboten bei Kindern unter 2½ Jahren.
Kindern unter 1 Jahr sollte Aminophyllin 2,4% 10 ml nur in Ausnahmefällen verabreicht werden.
Bei älteren, multimorbiden und/oder schwerkranken Patienten besteht ein erhöhtes Intoxikationsrisiko.
Bei diesen Patienten sollte eine vorsichtige Dosisanpassung über eine Konzentrationsbestimmung (therapeutischer Bereich: 8–20 µg/ml) sowie eine kontinuierliche Therapiekontrolle (klinischer Zustand, Überdosierungssymptome, therapeutische Wirksamkeit) erfolgen.
Theophyllin sollte nur bei strenger Indikation und mit Vorsicht angewendet werden bei:
– instabiler Angina pectoris,
– Neigung zu tachykarden Arrhythmien,
– schwerem Bluthochdruck,
– hypertropher obstruktiver Kardiomyopathie,
– Hyperthyreose,
– epileptischen Anfallsleiden,
– Magen- und/oder Zwölffingerdarmgeschwür,
– Herzinsuffizienz,
– Niereninsuffizienz,
– Leberfunktionsstörungen,
– Porphyrie.
Patienten mit viralen Infektionen der Atemwege und anhaltendem Fieber sollen niedrigere Dosen erhalten.
Patienten mit migräneartigen Kopfschmerzen können erhöhte Frequenzen von Kopfschmerzattacken haben.
Interaktionen
Theophyllin wirkt synergistisch mit β-Sympathomimetika und xanthinhaltigen Medikamenten (z.B. Coffein). Die gleichzeitige Verabreichung der erwähnten Substanzklassen können Haupt- und Nebenwirkungen von Theophyllin verstärken.
Da Theophyllin über das Cytochrom P (CYP) 450-System der Leber metabolisiert wird, sind zahlreiche Interaktionen mit Arzneimitteln möglich, welche diese Enzyme entweder hemmen oder induzieren.
Ein beschleunigter Theophyllin-Abbau und eine verminderte Wirksamkeit kann bei Rauchern und/oder gleichzeitiger Medikation mit Barbituraten (besonders Pheno- und Pentobarbital), Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Primidon und Sulfinpyrazon, Aminogluthetimid und hypericinhaltigen Mitteln (Johanniskraut-Präparaten) auftreten. Eine Erhöhung der Theophyllin-Dosis ist evtl. angezeigt.
Verzögerter Abbau und/oder Erhöhung des Theophyllin-Plasmaspiegels mit einer erhöhten Überdosierungsgefahr und vermehrtem Nebenwirkungsrisiko können bei gleichzeitiger Behandlung mit folgenden Arzneimitteln auftreten: Orale Kontrazeptive, Makrolid-Antibiotika (z.B. Erythromycin, Clarithromycin und Spiramycin), Calcium-Antagonisten (z.B. Verapamil, Diltiazem), Chinolone/Gyrasehemmstoffe (z.B. Ciprofloxacin, Norfloxacin), Imepenem, Ticlopidin, Cimetidin, Isoprenalin, Isonikotinsäurehydrazid, Tiabendazol, Disulfiram, Fluroxamin, Allopurinol, Propranolol, α-Interferon, Zafirlukast und Influenza-Vakzinen. Hierbei kann eine Dosisreduktion von Aminophyllin angezeigt sein.
Folgende Medikamente führen zu einer erhöhten Plasmakonzentration von Theoophyllin bei z.T. nicht genau bekanntem Mechanismus: Furosemid, Mexiletin, Pentoxifyllin, Propafenon, Tacrin, Ticlopidin.
Theophyllin hemmt die hämodynamischen Effekte von Adenosin, sodass dessen Dosis evtl. erhöht werden muss.
Die Wirkung von Lithiumcarbonat und β-Blockern kann durch gleichzeitige Gabe von Aminophyllin abgeschwächt werden. β-Blocker (z.B. Propanolol) heben die bronchialerweiternden Eigenschaften des Theophyllins auf. Da sie aber auch einen Bronchospasmus auslösen können, sind sie bei Asthma im Allgemeinen kontraindiziert.
Einzelnen Berichten zufolge sind auch bei gleichzeitiger Behandlung mit Ranitidin Überdosierungserscheinungen von Theophyllin beobachtet worden. Da eine Interaktion nicht hinreichend sicher ausgeschlossen werden kann, sollte bei gleichzeitiger Behandlung die individuell erforderliche Theophyllin-Dosis besonders sorgfältig ermittelt werden.
Bei paralleler Behandlung mit Ciprofloxacin ist die Aminophyllin-Dosis auf maximal 60%, bei Anwendung von Enoxacin auf maximal 30% der empfohlenen Dosis zu reduzieren.
Auch andere Chinolone (z.B. Perfloxacin oder Pipemidinsäure) können die Wirkung von theophyllinhaltigen Arzneimitteln verstärken, weshalb regelmässig Kontrollen der Theophyllinkonzentration angezeigt sind.
Theopyhllin verstärkt die harntreibende Wirkung von Diuretika.
Die Anwendung von Halothan kann bei Patienten, die Aminophyllin erhalten, zu schweren Herzrhythmusstörungen führen.
Antazida vermindern die Geschwindigkeit, nicht aber das Ausmass der Absorption.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Zur Anwendung von Theophyllin während des ersten Schwangerschaftstrimenons liegen bislang keine ausreichenden Erfahrungen vor. Daher sollte eine Anwendung von Aminophyllin 2,4% 10 ml in dieser Zeit vermieden werden.
Während des 2. und 3. Trimenons sollte Theophyllin nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung angewandt werden, da es die Plazenta passiert und im Feten sympathomimetisch wirken kann. Wird eine Patientin am Ende der Schwangerschaft mit Theophyllin behandelt, kann es zur Wehenhemmung kommen. Pränatal exponierte Neugeborene müssen sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen überwacht werden.
Stillzeit
Aufgrund des Überganges in die Muttermilch (Verhältnis Muttermilch/Serum ca. 0,7) sollten gestillte Kinder von Müttern, die mit Theophyllin behandelt werden, sorgfältig auf Theophyllin-Wirkungen überwacht werden, da therapeutische Serumkonzentrationen möglich sind. Aus diesem Grund ist die therapeutische Theophyllin-Dosis bei einer stillenden Patientin so niedrig wie möglich zu halten und das Stillen sollte möglichst unmittelbar vor der Gabe des Arzneimittels erfolgen. Sollten höhere therapeutische Dosen notwendig sein, muss abgestillt werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt in verstärktem Masse bei Behandlungsbeginn sowie bei Zusammenwirken mit Alkohol, Beruhigungs- oder Schlafmitteln.
Unerwünschte Wirkungen
Zentralnervensystem
Häufig: Kopfschmerzen, Schwindel, Unruhe, Schlaflosigkeit, Gliederzittern, Erregungszustände, Tremor.
Epileptische Anfälle
Diese sind in der Regel dosisabhängig. Oft sind bereits prädisponierende Faktoren wie Lebererkrankungen, Gliederzittern, Erregungszustände vorhanden.
Magen-Darm-Trakt
Häufig: Magen-Darm-Beschwerden, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, gastro-ösophagealer Reflux.
Gelegentlich: Orales und intravenöses Theophyllin erhöht die Magensäuresekretion. Patienten mit peptischem Ulkus sind daher gefährdet.
Herz-Kreislaufsystem
Häufig: Tachykardie, Arrhythmien verursachend oder bereits bestehende Arrhythmien verschlimmernd, Blutdruckabfall, Palpitationen (Schwindel, Herzklopfen), Herzinsuffizienz, Cor pulmonale.
Allergie und Hautreaktionen
Gelegentlich: Bei bestehender Sensibilisierung gegen Ethylendiamin sind bei der Gabe von Theophyllin-Ethylendiamin-Hydrat allergische Hautreaktionen, generalisierter Pruritus, Urticaria, Bronchospasmen, generalisierte Reaktionen mit hohem Fieber und Thrombozytopenie möglich.
Selten: Allergische Reaktionen wie generalisiertes, papulöses Ekzem und Kontaktdermatitis oder exfoliative Dermatitis wurden beschrieben. In einem Fall wurde ein Stevens-Johnson-Syndrom beschrieben.
Nieren und ableitende Harnwege
Verstärkte Diurese.
Allgemeine Nebenwirkungen
Bewusstlosigkeit und Herzstillstand können als Folge von zu schneller Injektion auftreten.
Verstärkte Nebenwirkungen können infolge einer relativen Überdosierung (bei individuell stärkerer Reaktion auf den Wirkstoff) oder einer absoluten Überdosierung (Theophyllin-Konzentration im Plasma von über 20 µg/ml) verstärkt auftreten.
Bei Theophyllin-Plasmaspiegeln höher als 20 µg/ml können toxische Nebenwirkungen wie Krampfanfälle, ventrikuläre Arrhythmien und schwere Magen-Darm-Erscheinungen verstärkt auftreten (siehe auch unter «Überdosierung»).
Überdosierung
Die Frequenz und Schwere der Theophyllin-Toxizität nimmt mit Serum Konzentrationen >20 µg/ml zu. Patienten mit einer individuell höheren Theophyllinsensibilität können bereits bei geringeren Serumkonzentrationen schwere Überdosierungssymptome aufweisen.
Die toxischen Zeichen sind: Anorexie, Nausea, Erbrechen, Schlaflosigkeit, Agitationen, zunehmende Unruhe, Reizbarkeit, Durchfall, Kopfschmerzen, Krämpfe, Tachykardie, Herzarrhythmie, Delirium, Dehydratation, Fieber, Konvulsionen, Benommenheit, und Coma. Alkalose, Hypophosphatämie und Hypomagnesämie beobachtet.
Bei Überdosierungen sollten folgende Einzelmassnahmen in Betracht gezogen werden:
– wiederholte Gabe von Aktivkohle,
– Kontrolle der Vitalfunktionen,
– Stabilisierung des Blutdrucks und ausreichende Hydrierung des Patienten,
– Sauerstoff (evtl. Intubation),
– Diazepam i.v. oder i.m,
– keine Barbiturate.
Im Allgemeinen wird Theophyllin ausreichend schnell vom Patienten metabolisiert. Liegt der Blutspiegel über 50 µg Theophyllin/ml Serum bzw. besteht der Verdacht auf ungenügende Metabolisierung des Theophyllins, ist eine Hämoperfusion in Betracht zu ziehen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code: R03DA05
Wirkungsmechanismus
Die Wirkungsmechanismen von Theophyllin sind bisher noch nicht vollständig geklärt. Theophyllin-Ethylendiamin gehört zu der Gruppe der Methyl-Xanthine (Purin-Derivate). Die direkte Antagonisierung an den purinergen Rezeptoren führt zu einer Stabilisierung der Mastzellmembran und damit zu einer Verhinderung der Freisetzung von Mediatoren wie Histamin (Mastzellinhibition).
Eine Hemmung der Phosphodiesterase mit einem intrazellulären cAMP-Anstieg spielt möglicherweise nur bei Konzentrationen eine Rolle, die im oberen therapeutisch genutzten Bereich liegen. In der Folge kommt es zu einer vermehrten Einwanderung freien Calciums in das sarkoplasmatische Retikulum und damit zur Relaxation der glatten Muskulatur (Bronchialmuskulatur).
Andere diskutierte Mechanismen umfassen einen Antagonismus zu Adenosin-Rezeptoren, Prostaglandin-Antagonismus sowie eine Translokation von intrazellulärem Calcium. Diese Effekte erscheinen jedoch ebenfalls erst bei hohen Theophyllin-Dosen.
Ethylendiamin wird abgesehen von seinen allergenen Eigenschaften als therapeutisch inert angesehen, so dass alle pharmakologischen Wirkungen des Theophyllin-Ethylendiamins denjenigen von Theophyllin entsprechen.
Pharmakodynamik
Das breite, pharmakologische Wirkungsspektrum umfasst:
Wirkungen auf das respiratorische System
Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur und der Pulmonalgefässe.
Besserung der mukoziliären Clearance.
Hemmung der Freisetzung von Mediatoren aus Mastzellen und anderen Entzündungszellen.
Abschwächung der provozierten Bronchokonstriktion.
Abschwächung der asthmatischen Sofort- und Spätreaktion.
Verstärkung der Zwerchfellkontraktion.
Extrapulmonale Wirkungen
Minderung des Dispnoe-Empfindens.
Gefässdilatation.
Relaxation der glatten Muskulatur (z.B. Gallenblase, Gastrointestinaltrakt).
Inhibierung der Kontraktilität des Uterus.
Positive Ino- und Chronotropie am Herzen.
Stimulation der Seklettmuskulatur.
Steigerung der Diurese.
Stimulation von Sekretions- und Inkrementionsorganen (z.B. vermehrte Salzsäure-Sekretion im Magen, verstärkte Freisetzung von Catecholaminen aus der Nebenniere).
Pharmakokinetik
Die chemische Bindung des Theophyllins in Form von Salzen, wie Theophyllin-Ethylendiamin, hat keinen Einfluss auf seine Pharmakokinetik und Bioverfügbarkeit. Theophyllin-Ethylendiamin dissoziiert in wässrigen Lösungen zu Theophyllin und Ethylendiamin.
Distribution
Theophyllin wird unabhängig von der Konzentration zu ca. 60% an Plasmaprotein gebunden (bei Neugeborenen und Erwachsenen mit Leberinsuffizienz ca. 40%). Das Verteilungsvolumen von Theophyllin beträgt ca. 0,5 l/kg. Aufgrund der relativ hohen Eiweissbindung des Theophyllins (ca. 60%) stellen Blut, Extrazellulärflüssigkeit und Muskelgewebe den primären Verteilungsraum für Theophyllin dar. Eine Anreicherung von Theophyllin in anderen Geweben ist nach heutigem Erkenntnisstand nicht anzunehmen.
Aufgrund der physikalisch-chemischen Eigenschaften von Theopyllin ist eine Penetration der Blut-Hirnschranke zu erwarten.
Theophyllin ist plazentagängig Mit zunehmender Dauer der Schwangerschaft kann das Verteilungsvolumen von Theophyllin ansteigen, die Plasmaproteinbindung und die Clearance abnehmen, was eine Dosisreduzierung zur Vermeidung unerwünschter Wirkungen notwendig machen kann.
Theophyllin geht verzögert in die Muttermilch über. Der Milch/Plasma-Quotient variiert zwischen 0,6 und 0,9. Da die Halbwertszeit beim Säugling länger ist als beim Erwachsenen, kann eine Theophyllinakkumulation in Abhängigkeit der Stillfrequenz resultieren.
Metabolismus (aktive und inaktive Metaboliten)
Die Metabolisierung von Theophyllin erfolgt hauptsächlich durch mikrosomale Leber-Enzyme (CYP1A2 und in geringem Masse CYP2E1). Die Ausscheidung verläuft im Wesentlichen über die Nieren, wobei ca. 8% in 3-Methylxanthin, und ca. 16% als 1-Methylharnsäure eliminiert werden. 3-Methylxanthin besitzt 20–50% der Wirksamkeit von Theophyllin.
Die Theophyllin-Metabolisierung schwankt beträchtlich interindividuell, so dass Clearance, Serumkonzentration und Eliminationshalbwertszeiten erheblich variieren.
Elimination
Die Elimination von Theophyllin erfolgt durch Biotransformation in der Leber und renale Exkretion. Beim Erwachsenen werden etwa 10% der Substanz unverändert im Harn ausgeschieden.
Beim Neugeborenen werden hingegen ca. 50% unverändert und erhebliche Teile in Form von Coffein eliminiert.
Die Plasma-Halbwertszeit von Theophyllin zeigt grosse Unterschiede. Sie beträgt bei nichtrauchenden, ansonsten gesunden, erwachsenen Asthmatikern 7–9 Stunden, bei Rauchern 4–5 Stunden, bei Kindern 3–5 Stunden und kann bei Frühgeborenen und Patienten mit Lungenerkrankungen, Herzinsufizienz oder Lebererkrankungen mehr als 24 Stunden betragen.
Die Clearance beim gesunden Erwachsenen beträgt ca. 0,65 ml/kg/min. Entscheidender Parameter für die biologische Halbwertszeit ist die Theophyllin-Clearance. Diese kann durch zahlreiche individuelle Faktoren beeinflusst werden (Tab. 1 und 2). Die wichtigsten Einflussfaktoren auf die Theophyllin-Clearance sind Alter, Körpergewicht, Ernährung, Rauchgewohnheiten, Einnahme anderer Arzneimittel, sowie Erkrankungen von Herz, Lunge, Leber und Niere.
Die Eliminationsgeschwindigkeit ist ferner dosisabhängig, so dass bei hohen Serumkonzentrationen schon geringe Dosiserhöhungen einen überproportionalen Anstieg des Theophyllin-Spiegels infolge reduzierter Clearance verursachen können.
Tab. 1. Beeinflussung der Theophyllin-Clearance
| Faktoren Clearance erhöht Clearance erniedrigt |
| Alter ½–16 Jahre >40 Jahre, Früh- |
| geborene + Säuglinge |
| Gewicht – Obesität |
| Ernährung proteinreich, kohlenhydratreich |
| kohlenhydratarm, methylxanthinhaltig |
| auf Holzkohle |
| gegrilltes Fleisch |
| Pharmaka Carbamazepin Allopurinol |
| Phenobarbital Beta-Blocker |
| Phenytoin Calcium-Antagonisten |
| Primidon Chinolone |
| Rifampicin Cimetidin |
| Sulfinpyridin Ciprofloxazin |
| Enoxacin |
| Erythromycin |
| Interferon |
| Isonikotinsäure- |
| hydrazid |
| Isoprenalin |
| Lithiumcarbonat |
| Orale Kontrazeptiva |
| Proproanolol |
| Erkrankungen Leberzirrhose |
| Herzinsuffizienz |
| Akutes Lungenödem |
| Chronisch- |
| obstruktive- |
| Lungenerkrankungen |
| Pneumonie |
| Hohes Lebensalter |
| Eingeschränkte |
| Leberfunktion |
| Virusinfektionen |
| Schwerer Sauerstoff- |
| mangel |
Die Liste der oben aufgeführten Arzneimittel hat Beispielcharakter und ist nicht abschliessend (weitergehende Informationen siehe Punkt «Interaktionen»).
Tab. 2. Mittlere Clearancewerte verschiedener Patientengruppen
| Personengruppe Clearance |
| (ml/kg*h) |
| Unter 20-Jährige 91,1 (± 28,1) |
| 20- bis 40-jährige Nichtraucher 51,7 (± 18,2) |
| 20- bis 40-jährige Raucher 67,3 (± 28,4) |
| Über 40-Jährige, ohne Herz- und 54,3 (± 23,4) |
| Leberinsuffizienz |
| Über 40-Jährige, mit Herzinsuffizienz 33,8 (± 15,2) |
| Patienten mit schwerer 32,0 |
| Atemwegsobstruktion |
| Über 40-Jährige mit Leberzirrhose, 22,4 (± 10,5) |
| Alkoholiker |
| Patienten mit schwerer Pneumonie 12,6 |
Elimination bei eingeschränkter Nierenfunktion
Nur etwa 7–13% Theophyllin werden unverändert renal ausgeschieden. Bei leichter Niereninsuffizienz ist daher keine Dosisanpassung notwendig.
Elimination bei eingeschränkter Leberfunktion
Einschränkungen der Leberfunktion jeglicher Art haben einen erheblichen Einfluss auf die Elimination von Theophyllin. Bei Patienten mit Leberzirrhose kann die Halbwertszeit bis zu 30 Std. betragen.
Die Dosierung ist in diesen Fällen streng am klinischen und laborchemischen Befunde zu orientieren.
Kinetik in anderen besonderen klinischen Situationen
Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, schwerem Sauerstoffmangel, Lungenentzündung, Virusinfektion (insbesondere Influenza, fraglich nach Grippeschutzimpfung) sowie bei höherem Lebensalter ist die Theophyllinausscheidung sehr häufig verlangsamt.
Präklinische Daten
Chronische Toxizität
Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Hunden und Ratten erbrachten keine Hinweise auf substanzbedingte toxische Effekte.
Mutagenes und tumorerzeugendes Potential
Theophyllin
Theophyllin wirkt am Säuger in vivo und in in-vitro-Versuchen mit Einbeziehung des Säugermetabolismus nicht mutagen. Positive in-vitro-Befunde wurden in Versuchen ohne Einbeziehung des Säugermetabolismus beschrieben. Da bekannt ist, dass Theophyllin unter in vivo-Bedingungen schnell demethyliert wird, sind diese in-vitro-Ergebnisse für den Menschen von geringer Relevanz.
Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Theophyllin wurden bisher nicht durchgeführt.
Ethylendiamin
In-vitro- und in vivo-Untersuchungen mit Ethylendiamin lieferten keine Hinweise auf eine mutagene Wirkung. Langzeituntersuchungen am Tier auf ein tumorerzeugendes Potential von Ethylendiamin wurden bisher nicht durchgeführt.
Reproduktionstoxizität
Theophyllin
Theophyllin erreicht im Nabelschnurblut ungefähr gleiche Konzentrationen wie im maternalen Serum.
An der Ratte zeigte Theophyllin keine teratogene Wirkung. Bei der Maus induzierte es nach i.p.-Gabe sowohl Gaumenspalten als auch Missbildungen der Zehen.
Es gibt Hinweise, dass Theophyllin möglicherweise bei Individuen mit erhöhter Suszeptibilität kardiovaskuläre Missbildungen erzeugt.
Ethylendiamin
Zu einer Anwendung von Ethylendiamin am Menschen liegen keine Erfahrungen vor. Bei der Ratte zeigte Ethylendiamin nach Verabreichung mit dem Futter keine Hinweise auf teratogene Wirkungen.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Um mögliche Inkompatibilitäten zu vermeiden, sollten Theophyllin-Injektionen und -Infusionen vorzugsweise mit isotonischer Natriumchloridlösung (physiologischer Kochsalzlösung) und ohne Zusatz weiterer Substanzen vorgenommen werden.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Aminophyllin 2,4% 10 ml enthält keine Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Ampulle ist die verbleibende Restlösung zu vernichten.
Haltbarkeit gebrauchsfertiger Zubereitungen nach Verdünnung
Die verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Die gebrauchsfertige Lösung ist unmittelbar nach der Verdünnung zu verwenden. Die verbleibende Restlösung ist zu verwerfen.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und vor Licht geschützt in der Originalverpackung lagern. Für Kinder unzugänglich aufbewahren.
Zulassungsnummer
56507 (Swissmedic).
Zulassungsinhaberin
Amino AG, Gebenstorf.
Stand der Information
Mai 2009.
OEMéd
Composition
Principe actif: Theophyllinum et Ethylendiaminum.
Excipients: Natrii chloridum, Aqua ad iniectabilia.
Forme galénique et quantité de principe actif par unité
Solution injectable
1 ampoule à 10 ml contient 240 mg de théophylline-éthylènediamine correspondant à 206 mg de théophylline.
Indications/Possibilités d’emploi
Obstruction bronchique réversible lors d’asthme bronchique ou de pneumopathie obstructive chronique (COPD).
Posologie/Mode d’emploi
On administre Aminophyllin 2,4% 10 ml selon l’effet individuel. La posologie sera réglée après détermination du taux sérique de théophylline (concentrations thérapeutiques: 8–20 µg/ml). En cas d’efficacité moindre ou d’effets indésirables, on recommande aussi de contrôler les taux plasmatiques. Tenir compte d’un éventuel traitement antérieur par des dérivés de la théophylline au moment de fixer la dose initiale (cf. ci-dessous).
Pour réduire le risque des effets secondaires en injection intraveineuse de l’éthylènediamine, ne dépasser un dosage de 20 mg/min.
Pour déterminer la posologie il faut compter avec le poids idéal comme poids corporel, parce que la théophylline n’est pas absorbée par le tissu adipeux.
Posologie recommandée
Regardant l’âge et les maladies concomitantes le schéma thérapeutique suivant est recommandé:
| Traitement d’attaque Posologie par kg |
| poids corporel i.v. |
| Sans traitement antérieur 5–6 mg dans les |
| par théophylline 20–30 min. i.v. |
| Traitement antérieur par 3,0–3,6 mg dans les |
| théophylline connu ou 20–30 min. i.v. |
| pas exclu |
| Traitement Posologie théo- Posologie de |
| d’entretien phylline i.v. par maintien |
| heure en mg par kg théophylline |
| poids corporel i.v. par |
| jour en mg |
| par kg poids |
| corporel |
| Enfants 1–12 h dès 13 h |
| 1–9 ans 1,2 mg 1,0 mg 24 mg |
| 9–16 ans 1,0 mg 0,8 mg 19 mg |
| Adultes 1–12 h dès 13 h |
| Fumeurs 1,0 mg 0,8 mg 19 mg |
| Non fumeurs 0,7 mg 0,5 mg 12 mg |
| Âge de plus de 0,6 mg 0,3 mg 7 mg |
| 60 ans et/ou coeur |
| pulmonaire |
| En cas de cardio- 0,5 mg 0,1– 2,5– |
| myopathie obstruc- 0,2 mg 5,0 mg |
| tive ou troubles |
| graves de la |
| fonction hépatique |
Mode de posologie et d’emploi
Injection i.v.
Perfuser lentement dans une veine suffisamment grande pendant 6 minutes au moins.
Perfusion courte i.v.
Infuser dans 20–30 minutes dans une perfusion compatible (de préférence dans une solution chlorure de sodium 0,9%).
Perfusion permanente
Appliquer dans 250 ml de perfusion compatible (de préférence dans une solution chlorure de sodium 0,9%).
La durée de la perfusion peut être déterminée selon le schéma ci-dessus. Il faut la modifier selon les besoins individuels. Chez les nourrissants et les petites enfants il faut considérer la limitation de la quantité de la perfusion.
Il convient d’observer les patients et laisser se reposer quelques instants après l’injection. En cas de traitement connu par des médicaments contenant des méthyl-xanthine il faut observer l’injection ou la perfusion particulièrement et l’arrêter dès l’apparition des premiers effets secondaires.
La durée du traitement dépend de la façon, la gravité et le déroulement de la maladie et sera déterminée par le médecin.
Application orale
En cas d’urgence et sur instruction immédiat du médecin le contenant d’une ampoule Aminophyllin 2,4% 10 ml peut être ingéré par voie orale dilué dans un liquide, posologie comme l’application i.v. Il faut respecter un délai de 8 heures entre deux doses.
Posologie spéciale
Enfants dés 6 mois et fumeurs ont besoin d’une dose plus haute relative au poids corporel en comparaison des adultes non fumeurs à cause d’une élimination élevée. Au contraire chez les nourrissants moins de 6 mois et les patients âgés (dés 60 ans) l’élimination de la théophylline est ralentie.
Chez les fumeurs, qui cessent à fumer, il faudrait doser prudemment à cause de la montée des taux de la théophylline.
Chez les patients avec des insuffisances cardiaques, hypoxie aiguë, fonction hépatique réduite, pneumonie, infections virales (en particulier grippe), ainsi que chez les patients âgés l’élimination de la théophylline est très souvent ralentie.
En cas des troubles rénaux plus graves des métabolites de théophylline peuvent s’accumuler. Ces patients ont besoin des doses réduites donc. Il faut procéder à une élévation des doses prudemment.
De plus il y a des rapports concernant une élimination de théophylline ralentie après une vaccination contre la tuberculose et la grippe. Durant un traitement simultané il faut aussi réduire la dose.
Contre-indications
Aminophyllin 2,4% 10 ml ne doit pas être utilisé en cas:
de hypersensibilité connue par rapport à l’aminophylline, théophylline, éthylènediamine ou à l’un des excipients;
d’infarctus du myocarde aigu;
des tachycardies aiguës.
Mises en garde et précautions
L’élimination de la théophylline est très souvent ralentie chez les patients avec insuffisance cardiaque, hypoxie aiguë, insuffisance hépatique, insuffisance rénale sévère, pneumonie ou infections virales (en particulier grippe, probablement aussi après une vaccination contre la grippe), ainsi que chez les patients âgés.
La théophylline peut provoquer des arythmies ou aggraver des arythmies déjà présentes.
Une injection trop rapide peut entraîner une perte de connaissance et un arrêt cardiaque.
La prudence est recommandée lors de l’administration simultanée de certains médicaments (voir «Interactions»).
La prudence particulière est recommandée chez les enfants de moins de 2½ ans.
Aux enfants de moins de 1 an il ne faut qu’appliquer Aminophyllin 2,4% 10 ml dans les cas exceptionnels.
Chez les patients âges, qui souffrent de plusieurs maladies et/ou sont gravement malades, il y a un risque d’intoxication élevé.
Chez ces patients, il faudrait procéder à une adaptation prudente de doses en déterminant la concentration (concentrations thérapeutiques: 8–20 µg/ml) de même qu’en contrôlant continuellement le traitement (état clinique, symptôme de surdosage, efficacité thérapeutique).
La théophylline doit être utilisée avec prudence et après avoir posé une indication stricte en cas de:
– angor instable,
– tendance aux arythmies tachycardiques,
– hypertension artérielle sévère,
– cardiomyopathie obstructive hypertrophique,
– hyperthyroïdie,
– épilepsie,
– ulcère gastrique et/ou duodénal,
– insuffisance cardiaque,
– insuffisance rénale,
– troubles de la fonction hépatique,
– porphyrie.
Les doses doivent être réduites chez les patients souffrant d’affections pulmonaires virales et de fièvre persistante.
Les patients sujets aux céphalées de type migraineux peuvent souffrir d’une recrudescence de céphalées.
Interactions
Il y a une action synergique de théophylline avec les bêta-sympathomimétiques et d’autres médicaments à base de xanthine (par ex. caféine). L’administration simultanée de ces classes de substances peut renforcer l’action et les effets indésirables de la théophylline.
La théophylline étant métabolisée par le système du cytochrome P (CYP) 450, de nombreuses interactions sont possibles avec les médicaments qui soit induisent ou inhibent ces enzymes.
Chez les fumeurs, la prise simultanée de barbituriques, (en particulier phéno- et pentobarbital), de carbamazépine, de phénytoïne, de rifampicine, de primidone, de sulfinpyrazone, d’aminoglutéthimide et de médicaments contenant de l’hypéricine (préparations à base de millepertuis) accélère le catabolisme de la théophylline et diminue son efficacité. Il est éventuellement indiqué d’augmenter la posologie de la théophylline.
La prise simultanée des médicaments suivants ralentit le catabolisme de la théophylline et/ou augmente la concentration plasmatique de théophylline, ce qui accroît le risque de surdosage et d’effets indésirables: contraceptifs oraux, antibiotiques macrolides (par ex. érythromycine, clarithromycine et spiramycine), antagonistes du calcium (par ex. vérapamil, diltiazem), quinolones/inhibiteurs de la gyrase (par ex. ciprofloxacine, norfloxacine), imipenem, ticlopidine, cimétidine, isoprénaline, hydrazide de l’acide isonicotinique, tiabendazole, disulfirame, fluvoxamine, allopurinol, propranolol, α-interféron, zafirlukast et vaccins contre l’influenza. Dans ce cas, une réduction de la posologie de théophylline peut être indiquée.
Les médicaments suivants entraînent une augmentation de la concentration plasmatique de théophylline, mais le mécanisme n’est pas exactement élucidé: furosémide, méxilétine, pentoxifylline, propafénone, tacrine, ticlopidine.
La théophylline inhibe l’action hémodynamique de l’adénosine, une augmentation de la posologie de cette dernière peut être nécessaire.
L’effet du carbonate de lithium et des bêtabloquants peut être diminué par la prise simultanée de théophylline.
Les bêtabloquants (p.ex. le propranolol) suppriment les propriétés bronchodilatatrices de la théophylline. Du fait qu’ils peuvent provoquer eux-mêmes un spasme bronchique, ils sont en général contre-indiqués dans l’asthme.
On connaît quelques rapports sur des symptômes de surdosage durant une thérapie concomitante avec ranitidine. Parce qu’une interaction ne peut pas être exclue il faut déterminer le dosage individuel de théophylline soigneusement en particulier en cas d’une thérapie concomitante.
Lors de l’administration simultanée de ciprofloxacine resp. d’énoxacine, la posologie de la théophylline doit être réduite au maximum à 60% resp. 30% de la posologie recommandée.
Autres quinolones aussi (p.ex. pefloxacine ou acide pipemidique) peuvent renforcer l’action des médicaments contenant de la théophylline, c’est pourquoi qu’il faut contrôler les concentrations de la théophylline régulièrement.
La théophylline renforce l’action diurétique des médicaments diurétiques.
L’utilisation d’halothane peut provoquer chez les patients recevant de la théophylline de graves troubles du rythme cardiaque.
Les antiacides réduisent la vitesse mais pas l’ampleur de l’absorption de théophylline.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
L’expérience sur l’utilisation de théophylline pendant le premier trimestre de la grossesse étant insuffisante jusqu’à ce jour, il est recommandé d’éviter l’emploi de la solution injectable d’Aminophyllin 2,4% 10 ml pendant cette période.
Pendant les deuxième et troisième trimestres, l’utilisation de théophylline ne doit se faire qu’après une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque, la substance passant à travers le placenta et étant susceptible de produire des effets sympathomimétiques chez le foetus. Le traitement d’une patiente par théophylline à la fin de la grossesse peut provoquer une inhibition des contractions. Les nouveau-nés exposés à la substance en période prénatale doivent être surveillés étroitement afin de détecter d’éventuels effets de la théophylline.
Allaitement
La théophylline passant dans le lait maternel (quotient lait maternel/sérum env. 0,7), il convient de surveiller étroitement les enfants allaités par des mères recevant de la théophylline car les concentrations sériques chez les nourrissons peuvent atteindre des valeurs thérapeutiques. C’est pourquoi d’une part la dose thérapeutique de théophylline devra être aussi basse que possible chez une mère qui allaite. D’autre part, l’allaitement aura lieu si possible juste avant l’administration du médicament. Si des doses thérapeutiques élevées sont nécessaires, il faudra interrompre l’allaitement.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Des réactions diverses et individuelles peuvent entraver la capacité des patients à prendre part au trafic ou à utiliser des machines. Ce phénomène est accru au début du traitement ou lors de la consommation simultanée d’alcool ou de la prise de sédatifs et de somnifères.
Effets indésirables
Système nerveux
Fréquemment: céphalées, vertiges, agitation, insomnie, tremblements des membres, nervosité, tremblement.
Crises épileptiques: leur apparition est généralement liée à la dose. Des facteurs prédisposants sont souvent présents: affections hépatiques, insuffisance cardiaque, coeur pulmonaire.
Troubles gastro-intestinaux
Fréquemment: troubles gastro-intestinaux, nausées, vomissements, diarrhées, reflux gastrooesophagien.
Occasionnellement: l’administration préorale et intraveineuse de la théophylline augmente la sécrétion gastrique. C’est pourquoi la sécurité des patients souffrant d’un ulcère peptique peut être compromise.
Troubles cardiaques et vasculaires
Fréquemment: tachycardie, chute de tension, palpitations (vertiges, palpitations cardiaques). La théophylline peut provoquer des arythmies ou aggraver des arythmies déjà présentes.
Système immunitaire et troubles cutanés
Occasionnellement: en présence d’une sensibilité à l’éthylènediamine, des réactions cutanées allergiques, des démangeaisons généralisées, une urticaire, des spasmes bronchiques, des réactions systémiques accompagnées d’une forte fièvre et d’une thrombopénie sont possibles lors de l’administration d’hydrate d’éthylènediamine de théophylline.
Rarement: on a décrit des réactions allergiques telles qu’un eczéma papuleux généralisé, une dermatite de contact et une dermatite exfoliative. Un cas de syndrome de Stevens-Johnson a été rapporté.
Troubles rénaux et urinaires
Diurèse accrue.
Effets indésirables généraux
Une injection trop rapide peut entraîner une perte de connaissance et un arrêt cardiaque.
Ces effets secondaires peuvent apparaître de manière accrue lors d’un surdosage relatif (à la suite d’une réaction individuelle plus forte à la substance) ou absolu (concentration plasmatique de théophylline de plus de 20 µg/ml).
Aux concentrations plasmatiques de théophylline de plus de 20 µg/ml, les effets secondaires toxiques suivants peuvent apparaître: convulsions, arythmies ventriculaires et perturbations gastro-intestinales sévères (voir aussi «Surdosage»).
Surdosage
La fréquence et la gravité de la toxicité de la théophylline augmentent à partir de concentrations plasmatiques supérieures à 20 µg/ml. Des patients avec une sensibilité à la théophylline élevée individuelle présentent des symptômes de surdosage graves déjà aux taux sériques moindres.
Les symptômes de toxicité sont: anorexie, nausées, vomissements, insomnie, agitation, nervosité croissante, irritabilité, diarrhées, maux de tête, crampes, tachycardie, arythmies cardiaques, délire, déshydratation, fièvre, convulsions, obnubilation et coma. Lors de surdosage, on a observé une hypokaliémie, une hyperglycémie, une leucocytose, une alcalose respiratoire, une hypophosphatémie et une hypomagnésémie.
Lors de surdosages, il faudrait prendre les diverses mesures suivantes:
– administration répétée de charbon actif;
– contrôle des fonctions vitales,
– stabilisation de la tension artérielle et hydratation suffisante du patient,
– oxygène (éventuellement intuber);
– diazépam i.v. ou i.m;
– pas de barbiturique.
En général la théophylline est métabolisée suffisamment vite par le patient. Si le taux sanguin de théophylline dépasse 50 µg/ml de sérum, resp. s’il existe le risque d’une métabolisation insuffisante de la théophylline, il faut envisager une transfusion sanguine.
Propriétés/Effets
Code ATC: R03DA05
Mécanisme d’action
Le mécanisme d’action de théophylline n’est pas élucidé complètement jusqu’à présent. Théophylline-éthylènediamine est part du groupe méthyl-xanthine (dérivés de la purine). L’antagonisme direct aux récepteurs purinergiques entraîne une stabilisation de la membrane des mastocytes qui inhibe la libération de médiateurs tels que l’histamine (inhibition des mastocytes).
Une inhibition de la phosphodiésterase et par conséquent une élévation de la quantité de l’adénosine-monophosphate cyclique (cAMP) intracellulaire probablement ne joue un rôle qu’au niveau des concentrations thérapeutiques supérieures. Ainsi on obtient un transport accru des ions calcium libres dans le réticulum sarcoplasmatique et par là même une relaxation de la musculature lisse (bronchodilatation).
On discute d’autres mécanismes comme un antagonisme aux récepteurs d’adénosine, antagonisme aux prostaglandines et une translocation de calcium intracellulaire. Ces effets aussi ne se manifestent qu’aux concentrations supérieures de théophylline.
L’éthylènediamine est considérée inerte en ce qui concerne les effets thérapeutiques, sauf les propriétés allergènes, c’est pourquoi tous les effets pharmacologiques de théophylline-éthylènediamine correspondent à ceux de la théophylline.
Pharmacodynamie
Le large spectre des effets pharmacologiques contient:
Effets au système respiratoire
Dilatation de la musculature lisse des voies trachéo-bronchiques;
rétablissement de la clairance mucociliaire;
inhibition de la libération des mastocytes et d’autres cellules inflammatoires;
abaissement de la constriction bronchique;
abaissement de la réaction asthmatique immédiate et tardive;
intensification de la contraction du diaphragme.
Effets extrapulmonales
Abaissement de la sensation de la dispnoe;
dilatation vasculaire;
dilatation de la musculature lisse (vésicule biliaire, tractus gastro-intestinal);
inhibition de contractilité de l’utérus;
inotropie et chronotropie positive du coeur;
stimulation des muscles squelettiques;
augmentation de la diurèse;
stimulation des organes secrétaires et incrementaires (sécrétion augmenté de l’acide chlorhydrique dans l’estomac, libération augmenté de catécholamines des capsules surrénales).
Pharmacocinétique
La liaison chimique de la théophylline sous forme de sel, comme théophylline-éthylènediamine n’a pas d’influence sur la pharmacocinétique et la biodisponibilité. La théophylline-éthylènediamine dissocie dans les solutions aqueuses en théophylline et éthylènediamine.
Distribution
Indépendant de la concentration, la théophylline est liée à raison d’env. 60% aux protéines plasmatiques (env. 40% chez le nouveau-né et chez l’insuffisant hépatique adulte). Le volume de distribution de la théophylline est d’env. 0,5 l/kg. Du fait de la liaison protéinique relativement élevée de la théophylline (env. 60%), le sang, le liquide extracellulaire et les tissus musculaires représentent le volume de distribution primaire de la substance. Selon les connaissances actuellement disponibles, une accumulation de théophylline dans d’autres tissus est improbable.
Les propriétés physico-chimiques de la théophylline rendent probable son passage à travers la barrière hémato-encéphalique.
Le volume de distribution de la théophylline augmente au cours de la grossesse, alors que la liaison protéinique et la clearance diminuent. Ces observations peuvent rendre nécessaire une réduction posologique afin d’éviter des effets indésirables. La théophylline traverse la barrière placentaire.
La théophylline passe lentement dans le lait maternel. Le quotient lait maternel/plasma varie entre 0,6 et 0,9. La demi-vie étant plus élevée chez le nourrisson que chez l’adulte, une accumulation de théophylline en fonction de la fréquence des tétées est possible.
Métabolisme (métabolites actifs et inactifs)
La théophylline est principalement métabolisée par les enzymes microsomales hépatiques (CYP1A2 et, dans une moindre mesure, CYP2E1). L’élimination est essentiellement rénale: env. 8% sous forme inchangée, env. 40% sous forme d’acide diméthylurique, env. 36% sous forme de 3-méthylxanthine et env. 16% sous forme d’acide 1-méthylurique. La 3-méthylxanthine possède 20 à 50% de l’activité de la théophylline.
Le métabolisme de la théophylline présente de grandes variations interindividuelles, de telle sorte que la clearance, la concentration sérique et les demi-vies d’élimination varient considérablement.
Elimination
La théophylline est éliminée par biotransformation hépatique puis excrétion rénale. Chez l’adulte, on retrouve environ 10% de la substance inchangée dans les urines.
Chez le nouveau-né au contraire, env. 50% sont éliminés sous forme inchangée et une forte proportion sous forme de caféine.
La demi-vie plasmatique de la théophylline varie considérablement. Elle est de 7–9 heures chez l’asthmatique adulte non fumeur et par ailleurs sain, de 4–5 heures chez le fumeur, de 3–5 heures chez l’enfant et peut être supérieure à 24 heures chez le nouveau-né et les patients atteints d’affections pulmonaires, d’insuffisance cardiaque ou d’affections hépatiques.
Chez l’adulte en bonne santé, la clearance est d’env. 0,65 ml/kg/min. Le paramètre décisif de la demi-vie biologique est la clearance de la théophylline. Celle-ci est influencée par de nombreux facteurs individuels (Tableaux 1 et 2). Les principaux facteurs influençant la clearance de la théophylline sont l’âge, le poids corporel, l’alimentation, le tabagisme, la prise d’autres médicaments, ainsi que des affections cardiaques, pulmonaires, hépatiques et rénales.
La vitesse d’élimination est par ailleurs dose-dépendante: en présence de concentrations sériques élevées, des augmentations posologiques minimes peuvent provoquer une augmentation plus que proportionnelle du taux de théophylline en raison d’une diminution de la clearance.
Tableau 1. Facteurs qui influent sur la clearance de la théophylline
| Facteurs Clearance accrue Clearance diminuée |
| Age ½–16 ans Plus de 40 ans, pré- |
| maturés et nourrissons |
| Poids – Obésité |
| Alimen- Riche en Riche en hydrates |
| tation protéines de carbone |
| Pauvre en Contenant |
| hydrates de des méthylxanthines |
| carbone |
| Grillades au |
| charbon de bois |
| Médica- Carbamazépine Allopurinol |
| tions Phénobarbital Antagonistes |
| Phénitoïne du calcium |
| Primidone Bêtabloquants |
| Rifampicine Carbonate de lithium |
| Sulfinpyrazone Cimétidine |
| Ciprofloxacine |
| Contraception orale |
| Énoxacine |
| Érythromycine |
| Hydrazide de l’acide |
| isonicotinique |
| Interféron |
| Isoprénaline |
| Proproanolol |
| Quinolones |
| Maladies Insuffisance cardiaque |
| Oedème pulmonaire aigu |
| Maladies obstructives |
| chroniques des poumons |
| Pneumonie |
| Âge avancé |
| Insuffisance hépatique |
| Infections virales |
| Hypoxie aiguë |
La liste des médicaments ci-dessus est donnée à titre d’exemple et n’est pas exhaustive (pour de plus amples informations, voir le chapitre «Interactions»).
Tableau 2. Clearance moyenne chez divers groupes de malades
| Groupe de personnes Clearance |
| (ml/kg*h) |
| En dessous de 20 ans 91,1 (± 28,1) |
| Non fumeurs de 20–40 ans 51,7 (± 18,2) |
| Fumeurs de 20–40 ans 67,3 (± 28,4) |
| Plus de 40 ans, sans insuffisance 54,3 (± 23,4) |
| cardiaque ou hépatique |
| Plus de 40 ans, avec insuffisance 33,8 (± 15,2) |
| cardiaque |
| Patients souffrant d’une obstruction 32,0 |
| grave des voies respiratoires |
| Plus de 40 ans avec cirrhose du foie, 22,4 (± 10,5) |
| alcooliques |
| Patients souffrant d’une 12,6 |
| pneumonie grave |
Elimination en cas d’insuffisance rénale
Seuls environ 7–13% de théophylline sont éliminés par voie rénale sous forme inchangée. Une adaptation posologique n’est donc pas nécessaire en cas d’insuffisance rénale légère.
Elimination en cas d’insuffisance hépatique
Les insuffisances, quelles qu’elles soient, de la fonction hépatique ont une influence considérable sur l’élimination de la théophylline. Chez les cirrhotiques, la demi-vie peut aller jusqu’à 30 heures.
Dans ces cas la posologie doit se régler selon les résultats des examens cliniques et chimiques.
Cinétique dans d’autres situations cliniques particulières
L’élimination de la théophylline est très souvent ralentie chez les patients avec insuffisance cardiaque, hypoxie aiguë, pneumonie ou infections virales (en particulier grippe, probablement aussi après une vaccination contre la grippe), ainsi que chez les patients âgés.
Données précliniques
Toxicité chronique
Les études sur la toxicité chronique menées chez le chien et le rat n’ont mis en évidence aucun signe d’effets toxiques liés à la substance.
Potentiel mutagène et cancérogène
Théophylline
La théophylline n’est pas mutagène dans les essais in vivo et in vitro menés chez le mammifère et prenant le métabolisme du mammifère en considération. Des résultats positifs in vitro ont été décrits pour des essais qui n’avaient pas pris le métabolisme du mammifère en considération. Parce que la déméthylation rapide de la théophylline dans des conditions in vivo est connue, ces résultats in vitro sont peu pertinents pour l’homme.
Des études à long terme chez l’animal sur le potentiel cancérogène de la théophylline n’ont pas été menées jusqu’ici.
Ethylènediamine
Des recherches in vivo et in vitro avec l’éthylènediamine n’ont pas indiqué un potentiel mutagène. Des études à long terme chez l’animal sur le potentiel cancérogène de l’éthylènediamine n’ont pas été menées jusqu’ici.
Toxicité de reproduction
Théophylline
La théophylline atteint dans le sang du cordon ombilical environ les mêmes concentrations que dans le sérum maternel.
La théophylline n’a montré aucun effet tératogène chez le rat. Chez la souris, l’administration intrapéritonéale induit des fentes labio-palatines et des malformations des orteils.
Certains indices montrent que la théophylline induit vraisemblablement des malformations cardiovasculaires chez les individus présentant une susceptibilité accrue.
Ethylènediamine
Il n’y pas d’expérience de l’administration à l’homme. Chez le rat l’éthylènediamine n’a pas montré des effets tératogènes après l’administration avec la nourriture.
Remarques particulières
Incompatibilités
Pour éviter tout risque d’incompatibilité, une perfusion à base de solution injectable d’Aminophyllin Amino 2,4% 10 ml doit être préparée avec une solution isotonique de chlorure de sodium (solution physiologique) sans adjonction d’aucune autre substance.
Conservation
Le médicament ne peut être administrée que jusqu’à la date figurant sur l’emballage sous la rubrique «EXP.».
Aminophyllin 2,4% 10 ml ne contient pas d’agent conservateur. Après ouverture de l’emballage la solution restante doit être éliminée.
Durée de conservation de la préparation prête à l’emploi après dilution
La solution injectable diluée ne contient pas d’agent conservateur. La solution prête à l’emploi doit être utilisée immédiatement après la dilution. La solution restante doit être éliminée.
Remarques concernant le stockage
Conserver à température ambiante (15–25 °C), à l’abri de la lumière, dans l’emballage original et hors de la portée des enfants.
Numéro d’autorisation
56507 (Swissmedic).
Titulaire de l’autorisation
Amino SA, Gebenstorf.
Mise à jour de l’information
Mai 2009.
Reviews (0)
Recently Viewed
Free consultation with an experienced pharmacist
Describe the symptoms or the right drug - we will help you choose its dosage or analogue, place an order with home delivery or just consult.
We are 14 pharmacists and 0 bots. We will always be in touch with you and will be able to communicate at any time.
Bestsellers
Milupa Aptamil Pepti Syneo Can 400g
Product code: 7748334Aptamil Pepti Syneo is a special food for babies from birth who are allergic to cow's milk protein a..
55.08 CHF
Weleda Baby Calendula Wind- und Wetterbalsam 30ml
Product code: 5455461Der Weleda Baby Calendula Wind- und Wetterbalsam schützt die sensible Babyhaut intensiv bei Kälte un..
15.35 CHF
HerpoTherm herpes pen
Product code: 7798882Herpotherm® - the heating pen Cold sores are not only unattractive but can also be very painful. Th..
78.48 CHF
Dr. Dünner Phytoworld Ashwagandha Basil Biotin Capsules 40 Pieces
Product code: 7462175The Dr. Dünner Phytoworld capsules can be used as food supplements and contain Ashwagandha, basil an..
27.95 CHF
Padma 28 Active Capsules 200 pieces
Product code: 7773455The herbal capsules serve as a food supplement. The recipe, which is based on a tried and tested Tib..
89.13 CHF