Cibadrex Tabletten 20/25mg 98 Stück buy online

Qu’est-ce que Cibadrex et quand doit-il être utilisé?

Cibadrex est un médicament contenant deux principes actifs destinés à abaisser une pression artérielle élevée (hypertension): le bénazépril et l'hydrochlorothiazide. Il ne doit être utilisé que sur prescription médicale.

Quand Cibadrex ne doit-il pas être utilisé?

Vous ne devez pas prendre Cibadrex si vous réagissez par une manifestation d'hypersensibilité au bénazépril et à l'hydrochlorothiazide (substances actives) ou à l'un des excipients de Cibadrex. Si vous souffrez d'une forte diminution de la quantité d'urine (anurie). Si vous souffrez d'un diabète (de type 1 ou 2) ou d'une insuffisance rénale et prenez en même temps de l'aliskirène, un principe actif abaissant la pression artérielle. Si vous utilisez de manière concomitante des médicaments qui contiennent l'association des principes actifs sacubitril/valsartan (utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque) ou le racécadotril (utilisé dans le traitement de la diarrhée), car il existe un risque accru d'angio-œdème (gonflement du visage, des yeux, des lèvres ou de la langue, problèmes respiratoires). Si de tels gonflements ou des problèmes respiratoires (gonflement appelé angio-œdème) se sont déjà manifestés chez vous, que ce soit après la prise d'un médicament abaissant la pression artérielle ou sans rapport avec la prise d'un tel médicament, ou si vous êtes enceinte.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Cibadrex?

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines.

Sur la base des possibles effets secondaires (mal de tête, vertige, fatigue) il est conseillé d'être prudent lors de la conduite et de l'utilisation de machines.

Avant de prendre Cibadrex, informez votre médecin si vous souffrez ou avez souffert d'une maladie du cœur, des reins ou du foie, d'un diabète, ou d'autres maladies telles qu'un lupus érythémateux (maladie vasculaire), si vous avez de la fièvre ou des douleurs aux articulations, si vous savez que votre taux de potassium ou de sodium dans le sang est trop faible, ou que votre taux de calcium, d'acide urique (goutte) ou de cholestérol est trop élevé.

La prudence est recommandée si vous avez présenté un gonflement du visage ou de la gorge après avoir pris un médicament (y compris, des inhibiteurs de l'ECA).

La prudence est recommandée si vous souffrez actuellement de

vomissements ou de diarrhée ou si vous suivez un régime sans sel.

Si vous devez subir une intervention chirurgicale (y compris une intervention de chirurgie dentaire).

Si vous recevez actuellement du venin d'hyménoptères (pour tester ou traiter des allergies aux piqûres d'insectes) ou si vous devez vous soumettre à une aphérèse ou à une dialyse.

Si vous souffrez d'allergies ou d'un asthme.

Si vous êtes traité par un sartan ou l'aliskirène (un médicament contre l'hypertension artérielle).

Si vous remarquez une perte de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires, ces symptômes peuvent être dus à une accumulation de liquide dans le lit vasculaire de l'œil (effusion choroïdienne) ou à une augmentation de la pression dans l'œil. Ils peuvent survenir dans les heures ou semaines suivant la prise de Cibadrex et peuvent mener à une perte d'acuité visuelle permanente s'ils ne sont pas traités à temps. Si vous souffrez d'une allergie à la pénicilline ou aux sulfonamides, le risque d'effusion choroïdienne est éventuellement plus élevé.

Surveillance pendant le traitement par Cibadrex

Il est important pour votre médecin de contrôler le succès du traitement lors de consultations régulières, pour s'assurer que le médicament agit correctement.

Il peut s'avérer de temps à temps nécessaire de mesurer votre taux de potassium dans le sang et votre fonction cardiaque, en particulier si vous êtes âgé de plus de 65 ans et que vous êtes atteint de certaines maladies du cœur, du foie ou des reins.

Si vous prenez des médicaments qui diminuent le taux de potassium (p.ex. corticostéroïdes, antibiotiques) ou le taux de sodium (p.ex. antidépresseurs, antiépileptiques) ou qui augmentent le taux de potassium dans le sang, votre fonction cardiaque et le taux sanguin de différents minéraux seront étroitement surveillés.

Si vous êtes également traité par des médicaments destinés à soulager les douleurs ou les inflammations (anti-inflammatoires non stéroïdiens), votre fonction rénale sera contrôlée.

Si vous êtes également traité par du lithium, votre taux sanguin de lithium sera étroitement contrôlé, car Cibadrex peut modifier la quantité de lithium dans le sang.

Si vous souffrez d'une maladie vasculaire du collagène (telle qu'un lupus érythémateux disséminé ou une sclérodermie), le nombre de vos globules blancs sanguins sera éventuellement contrôlé.

Si vous avez déjà eu un cancer de la peau ou si vous remarquez une modification inattendue de la peau au cours du traitement. Le traitement par hydrochlorothiazide (un des principes actifs de Cibadrex), surtout lorsqu'il est administré pendant une longue période et à des doses élevées, peut engendrer un risque accru de certaines formes de cancer de la peau et des lèvres (cancer «blanc» de la peau non mélanome), probablement en raison de l'augmentation de la sensibilité de la peau aux rayons UV. Pendant le traitement par Cibadrex, protégez votre peau de la lumière du soleil et des rayons UV. Faites régulièrement examiner votre peau et contrôler l'apparition de nouvelles modifications de la peau et signalez immédiatement à votre médecin l'apparition de modifications suspectes de la peau.

Si vous avez des questions sur le mode d'action de Cibadrex ou sur la raison pour laquelle ce médicament vous a été prescrit, adressez-vous à votre médecin.

Veuillez également informer votre médecin ou votre pharmacien, si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!)!

Ceci vaut en particulier pour: autres médicaments diminuant la pression artérielle (notamment les diurétiques), p. ex des sartans ou l'aliskirène, des médicaments avec l'association des principes actifs sacubitril/valsartan (utilisés dans le traitement de l'insuffisance cardiaque) ou le racécadotril (utilisé dans le traitement de la diarrhée),du lithium, des antidépresseurs, des médicaments antipsychotiques pour traiter certaines maladies psychiques, des antiépileptiques (contre les convulsions), de l'indométacine et d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens contre la douleur et l'inflammation, y compris les médicaments Cox-2 sélectifs, des antibiotiques, des antiarythmiques, des diurétiques, des médicaments contenant du potassium et des compléments à base de potassium, des médicaments comme la cortisone, des stéroïdes, de la digoxine et des glycosides digitaliques (médicaments pour le cœur), de l'héparine (pour prévenir les caillots sanguins), de l'érythropoïétine (pour réguler la formation des globules rouges sanguins), de l'insuline et des antidiabétiques (contre le diabète), de la cholestyramine, du colestipol ou d'autres résines (contre un taux élevé de cholestérol dans le sang), des médicaments myorelaxants (pour des interventions chirurgicales), de l'allopurinol (pour traiter la goutte), de l'amantadine (pour le traitement de la maladie de Parkinson et médicament pour le traitement ou la prévention de certaines maladies virales), des médicaments pour le traitement du cancer, des substances anticholinergiques (médicaments pour le traitement de nombreuses maladies comme les crampes gastro-intestinales, les crampes de la vessie, l'asthme, le mal des transports, les crampes musculaires, la maladie de Parkinson et pour faciliter la narcose), de la ciclosporine (en cas de transplantation et de maladies auto-immunes), de la vitamine D et des sels de calcium, de la carbamazépine (principalement pour le traitement de l'épilepsie et des maladies maniaco-dépressives), du diazoxide (en cas d'hypertension artérielle ou de taux de sucre dans le sang trop faible), de la méthyldopa (hypertension artérielle), des barbituriques, des anesthésiques et de l'alcool, des amines vasopressives telles que la noradrénaline (pour augmenter la pression artérielle), du probénécide (contre la goutte et un taux d'acide urique trop élevé), de l'or pour le traitement d'une polyarthrite rhumatoïde, ou des médicaments pour le traitement de certains cancers comme certaines tumeurs non malignes dans le contexte d'une maladie génétique (par exemple, temsirolimus, sirolimus, évérolimus).

Cibadrex contient du lactose (sucre du lait). Informez votre médecin si vous souffrez d'intolérance grave au lactose avant de prendre Cibadrex.

Cibadrex peut-il être pris pendant la grossesse ou l’allaitement?

Vous ne devez pas prendre Cibadrex si vous êtes enceinte. La prise de Cibadrex pendant la grossesse peut avoir des conséquences sérieuses sur votre enfant à naître.

C'est pourquoi il est important que vous consultiez immédiatement votre médecin si vous pensez être enceinte. Informez aussi votre médecin si vous planifiez une grossesse.

Cibadrex passe dans le lait maternel. L'utilisation de Cibadrex est déconseillée pendant l'allaitement. Informez votre médecin si vous allaitez.

Comment utiliser Cibadrex?

Les patients qui ont une pression artérielle élevée ne s'en rendent souvent pas compte et beaucoup se sentent effectivement tout à fait en bonne santé. Il est donc d'autant plus important que vous preniez votre médicament exactement selon les indications et que vous respectiez les consultations fixées par votre médecin, même si vous sentez bien. Une hypertension non traitée peut entraîner des troubles graves tels qu'insuffisance cardiaque, maladie des vaisseaux sanguins, attaque cérébrale ou maladie des reins. Cibadrex ne sera pris que sur prescription médicale. Conformez-vous strictement aux doses prescrites par votre médecin. Prenez Cibadrex aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit. Il s'agit d'un traitement au long cours qui peut durer pendant des mois ou des années. Votre médecin surveillera régulièrement votre état et vérifiera que le traitement présente l'effet souhaité. Si vous oubliez une prise, rattrapez ce retard aussi vite que possible. S'il est presque l'heure de la dose suivante, ne faites rien et reprenez votre médicament à l'heure prévue. Ne doublez pas les doses. Si vous avez pris trop de Cibadrex ou si une autre personne a avalé accidentellement vos comprimés, adressez-vous immédiatement à votre médecin. Un traitement médical peut s'avérer nécessaire.

Cibadrex peut être pris pendant ou entre les repas car la prise de nourriture ne devrait pas influencer l'action du médicament. Avalez les comprimés avec un verre d'eau.

Le comprimé à 5/6.25 mg n'est pas adapté pour le dosage d'une demi- dose par partage du comprimé.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Cibadrex n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent.

Quels effets secondaires Cibadrex peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Cibadrex peut provoquer des effets indésirables qui ne surviennent cependant pas chez tous les patients et disparaissent souvent après quelques jours ou semaines.

Certains effets secondaires peuvent être graves. Si vous constatez une réaction allergique grave, un gonflement du visage ou des lèvres, si vous avez des difficultés à respirer ou si une éruption apparaît sur la peau, consultez immédiatement votre médecin. De telles réactions peuvent se produire dès la première dose de Cibadrex ou parfois au bout de plusieurs semaines!

Prévenez également immédiatement votre médecin si vous présentez l'un des symptômes suivants:

• symptômes touchant les voies respiratoires supérieures, tels que toux, maux de gorge, sinusite, ulcérations dans la bouche dues à des infections, fièvre ou frissons,
• émissions d'urine fréquentes,
• forte diminution de l'excrétion d'urine, urine foncée,
• difficulté à respirer,
• fatigue inhabituelle,
• abattement (dépression),
• difficultés à se mouvoir, vertiges prononcés, évanouissement en se levant, étourdissement, douleurs ou crampes musculaires, douleurs articulaires,
• douleurs thoraciques subites ou avec une sensation d'oppression, pouls irrégulier,
• troubles gastro-intestinaux, vomissements ou diarrhées graves et persistants, douleurs de la partie supérieure du ventre,
• coloration jaune de la peau et des yeux, perte d'appétit,
• pouls irrégulier,
• saignements spontanés ou saignements de la peau en petites plaques,
• diminution de l'acuité visuelle,
• cancer de la peau et des lèvres (cancer «blanc» de la peau non mélanome): apparition d'un nodule ou d'une tache colorée sur la peau qui ne se résorbe pas au bout de plusieurs semaines et qui s'étend lentement pendant plusieurs mois, voire plusieurs années, ou de nodules rougeâtres à rosâtres solides dus au cancer et pouvant évoluer en ulcères; en revanche, les taches cutanées dues au cancer sont généralement plates et squameuses; elles apparaissent fréquemment à des endroits de la peau régulièrement exposés au soleil, comme le visage, les oreilles, les mains, les épaules, le torse ou le dos).

La prise de Cibadrex peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquents (plus de 1 patient sur 10): maux de tête, augmentation du taux de graisses dans le sang.

Fréquents (de 1 à 10 patients sur 100): vertiges, étourdissements, évanouissement en se levant, pouls rapide, bouffée de chaleur, toux, symptômes respiratoires, symptômes gastro-intestinaux, démangeaisons, éruption cutanée accompagnée de démangeaisons ou autre forme d'éruption (urticaire), sensibilité à la lumière, émissions d'urine fréquentes, fatigue, modification de la teneur en minéraux (p.ex. magnésium, sodium, potassium) du sang, diminution de l'appétit.

Occasionnels: taux faible de potassium.

Rares (de 1 à 10 patients sur 10'000): gonflement des lèvres ou du visage, nervosité, anxiété, troubles du sommeil, somnolence, paralysies, sensation anormale, douleurs dans la poitrine, pression artérielle basse, diarrhée, constipation, nausées, vomissements, douleurs abdominales, douleurs articulaires et raideur, douleurs musculaires, augmentation du taux de sucre, de créatinine et d'acide urique dans le sang, coloration jaune des yeux et de la peau (problèmes hépatiques), abattement (dépression), trouble de la vue, problèmes cardiaques, maladie de la peau avec formation de bulles, troubles de l'érection, aggravation d'un diabète.

Très rares (moins de 1 patient sur 10'000): taux faible de sodium, bourdonnements d'oreille, perte du goût, réactions d'hypersensibilité (y compris difficultés respiratoires), pneumonie, appendicite, modifications de la formule sanguine, trouble de la fonction rénale.

Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Par ailleurs, vous devez immédiatement montrer à votre médecin d'éventuelles modifications inattendues de la peau que vous observez pendant le traitement avec Cibadrex.

A quoi faut-il encore faire attention?

Conserver Cibadrex à l'abri de l'humidité et hors de portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Cibadrex?

Cibadrex contient deux substances actives, le chlorhydrate de bénazépril et l'hydrochlorothiazide, ainsi que des excipients, 10 mg de chlorhydrate de bénazépril et 12.5 mg d'hydrochlorothiazide (sécables) et 20 mg de chlorhydrate de bénazépril et 25 mg d'hydrochlorothiazide (sécables).

Numéro d’autorisation

51794 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Cibadrex? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie sur ordonnance médicale.

Comprimés pelliculés à 10/12.5 mg: 98 (sécables).

Comprimés pelliculés à 20/25 mg: 98 (sécables).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en septembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Cibadrex e quando si usa?

Cibadrex è un medicamento contenente due principi attivi per abbassare la pressione arteriosa troppo alta: il benazepril e l'idroclorotiazide. Deve essere usato su prescrizione medica.

Quando non si può assumere Cibadrex?

Non deve assumere Cibadrex in caso di ipersensibilità ai principi attivi benazepril e idroclorotiazide o a una delle sostanze ausiliarie di Cibadrex, se produce una quantità molto ridotta di urina (anuria), se soffre di diabete (di tipo 1 o di tipo 2) oppure di riduzione della funzionalità renale durante l'assunzione del principio attivo aliskiren per l'abbassamento della pressione arteriosa, se usa contemporaneamente medicamenti che contengono la combinazione di principi attivi sacubitril/valsartan (impiegata per il trattamento dell'insufficienza cardiaca) oppure racecadotril (impiegato per il trattamento della diarrea) poiché sussiste un rischio più elevato di angioedema (gonfiori al viso, agli occhi, alle labbra o alla lingua, problemi respiratori); se si manifestano tali gonfiori o problemi respiratori (cosiddetti angioedemi), sia dopo l'assunzione di un medicamento antipertensivo che senza collegamento diretto con un tale medicamento e se è in stato di gravidanza.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Cibadrex?

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine.

A causa di eventuali effetti collaterali quali mal di testa, vertigini, stanchezza bisogna essere prudenti nel condurre un veicolo e nell'utilizzo di attrezzi o macchine.

Informi il suo medico prima di iniziare la terapia con Cibadrex

Se soffre o ha sofferto in passato di una malattia cardiaca, renale o epatica, di diabete o di altre malattie, quali p.es. il lupus eritematoso (una malattia dei vasi sanguigni).

Se ha febbre, eruzioni cutanee o dolori alle articolazioni.

Se sa di avere un livello troppo basso di potassio o di sodio, o troppo alto di calcio o acido urico (gotta) nel sangue o se ha un tasso elevato di colesterolo.

È necessario essere prudenti, se dopo che ha assunto un medicamento (inclusi gli inibitori dell'Enzima di Conversione dell'Angiotensina (Angiotensin Converting Enzyme, ACE) ha riscontrato gonfiori al volto o alla gola.

È necessario essere prudenti se in questo periodo ha vomito o diarrea.

Se sta seguendo una dieta con poco sale.

Se dovrà subire un intervento chirurgico (compresi gli interventi odontoiatrici).

Se sta ricevendo una terapia desensibilizzante al veleno degli imenotteri (somministrazione di un veleno animale per verificare o curare le allergie alle punture degli insetti) o se è sottoposto ad aferesi o a dialisi.

Se soffre di allergie o asma.

Se è in terapia con un sartano oppure con aliskiren (farmaci antipertensivi).

Se nota una perdita della vista o dolore oculare, ciò può essere dovuto a una raccolta di liquido nel letto vascolare dell'occhio (versamento coroidale) o a un aumento della pressione nell'occhio. Ciò può accadere entro poche ore o settimane dall'assunzione di Cibadrex e può causare una perdita permanente della vista se il trattamento non è tempestivo. Se soffre di allergia alla penicillina o alla sulfonamide, il rischio di versamento coroidale può aumentare.

Monitoraggio durante il trattamento con Cibadrex

Per il suo medico è importante controllare, con visite periodiche, che la terapia prescritta abbia successo, al fine di verificare che il medicamento agisca in modo corretto.

Di tanto in tanto può rendersi necessario misurare il potassio nel sangue e la funzione cardiaca, in particolare se ha più di 65 anni o se ha determinate malattie del cuore, del fegato o dei reni.

Se assume dei medicamenti che abbassano il livello del potassio (p. es. corticosteroidi, antibiotici) o del sodio (p.es. antidepressivi, antiepilettici), o che aumentano il livello del potassio nel sangue, la sua funzione cardiaca e il livello ematico di vari minerali sarà sorvegliato accuratamente.

Se è in trattamento anche con medicamenti che leniscono i dolori o le infiammazioni (antinfiammatori non steroidei) verrà controllata la sua funzione renale.

Se è in trattamento anche con litio, il livello del litio nel sangue sarà controllato accuratamente, poiché Cibadrex può interferire con la quantità di litio nel sangue.

Se soffre di una malattia vascolare del collagene (quale p.es. il lupus eritematoso sistemico o la sclerodermia), probabilmente dovrà essere controllato il numero dei globuli bianchi del sangue.

Se ha già sofferto di tumori della pelle oppure se durante il trattamento nota un'improvvisa alterazione della pelle. Il trattamento con idroclorotiazide (uno dei principi attivi di Cibadrex), in particolare se protratto nel tempo e con dosi elevate, può portare a un aumento del rischio di determinati tipi di tumori della pelle e delle labbra (tumore della pelle non melanocitico «chiaro»), probabilmente a causa di un'iper sensibilità della pelle ai raggi UV. Durante il trattamento con Cibadrex è quindi bene proteggere la pelle dai raggi solari e UV. Esegua periodicamente l'autoesame della pelle per rilevare l'eventuale comparsa di nuove alterazioni e informi immediatamente il suo medico qualora noti alterazioni sospette della pelle.

Se avesse delle domande su come agisce Cibadrex o sul perché le sia stato prescritto questo medicamento, chieda al suo medico.

Informi il suo medico o il suo farmacista anche nel caso in cui:

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Ciò vale principalmente per: altri farmaci antiipertensivi, (particolarmente diuretici), sartani o aliskiren, medicamenti contenenti la combinazione di principi attivi sacubitril/valsartan (impiegata per il trattamento dell'insufficienza cardiaca) oppure racecadotril (impiegato per il trattamento della diarrea), litio, antidepressivi, medicamenti antipsicotici per curare determinate malattie psichiche, antiepilettici, (contro i crampi), indometacina e altri antireumatici non steroidei contro i dolori e le infiammazioni, compresi gli inibitori selettivi della COX-2, antibiotici, antiaritmici, diuretici, medicamenti contenenti potassio e integratori del potassio, medicamenti analoghi al cortisone, steroidi, digossina e glicosidi della digitale (medicamenti per il cuore), eparina (per la prevenzione dei trombi), eritropoietina (per la regolazione della produzione dei globuli rossi), insulina e antidiabetici (contro il diabete), colestiramina, colestipolo e altre resine (contro il colesterolo troppo alto nel sangue), farmaci che rilassano i muscoli (per gli interventi chirurgici), allopurinolo (per il trattamento della gotta), amantadina (per il trattamento della malattia di Parkinson e farmaco per il trattamento o la prevenzione di certe malattie virali), medicamenti per il trattamento dei tumori, sostanze anticolinergiche (farmaci per il trattamento di diverse malattie come crampi gastrointestinali, crampi della vescica urinaria, asma, mal di viaggio, crampi muscolari, malattia di Parkinson e per narcosi), ciclosporina (in caso di trapianto e di malattie immunologiche), vitamina D e sali di calcio, carbamazepina (particolarmente per il trattamento della epilessia e delle malattie maniaco-depressive), diazossido (in caso di ipertensione o di zucchero troppo basso nel sangue), metildopa (ipertensione), barbiturici, anestetici e alcool, amine pressorie come la noradrenalina (per aumentare la pressione arteriosa), il probenecid (contro la gotta e l'aumento dell'acido urico), oro per la terapia dell'artrite reumatoide oppure assume medicamenti per il trattamento di certe forme tumorali maligne nonché di certe forme tumorali benigne legate a una malattia genetica (p.es. temsirolimus, sirolimus, everolimus)

• Cibadrex contiene lattosio. Informi il suo medico se soffre di una grave intolleranza al lattosio, prima di assumere Cibadrex.

Si può somministrare Cibadrex durante la gravidanza o l’allattamento?

Se è incinta non può usare Cibadrex. L'assunzione di Cibadrex in gravidanza può avere gravi conseguenze per il nascituro.

Perciò è importante che lei consulti subito il suo medico se pensa di essere incinta.

Informi il suo medico anche se ha in previsione una gravidanza.

Cibadrex penetra nel latte materno. Non è raccomandato l'impiego di Cibadrex durante l'allattamento. Se allatta, informi il suo medico.

Come usare Cibadrex?

Spesso i pazienti affetti da ipertensione arteriosa non sono consapevoli di questo problema e molti di loro, effettivamente, si sentono perfettamente sani. Nonostante ciò, è particolarmente importante che prenda il suo medicamento esattamente secondo le istruzioni e si presenti alle visite mediche alle date stabilite anche se si sente bene. L'ipertensione arteriosa non curata può causare seri problemi quali insufficienza cardiaca, malattie dei vasi sanguigni, un colpo apoplettico o una malattia renale. Cibadrex va preso soltanto su istruzione del medico. Si attenga per favore rigorosamente alle prescrizioni del suo medico concernenti la posologia.

Prenda Cibadrex per tutto il periodo prescritto dal medico. Si tratta di una terapia a lungo termine, che potrebbe protrarsi per mesi o anni. Il suo medico controllerà regolarmente le sue condizioni cliniche e verificherà che il trattamento abbia l'effetto desiderato. Se avesse dimenticato di prendere una dose, lo faccia appena possibile; se però è già vicino il momento di prendere la dose successiva, tralasci la dose dimenticata e torni al suo schema posologico regolare. Non si deve raddoppiare la dose.

Se avesse preso troppo Cibadrex o se un'altra persona avesse per errore ingerito una delle sue compresse, si rivolga immediatamente al suo medico. Potrebbe rendersi necessario un trattamento medico.

Si può prendere Cibadrex durante o tra i pasti, in quanto il cibo non dovrebbe avere alcun influsso sull'efficacia del medicamento. Ingerisca le compresse con un bicchiere d'acqua.

La compressa da 5/6.25 mg non è adatta per il dosaggio della metà della dose dividendola.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Bambini e adolescenti

Nei bambini, la sicurezza e l'efficacia di Cibadrex non sono stati dimostrati.

Quali effetti collaterali può avere Cibadrex?

Come tutti i medicamenti, anche Cibadrex può causare effetti collaterali che tuttavia non si manifestano in tutti i pazienti e spesso scompaiono dopo pochi giorni o poche settimane di trattamento.

Alcuni effetti collaterali possono essere gravi.

Per favore informi senza indugio il suo medico se, nel corso della terapia, si dovesse manifestare una grave reazione allergica, gonfiori al viso o alle labbra, se ha difficoltà di respirare o se constata un'eruzione cutanea. Reazioni del genere possono verificarsi dopo aver preso la prima dose di Cibadrex, ma occasionalmente anche solo dopo parecchie settimane!

Informi immediatamente il suo medico anche se si manifestano i seguenti disturbi:

• sintomi a carico delle vie respiratorie superiori quali tosse, mal di gola, infiammazioni dei seni paranasali (sinusite), afte in bocca dovute a infezioni, febbre o brividi scuotenti,
• frequente bisogno di urinare,
• produzione molto ridotta di urine, urine scure,
• mancanza di respiro,
• stanchezza insolita,
• abbattimento (depressione),
• disturbi nei movimenti, forti vertigini, svenimento nell'alzarsi in piedi, stordimento, dolori o crampi muscolari o dolori alle articolazioni,
• dolori improvvisi o oppressivi nella zona del petto, battito cardiaco irregolare,
• disturbi gastro-intestinali, vomito o diarrea grave e persistente, dolori alla parte alta dell'addome,
• colorazione gialla della pelle e degli occhi, perdita dell'appetito,
• battito cardiaco irregolare,
• emorragie spontanee o emorragie cutanee puntiformi,
• riduzione della capacità visiva,
• tumore della pelle e delle labbra (tumore della pelle non melanocitico “chiaro”: comparsa di un nodulo o di macchie pigmentate sulla pelle che non regrediscono nemmeno dopo alcune settimane e che crescono lentamente per mesi o, a volte, anche anni; oppure comparsa di noduli solidi, di colore da rosso a rosa, causati dal tumore, che possono evolvere in ascessi; al contrario, le macchie della pelle dovute a un tumore sono di solito piatte e squamose; spesso compaiono in aree esposte regolarmente al sole, come, ad esempio. viso, orecchie, mani, spalle, parte superiore del corpo o schiena).

Durante l'assunzione di Cibadrex si possono manifestare i seguenti effetti collaterali:

Molto frequentemente (in più di 1 paziente su 10): mal di testa, aumento dei grassi nel sangue.

Frequentemente (1-10 pazienti su 100): vertigini, stordimento, svenimento nell'alzarsi in piedi, battito cardiaco accelerato, vampate di calore, tosse, disturbi a carico delle vie respiratorie, disturbi gastrointestinali, prurito, eruzione cutanea pruriginosa o altre forme di eruzione (orticaria), sensibilità alla luce, minzioni frequenti, stanchezza, livelli alterati dei minerali nel sangue (p. es. magnesio, sodio, potassio), riduzione dell'appetito.

Occasionalmente: bassi livelli di potassio nel sangue.

Raramente (1-10 pazienti su 10'000): gonfiore delle labbra o del volto, nervosismo, stati d'ansia, disturbi del sonno, sonnolenza, disestesie sensazioni abnormi, dolori nel petto, pressione arteriosa bassa, diarrea, stitichezza, nausea, vomito, dolori addominali, dolori articolari e rigidità, dolori muscolari, aumento della glicemia, della creatinina e dell'acido urico, colorazione gialla degli occhi e della pelle (problemi epatici), abbattimento (depressione), disturbi visivi, problemi di cuore, malattia della pelle con formazione di bolle, disfunzione erettile, aggravamento del diabete.

Molto raramente: (meno di 1 paziente su 10'000): valori bassi del sodio, ronzio auricolare, perdita del senso del gusto, reazioni di ipersensibilità (compresa mancanza di respiro), polmonite, appendicite, alterazioni del quadro ematico, disfunzione renale.

Se osserva effetti collaterali qui non descritti dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Inoltre, dovrà sottoporre immediatamente all'attenzione del suo medico qualsiasi alterazione improvvisa della pelle che rileva durante il trattamento con Cibadrex.

Di che altro occorre tener conto?

Conservare Cibadrex al riparo dall'umidità, a temperatura non superiore ai 30 °C e fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Cibadrex?

Cibadrex contiene i principi attivi benazepril cloridrato e idroclorotiazide, nonché sostanze ausiliarie.

10 mg di benazepril cloridrato e 12.5 mg di idroclorotiazide (divisibili) nonché 20 mg di benazepril cloridrato e 25 mg di idroclorotiazide (divisibili).

Numero dell’omologazione

51794 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Cibadrex? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, solo dietro presentazione della prescrizione medica.

Compresse pellicolate da 10/12.5 mg: 98 (divisibili).

Compresse pellicolate da 20/25 mg: 98 (divisibili).

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l’ultima volta nel settembre 2020 dall’autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe: Benazeprili hydrochloridum, Hydrochlorothiazidum.

Hilfsstoffe: Lactosum monohydricum, Excip. pro compr. obduct.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Teilbare Filmtabletten zu 10 mg Benazepril-Hydrochlorid und 12.5 mg Hydrochlorothiazid.

Teilbare Filmtabletten zu 20 mg Benazepril-Hydrochlorid und 25 mg Hydrochlorothiazid.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypertonie aller Schweregrade.

Dosierung/Anwendung

Bei leichter bis mittelschwerer Hypertonie sollte die Behandlung mit Cibadrex 5/6.25 mg 1×/Tag eingeleitet werden. Ist der Blutdruck nach 3 bis 4 Wochen nicht ausreichend gesenkt, sollte die Dosis verdoppelt werden. Ist nach weiteren 3 bis 4 Wochen der Blutdruck immer noch nicht unter Kontrolle, sollte die Dosis noch einmal verdoppelt werden. Ist der Blutdruck durch eine solche Behandlung nicht zu kontrollieren oder bei Patienten mit schwerer oder schwer unter Kontrolle zu bringender Hypertonie sollte eine Behandlung mit Cibadrex 20/25 mg 2×/Tag in Betracht gezogen werden. Bei nach wie vor unzureichender Blutdrucksenkung ist an die Behandlung mit einem zusätzlichen Antihypertensivum zu denken. Es ist jedoch nicht zu empfehlen, gleichzeitig ein weiteres Diuretikum zu verwenden.

Bei Patienten, die auf die Monotherapie mit 1×/Tag 10 (oder 20) mg Benazepril nicht ausreichend ansprechen, ist nach Umstellung auf Cibadrex 10/12.5 mg (oder 20/25 mg) 1×/Tag eine verstärkte Blutdrucksenkung zu erzielen.

Patienten, die bereits Hydrochlorothiazid oder ein anderes Thiazid-Diuretikum einnehmen, ohne damit eine ausreichende Blutdrucksenkung zu erzielen, können durch die Umstellung auf Cibadrex eine verstärkte, zusätzliche Reduktion des Blutdrucks erreichen. In einem solchen Fall sollte bei Beginn der Cibadrex-Behandlung ein schonendes Dosisschema oder eine Dosisreduktion in Betracht gezogen werden. Dies kann eine zeitweilige Dosisreduktion oder Absetzen des Diuretikums bedeuten (z.B. 2 bis 3 Tage), um eine übermässige Hypotonie zu vermeiden. Ein Volumenmangel sollte vor Beginn der Behandlung mit Cibadrex korrigiert werden.

Eine freie Kombination von Benazepril und Hydrochlorothiazid lässt sich durch Cibadrex ersetzen. Bei ausreichender Blutdrucksenkung mit der freien Kombination aus Benazepril und Hydrochlorothiazid kann die Behandlung auf Cibadrex mit dem gleichen Gehalt an Benazepril umgestellt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Wegen des Wirkstoffes Hydrochlorothiazid ist Cibadrex bei Patienten mit Anurie kontraindiziert (s. «Kontraindikationen») und sollte bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (GFR unter 30 ml/min) mit besonderer Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Die Dosierung von Cibadrex sollte bei älteren Patienten mit Vorsicht gewählt werden, da diese empfindlicher auf eine Behandlung mit Cibadrex reagieren können.

Patienten mit Leberinsuffizienz

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörung kann eine Dosisreduktion erforderlich sein. Wegen der Wirkstoffkomponente Hydrochlorothiazid sollte Cibadrex bei Patienten mit Leberfunktionsstörung mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern wurden die Sicherheit und die Wirksamkeit von Cibadrex noch nicht nachgewiesen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Benazepril, Hydrochlorthiazid oder ähnlichen Verbindungen (ACE-Hemmer oder anderen Sulfonamidderivaten) oder einem der Hilfsstoffe von Cibadrex.

Angioneurotisches Ödem in der Anamnese mit oder ohne frühere Behandlung mit einem ACE-Hemmer.

Anurie.

Schwangerschaft (s. «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern – einschliesslich Cibadrex – oder von Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) mit Aliskiren bei Patienten mit Diabetes Mellitus (Typ 1 und Typ 2) sowie Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR <60 ml/min.) (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).

ACE-Hemmern, inkl. Cibadrex, sind in Kombination mit Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril aufgrund eines erhöhten Risikos für Angiooedeme kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Benazepril

Chirurgie/Anästhesie

Vor einer Operation sollte der Anästhesist darauf aufmerksam gemacht werden, wenn der Patient einen ACE-Hemmer einnimmt. Während der Anästhesie mit Mitteln, die eine Hypotonie bewirken, können ACE-Hemmer die Bildung von Angiotensin II aus Angiotensin I hemmen, das infolge der kompensatorischen Freisetzung von Renin entsteht. Kommt es während der Narkose zu einem Blutdruckabfall, der durch diesen Mechanismus hervorgerufen wird, kann er durch Volumensubstitution korrigiert werden.

Anaphylaktoide und damit zusammenhängende Reaktionen

Vermutlich wegen des Einflusses von ACE-Hemmern auf den Metabolismus von Eicosanoiden und Polypeptiden, einschliesslich des endogenen Bradykinins, können unter der Behandlung mit einem ACE-Hemmer (einschliesslich Benazepril) einige unerwünschte und zum Teil schwerwiegende Reaktionen auftreten.

Angioneurotisches Ödem

Unter der Behandlung mit ACE-Hemmern, darunter auch Cibadrex, wurden angioneurotische Ödeme im Gesicht und an Lippen, Zunge, Glottis und Larynx beobachtet. Kommt es zu derartigen Erscheinungen, sollte Cibadrex sofort abgesetzt werden, ausserdem ist eine geeignete Therapie einzuleiten und der Patient bis zur vollständigen und anhaltenden Rückbildung der Symptome zu überwachen. Schwellungen, die sich auf Gesicht und Lippen beschränken, gehen im Allgemeinen auch ohne Behandlung oder nach Verabreichung eines Antihistaminikums wieder zurück. Ein mit Larynxödem einhergehendes angioneurotisches Ödem kann tödlich sein. Erstreckt sich das Ödem auf Zunge, Glottis oder Larynx, sollte sofort eine entsprechende Therapie, z.B. die subkutane Injektion von 0.3-0.5 ml einer Adrenalin-Lösung 1:1'000, durchgeführt und/oder Massnahmen getroffen werden, um die Atemwege offen zu halten.

Bei dunkelhäutigen Patienten afrikanischer Abstammung wurden angioneurotische Ödeme während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer häufiger beobachtet als bei Patienten mit anderer Hautfarbe.

Bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit ACE-Hemmern und mTOR (mammalian target of rapamycin)-Hemmern (z.B. Temsirolimus, Sirolimus, Everolimus) erhalten, kann ein erhöhtes Risiko für angioneurotische Ödeme bestehen (s. Abschnitt «Interaktionen»)

Anaphylaktoide Reaktionen während Desensibilisierung

Zwei Patienten, bei denen während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer eine Desensibilisierung mit Wespengift durchgeführt wurde, zeigten lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktionen. Diese Reaktionen blieben aus, als der ACE-Hemmer vorübergehend abgesetzt wurde, traten aber bei dessen versehentlicher erneuter Einnahme wieder auf. Der ACE-Hemmer muss daher abgesetzt werden, bevor mit der Desensibilisierungstherapie begonnen wird. In solchen Fällen darf der ACE-Hemmer nicht durch einen Betablocker ersetzt werden. Selten kann es auch nach Insektenstichen zu anaphylaktischen Reaktionen kommen.

Anaphylaktoide Reaktionen während Dialyse und Apheresebehandlung

Während der Hämodialyse mit hochdurchlässigen Membranen wurden anaphylaktoide Reaktionen bei Patienten beobachtet, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden. Anaphylaktoide Reaktionen traten auch bei Patienten auf, bei denen eine LDL-Apherese mit Dextransulfat durchgeführt wurde.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs (NMSC)

In zwei epidemiologischen Studien, die auf dem dänischen nationalen Krebsregister basierten, wurde mit zunehmender kumulativer Hydrochlorothiazid-Exposition ein erhöhtes Risiko für nicht-melanozytären Hautkrebs (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithel-Karzinom) festgestellt. Das Risiko für NMSC scheint bei Langzeitanwendung anzusteigen (siehe Rubrik «Klinische Pharmakologie»). Die photosensibilisierende Wirkung von Hydrochlorothiazid könnte als potentieller Mechanismus an der NMSC-Entwicklung beteiligt sein.

Patienten, die Hydrochlorothiazid anwenden, sind über das NMSC-Risiko zu informieren und müssen angewiesen werden, ihre Haut regelmässig auf neue Läsionen hin zu kontrollieren und jegliche verdächtige Hautveränderungen unverzüglich zu melden. Zur Minimierung des Hautkrebsrisikos sollte den Patienten die Einhaltung von möglichen Präventionsmassnahmen angeraten werden, wie z.B. Einschränkung der Sonnenlicht-/UV-Exposition und Anwendung eines geeigneten Sonnenschutzes im Falle einer Sonnenexposition. Verdächtige Hautveränderungen sollten umgehend untersucht werden, ggf. mittels histologischer Analyse von Biopsien. Ausserdem muss bei Patienten mit einem NMSC in der Vorgeschichte die Anwendung von Hydrochlorothiazid möglicherweise noch einmal überdacht werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Symptomatische Hypotonie

Wie bei anderen ACE-Hemmern kann es in seltenen Fällen zu einer symptomatischen Hypotonie kommen, und zwar typischerweise bei Patienten mit Salz- oder Volumenmangel, schwerer Herzinsuffizienz, Langzeitbehandlung mit einem Diuretikum, salzarmer Diät, Dialyse, Diarrhoe oder Erbrechen. Vor Einleitung der Behandlung mit Cibadrex sollte ein Salz- und/oder Volumenmangel korrigiert werden.

Nierenarterienstenose

In einer kleinen Studie an Patienten mit Hypertonie und ein- oder beidseitiger Nierenarterienstenose kam es unter der Behandlung mit Benazepril zu Erhöhungen des Serum-Harnstoffs und des Serumkreatinins; diese Erhöhungen waren reversibel, wenn Benazepril abgesetzt wurde. Wenn solche Patienten mit einem ACE-Hemmer behandelt werden, sollte die Nierenfunktion in den ersten Wochen der Behandlung überwacht werden.

Agranulozytose, Neutropenie

Agranulozytose und/oder Knochenmarkdepression wurden im Zusammenhang mit anderen ACE-Hemmern, nicht jedoch unter der Behandlung mit Benazepril beobachtet.

Derartige Effekte waren häufiger bei Patienten mit Niereninsuffizienz, besonders wenn auch eine vaskuläre Kollagenose vorlag, z.B. systemischer Lupus erythematodes oder Sklerodermie. Die Daten aus klinischen Prüfungen reichen nicht aus, um beurteilen zu können, ob Benazepril mit ähnlicher Häufigkeit eine Agranulozytose verursacht. Bei Patienten mit einer vaskulären Kollagenose sollte, vor allem wenn diese mit einer gestörten Nierenfunktion einhergeht, die Überwachung des weissen Blutbilds in Betracht gezogen werden.

Husten

Anhaltender, trockener Husten, der vermutlich durch die Hemmung des Abbaus von endogenem Bradykinin hervorgerufen wird, wurde im Zusammenhang mit ACE-Hemmern beobachtet. Dieser Husten hört immer auf, wenn die Behandlung abgebrochen wird. Bei Husten muss differentialdiagnostisch immer daran gedacht werden, dass ACE-Hemmung Husten auslösen kann.

Aortenstenose, Mitralstenose

Für alle vasodilatatorisch wirkenden Medikamente einschliesslich ACE-Hemmer gilt, dass bei Patienten mit Aortenstenose oder Mitralstenose besondere Vorsicht angezeigt ist.

Hypoglykämie

Hypoglykämie bei Diabetikern: siehe «Interaktionen».

Hepatitis und Leberinsuffizienz

In seltenen Fällen wurde über vorwiegend cholestatische Hepatitis und vereinzelt über eine manchmal tödlich verlaufende Leberinsuffizienz bei Patienten unter Behandlung mit einem ACE-Hemmer berichtet. Der Mechanismus ist nicht bekannt. Wenn es während der Behandlung mit einem ACE-Hemmer zu Ikterus oder einer starken Erhöhung der Leberenzyme kommt, sollte der ACE-Hemmer abgesetzt und der Patient ärztlich überwacht werden.

Elektrolyte und Nierenfunktionen

Unter der Behandlung mit ACE-Hemmern, einschliesslich Benazepril, kann es zu einer Erhöhung des Serumkaliums kommen. Jede Substitution von Kalium unter der Behandlung mit Cibadrex sollte sorgfältig abgewogen werden und mit Vorsicht erfolgen.

Durch die hemmende Wirkung von Benazepril auf das Renin-Angiotensin-Aldosteronsystem (RAAS) kann es bei empfindlichen Patienten zu Veränderungen der Nierenfunktion kommen. Bei Patienten mit schwerer Herzinsuffizienz, deren Nierenfunktion von der Aktivität des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems abhängt, kann die Behandlung mit einem ACE-Hemmer (einschliessliche Benazepril) mit Oligurie und/oder progredienter Azotämie und, in seltenen Fällen, mit akutem Nierenversagen einhergehen.

Hydrochlorothiazid

Systemischer Lupus erythematodes

Thiaziddiuretika, einschliesslich Hydrochlorothiazid, können einen systemischen Lupus erythematodes auslösen oder verschlechtern.

Aderhauterguss (choroidal effusion), akute Myopie und sekundäres Winkelblockglaukom

Sulfonamide sowie Sulfonamid-Derivat Arzneimittel können eine idiosynkratische Reaktion auslösen, die zu Aderhauterguss (choroidal effusion) mit Gesichtsfeldausfall, vorübergehender Myopie und akutem Winkelverschlussglaukom führen kann. Die Symptome schliessen akut auftretenden Visusverlus oder Augenschmerzen ein und treten typischerweise innerhalb von Stunden bis Wochen nach Therapiebeginn auf. Das unbehandelte Winkelverschlussglaukom kann zu permanentem Visusverlust führen.

Die primäre Therapie besteht im unverzüglichen Absetzen des Arzneimittels. Falls der intraokulare Druck erhöht bleibt, muss eine sofortige medizinische Behandlung oder ein operativer Eingriff erwogen werden. Risikofaktoren für die Entwicklung eines Winkelblockglaukoms können die Anamnese einer Sulfonamid- oder Penicillinallergie sein.

Elektrolyte

Kalium

Thiaziddiuretika können eine Hypokaliämie verursachen oder eine vorbestehende Hypokäliamie verschlimmern. Bei Erkrankungen, welche mit erhöhtem Kaliumverlust einhergehen, sollten Thiazide nur mit Vorsicht und unter regelmässiger Kontrolle des Serumkaliums gegeben werden.

Vor Beginn einer Behandlung mit Thiaziden wird die Korrektur einer Hypokaliäme empfohlen. Ein gleichzeitig bestehender Magnesiummangel kann die Korrektur einer Hypokaliämie erschweren. Da Cibadrex einen ACE-Hemmer enthält, ist jede Substitution von Kalium unter der Behandlung mit Cibadrex abzuwägen und sollte mit Vorsicht erfolgen. Die Kalium-und Magnesiumkonzentrationen sollten regelmässig kontrolliert werden. Alle Patienten, die Thiaziddiuretika erhalten, sollten hinsichtlich Imbalancen der Elektrolyte überwacht werden.

Natrium

Thiaziddiuretika können das Neuauftreten einer Hyponatriämie auslösen oder eine vorbestehende Hyponatriämie verschlimmern. Diese kann mit neurologischen Symptomen (Erbrechen, Verwirrtheit, Apathie) einhergehen. Thiaziddiuretika sollen nur nach Korrektur eines vorbestehenden Hyponatriämie verabreicht werden. Eine regelmässige Überwachung der Natriumkonzentration im Serum sollte erfolgen.

Kalzium

Thiaziddiuretika verringern die Kalziumausscheidung im Urin und können eine Erhöhung des Serumkalziums verursachen. Thiaziddiuretika sollten nur nach Korrektur einer vorbestehenden Hyperkalziämie bzw. nach Behandlung der dafür verantwortlichen Erkrankung begonnen werden. Eine regelmässige Überwachung der Kalziumkonzentration im Serum sollte erfolgen.

Volumenmangel

Bei Patienten mit Volumenmangel kann nach Beginn der Behandlung mit Cibadrex eine symptomatische Hypotonie auftreten. Ein bestehender Volumenmangel sollte vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden.

Niereninsuffizienz

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Bei schwer eingeschränkter Nierenfunktion (GFR unter 30 ml/min) können Thiaziddiuretika ihre diuretische Wirksamkeit verlieren. Die Verabreichung von Cibadrex bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemische Parameter erfolgen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR kleiner als 60 ml/min) ist die Anwendung von ACE-Hemmern – einschliesslich Benazepril – oder von ARB mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).

Leberinsuffizienz

Vorsicht ist geboten bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion. Thiazide können bei diesen Patienten Elektrolytimbalancen, hepatische Enzephalopathien sowie ein hepatorenales Syndrom auslösen. Die Verabreichung von Cibadrex bei diesen Patienten sollte deswegen nur nach genauer Prüfung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses und unter Kontrolle klinischer und laborchemischer Parameter erfolgen.

Metabolische Effekte

Cibadrex kann auf Grund einer verminderten Harnsäure-Clearance die Serumkonzentration von Harnsäure erhöhen und Hyperurikämien verursachen bzw. verschlimmern sowie bei disponierten Patienten Gichtschübe auslösen. Deswegen wird die Anwendung von Cibadrex bei Patienten mit Hyperurikämie und/oder Gicht nicht empfohlen.

Thiaziddiuretika einschliesslich Hydrochlorothiazid können die Glukosetoleranz stören und eine diabetische Stoffwechsellage verschlechtern. Die Serumspiegel von Cholesterin und Triglyzeriden können unter der Anwendung von Hydrochlorothiazid ansteigen.

Sonstiges

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Hydrochlorothiazid treten bei Patienten mit Allergien und Asthma mit grösserer Wahrscheinlichkeit auf.

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS)

Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern, einschliesslich Cibadrex und anderen Wirkstoffen, die das RAAS blockieren, wie beispielsweise ARB oder Aliskiren, wird nicht empfohlen. Bei gewissen Patienten ist diese Kombination kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen», Unterabschnitt «Duale Blockade des RAAS»).

Interaktion zwischen ACE-Inhibitoren und Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril

ACE-Hemmern, inkl. Cibadrex, dürfen aufgrund eines Angiooedem-Risikos nicht zusammen mit Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril verabreicht werden. Bei Patienten, die gleichzeitig eine Therapie mit Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril erhalten, kann ein erhöhtes Risiko von Angiooedemen bestehen.

Eine Behandlung mit Cibadrex darf frühestens 36 Stunden nach der letzten Dosis von Sacubitril/Valsartan eingeleitet werden. Eine Behandlung mit Sacubitril/Valsartan darf frühestens 36 Stunden nach Einnahme der letzten Dosis einer Cibadrex-Therapie eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Kombination

Ältere Patienten

Wie bei allen blutdrucksenkenden Mitteln, so auch bei Cibadrex, ist bei älteren Patienten Vorsicht geboten. Dies gilt auch für Patienten, die an Herzinsuffizienz oder an koronarer bzw. zerebraler Arteriosklerose leiden. Plötzlicher Blutdruckabfall kann dazu führen, dass die Blutzufuhr zu lebenswichtigen Organen nicht mehr ausreicht.

Cibadrex enthält Lactose. Bei Patienten mit Lactoseunverträglichkeit ist Vorsicht geboten.

Interaktionen

Interaktionen, die beide Komponenten betreffen

Lithium: Bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium mit ACE-Hemmern und Thiaziddiuretika wurde ein reversibler Anstieg der Serum-Lithium-Konzentration und eine Verstärkung der Toxizität von Lithium beobachtet. Daher wird bei gleichzeitiger Anwendung von Lithium und Cibadrex eine regelmässige Kontrolle des Serum-Lithium-Spiegels empfohlen.

Nicht-steroidale anti-inflammatorische Arzneimittel (NSAIDs) inklusive selektive Cyclooxygenase-2 Inhibitoren (COX2-Inhibitoren):

Die Verabreichung von NSAIDs oder COX2-Inhibitoren kann zu einer Minderung des antihypertensiven Effekts von ACE-Hemmern führen. Bei älteren Patienten, Patienten mit Nierenfunktionsstörung und solchen mit Volumenmangel (auch unter Diuretikatherapie) kann die gleichzeitige Verabreichung von NSAIDs (oder COX2-Inhibitoren) mit ACE-Hemmer das Risiko einer Verschlechterung der Nierenfunktion (inklusive akutem Nierenversagen) erhöhen. Bei solchen Patienten sollten diese Medikamente deswegen nur mit Vorsicht und unter Kontrolle der Nierenfunktion kombiniert werden.

Andere Antihypertensiva: Cibadrex verstärkt die antihypertensive Wirkung anderen Antihypertensiva (z.B. Betablocker, Vasodilatatoren, Kalziumkanalblocker, ACE-Hemmern, Angiotensin-ll-Rezeptor Blocker und Direkte Renin-Inhibitoren).

Benazepril

Duale Blockade des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit ACE-Hemmern, ARB, oder Aliskiren: Die gleichzeitige Gabe von ACE-Hemmern, einschliesslich Cibadrex, mit anderen auf das RAAS wirkenden Arzneimitteln ist gegenüber einer Monotherapie mit einer erhöhten Inzidenz von Hypotonie, Hyperkaliämie und Nierenfunktionsstörung (einschliesslich akutem Nierenversagen) verbunden. Eine duale Blockade des RAAS durch die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern, ARB oder Aliskiren wird deshalb nicht empfohlen. Wenn die Therapie mit einer dualen Blockade als absolut notwendig erachtet wird, sollte dies unter Aufsicht eines Spezialisten und unter Durchführung engmaschiger Kontrollen von Nierenfunktion, Elektrolytwerten und Blutdruck erfolgen.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (GFR unter 60 ml/min) ist die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern – einschliesslich Cibadrex – oder von ARB mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).

Bei Patienten mit Diabetes Typ 1 und 2 ist die gleichzeitige Anwendung von ACE-Hemmern – einschliesslich Cibadrex – oder von ARB mit Aliskiren kontraindiziert (s. Rubrik «Kontraindikationen»).

ACE - Hemmern– einschliesslich Cibadrex - und Angiotensin-Rezeptorblockern (ARB) sollten bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

Interaktion zwischen ACE-Hemmern und Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril: Bei gleichzeitiger Anwendung eines ACE-Hemmern, inkl. Cibadrex mit Sacubitril/Valsartan oder Racecadotril kann ein erhöhtes Risiko von Angiooedemen bestehen (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kalium: Unter der Kombinationsbehandlung von ACE-Hemmern mit anderen Arzneimitteln, die zu einer Erhöhung des Serumkaliums führen können (z.B. Kaliumsparende Diuretika, Kaliumhaltige Präparate, Heparin), kann das Risiko für eine Hyperkaliämie erhöht sein. Die Gabe von Cibadrex sollte in solchen Fällen mit Vorsicht und unter Kontrolle des Kaliumspiegels erfolgen.

Antidiabetika: In seltenen Fällen können Diabetiker, die einen ACE-Hemmer (einschliesslich Benazepril) gleichzeitig mit Insulin oder oralen Antidiabetika anwenden, eine Hypoglykämie entwickeln. Solche Patienten sollten deshalb über die Möglichkeit hypoglykämischer Reaktionen informiert und entsprechend überwacht werden.

Erythropoietin: Das Ansprechen des Patienten auf Erythropoietin kann bei gleichzeitiger Verwendung mit ACE-Hemmern (einschliesslich Benazepril) vermindert sein.

Angioneurotische Ödeme verursachende Arzneimittel: Das Risiko für angioneurotische Ödeme kann bei Patienten, die gleichzeitig ACE-Hemmer und Arzneimittel wie Dipeptidylpeptidase-IV-Hemmer (z.B. Vildagliptin) oder mTOR-Hemmer (z.B. Temsirolimus, Sirolimus, Everolimus) erhalten, erhöht sein (s. Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Probenecid: Eine Vorbehandlung mit Probenecid kann die pharmakodynamische Antwort auf ACE-Hemmer verstärken, was eine Dosisanpassung notwendig machen kann.

Gold: Bei gleichzeitiger Verabreichung von parenteralen Goldpräparaten (Natrium-Aurothiomalat) und einem ACE-Hemmer wurde selten über Gesichts-Flush, Übelkeit, Erbrechen und Hypotonie berichtet.

Hydrochlorothiazid

Skelettmuskelrelaxantien: Thiazide, einschliesslich Hydrochlorothiazid, verstärken die Wirkung von Skelettmuskelrelaxantien wie Curarederivativen.

Arzneimittel mit Einfluss auf Serum-Kalium- oder Magnesiumspiegel:

Kalium- und/oder Magnesiumverluste können bei gleichzeitiger Gabe von Hydrochlorothiazid mit kaliuretischen Diuretika (z.B. Furosemid), Glukokortikoiden, ACTH, Amphotericin B, Carbenoxolon, Penicillin G, Salicylaten oder Antiarrhythmika verstärkt werden.

Arzneimittel mit Einfluss auf Serum-Natriumspiegel:

Die hyponatriämische Wirkung von Diuretika kann durch die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln wie Antidepressiva, Antipsychotika, Antiepileptika etc. verstärkt werden. Beim Langzeitgebrauch dieser Arzneimittel ist Vorsicht geboten.

Herzglykoside (Digitalis): Eine durch Thiazide verursachte Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie kann das Auftreten digitalisbedingter Arrhythmien begünstigen.

Antidiabetika: Thiazide können die Glukosetoleranz stören. Eine Dosisanpassung von Insulin und oralen Antidiabetika kann erforderlich sein.

Ionenaustauschharze: Die Absorption von Thiaziddiuretika wie Hydrochlorothiazid wird durch Cholestyramin oder Colestipol vermindert. Deswegen sollte die Gabe von Hydrochlorothiazid und dem Ionenaustauscherharz zeitversetzt erfolgen. Dabei sollte das Zeitintervall möglichst gross gewählt werden, um die Interaktionen zu minimieren.

Allopurinol: Die gleichzeitige Behandlung mit einem Thiaziddiuretikua, einschliesslich Hydrochlorothiazid, kann die Häufigkeit des Auftretens von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Allopurinol erhöhen.

Antineoplastika (z.B. Cyclophosphamid, Methotrexat): Die gleichzeitige Anwendung von Thiaziddiuretika kann die renale Ausscheidung von zytostatischen Arzneimitteln verringern und ihre myelosuppressive Wirkung steigern.

Amantadin: Die gleichzeitige Behandlung mit Thiaziddiuretika (einschliesslich Hydrochlorothiazid) kann das Risiko unerwünschter Wirkungen von Amantadin erhöhen.

Anticholinergika: Die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika kann bei einer gleichzeitigen Gabe von Anticholinergika (z.B. Atropin, Biperiden) erhöht werden, wahrscheinlich aufgrund einer verringerten gastrointestinalen Motilität und einer Verzögerung der Magenentleerung. Umgekehrt können prokinetische Arzneimittel wie beispielsweise Cisaprid die Bioverfügbarkeit von Thiaziddiuretika verringern.

Vitamin D: Die gleichzeitige Verabreichung von Thiaziddiuretika kann die Kalziumausscheidung im Urin vermindern, und die Koadministration von Vitamin D kann die Erhöhung des Serumkalziumspiegels verstärken.

Thiaziddiuretika

Ciclosporin: Durch die gleichzeitige Anwendung von Ciclosporin wird möglicherweise das Risiko einer Hyperurikämie erhöht und es können Symptome einer Gicht auftreten.

Kalziumsalze: Die gleichzeitige Verabreichung von Thiaziddiuretika kann durch Verstärkung der tubulären Kalziumrückresorption zu einer Hyperkalzämie führen.

Diazoxid: Thiaziddiuretika können den hyperglykämischen Effekt von Diazoxid verstärken.

Methyldopa: Bei gleichzeitiger Gabe von Methyldopa mit Hydrochlorothiazid wurden Einzelfälle von hämolytischer Anämie beschrieben.

Alkohol, Barbiturate oder Narkotika: Die gleichzeitige Verabreichung von Thiaziddiuretika mit Alkohol, Barbituraten oder Narkotika kann eine orthostatische Hypotonie verstärken.

Blutdrucksteigernde Amine: Hydrochlorothiazid kann das Ansprechen auf blutdrucksteigernde Amine wie beispielsweise Noradrenalin reduzieren. Die klinische Relevanz dieser Wirkung reicht jedoch für einen Ausschluss ihrer Anwendung nicht aus.

Schwangerschaft/Stillzeit

Cibadrex ist in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Schwangerschaft

Eine Einnahme von Cibadrex im 2. und 3. Trimenon kann zu fetalen Nierenschäden und Fehlbildung im Gesicht und am Schädel führen. Der Fötus ist in utero einem potentiellen Hypotonie-Risiko ausgesetzt. Bei Neugeborenen wurden ein erniedrigtes Geburtsgewicht, eine erniedrigte Nierendurchblutung und Anurie beobachtet. Bei der Mutter wurde über Oligohydramnie berichtet, die wahrscheinlich im Zusammenhang mit einer erniedrigten Nierenfunktion des Fötus steht.

Die Anwendung von ACE-Hemmern im ersten Trimester der Schwangerschaft wurde mit einem potentiell erhöhten Risiko an Geburtsschäden in Verbindung gebracht.

Wird eine Patientin während der Behandlung schwanger, sollten die ACE-Hemmer (inkl. Cibadrex) so schnell wie möglich abgesetzt werden und die foetale Entwicklung regelmässig überwacht werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten auf die möglichen Risiken aufmerksam gemacht und ACE-Hemmer nur nach sorgfältiger Beratung und Abschätzung der individuellen Risiken und Nutzen verabreicht werden.

Alle Neugeborenen sollen nach Exposition in utero sorgfältig auf genügende Harnausscheidung, Hyperkaliämie und Blutdruck untersucht werden. Nötigenfalls müssen angebrachte medizinische Massnahmen ergriffen werden, wie z.B. Rehydrierung oder Dialyse, um den ACE-Hemmer aus dem Kreislauf zu entfernen.

Thiazide können die Plazenta passieren, und die in der Nabelschnurvene erreichten Konzentrationen nähern sich denjenigen im mütterlichen Plasma an. Hydrochlorothiazid kann wie andere Diuretika eine Hypoperfusion der Plazenta verursachen. Es akkumuliert in der Amnionflüssigkeit und erreicht Konzentrationen, die bis zu 19-mal höher als diejenigen im Plasma der Nabelschnurvene sind. Die Verwendung von Thiaziden während der Schwangerschaft ist mit einem Risiko für einen fötalen oder neonatalen Ikterus oder eine Thrombozytopenie verbunden. Da diese Substanzen eine EPH-Gestose (Ödem, Proteinurie, Hypertonie) (Präeklampsie) nicht verhindern oder deren Verlauf verändern, dürfen sie nicht zur Behandlung einer Hypertonie bei Schwangeren eingesetzt werden.

Stillzeit

Die Anwendung von Cibadrex während der Stillzeit wird nicht empfohlen.

Es wurde gezeigt, dass Benazepril und Benazeprilat in die Muttermilch übertreten, doch betrugen die maximalen Konzentrationen nur 0.3% der Plasmakonzentration. Benazeprilat dürfte nur in unwesentlichen Mengen den systemischen Kreislauf des Kindes erreichen.

Hydrochlorothiazid tritt ebenfalls in die Muttermilch über.

Fertilität

Es gibt keine Daten über Hydrochlorothiazid in Bezug auf die menschliche Fertilität. In Tierstudien hatten Benazeprilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid allein oder in Kombination keine Wirkung auf die Fertilität und Empfängnis (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Arzneimittelwirkungen (Kopfschmerzen, Schwindel, Müdigkeit) ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten waren wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1‘000, «selten» (<1/1‘000, >1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Die unerwünschten Wirkungen, die unter Cibadrex auftraten, glichen denen, die bei Benazepril oder Hydrochlorothiazid festgestellt wurden; sie waren meist leichter und vorübergehender Natur.

1. Unerwünschte Wirkungen des Kombinationspräparates Cibadrex:

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Angioödem, Lippen- oder Gesichtsödem.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypokaliämie.

Selten: Hyperurikämie.

Sehr selten: Hyponatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Nervosität, Angstzustände, Schlaflosigkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schwindel, Benommenheit.

Selten: Somnolenz, Vertigo, Parästhesien.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr selten: Tinnitus.

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Selten: Pectanginöse Beschwerden.

Gefässerkrankungen

Häufig: orthostatische Hypotonie.

Selten: symptomatische Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten, Atemwegsbeschwerden.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: gastrointestinale Beschwerden.

Selten: Diarrhoe, Obstipation, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen.

Sehr selten: Dysgeusie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Urtikaria und andere Formen von Ausschlag, Flush, Pruritus, Lichtempfindlichkeit.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Selten: Arthralgie, Arthritis, Myalgie, muskuläre Beschwerden.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Pollakisurie.

Selten: Anstieg von Harnstoff und Kreatinin im Serum.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Hitzewallung.

Untersuchungen

Ausserdem wurden unter der Behandlung mit Cibadrex beobachtet: Abnahme des Hämoglobins, Thrombopenie, Neutropenie, Hypomagnesiämie und Hyperkalzämie.

Weitere Informationen über die einzelnen Komponenten

Unter der Behandlung mit Cibadrex können ebenfalls bekannte unerwünschte Wirkungen der beiden Monosubstanzen, Benazepril und Hydrochlorothiazid, auftreten.

2. Zusätzliche unerwünschte Wirkungen der Monosubstanz Benazepril und/oder anderer ACE-Hemmer

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr selten: Hämolytische Anämie, Thrombozytopenie,

Unbekannte Häufigkeit: Agranulozytose, Neutropenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Unbekannte Häufigkeit: anaphylaktoide Reaktionen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Unbekannte Häufigkeit: Hyperkaliämie.

Augenerkrankungen

Unbekannte Häufigkeit: Visusstörung.

Herzerkrankungen

Selten: Angina pectoris, Arrhythmien.

Sehr selten: Myokardinfarkt.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr selten: Pankreatitis.

Unbekannte Häufigkeit: Angioödeme des Dünndarms.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Hepatitis (vorwiegend cholestatisch), cholestatischer Ikterus

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Selten: Pemphigus.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr selten: Nierenfunktionsstörung.

3. Zusätzliche unerwünschte Wirkungen der Monosubstanz Hydrochlorothiazid und/oder von Thiaziddiuretika

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufigkeit nicht bekannt: nicht-melanozytärer Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Selten: Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura.

Sehr selten: Leukopenie, Agranulozytose, Knochenmarkinsuffizienz, hämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: nekrotisierende Vaskulitis, Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperlipidämie.

Häufig: Hypomagnesiämie, Hyponatriämie, verminderter Appetit

Gelegentlich: Hyperurikämie.

Selten: Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Glukosurie, Verschlechterung einer diabetischen Stoffwechsellage.

Sehr selten: Hypochlorämische Alkalose.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Schlafstörungen, Depression.

Augenerkrankungen

Selten: Visusstörungen, vor allem während der 1. Behandlungswoche.

Häufigkeit unbekannt: Aderhauterguss (Choroidal effusion).

Herzerkrankungen

Häufig: Orthostatische Hypotonie

Selten: Herzrhythmusstörungen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr selten: Pneumonitis, Lungenödem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr selten: Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Intrahepatische Cholestase, Ikterus.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Urtikaria und andere Formen von Hautausschlag.

Sehr selten: Epidermolysis acuta toxica, Lupus erythematodes-ähnliche Reaktionen und Reaktivierung eines Lupus erythematodes.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Selten: erektile Dysfunktion.

Unerwünschte Wirkungen mit unbekannter Häufigkeit: akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, aplastische Anämie, Erythema multiforme; Pyrexie, Muskelspasmen, Schwächegefühl, akutes Winkelblockglaukom. Die unerwünschten Reaktionen sind nach MedDRA-Systemorganklasse aufgeführt.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Nicht-melanozytäre Malignome der Haut (NMSC) (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom): Basierend auf den verfügbaren Daten aus epidemiologischen Studien wurde ein von der kumulativen Dosis abhängiger Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und NMSC-Entwicklung beobachtet (siehe die Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Überdosierung

Symptome

Zur Überdosierung von Cibadrex liegen keine Erfahrungen vor.

Die Intoxikation durch Überdosierung von Hydrochlorothiazid kann zu folgenden Symptomen führen: Schwindel, Übelkeit, Schläfrigkeit, Hypovolämie, Hypotonie, Elektrolytstörungen und damit zusammenhängende Herzrhythmusstörungen und Muskelspasmen.

Obwohl nur wenige Erfahrungen mit Überdosierungen von Benazepril bestehen, ist das zu erwartende klinische Hauptsymptom eine erhebliche Hypotonie, die von einer Elektrolytstörung und Nierenversagen begleitet werden kann.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot existiert weder für Hydrochlorothiazid noch für Benazepril. In allen Fällen einer Überdosierung sollten geeignete Massnahmen eingeleitet werden. Diese können eine engmaschige Überwachung der Herz-Kreislauf-Funktion und Massnahmen zu deren Stabilisierung umfassen.

Obwohl der aktive Metabolit Benazeprilat nur wenig dialysierbar ist, könnte eine Dialyse in Betracht gezogen werden, um bei stark eingeschränkter Nierenfunktion die normale Elimination einer Überdosis zu unterstützen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C09BA07

Cibadrex ist eine Kombination aus dem ACE-Hemmer Benazepril und dem Diuretikum Hydrochlorothiazid, deren blutdrucksenkende Effekte synergistisch sind.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Benazepril

Benazepril ist ein Prodrug, aus dem durch Hydrolyse im Organismus der aktive Metabolit Benazeprilat entsteht; dieser hemmt das ACE und somit die Umwandlung von Angiotensin I in Angiotensin II und alle durch Angiotensin II stimulierten Effekte, z.B.: Vasokonstriktion; Freisetzung von Aldosteron, das die Rückresorption von Salz und Wasser in den Nierentubuli und eine Erhöhung des Herzminutenvolumens bewirkt.

Benazepril verringert die durch Vasodilatation reflektorisch ausgelöste Herzfrequenzerhöhung. Wie andere ACE-Hemmer hemmt auch Benazepril den Abbau des vasodilatatorisch wirkenden Bradykinins durch die Kininase. Diese Hemmung trägt vermutlich zur Blutdrucksenkung bei.

Benazepril senkt den Blutdruck bei Hypertonie aller Schweregrade im Sitzen, Liegen und Stehen.

Bei den meisten Patienten setzt die antihypertensive Wirkung innerhalb von 1 Stunde nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis ein, die maximale Senkung des Blutdrucks wird nach 2-4 Stunden erreicht. Die Wirkung hält mindestens 24 Stunden nach Verabreichung an.

Die antihypertensive Wirkung ist unabhängig von Rasse, Alter oder der vorbestehenden Plasmareninaktivität und zeigte weder bei salzreicher noch bei salzarmer Kost nennenswerte Unterschiede.

Abruptes Absetzen von Benazepril hatte keinen raschen Anstieg des Blutdrucks zur Folge. In einer Studie an gesunden Probanden bewirkten Einzeldosen von Benazepril eine erhöhte Nierendurchblutung, hatten aber keinen Einfluss auf die GFR.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid hemmt die aktive Rückresorption von Na+ vorwiegend im distalen Nierentubulus und bewirkt somit eine vermehrte Ausscheidung von Na+, Cl- und Wasser. Die renale Ausscheidung von K+ und Mg++ nimmt dosisabhängig zu, dagegen wird Ca++ vermehrt reabsorbiert. Für die Natrium- und Kaliumausscheidung besteht eine Dosiswirkungsbeziehung.

Es scheint keine proportionale Beziehung zwischen dem Plasmaspiegel und dem Ausmass der Blutdrucksenkung zu bestehen.

Bei normaler Nierenfunktion wird die Diurese bereits durch 12.5 mg Hydrochlorothiazid ausgelöst. Der diuretische und natriuretische Effekt tritt 1-2 Stunden nach oraler Verabreichung ein, erreicht nach 4-6 Stunden sein Maximum und kann 10-12 Stunden andauern.

Infolge seines blutdrucksenkenden Effekts stimuliert Hydrochlorothiazid die Freisetzung von Renin und die dadurch bedingte Bildung von Angiotensin II.

Die durch Diuretika ausgelöste Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems wirkt ihren antihypertensiven Effekten entgegen und begrenzt ihre Wirksamkeit.

Nicht-melanozytärer Hautkrebs

Vorliegende Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf einen von der kumulativen Dosis abhängigen Zusammenhang zwischen Hydrochlorothiazid-Exposition und NMSC-Entwicklung hin. Eine Studie umfasste eine Population mit 71'533 Fällen von Basalzellkarzinom und 8'629 Fällen von Plattenepithelkarzinom sowie 1'430'833 bzw. 172'462 entsprechende Populationskontrollen. Eine starke Exposition von Hydrochlorothiazid (kumulative Dosis ≥50'000 mg) war mit einer adjustierten OR von 1.29 (95% KI: 1.23-1.35) für ein Basalzellkarzinom und 3.98 (95% KI: 3.68-4.31) für ein Plattenepithelkarzinom assoziiert. Sowohl beim Basalzellkarzinom als auch beim Plattenepithelkarzinom wurde eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung festgestellt. In einer weiteren Studie wurde ein möglicher Zusammenhang zwischen Lippenkarzinom (Plattenepithelkarzinom) und der Exposition gegenüber Hydrochlorothiazid aufgezeigt: 633 Fälle von Lippenkarzinom und 63'067 Populationskontrollen wurden unter Verwendung einer «Risk-Set-Sampling»-Strategie miteinander verglichen. Es konnte eine eindeutige kumulative Dosis-Wirkungs-Beziehung mit einer Zunahme der adjustierten OR von 2.1 (95% KI: 1.7-2.6) auf 3.9 (3.0-4.9) bei hoher kumulativer Dosis (≥25'000 mg) bzw. auf eine OR von 7.7 (5.7-10.5) bei der höchsten kumulativen Dosis (≥100'000 mg) nachgewiesen werden. Beispiel: Eine kumulative Dosis von 100'000 mg entspricht der täglichen Anwendung einer definierten Tagesdosis von 25 mg über einen Zeitraum von >10 Jahren (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kombination

Aus der Hemmung des Renin-Angiotensin-Systems durch Benazepril ergibt sich zusammen mit Hydrochlorothiazid ein synergistischer blutdrucksenkender Effekt, da dadurch die von Hydrochlorothiazid ausgelöste gegenregulatorische Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems blockiert wird. Die Stimulation des Renin-Angiotensin-Systems durch Hydrochlorothiazid führt dazu, dass sich die Abhängigkeit des Blutdrucks von den Angiotensin-II-Konzentrationen verstärkt, wodurch sich die Wirksamkeit von Benazepril erhöht.

Klinische Wirksamkeit

In kontrollierten klinischen Studien wurde gezeigt, dass in Kombination Benazepril und Hydrochlorothiazid additive stimulierende Effekte auf die Plasmareninaktivität und additive inhibitorische Effekte auf Aldosteron ausüben.

Drei Studien belegen, dass mit der am niedrigsten dosierten Kombination (5 mg Benazepril und 6.25 mg Hydrochlorothiazid) bei 1×/d Verabreichung der Blutdruck von 30-42% der Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie unter Kontrolle gebracht werden kann und dass bei solchen Patienten eine Kombination von 10 mg Benazepril und 12.5 mg Hydrochlorothiazid, ebenfalls 1×/d verabreicht, den Blutdruck in einem klinisch bedeutsamen Ausmass senkt.

Die Kombination von 1×/d 20 mg Benazepril plus 25 mg Hydrochlorothiazid senkt den Blutdruck stärker als die Einzelkomponenten allein und auch stärker als die Kombinationen von 5 mg/6.25 mg und 10 mg/12.5 mg 1×/d, jedoch gleich stark wie die Kombination 10 mg/12.5 mg bei 2×/d Verabreichung. Die Kombination von 20 mg Benazepril plus 25 mg Hydrochlorothiazid 2×/d führte 12 Stunden nach Verabreichung zu einer Senkung des diastolischen Blutdrucks um ca. 18 mm Hg.

Pharmakokinetik

Zwischen den Komponenten von Cibadrex, Benazepril und Hydrochlorothiazid gibt es keine pharmakokinetische Interaktion. Die pharmakokinetischen Eigenschaften, die die 2 Substanzen jeweils allein aufweisen, gelten auch für die Kombination der beiden Wirkstoffe.

Benazepril-HCl

Absorption

Mindestens 37% einer oralen Dosis von Benazepril-HCl wird resorbiert. Das Prodrug wird danach rasch in den pharmakologisch wirksamen Metaboliten Benazeprilat umgewandelt. Wird Benazepril-HCl auf nüchternen Magen eingenommen, werden maximale Plasmakonzentrationen von Benazepril nach 30 min und von Benazeprilat nach 60–90 min erreicht. Nach oraler Verabreichung von Benazepril-HCl beträgt die absolute Bioverfügbarkeit von Benazeprilat etwa 28% der Grösse, die nach intravenöser Verabreichung des Metaboliten selbst erreicht wird.

Distribution

Benazepril und Benazeprilat werden in Humanserum zu etwa 95% an die Plasmaproteine (vor allem Albumin) gebunden.

Die Proteinbindung wird vom Alter nicht beeinflusst. Im Steady-State beträgt das Verteilungsvolumen von Benazeprilat etwa 9 l.

Bei wiederholter Verabreichung von 5-20 mg 1×/d kommt es zu keiner Veränderung der Kinetik von Benazepril und Benazeprilat, und es kommt zu keiner Akkumulation von Benazepril. Benazeprilat akkumuliert nur in geringem Umfang; die Steady-State-AUC (Fläche unter der Konzentrationskurve) liegt etwa 20% über dem 24-Stunden-Wert, der nach der 1. Verabreichung erreicht wurde. Die effektive Akkumulationshalbwertszeit von Benazeprilat beträgt etwa 10-11 Stunden. Der Steady-State wird nach 2-3 Tagen erreicht.

Metabolismus

Benazepril wird in grossem Umfang metabolisiert. Als Hauptmetabolit entsteht Benazeprilat. Es wird angenommen, dass diese Umwandlung hauptsächlich durch enzymatische Hydrolyse in der Leber erfolgt. Zwei weitere Metaboliten sind Acylglucuronsäure-Konjugate von Benazepril und Benazeprilat.

Elimination

Benazepril wird hauptsächlich durch metabolische Umwandlung innerhalb von 4 Stunden vollständig aus dem Plasma eliminiert. Benazeprilat wird in 2 Phasen ausgeschieden; die initiale Halbwertszeit beträgt etwa 3 Stunden, die terminale Halbwertszeit etwa 22 Stunden. Die terminale Eliminationsphase (nach 24 und mehr Stunden) lässt eine starke Bindung von Benazeprilat an ACE vermuten. Benazeprilat wird über die Niere und Galle ausgeschieden; im Vordergrund steht dabei bei normaler Nierenfunktion die renale Ausscheidung.

Nach oraler Verabreichung von Benazepril-HCl werden weniger als 1% der Dosis in Form von Benazepril und etwa 20% der Dosis als Benazeprilat im Harn aufgefunden.

Hydrochlorothiazid

Absorption

Hydrochlorothiazid wird zu etwa 60–80% resorbiert; maximale Plasmaspiegel werden innerhalb von 1.5-3 Stunden erreicht.

Distribution

Im Dosierungsbereich von 12.5-100 mg sind die Plasmakonzentrationen von Hydrochlorothiazid proportional zur Dosis.

Hydrochlorothiazid reichert sich im Erythrozyten an. Während der Eliminationsphase sind die Konzentrationen in den Erythrozyten 3-9-mal höher als im Plasma. Hydrochlorothiazid wird zu etwa 40–70% an Plasmaproteine gebunden. Während der terminalen Eliminationsphase beträgt das Verteilungsvolumen schätzungsweise 3-6 l/kg; dies entspricht bei einem Körpergewicht von 70 kg 210-420 l.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit beträgt in der terminalen Phase ca. 10 Stunden.

In der terminalen Eliminationsphase wird Hydrochlorothiazid mit einer Halbwertszeit von durchschnittlich 9.5-13 Stunden aus dem Plasma eliminiert.

Bei normaler Nierenfunktion erfolgt die Elimination von Hydrochlorothiazid nahezu ausschliesslich durch renale Clearance, Q₀ =0.05.

Im Durchschnitt werden 50–75% einer oralen Dosis in unveränderter Form im Urin aufgefunden.

Kombination

Die Bioverfügbarkeit von Benazeprilat und Hydrochlorothiazid wird durch die gleichzeitige Verabreichung der beiden Komponenten nicht beeinflusst. Die fixe Kombination, Cibadrex Filmtabletten, und die freie Kombination der beiden Einzelpräparate, Cibacen® und Esidrex®, sind bioäquivalent.

Absorption

Es ist unwahrscheinlich, dass die Einnahme von Cibadrex mit oder nach einer Mahlzeit die Resorption von Benazepril oder Hydrochlorothiazid in klinisch signifikantem Ausmass beeinflusst, obschon diesbezüglich keine Studien mit der Kombination vorliegen.

Distribution

Hydrochlorothiazid passiert die Plazentaschranke und erreicht Konzentrationen in der Nabelvene, die denen im mütterlichen Blut nahekommen. Das Arzneimittel akkumuliert im Fruchtwasser und erreicht Konzentrationen, die bis 19 × höher sind als im Nabelvenenplasma. In der Muttermilch werden - in Abhängigkeit vom Plasma- oder Blutspiegel der Mutter - äusserst niedrige Konzentrationen von Benazepril und geringe Konzentrationen von Hydrochlorothiazid erreicht. Die maximalen Konzentrationen von Benazepril und Benazeprilat betrugen nur 0.3% der Werte im Plasma.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei älteren Patienten und Patienten mit einer Kreatinin-Clearance zwischen 30 und 80 ml/min verändert sich die Pharmakokinetik von Benazepril und Benazeprilat nur wenig. Höheres Alter und eingeschränkte Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) haben jedoch einen erheblichen Einfluss auf die Plasmaspiegel von Hydrochlorothiazid, d.h., die maximalen Plasmakonzentrationen und die AUC-Werte erhöhen sich bei älteren Patienten um 60–70% bzw. 130–140% und bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 30-80 ml/min) um 80% bzw. 230%.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) muss Cibadrex mit besonderer Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leberzirrhose hat keinen Einfluss auf die Kinetik von Benazeprilat und Hydrochlorothiazid.

Präklinische Daten

Benazeprilhydrochlorid

Kanzerogenität: In den Langzeitstudien (bis zu 2 Jahre) an Ratten und Mäusen wurde festgestellt, dass Benazeprilhydrochlorid kein onkogenes Potential besitzt.

Mutagenität: Benazeprilhydrochlorid zeigte in vivo und in vitro keine auf Mutagenität oder Genotoxizität hinweisende Befunde.

Reproduktionstoxizität: Reproduktionstoxikologische Untersuchungen zeigten keine Beeinträchtigung der Fertilität bei Ratten und bei keiner der drei untersuchten Spezies teratogene Effekte. Embryotoxische Wirkungen traten bei Ratten und Mäusen ab einer Dosis von 150 mg/kg KG/Tag und bei Kaninchen, einer Spezies, die besonders empfindlich auf die hypotensiven Effekte von Benazeprilhydrochlorid reagiert, bei 15 mg/kg KG/Tag auf. Die Verabreichung während der Peri-Postnatalperiode führte bei Ratten ab einer Dosis von 250 mg/kg KG/Tag zu einer verminderten Gewichtszunahme der Jungtiere, was auf einen Übertritt des Wirkstoffes auf die Milch hindeutet.

Hydrochlorothiazid

Hydrochlorothiazid wurde mit negativen Ergebnissen einzeln auf Mutagenität, Klastogenität, Karzinogenität und Reproduktionsleistung getestet.

Mutagenität: das mutagene Potenzial wurde anhand einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests beurteilt. Während es bei den In-vitro-Untersuchungen zu einigen positiven Testergebnissen kam, fielen alle Ergebnisse der In-vivo-Untersuchungen negativ aus. Hydrochlorothiazid erhöhte die UVA-induzierte Bildung von Pyrimidindimeren in vitro und in der Haut von Mäusen nach oraler Verabreichung. Daraus wird der Schluss gezogen, dass in vivo kein relevantes mutagenes Potenzial besteht, wenngleich Hydrochlorothiazid die genotoxischen Effekte des UVA-Lichts verstärken könnte.

Kanzerogenität: die verfügbaren experimentellen Daten ergaben keine Anhaltspunkte für eine kanzerogene Wirkung von Hydrochlorothiazid bei Ratten und Mäusen (hepatozelluläre Tumoren bei Mäusen wurden nur bei mit hohen Dosen behandelten männlichen Mäusen beobachtet; die Häufigkeit überschritt nicht die Häufigkeit bei historischen Kontrollen).

Reproduktionstoxizität: Hydrochlorothiazid erwies sich nicht als teratogen und hatte keine Auswirkungen auf Fertilität und Konzeption. Bei 3 untersuchten Tierarten, die mindestens die 10-Fache Dosis der für den Menschen empfohlenen Dosis von ~1 mg/kg erhalten hatten, zeigte sich kein teratogenes Potenzial. Eine verminderte Gewichtszunahme bei gesäugten Rattenjungen wurde der hohen Dosis (das 15-Fache der Dosis für den Menschen) und dem diuretischen Effekt von Hydrochlorothiazid, mit den entsprechenden Folgen auf die Milchproduktion, zugeschrieben. 

Benazeprilhydrochlorid - Hydrochlorothiazid

Mutagenität: Eine umfangreiche Prüfung der beiden Einzelwirkstoffe ergab keine relevanten Hinweise auf mutagene Wirkungen. In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Genotoxizitätstests wurde kein mutagenes Potential von Benazepril alleine oder in Kombination mit Hydrochlorothiazid beobachtet.

Reproduktionstoxizität:

Teratogenität: Orale Dosen bis zu 150 mg/kg bei Ratten und 20 mg/kg bei Kaninchen wurden als nicht teratogen beurteilt (das 11- bis 83-Fache der klinischen Dosis); Cibadrex wirkte jedoch embryotoxisch bei maternal toxischen Dosierungen von 20 mg/kg bei Kaninchen (das 11-Fache der klinischen Dosis) und 100 mg/kg bei Ratten (das 56-Fache der klinischen Dosis). Die einzelnen Komponenten Benazepril-HCl und Hydrochlorothiazid wurden ebenfalls untersucht und in Dosierungen zwischen dem 19- und dem 3'000-Fachen der klinischen Dosis als nicht teratogen für Mäuse, Ratten oder Kaninchen bewertet.

Peri-/postnatal:

Basierend auf den Wirkungen von 100 mg/kg betrug der NOAEL in einer peri-postnatalen Studie mit Cibadrex bei Ratten 50 mg/kg; in einer kleinen Dosisfindungsstudie wurden jedoch bei dieser Dosisstufe Befunde erhoben. Bemerkenswerterweise war die Dosis von 100 mg/kg der NOAEL für die Wirkung auf die Nachkommen in einer Ein-Generationen-Studie bei Ratten. In Anbetracht der Resultate aller 3 Studien über peri-/postnatale Wirkungen von Benazeprilhydrochlorid und Hydrochlorothiazid in Kombination wird der NOAEL für die Wirkungen auf die Nachkommen als 50 mg/kg und derjenige für die parentale Toxizität auf 10 mg/kg geschätzt. Bei höheren Dosen traten bei Ratten keine direkten unerwünschten perinatalen oder postnatalen Benazeprilhydrochlorid-bedingten Wirkungen infolge maternaler Toxizität auf. Bei Ratten waren Hydrochlorothiazid-Dosen, die das 15-Fache der klinischen Dosis betrugen, mit einem verminderten Gewicht der Mutter und geringerer Körpergewichtszunahme der Jungen assoziiert; diese Wirkungen wurden jedoch der pharmakologischen Wirkung von Hydrochlorothiazid zugeschrieben.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Cibadrex vor Feuchtigkeit geschützt, nicht über 30 °C und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

51794 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz.

Stand der Information

September 2020.

Composizione

Principi attivi: benazepril cloridrato, idroclorotiazide.

Sostanze ausiliarie: lattosio monoidrato, eccip. per compr. rivestite.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse divisibili rivestite con film benazepril cloridrato 10 mg di e idroclorotiazide 12,5 mg.

Compresse divisibili rivestite con film contenenti 20 mg di benazepril cloridrato e 25 mg di idroclorotiazide.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Ipertensione di tutti i livelli di gravità.

Posologia/Impiego

In caso di ipertensione da lieve a moderata, avviare il trattamento con Cibadrex 5/6.25 mg 1 volta al giorno. Se la pressione arteriosa non cala a sufficienza nel giro di 3-4 settimane, raddoppiare la dose. Se dopo altre 3-4 settimane la pressione arteriosa non risulta ancora sotto controllo, raddoppiare nuovamente la dose. Se nemmeno con questo trattamento si riesce a tenere sotto controllo la pressione arteriosa o per pazienti con ipertensione grave o difficilmente controllabile, considerare un trattamento con Cibadrex 20/25 mg 2 volte al giorno. Se nemmeno questo è sufficiente a ottenere un buon calo della pressione arteriosa, si può associare un altro antipertensivo, tuttavia si sconsiglia un altro diuretico.

Per i pazienti che non rispondono in maniera soddisfacente alla monoterapia con 10 (o 20) mg di benazepril 1 volta al giorno, si deve mirare a una riduzione più marcata della pressione arteriosa dopo il passaggio a Cibadrex 10/12,5 mg (o 20/25 mg) 1 volta al giorno.

I pazienti che assumono già idroclorotiazide o un altro diuretico tiazidico senza averne un sufficiente beneficio in termini di riduzione della pressione arteriosa, possono ottenere un'ulteriore riduzione passando a Cibadrex. In questo caso, all'inizio del trattamento con Cibadrex è necessario considerare una posologia più prudente o una riduzione della dose. Ciò può significare una temporanea riduzione della dose o la sospensione del diuretico (ad es. per 2-3 giorni) al fine di evitare un'eccessiva ipotensione. Un'eventuale ipovolemia va risolta prima dell'inizio del trattamento con Cibadrex.

Cibadrex può sostituire la combinazione libera di benazepril e idroclorotiazide. In caso di sufficiente riduzione pressoria con la combinazione libera di benazepril e idroclorotiazide, è possibile passare al trattamento con Cibadrex mantenendo la stessa dose di benazepril.

Istruzioni posologiche speciali

Insufficienza renale

Per pazienti con alterazione della funzione renale può rendersi necessaria una riduzione della dose. Cibadrex è controindicato nei pazienti con anuria per la presenza del principio attivo idroclorotiazide, (v. «Controindicazioni») e va prescritto con molta attenzione a pazienti con grave insufficienza renale (VFG inferiore a 30 ml/min) (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani (dai 65 anni in su)

Nei pazienti anziani la scelta del dosaggio richiede cautela poiché potrebbero reagire con maggiore sensibilità al trattamento con Cibadrex.

Pazienti con insufficienza epatica

Per pazienti con alterazione della funzione epatica può rendersi necessaria una riduzione della dose. Utilizzare Cibadrex con cautela in pazienti con disturbi della funzione epatica per la presenza del principio attivo idroclorotiazide (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Cibadrex non sono state valutate nei bambini.

Controindicazioni

Ipersensibilità a benazepril, idroclorotiazide o composti simili (ACE-inibitori o altri derivati sulfamidici) o a una delle sostanze ausiliarie di Cibadrex.

Angioedema nell'anamnesi con o senza precedente trattamento con un ACE-inibitore.

Anuria.

Gravidanza (v. «Gravidanza/allattamento»).

Assunzione concomitante di ACE-inibitori, compreso Cibadrex, o di bloccanti del recettore per l'angiotensina (ARB) con aliskiren in pazienti con diabete mellito (tipo 1 e tipo 2), come anche in pazienti con alterazione della funzione renale (VFG <60 ml/min) (vedi la rubrica «Interazioni», sottotitolo «Doppio blocco del sistema SRAA»).

Gli ACE-inibitori, incluso Cibadrex, sono controindicati in combinazione con sacubitril/valsartan o racecadotril a causa dell'aumentato rischio di angioedema (vedi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Benazepril

Chirurgia/anestesia

Prima di un intervento chirurgico, informare il medico anestesista se il paziente assume un ACE-inibitore. Durante l'anestesia con agenti che possono causare un'ipotensione, gli ACE-inibitori possono inibire la conversione dell'angiotensina I in angiotensina II secondaria al rilascio compensatorio di renina. Se durante la narcosi si verifica un calo pressorio causato da questo meccanismo, è possibile correggerlo con un'espansione volemica.

Reazioni anafilattoidi e correlate

In corso di trattamento con un ACE-inibitore (incluso benazepril) è possibile che si verifichino reazioni indesiderate, anche gravi, presumibilmente a causa dell'influsso degli ACE-inibitori sul metabolismo degli eicosanoidi e dei polipeptidi, compreso quello della bradichinina endogena.

Angioedema

In corso di trattamento con ACE-inibitori, tra cui anche Cibadrex, sono stati osservati angioedemi a carico di viso, labbra, lingua, glottide e laringe. In tal caso, interrompere immediatamente Cibadrex e avviare una terapia adeguata, monitorando il paziente fino alla completa e duratura scomparsa dei sintomi. Gonfiori limitati a viso e labbra scompaiono anche senza trattamento o dopo la somministrazione di un antistaminico. Un angioedema associato a edema laringeo può risultare fatale. Se l'edema si estende a lingua, glottide o laringe, avviare immediatamente una terapia adeguata, ad es. iniezione sottocutanea di 0.3-0.5 ml di soluzione a base di adrenalina 1:1000 e/o misure per mantenere la pervietà delle vie respiratorie.

Nei pazienti con pelle scura di origine africana la comparsa di angioedemi durante il trattamento con un ACE-inibitore è risultata più frequente rispetto a pazienti con altri tipi di pelle.

Nei pazienti in terapia concomitante con ACE-inibitori e inibitori di mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi) (ad es. temsirolimus, sirolimus, everolimus) può sussistere un maggiore rischio di angioedema (vedi la rubrica «Interazioni»).

Reazioni anafilattoidi durante la desensibilizzazione

Due pazienti sottoposti a desensibilizzazione con veleno di vespe durante il trattamento con un ACE-inibitore hanno mostrato reazioni anafilattoidi potenzialmente letali. Queste reazioni sono scomparse con la sospensione temporanea dell'ACE-inibitore, ma sono ricomparse non appena la terapia è stata ripresa. L'ACE-inibitore deve quindi essere interrotto prima di iniziare la terapia desensibilizzante. In tali casi, l'ACE-inibitore non può essere sostituito da un betabloccante. Raramente si possono verificare reazioni anafilattiche a seguito di una puntura d'insetto.

Reazioni anafilattoidi durante dialisi e aferesi

In pazienti trattati con un ACE-inibitore sono state osservate reazioni anafilattoidi durante l'emodialisi con membrane altamente permeabili. Reazioni anafilattoidi sono state osservate anche in pazienti sottoposti a LDL aferesi con destrano solfato.

Tumore cutaneo non melanocitario (NMSC)

In due studi epidemiologici basati sul registro nazionale dei tumori danese è stato rilevato che il rischio di tumore cutaneo non melanocitario (NMSC) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose) aumenta con li'esposizione a dosi cumulative crescenti di idroclorotiazide. Il rischio di NMSC pare aumentare con un uso a lungo termine (vedi la rubrica «Farmacologia clinica»). L'effetto fotosensibilizzante di idroclorotiazide potrebbe essere il potenziale meccanismo coinvolto nello sviluppo dell'NMSC.

È quindi necessario informare i pazienti trattati con idroclorotiazide del rischio di NMSC, raccomandando loro di eseguire periodicamente l'autoesame della per rilevare nuove lesioni e di segnalare immediatamente eventuali alterazioni sospette della pelle. Per minimizzare il rischio di tumore, consigliare ai pazienti di rispettare le possibili misure di prevenzione, come ad es. limitare l'esposizione ai raggi solari/UV e utilizzare una protezione solare adeguata in caso di esposizione. Alterazioni sospette della pelle vanno esaminate immediatamente, se necessario anche con esame istologico di biopsie. Inoltre, nei pazienti con pregressa NMSC è necessario riconsiderare la somministrazione di idroclorotiazide (vedi la rubrica «Effetti indesiderati»).

Ipotensione sintomatica

Come con altri ACE-inibitori, in casi rari è possibile che si sviluppi un'ipotensione sintomatica, soprattutto in pazienti con iponatriemia o ipovolemia, grave insufficienza cardiaca, trattamento a lungo termine con un diuretico, dieta povera di sodio, dialisi, diarrea o vomito. Prima di avviare il trattamento con Cibadrex è necessario correggere l'iponatriemia/ipovolemia.

Stenosi dell'arteria renale

In un piccolo studio su pazienti con ipertensione e stenosi di una o di entrambe le arterie renali il trattamento con benazepril ha indotto un aumento della concentrazione sierica di urea e di creatinina, che è tuttavia risultatioreversibilie alla sospensione della terapia. Se tali pazienti vengono trattati con un ACE-inibitore, è necessario monitorarne la funzione renale durante le prime settimane di trattamento.

Agranulocitosi, neutropenia

Agranulocitosi e/o depressione midollare sono state osservate icon l'impiego di altri ACE-inibitori, ma non durante il trattamento con benazepril.

Tali effetti sono risultati più frequenti nei pazienti con insufficienza renale, in particolare se era presente anche una collagenosi vascolare, ad es. lupus eritematoso sistemico o sclerodermia. I dati degli studi clinici non sono sufficienti per valutare se benazepril possa causare un'agranulocitosi con frequenza simile. Nei pazienti con collagenosi vascolare, soprattutto se associata ad alterazione della funzione renale, è necessario considerare il monitoraggio della formula leucocitaria.

Tosse

Con l''impiego di ACE-inibitori è stata riferita la comparsa di tosse secca e persistente, presumibilmente causata dall'inibizione della degradazione della bradichinina endogena. Questa tosse scompare sempre con l'interruzione del trattamento. La tosse indotta da ACE–inibitori deve essere presa sempre in considerazione nella diagnosi differenziale della tosse.

Stenosi aortica e mitralica

Tutti i medicamenti con effetto vasodilatatore, tra cui gli ACE-inibitori, devono essere somministrati con particolare cautela in pazienti con stenosi aortica o mitralica

Ipoglicemia

Per l'ipoglicemia nei diabetici: vedi la rubrica «Interazioni».

Epatite e insufficienza epatica

Casi rari di epatite prevalentemente colestatica e casi sporadici di insufficienza epatica con decorso a volte letale sono stati riferiti in pazienti trattati con un ACE-inibitore. Il meccanismo non è noto. Se durante il trattamento con un ACE-inibitore compaiono iitterizia o un sensibile aumento degli enzimi epatici, sospendere la terapia e monitorare clinicamente il paziente.

Elettroliti e funzione renale

Durante il trattamento con ACE-inibitori, compreso benazepril, è possibile che si verifichi un aumento del potassio sierico. Qualsiasi sostituzione del potassio durante il trattamento con Cibadrex va valutata attentamente ed effettuata con cautela.

A causa dell'effetto inibitore di benazepril sul sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) sono possibili alterazioni della funzione renale in pazienti sensibili. Nei pazienti con grave insufficienza cardiaca, la cui funzione renale dipende dall'attività del sistema renina-angiotensina-aldosterone, il trattamento con un ACE-inibitore (incluso benazepril) può causare oliguria e/o azotemia progressiva e, in casi rari, una grave insufficienza renale.

Idroclorotiazide

Lupus eritematoso sistemico

I diuretici tiazidici, compresa idroclorotiazide, possono causare un lupus eritematoso sistemico di nuova insorgenza oppure esacerbarne uno preesistente.

Versamento coroidale (effusione coroidale), miopia acuta e glaucoma ad angolo chiuso secondario

Sulfonamidi e medicamenti derivati sulfamidici possono indurre una reazione idiosincratica che può causare versamento coroidale (effusione coroidale) con perdita del campo visivo, miopia transitoria e glaucoma ad angolo chiuso. I sintomi acuti includono perdita della vista o dolore oculare, in genere compaiono entro poche ore o settimane dall'inizio della terapia. Il glaucoma ad angolo chiuso non trattato può portare a perdita permanente della vista.

La terapia primaria consiste nella sospensione immediata del medicamento. Se la pressione intraoculare rimane elevata, occorre prendere in considerazione un trattamento medico o un intervento chirurgico immediato. I fattori di rischio per lo sviluppo del glaucoma ad angolo chiuso possono essere una pregressa allergia alla sulfonamide o alla penicillina.

Elettroliti

Potassio

I diuretici tiazidici possono causare un'ipokaliemia di nuova insorgenza o peggiorarne una preesistente. In pazienti con patologie associate a un'aumentata perdita di potassio, impiegare i diuretici tiazidici solo con cautela e con regolari controlli del livello di potassio sierico.

Si consiglia di correggere l'eventuale ipokaliemia prima dell'avvio del trattamento con diuretici tiazidici. Un'ipomagnesiemia concomitante può rendere più difficoltosa la correzione dell'ipokaliemia. Siccome Cibadrex contiene un ACE-inibitore, è necessario valutare attentamente ogni sostituzione di potassio durante il trattamento con Cibadrex ed attuarla con cautela. Controllare periodicamente le concentrazioni di potassio e magnesio. Tutti i pazienti che assumono diuretici tiazidici devono essere monitorati per eventuali squilibri elettrolitici.

Sodio

I diuretici tiazidici possono causare un'iponatriemia di nuova insorgenza o peggiorarne una preesistente. Tale condizione può essere accompagnata da sintomi neurologici (vomito, disorientamento progressivo, apatia). Somministrare i diuretici tiazidici solo dopo la correzione di un'iponatriemia preesistente. Monitorare periodicamente la concentrazione di sodio sierico.

Calcio

I diuretici tiazidici riducono l'eliminazione del calcio per via urinaria e possono di conseguenza causare un aumento dei livelli sierici di calcio. I diuretici tiazidici devono quindi essere somministrati solo dopo la correzione di l'ipercalcemia preesistente oppure dopo il trattamento della patologia che l'ha causata. Monitorare periodicamente la concentrazione di calcio sierico.

Ipovolemia

Nei pazienti affetti da ipovolemia è possibile dopo l'inizio del trattamento con Cibadrex insorga un'ipotensione sintomatica. Un'eventuale ipovolemia deve essere corretta prima dell'inizio del trattamento con Cibadrex.

Insufficienza renale

Si raccomanda prudenza nel trattamento di pazienti con disturbi della funzione renale. In caso di grave compromissione della funzione renale (VFG inferiore a 30 ml/min) i diuretici tiazidici possono perdere la loro azione diuretica. Di conseguenza, Cibadrex deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo attenta valutazione del rapporto rischi/benefici e sotto controllo dei parametri clinici e di laboratorio.

L'impiego di ACE-inibitori, incluso benazepril, o di ARB con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione della funzione renale (VFG inferiore a 60 ml/min) (vedi la rubrica «Interazioni», sottotitolo «Doppio blocco del sistema SRAA»).

Insufficienza epatica

Si raccomanda prudenza nel trattamento di pazienti con disturbi della funzione epatica. In questi pazienti, i tiazidici possono provocare squilibri elettrolitici, encefalopatia epatica e sindrome epatorenale. Di conseguenza, Cibadrex deve essere somministrato a questi pazienti solo dopo attenta valutazione del rapporto rischi/benefici e sotto controllo dei parametri clinici e di laboratorio.

Effetti metabolici

A causa della ridotta clearance dell'acido urico, Cibadrex può innalzare la concentrazione sierica di acido urico e causare o aggravare un'iperuricemia, oltre a indurre la gotta in pazienti predisposti. Per questo motivo si sconsiglia l'impiego di Cibadrex in pazienti con iperuricemia e/o gotta.

I diuretici tiazidici, inclusa idroclorotiazide, possono alterare la tolleranza al glucosio e peggiorare uno stato metabolico diabetico. I livelli di colesterolo e trigliceridi nel siero possono aumentare con l'impiego di idroclorotiazide.

Altre indicazioni

Reazioni di ipersensibilità da idroclorotiazide sono più probabili nei pazienti con allergia e asma.

Doppio blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA)

Si sconsiglia la somministrazione concomitante di ACE-inibitori, incluso Cibadrex e altri principi attivi, che bloccano il sistema SRAA come ad esempio ARB o aliskiren. In determinati pazienti, questa combinazione è controindicata (vedi la rubrica «Controindicazioni», sottotitolo «Doppio blocco del sistema SRAA»).

Interazione tra ACE-inibitori e sacubitril/valsartan oppure racecadotril

Non somministrare gli ACE-inibitori, incluso Cibadrex, in associazione con sacubitril/valsartan o racecadotril a causa del rischio di angioedema. Nei pazienti in terapia concomitante con sacubitril/valsartan o racecadotril può aumentare il rischio di angioedemi.

Il trattamento con Cibadrex può essere avviato almeno 36 ore dopo l'ultima dose di sacubitril/valsartan. Il trattamento con sacubitril/valsartan può essere avviato almeno 36 ore dopo l'ultima dose di una terapia a base di Cibadrex. (vedi le rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Combinazione

Pazienti anziani

Come per tutti gli antipertensivi, anche con Cibadrex è necessaria prudenza nei pazienti anziani. Ciò vale anche per pazienti con insufficienza cardiaca o aterosclerosi coronarica o cerebrale. Improvvisi cali della pressione arteriosa possono ridurre l'afflusso di sangue a organi vitali.

Cibadrex contiene lattosio. Usare cautela in pazienti affetti da intolleranza al lattosio.

Interazioni

Interazioni che riguardano entrambi i componenti

Litio: in caso di somministrazione concomitante di litio con ACE-inibitori e diuretici tiazidici è stato osservato un innalzamento reversibile della concentrazione sierica di litio e un potenziamento della tossicità da litio. Quindi, in caso di somministrazione concomitante di litio e Cibadrex, si consiglia un controllo periodico del livello sierico di litio.

Farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi inibitori selettivi della cicloossigenasi-2 (inibitori della COX2):

la somministrazione di FANS o di inibitori della COX2 può indebolire l'effetto antipertensivo degli ACE-inibitori. In pazienti anziani, pazienti con patologia funzionale renale e in quelli affetti da ipovolemia (anche con terapia a base di diuretici), la somministrazione concomitante di FANS (o inibitori della COX2) e ACE-inibitori può aumentare il rischio di peggioramento della funzione renale (incluso insufficienza renale acuta). Questi medicamenti vanno quindi somministrati con prudenza a questi pazienti e accompagnati sempre con il controllo della funzione renale.

Altri antipertensivi: Cibadrex potenzia l'effetto antipertensivo di altri antipertensivi (ad es. betabloccanti, vasodilatatori, bloccanti dei canali del calcio, ACE-inibitori, bloccanti del recettore per l'angiotensina II e inibitori diretti della renina).

Benazepril

Doppio blocco sistema renina-angiotensina-aldosterone (SRAA) con ACE-inibitori, ARB o aliskiren: la somministrazione concomitante di ACE-inibitori, incluso Cibadrex, e altri medicamenti che agiscono sul sistema SRAA è associata a una maggiore incidenza di ipotensione, iperkaliemia e compromissione della funzione renale (inclusa insufficienza renale acuta) rispetto a una monoterapia. Si sconsiglia quindi il doppio blocco del sistema SRAA con l'uso concomitante di ACE-inibitori, ARB o aliskiren. Se la terapia con un doppio blocco è assolutamente necessaria, deve essere effettuata sotto controllo di uno specialista e con un rigoroso monitoraggio della funzione renale, degli elettroliti e della pressione arteriosa.

L'impiego concomitante di ACE-inibitori, incluso Cibadrex, o di ARB con aliskiren è controindicato nei pazienti con compromissione della funzione renale (VFG inferiore a 60 ml/min) (vedi le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Controindicazioni»).

La somministrazione concomitante di ACE-inibitori, incluso Cibadrex, o di ARB con aliskiren è controindicata nei pazienti con diabete di tipo 1 e 2 (vedi rubrica «Controindicazioni»).

Gli ACE-inibitori, incluso Cibadrex, e i bloccanti del recettore per l'angiotensina (ARB) non devono essere somministrati in concomitanza in pazienti con nefropatia diabetica.

Interazione tra ACE-inibitori e sacubitril/valsartan oppure racecadotril: in caso di somministrazione concomitante di ACE-inibitori, incluso Cibadrex, e sacubitril/valsartan o racecadotril è possibile un aumento del rischio di angioedemi (vedi le rubriche «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Potassio: con il trattamento combinato di ACE-inibitori e altri medicamenti che possono indurre un innalzamento del potassio sierico (ad es. diuretici risparmiatori di potassio, preparati a base di potassio, eparina) è possibile che aumenti il rischio di iperkaliemia. In questi casi, la somministrazione di Cibadrex deve avvenire con cautela e tenendo sotto controllo il livello di potassio.

Antidiabetici: in casi rari, i diabetici in terapia concomitante con un ACE-inibitore (incluso benazepril) e nsulina o antidiabetici orali possono sviluppare un'ipoglicemia. Questi pazienti vanno quindi informati della possibilità di reazioni ipoglicemiche e monitorati di conseguenza.

Eritropoietina: la risposta del paziente all'eritropoietina può essere ridotta in caso di somministrazione concomitante di ACE-inibitori (incluso benazepril).

Farmaci che causano angioedemi: il rischio di angioedemi può essere più elevato in pazienti che assumono ACE-inibitori in concomitanza con medicamenti, tra cui inibitori della dipeptidil-peptidasi IV (ad es. vildagliptin) o inibitori di mTOR (ad es. temsirolimus, sirolimus, everolimus) (vedi rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Probenecid: un pretrattamento con probenecid può potenziare la risposta farmacodinamica all'ACE-inibitore, di conseguenza può essere necessario un aggiustamento della dose.

Oro: raramente, con la somministrazione concomitante di preparati a base di oro (sodio aurotiomalato) per via parenterale e un ACE-inibitore sono stati riportati vampate di calore, nausea, vomito e ipotensione.

Idroclorotiazide

Miorilassanti: i tiazidici, inclusa idroclorotiazide, potenziano l'azione dei miorilassanti come i derivati del curaro.

Medicamenti con effetto sul livello sierico di potassio o di magnesio:

le perdite di potassio e/o magnesio possono essere più elevate in caso di somministrazione concomitante di idroclorotiazide e diuretici kaliuretici (ad es. furosemide), glucocorticoidi, ACTH, amfotericina B, carbenoxolone, penicillina G, salicilati o antiaritmici.

Medicamenti con effetto sul livello sierico di sodio:

l'effetto iponatriemico dei diuretici può essere potenziato dalla somministrazione concomitante di medicamenti quali antidepressivi, antipsicotici, antiepilettici, ecc. La loro somministrazione a lungo termine richiede prudenza.

Cardiocinetici (digitale): un'ipokaliemia o ipomagnesiemia causata dai tiazidici può favorire la comparsa di aritmie da digitale.

Antidiabetici: i tiazidici possono alterare la tolleranza al glucosio. Potrebbe quindi rendersi necessario un aggiustamento della dose di insulina e di antidiabetici orali.

Resine a scambio ionico: la colestiramina e il colestipolo riducono l'assorbimento dei diuretici tiazidici come idroclorotiazide. Per questo idroclorotiazide e una resina a scambio ionico non devono essere somministrate in combinazione, ma è necessario che tra le due terapie intercorra un intervallo di tempo quanto più lungo possibile al fine di minimizzare le interazioni.

Allopurinolo: il trattamento concomitante con un diuretico tiazidico, inclusa idroclorotiazide, può rendere più frequente la comparsa di reazioni di ipersensibilità all'allupurinolo.

Antineoplastici (ad es. ciclofosfamide, metotrexato): l'impiego concomitante di diuretici tiazidici può ridurre l'eliminazione per via renale dei citostatici e accrescerne l'azione mielosoppressiva.

Amantadina: il trattamento concomitante con diuretici tiazidici (inclusa idroclorotiazide) può aumentare il rischio di effetti indesiderati da amantadina.

Anticolinergici: la biodisponibilità dei diuretici tiazidici può aumentare in caso di somministrazione concomitante di anticolinergici (ad es. atropina, biperidene), probabilmente per via di una ridotta motilità gastrointestinale e di un ritardato svuotamento gastrico. Al contrario, i procinetici, come ad esempio cisapride, possono ridurre la biodisponibilità dei diuretici tiazidici.

Vitamina D: la somministrazione concomitante di diuretici tiazidici può ridurre l'eliminazione del calcio per via urinaria e la co-somministrazione di vitamina D può accrescere l'innalzamento del livello sierico di calcio.

Diuretici tiazidici

Ciclosporina: con l'impiego concomitante di ciclosporina è possibile che aumenti il rischio di iperuricemia e possono insorgere i sintomi della gotta.

Sali di calcio: la somministrazione concomitante di diuretici tiazidici può portare a un'ipercalcemia mediante aumento del riassorbimento tubulare del calcio.

Diazossido: i diuretici tiazidici possono potenziare l'effetto iperglicemico del diazossido.

Metildopa: con la somministrazione concomitante di metildopa e idroclorotiazide sono stati osservati singoli casi di anemia emolitica.

Alcol, barbiturici o narcotici: la somministrazione concomitante di diuretici tiazidici e alcol, barbiturici o narcotici può potenziare l'ipotensione ortostatica.

Amine vasoattive: idroclorotiazide può ridurre la risposta alle amine vasoattive, come ad esempio la noradrenalina. La rilevanza clinica di questo effetto non è tuttavia sufficiente per escluderne l'impiego.

Gravidanza/Allattamento

L'utilizzo di Cibadrex è controindicato in gravidanza.

Gravidanza

La somministrazione di Cibadrex nel 2° o 3° trimestre può causare al feto danni renali e malformazioni del viso e del cranio. Il feto è esposto, in utero, a un potenziale rischio di ipotensione. Nel neonato sono stati osservati ridotto peso alla nascita, ridotta perfusione renale e anuria. Nella madre è stato riportato un oligoidramnios probabilmente correlato alla ridotta funzione renale del feto.

L'uso di ACE-inibitori nel primo trimestre di gravidanza è stato associato a un rischio potenzialmente elevato di malformazioni congenite.

Qualora durante il trattamento si instauri una gravidanza, la paziente deve interrompere quanto prima l'ACE-inibitore (incluso Cibadrex) e deve essere sottoposta a monitoraggio periodico dello sviluppo fetale. Le donne in età fertile devono essere informate dei possibili rischi e gli ACE-inibitori devono essere somministrati solo dopo scrupoloso consulto e accurata valutazione dei rischi e dei benefici per il singolo caso.

Dopo l'esposizione in utero, tutti i neonati devono essere monitorati con attenzione al fine di verificare il buon funzionamento della diuresi, i livelli di potassio e la pressione arteriosa. Se necessario, si devono mettere in atto terapie mediche, come ad es. reidratazione o dialisi, per eliminare l'ACE-inibitore dalla circolazione.

I tiazidici possono attraversare la barriera placentare e di conseguenza le concentrazioni raggiunte nella vena ombelicale si avvicinano a quelle presenti nel plasma materno. Come altri diuretici, anche idroclorotiazide può causare un'ipoperfusione placentare. Si accumula nel liquido amniotico e raggiunge concentrazioni fino a 19 volte superiori a quelle della vena ombelicale. L'impiego di tiazidici in gravidanza è correlato al rischio di itterizia fetale o neonatale e di trombocitopenia. Giacché queste sostanze non prevengono una gestosi EPH (edema, proteinuria e ipertensione) (preeclampsia) né modificano il decorso di questa patologia, non possono essere impiegate per il trattamento di un'ipertensione nelle donne in gravidanza.

Allattamento

Si sconsiglia l'impiego di Cibadrex durante l'allattamento.

È stato dimostrato che benazepril e benazeprilato passano nel latte materno, tuttavia le concentrazioni massime sono risultate pari ad appena lo 0,3% della concentrazione plasmatica. Benazeprilato ha raggiunto quindi la circolazione sistemica del neonato solo in quantità non significative.

Anche idroclorotiazide passa nel latte materno.

Fertilità

Non esistono dati circa l'effetto di idroclorotiazide sulla fertilità maschile. Negli studi su animali, benazepril cloridrato e idroclorotiazide da soli o in combinazione non hanno avuto alcun effetto sulla fertilità o sul concepimento (vedi Dati preclinici).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

A causa dei possibili effetti indesiderati del medicamento (cefalea, vertigini, stanchezza), è necessaria cautela in caso di guida di veicoli e impiego di macchine.

Effetti indesiderati

La frequenza è stata definita come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1000, «raro» (<1/1000, >1/10'000), «molto raro» (<1/10'000).

Gli effetti indesiderati del trattamento con Cibadrex sono stati simili a quelli osservati con il trattamento a base di benazepril o idroclorotiazide, ma sono stati in generale più lievi e passeggeri.

Effetti indesiderati del preparato combinato Cibadrex:

Disturbi del sistema immunitario

Raro: angioedema, edema del viso o delle labbra.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: ipokaliemia.

Raro: iperuricemia.

Molto raro: iponatremia.

Disturbi psichiatrici

Raro: nervosismo, stati d'ansia, insonnia.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea.

Comune: capogiri, stordimento.

Raro: sonnolenza, vertigini, parestesie.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto raro: tinnito.

Patologie cardiache

Comune: palpitazioni.

Raro: disturbi pectanginosi.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione ortostatica.

Raro: ipotensione sintomatica.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, sintomi a carico delle vie respiratorie.

Patologie gastrointestinali

Comune: disturbi gastrointestinali.

Raro: diarrea, stipsi, nausea, vomito, dolore addominale.

Molto raro: disgeusia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: orticaria e altre forme di eruzione cutanea, rossore, prurito, fotosensibilità.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Raro: artralgia, artrite, mialgia, disturbi muscolari.

Patologie renali e urinarie

Comuni: pollachiuria.

Raro: aumento dei livelli sierici di urea e creatinina.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, vampata di calore.

Esami diagnostici

Inoltre, con il trattamento con Cibadrex sono stati osservati: riduzione dell'emoglobina, piastrinopenia, neutropenia, ipomagnesiemia e ipercalcemia.

Ulteriori informazioni sui singoli componenti

Con il trattamento con Cibadrex possono inoltre insorgere effetti indesiderati noti di entrambi i principi attivi, benazepril e idroclorotiazide.

Ulteriori effetti indesiderati del principio attivo benazepril e/o di altri ACE-inibitori

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto raro: anemia emolitica, trombocitopenia.

Frequenza non nota: Agranulocitosi, neutropenia.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: reazioni anafilattoidi.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Frequenza non nota: iperkaliemia.

Patologie dell'occhio

Frequenza non nota: disturbo visivi.

Patologie cardiache

Raro: angina pectoris, aritmie.

Molto raro: infarto miocardico.

Patologie gastrointestinali

Molto raro: pancreatite.

Frequenza non nota: angioedema dell'intestino tenue.

Patologie epatobiliari Raro: epatite (prevalentemente colestatica), ittero colestatico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: pemfigo.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie renali e urinarie

Comuni: disturbo della funzione renale.

Ulteriori effetti indesiderati del principio attivo idroclorotiazide e/o di altri ACE-inibitori

Neoformazioni benigne, maligne e aspecifiche (cisti e polipi compresi)

Frequenza non nota: tumore cutaneo non melanocitario (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: trombocitopenia, porpora trombocitopenica.

Molto raro: leucopenia, agranulocitosi, insufficienza midollare, anemia emolitica.

Patologie del sistema immunitario

Molto raro: vasculite necrotizzante, reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: iperlipidemia.

Comune: ipomagnesiemia, iponatremia, inappetenza.

Non comune: iperuricemia.

Raro: ipercalcemia, iperglicemia, glicosuria, peggioramento di uno stato metabolico diabetico.

Molto raro: alcalosi ipocloremica.

Disturbi psichiatrici

Raro: disturbi del sonno, depressione.

Patologie dell'occhio

Raro: disturbi visivi, soprattutto durante la 1° settimana di trattamento.

Frequenza non nota: versamento coroideale (effusione coroideale).

Patologie cardiache

Comune: ipotensione ortostatica.

Raro: aritmie cardiache.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto raro: polmonite, edema polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto raro: pancreatite.

Patologie epatobiliari

Raro: colestasi intraepatica, itterizia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: orticaria e altre forme di esantema della cute.

Molto raro: necrolisi epidermica tossica, reazioni cutanee lupus eritematoso-simili e riattivazione di un lupus eritematoso.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Raro: disfunzione erettile.

Effetti indesiderati con frequenza non nota: insufficienza renale acuta, disturbi della funzione renale, anemia aplastica, eritema multiforme; piressia, spasmi muscolari, sensazione di debolezza, glaucoma acuto ad angolo chiuso. Le reazioni avverse sono elencate secondo la classificazione sistemica organica MedDRA.

Descrizione di specifici effetti indesiderati

Tumori cutanei maligni non melanocitari (NMSC) (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose): sulla base dei dati disponibili provenienti da studi epidemiologici è stata osservata una correlazione dipendente dalla dose cumulativa tra esposizione a idroclorotiazide e sviluppo di un NMSC (vedi le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Posologia eccessiva

Sintomi

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio con Cibadrex.

L'intossicazione da sovradosaggio di idroclorotiazide può portare ai seguenti sintomi: vertigini, nausea, sonnolenza, ipovolemia, ipotensione, disturbi del bilancio elettrolitico associati ad aritmie cardiache e spasmi muscolari.

Sebbene esistano solo poche esperienze di sovradosaggio con benazepril, il sintomo clinico principale prevedibile è un'importante ipotensione che può essere accompagnata da un disturbo elettrolitico e da insufficienza renale.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per idroclorotiazide né per benazepril. In tutti i casi di sovradosaggio, istituire misure adeguate, che possono comprendere rigoroso monitoraggio della funzione cardiocircolatoria e misure per la sua stabilizzazione.

Sebbene il metabolita attivo benazeprilato sia solo lievemente dializzabile, per supportare la normale eliminazione in caso di sovradosaggio in pazienti con funzione renale fortemente compromessa si potrebbe considerare la possibilità di una dialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: C09BA07

Cibadrex è una combinazione dell'ACE-inibitore benazepril e del diuretico idroclorotiazide, i cui effetti ipotensivi sono sinergici.

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Benazepril

Benazepril è un profarmaco che, per idrolisi nell'organismo, viene trasformato nel metabolita attivo benazeprilato; quest'ultimo inibisce l'ACE e quindi la trasformazione dell'angiotensina I in angiotensina II e tutti gli effetti stimolati dall'angiotensina II, ad es.: vasocostrizione; rilascio dell'aldosterone, che favorisce il riassorbimento di sodio e acqua nei tubuli renali e un aumento della gittata cardiaca.

Benazepril riduce l'aumento della frequenza cardiaca indotto per via riflessa dalla vasodilatazione. Come altri ACE-inibitori, anche benazepril riduce la degradazione del vasodilatatore bradichinina attraverso la chininasi. Quest'inibizione contribuisce presumibilmente alla riduzione della pressione arteriosa.

Benazepril riduce la pressione arteriosa in caso di ipertensione di tutti i livelli di gravità da seduti, sdraiati o in piedi.

Nella maggior parte dei pazienti, l'inizio effetto antipertensivo si ha entro 1 ora dalla somministrazione di una singola dose orale e la massima riduzione della pressione arteriosa si raggiunge dopo 2-4 ore. L'effetto persiste almeno per 24 ore dopo la somministrazione.

L'effetto antipertensivo è indipendente dalla razza, dall'età o dall'attività di base della renina plasmatica e non è sostanzialmente diverso in pazienti sottoposti a diete a basso o ad alto contenuto di sodio.

La sospensione improvvisa della somministrazione di benazepril non è stata associata a un rapido aumento della pressione arteriosa. In uno studio su volontari sani, dosi singole di benazepril hanno indotto un aumento del flusso ematico renale senza però influire sulla VFG.

Idroclorotiazide

Idroclorotiazide inibisce il riassorbimento attivo di Na+ prevalentemente a livello dei tubuli renali distali provocando così una maggiore escrezione di Na+, Cl- e acqua. A seconda della dose, aumenta l'escrezione renale di K+ e Mg++ mentre viene stimolato il riassorbimento di Ca++. Esiste un rapporto dose-effetto per l'escrezione di sodio e potassio.

Apparentemente, non esiste un rapporto proporzionale tra il livello plasmatico e l'entità della riduzione pressoria.

In pazienti con funzione renale normale, una dose di 12,5 mg di idroclorotiazide provoca già la diuresi. L'effetto diuretico e natriuretico subentra 1-2 ore dopo la somministrazione orale, raggiungendo il picco dopo 4-6 ore, e può persistere per 10-12 ore.

A seguito del suo effetto ipotensivo, idroclorotiazide stimola il rilascio di renina e la conseguente formazione di angiotensina II.

La stimolazione del sistema renina-angiotensina indotta dal diuretico ne contrasta l'effetto antipertensivo e ne limita l'efficacia.

Tumore cutaneo non melanocitario

I dati disponibili ottenuti da studi epidemiologici indicano una correlazione dipendente dalla dose cumulativa tra esposizione a idroclorotiazide e sviluppo di un NMSC. Uno studio ha compreso 71533 casi di carcinoma basocellulare, 8629 casi di carcinoma a cellule squamose e una popolazione di controllo di 1430833 e 172462 soggetti, rispettivamente. Una forte esposizione a idroclorotiazide (dose cumulativa ≥50000 mg) è stata associata a un'OR rettificata di 1,29 (IC 95%: 1,23-1,35) per il carcinoma basocellulare e di 3,98 (IC 95%: 3,68-4,31) per il carcinoma a cellule squamose. Sia per il carcinoma basocellulare che per il carcinoma a cellule squamose è stata stabilita inequivocabilmente una relazione effetto-dose cumulativa. In un altro studio è stata dimostrata una possibile correlazione tra carcinoma delle labbra (carcinoma a cellule squamose) e l'esposizione a idroclorotiazide: 633 casi di carcinoma delle labbra e 63067 controlli sono stati confrontati tra loto utilizzando una strategia «risk set sampling». È stata comprovata una relazione effetto-dose cumulativa con un aumento dell'OR rettificata da 2,1 (IC 95%: 1,7-2,6) a 3,9 (3,0-4,9) con una dose cumulativa più elevata (≥25000 mg) e con un'OR di 7,7 (5,7-10,5) con la dose cumulativa massima (≥100000 mg). Esempio: una dose cumulativa di 100000 mg corrisponde alla somministrazione quotidiana di una dose giornaliera definita di 25 mg per un periodo >10 anni (v. le rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Combinazione

L'inibizione del sistema renina-angiotensina indotta da benazepril provoca un effetto ipotensivo sinergico con l'associazione di droclorotiazide, bloccando la stimolazione controregolatoria provocata da quest'ultimo. La stimolazione del sistema renina-angiotensina indotta da idroclorotiazide fa sì che la pressione arteriosa dipenda maggiormente dalle concentrazioni di angiotensina II, aumentando così l'efficacia di benazepril.

Efficacia clinica

In studi clinici controllati è stato dimostrato che la combinazione di benazepril e idroclorotiazide esercita effetti stimolanti additivi sull'attività della renina plasmatica ed effetti inibitori additivi sull'aldosterone.

Tre studi hanno dimostrato che la dose combinata più bassa (5 mg di benazepril e 6,25 mg di idroclorotiazide) somministrata 1 volta al giorno permette di tenere sotto controllo la pressione arteriosa del 30-42% dei pazienti con ipertensione da lieve a moderata e che, in questi pazienti, una combinazione di 10 mg di benazepril e 12,5 mg di idroclorotiazide, sempre somministrata 1 volta al dì, riduce la pressione arteriosa in maniera clinicamente significativa.

La combinazione di 20 mg di benazepril più 25 mg di idroclorotiazide somministrata 1 volta al giorno consente di ottenere una riduzione pressoria maggiore rispetto a quella che si ottiene con la monoterapia con i singoli principi attivi e anche con le combinazioni di 5 mg/6,25 mg e 10 mg/12,5 mg 1 volta al giorno; tuttavia ha lo stesso effetto ipotensivo della combinazione 10 mg/12,5 mg somministrata 2 volte al giorno. La combinazione di 20 mg di benazepril più 25 mg di idroclorotiazide due volte al giorno ha portato, dopo 12 ore, a una riduzione della pressione arteriosa diastolica di ca. 18 mmHg.

Farmacocinetica

Non sussiste alcuna interazione farmacocinetica tra i componenti di Cibadrex, vale a dire benazepril e idroclorotiazide. Le caratteristiche farmacocinetiche dei singoli principi attivi non viene influenzata in caso di somministrazione contemporanea.

Benazepril-HCl

Assorbimento

Viene riassorbito almeno il 37% di una dose orale di benazepril-HCl. Il profarmaco viene poi rapidamente trasformato nel metabolita farmacologicamente attivo benazeprilato. Assunto a stomaco vuoto, benazepril-HCl raggiunge concentrazioni di picco plasmatiche di benazepril dopo 30 min e di benazeprilato dopo 60-90 min. Dopo somministrazione orale di benazepril-HCl, la biodisponibilità assoluta del benazeprilato è pari a circa il 28% di quella raggiunta dopo somministrazione endovenosa del metabolita.

Distribuzione

Nel siero umano, benazepril e il benazeprilato si legano per circa il 95% alle proteine plasmatiche (soprattutto albumina).

Il legame proteico non è influenzato dall'età. Allo stato di equilibrio dinamico, il volume di distribuzione del benazeprilato è di circa 9 l.

Con la ripetuta somministrazione di 5-20 mg 1 volta al giorno non cambia la cinetica di benazepril e benazeprilato né favorisce un accumulo di benazepril. Il benazeprilato si accumula solo in quantità minime; l'AUC (area sotto la curva di concentrazione) allo stato di equilibrio dinamico è circa il 20% al di sopra del valore a 24 ore raggiunto dopo la 1° somministrazione. L'effettiva emivita di accumulo del benazeprilato è di circa 10-11 ore. Lo stato di equilibrio dinamico viene raggiunto dopo 2-3 giorni.

Metabolismo

Benazepril è ampiamente metabolizzato. Il suo principale metabolita è il benazeprilato. Si presuppone che questa trasformazione avvenga principalmente attraverso idrolisi enzimatica nel fegato. Altri due metaboliti sono i coniugati acilglucuronidi di benazepril e di benazeprilato.

Eliminazione

Benazepril viene interamente eliminato dal plasma nel giro di 4 ore principalmente a causa della trasformazione metabolica. Il benazeprilato viene eliminato in due fasi; l'emivita iniziale è di 3 ore, quella terminale è di circa 22 ore. La fase di eliminazione terminale (superiore a 24 ore) è indicativa di un forte legame del benazeprilato all'ACE. Il benazeprilato viene eliminato per via renale e biliare; l'escrezione renale è ovviamente la via principale in pazienti con funzione renale normale.

Dopo somministrazione orale di benazepril-HCl, nelle urine si trova meno dell'1% della dose sotto forma di benazepril e circa il 20% della dose sotto forma di benazeprilato.

Idroclorotiazide

Assorbimento

Idroclorotiazide viene riassorbito circa al 60-80%; la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta nel giro di 1,5-3 ore.

Distribuzione

Nell'intervallo di dosaggio di 12,5-100 mg, le concentrazioni plasmatiche di idroclorotiazide sono proporzionali alla dose.

Idroclorotiazide si accumula negli eritrociti. Durante la fase di eliminazione, le concentrazioni presenti negli eritrociti sono 3-9 volte superiori a quelle plasmatiche. Circa il 40-70% di idroclorotiazide si lega alle proteine plasmatiche. Durante la fase di eliminazione terminale, si stima che il volume di distribuzione sia di 3-6 l/kg, corrispondenti a 210-420 l per 70 kg di peso corporeo.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione nella fase terminale è di circa10 ore, con una media di 9,5-13 ore.

Nei pazienti con funzione renale normale, idroclorotiazide viene eliminato quasi esclusivamente per clearance renale, Q0 = 0,05.

In media, nelle urine si ritrova il 50-75% di una dose orale in forma non modificata.

Combinazione

La biodisponibilità del benazeprilato e di idroclorotiazide non è influenzata dalla somministrazione concomitante dei due principi attivi. La combinazione fissa, Cibadrex compresse rivestite con film, e la combinazione libera dei due principi attivi, Cibacen^® ed Esidrex^®, sono bioequivalenti.

Assorbimento

È improbabile che l'assunzione di Cibadrex con o dopo un pasto influenzi in maniera clinicamente significativa l'assorbimento di benazepril o di idroclorotiazide, malgrado non esistano al riguardo studi con la combinazione dei due principi attivi.

Distribuzione

Iidroclorotiazide attraversa la barriera placentare e nella vena ombelicale raggiunge concentrazioni simili a quelle del plasma materno. Il medicamento si accumula nel liquido amniotico e raggiunge concentrazioni fino a 19 volte superiori a quella plasmatica nella vena ombelicale. Nel latte materno, a seconda dei livelli plasmatici o ematici della madre, si raggiungono concentrazioni estremamente basse di benazepril e concentrazioni basse di idroclorotiazide. Le concentrazioni massime di benazepril e benazeprilato sono risultate pari ad appena lo 0,3% dei valori plasmatici.

Farmacocinetica in gruppi di pazienti speciali

Nei pazienti anziani e nei pazienti con una clearance della creatinina tra 30 e 80 ml/min, la farmacocinetica di benazepril e benazeprilato cambia solo leggermente. L'età avanzata e una funzione renale compromessa (clearance della creatinina 30-80 ml/min) influiscono, però, considerevolmente sulla concentrazione plasmatica di idroclorotiazide; infatti, i picchi plasmatici e i valori dell'AUC aumentano negli anziani del 60-70% e del 130-140%, rispettivamente, e nei pazienti con compromissione della funzione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina 30-80 ml/min) dell'80% e del 230%, rispettivamente.

È richiesta particolare cautela nella somministrazione di Cibadrex nei pazienti con grave compromissione della funzione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) (vedi la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La cirrosi epatica non ha alcun influsso sulla cinetica del benazeprilato e di idroclorotiazide.

Dati preclinici

Benazepril cloridrato

Cancerogenicità: benazepril cloridrato non ha mostrato alcun potenziale oncogeno negli studi a lungo termine (fino a 2 anni) su ratti e topi.

Mutagenicità: per benazepril cloridrato non sono stati rilevati segni di mutagenicità o genotossicità in vivo e in vitro.

Tossicità per la riproduzione: studi relativi alla tossicità per la riproduzione non hanno evidenziato alcuna compromissione della fertilità nel ratto né effetti teratogeni nelle tre specie studiate. Nei topi e nei ratti sono stati riscontrati effetti embriotossici a partire da una dose di 150 mg/kg di peso corporeo/giorno e nei conigli, una specie particolarmente sensibile all'azione ipotensiva di benazepril cloridrato, tali effetti sono stati riscontrati con una dose di 15 mg/kg di peso corporeo/giorno. Nei topi, la somministrazione durante il periodo perinatale e postnatale ha indotto un minore aumento ponderale negli abimali giovani a partire da una dose di 250 mg/kg di peso corporeo/giorno, a indicare il passaggio del principio attivo nel latte materno.

Idroclorotiazide

Iidroclorotiazide ha dato esiti negativi nei singoli test per mutagenicità, clastogenicità, carcinogenicità e capacità riproduttiva.

Mutagenicità: il potenziale mutageno è stato valutato sulla base di una serie di test in vitro e in vivo. Mentre le analisi in vitro hanno dato risultati positivi, tutti i risultati delle analisi in vivo sono stati negativi. Iidroclorotiazide ha aumentato la formazione, indotta dagli UVA, di dimeri di pirimidina in vitro e nella pelle dei topi dopo somministrazione orale. Da ciò si deduce che in vivo non sussiste alcun potenziale mutageno rilevante, sebbene idroclorotiazide potrebbe potenziare gli effetti genotossici dei raggi UVA.

Cancerogenicità: i dati sperimentali disponibili non hanno fornito punti di riferimento per un effetto cancerogeno di idroclorotiazide sui ratti e topi (tumori epatocellulari nei topi sono stati osservati solo in topi maschi trattati con dosi elevate; la frequenza non è risultata superiore a quella dei controlli storici).

Tossicità per la riproduzione: idroclorotiazide non è risultato teratogeno e non ha compromesso né la fertilità né il concepimento. In 3 specie animali studiate a cui è stata somministrata una dose di almeno 10 volte superiore a quella consigliata per l'uomo di ~1 mg/kg, non è stato rilevato alcun potenziale teratogeno. Il ridotto aumento ponderale nei ratti neonati allattati è stato imputato all'elevata dose (pari a 15 volte quella per l'uomo) e all'effetto diuretico di idroclorotiazide, con le relative conseguenze sulla produzione di latte.

Benazepril cloridrato - idroclorotiazide

Mutagenicità: un'analisi approfondita dei singoli principi attivi non ha rivelato indicazioni rilevanti con riferimento agli effetti mutageni. In una serie di test di genotossicità in vitro e in vivo non è stato riscontrato alcun potenziale mutageno di benazepril da solo o in combinazione con idroclorotiazide.

Tossicità per la riproduzione:

Teratogenicità: dosi orali fino a 150 mg/kg nei ratti e 20 mg/kg nei conigli sono state valutate come non teratogene (pari a 11-83 volte la dose clinica); Cibadrex ha tuttavia avuto un effetto embriotossico con dosaggio tossico materno di 20 mg/kg nei conigli (11 volte la dose clinica) e di 100 mg/kg nei ratti (56 volte la dose clinica). Sono stati studiati anche i singoli principi attivi benazepril-HCl e idroclorotiazide e, a dosaggi da 19 a 3000 volte superiori alla dose clinica, risultando non teratogeni per topi, ratti o conigli.

Effetti peri-postnatale:

in uno studio peri-postnatale con Cibradrex, sulla base degli effetti di 100 mg/kg il NOAEL è stato pari nei ratti a 50 mg/kg; tuttavia in un piccolo studio di determinazione della dose sono stati rilevati riscontri a questo livello di dosaggio. Da notare che in uno studio monogenerazionale sui ratti la dose di 100 mg/kg ha rappresentato il NOAEL per l'effetto sulla progenie. In considerazione dei risultati di tutti e tre gli studi sugli effetti peri-postnatali della combinazione di benazepril cloridrato e idroclorotiazide, si stima che il NOAEL per gli effetti sulla progenie sia 50 mg/kg e per la tossicità parentale 10 mg/kg. A dosi superiori, nei ratti non si sono riscontrati effetti peri-postnatali indesiderati diretti dovuti a benazepril cloridrato a seguito di tossicità materna. Nei ratti, dosi di idroclorotiazide pari a 15 volte la dose clinica sono state associate a un ridotto peso della madre e a un ridotto aumento ponderale dei cuccioli; questi effetti sono tuttavia stati ascritti all'effetto farmacologico di idroclorotiazide.

Altre indicazioni

Stabilità

Exjade non deve essere utilizzato oltre la data riportata sulla confezione e indicata con «SCAD».

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Proteggere Cibadrex dall'umidità, non conservare a temperature superiori a 30 °C e conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

51794 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; domicilio: 6343 Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Settembre 2020.

Composition

Principes actifs: Benazeprili hydrochloridum, Hydrochlorothiazidum.

Excipients: Lactosum monohydricum, Excip. pro compr. obduct.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés filmés sécables à 10 mg de chlorhydrate de bénazépril et 12.5 mg d'hydrochlorothiazide.

Comprimés filmés sécables à 20 mg de chlorhydrate de bénazépril et 25 mg d'hydrochlorothiazide.

Indications/Possibilités d’emploi

Hypertension, quel qu'en soit le degré de gravité.

Posologie/Mode d’emploi

Dans l'hypertension légère à modérée, commencer le traitement par Cibadrex 5/6.25 mg 1×/jour. Si la baisse de la tension artérielle (TA) n'est pas suffisante au bout de 3 à 4 semaines, doubler la dose; et si elle ne l'est toujours pas après 3 à 4 semaines, doubler à nouveau la dose. Si cette posologie s'avère inadéquate pour contrôler la TA, ou chez les patients atteints d'hypertension grave ou difficile à contrôler, un traitement par Cibadrex 20/25 mg 2×/jour est à prendre en considération. Si la TA n'est toujours pas contrôlée, on envisagera l'administration d'un antihypertenseur supplémentaire. L'adjonction d'un autre diurétique à ce traitement n'est pas recommandée.

Chez les patients qui ne répondent pas suffisamment à 10 (ou 20) mg de bénazépril 1×/jour en monothérapie, une réduction plus importante de la TA peut être obtenue en passant à Cibadrex 10/12.5 mg (ou 20/25 mg) en dose quotidienne unique.

Chez les patients déjà sous traitement par l'hydrochlorothiazide ou un autre diurétique thiazidique, et dont la baisse de la TA n'est pas suffisante, une baisse supplémentaire prononcée de la TA peut être obtenue en substituant Cibadrex à ce traitement. Dans ce cas, un schéma posologique précautionneux ou une réduction de la dose doivent être envisagés au début du traitement. Ceci peut impliquer une réduction temporaire de la dose ou un arrêt du diurétique (p. ex pendant 2 à 3 jours) afin d'éviter une hypotension excessive. Une hypovolémie doit être corrigée avant de commencer le traitement par Cibadrex.

L'administration séparée de bénazépril et d'hydrochlorothiazide peut être remplacée par la prise de Cibadrex. Si la TA est contrôlée par l'association libre bénazépril plus hydrochlorothiazide, celle-ci peut être remplacée par Cibadrex contenant la même dose de bénazépril.

Instructions spéciales pour la posologie

Insuffisance rénale

Une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire chez les patients insuffisants rénaux. Contenant de l'hydrochlorothiazide comme principe actif, Cibadrex est contre-indiqué chez les patients présentant une anurie (cf. «Contre-indications») et doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une insuffisance rénale sévère (TFG inférieur à 30 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés (65 ans et plus)

La posologie de Cibadrex doit être choisie avec prudence chez les patients âgés, car ceux-ci peuvent être plus sensibles au traitement par Cibadrex.

Patients insuffisants hépatiques

Une réduction de la dose peut s'avérer nécessaire chez les patients insuffisants hépatiques. Contenant de l'hydrochlorothiazide comme principe actif, Cibadrex doit être utilisé avec prudence chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique (cf. «Mises en garde et précautions»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Cibadrex n'ont pas été établies chez l'enfant.

Contre-indications

Hypersensibilité au bénazépril, à l'hydrochlorothiazide ou à des composés similaires (inhibiteurs de l'ECA ou autres dérivés de sulfamides) ou à l'un des excipients de Cibadrex.

Antécédents d'œdème de Quincke avec ou sans traitement antérieur par un inhibiteur de l'ECA.

Anurie.

Grossesse (cf. «Grossesse/Allaitement»).

Utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, y compris de Cibadrex, ou d'agents bloquant les récepteurs de l'angiotensine (ARA) avec l'aliskirène chez les patients atteints de diabète sucré (de type 1 et de type 2) ainsi que chez les patients insuffisants rénaux (TFG <60 ml/min) (cf. «Interactions», paragraphe «Double blocage du SRAA»).

Les inhibiteurs de l'ECA, y compris Cibadrex, sont contre-indiqués en association avec le sacubitril/le valsartan ou le racécadotril en raison d'un risque accru d'angio-œdème (cf. «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Bénazépril

Chirurgie/Anesthésie

Avant une intervention chirurgicale, l'anesthésiste doit être informé que le patient reçoit un inhibiteur de l'ECA. Lors d'une anesthésie avec des agents qui induisent une hypotension, les inhibiteurs de l'ECA sont capables de bloquer la formation d'angiotensine II à partir d'angiotensine I, formée suite à une libération compensatrice de rénine. Une hypotension survenant en cours d'anesthésie, et qui serait due à ce mécanisme, peut être corrigée par une expansion volémique.

Réactions anaphylactoïdes et apparentées

Parce que les inhibiteurs de l'ECA influencent vraisemblablement le métabolisme des eicosanoïdes et des polypeptides, y compris celui de la bradykinine endogène, quelques réactions indésirables, dont certaines graves, peuvent apparaître chez les patients sous inhibiteurs de l'ECA (bénazépril inclus).

Oedème de Quincke

Des œdèmes de Quincke touchant la face, les lèvres, la langue, la glotte et le larynx ont été signalés chez des patients sous inhibiteurs de l'ECA, Cibadrex inclus. Lors de tels symptômes, arrêter immédiatement Cibadrex et administrer un traitement approprié en surveillant le patient jusqu'à la disparition complète et durable de tout symptôme. Lorsque l'œdème est limité à la face et aux lèvres, il disparaît généralement de façon spontanée ou sous traitement antihistaminique. L'œdème laryngé peut être fatal dans ce contexte. Lorsque la langue, la glotte ou le larynx sont atteints, on administrera immédiatement un traitement adéquat, p.ex. injection sous-cutanée de 0.3-0.5 ml d'une solution d'adrénaline à 1:1'000 et/ou on veillera à libérer l'accès des voies aériennes.

Les œdèmes de Quincke sous inhibiteurs de l'ECA ont été observés plus fréquemment chez les patients à peau foncée d'origine africaine que chez les patients présentant une autre couleur de peau.

Chez les patients qui reçoivent de manière concomitante, un traitement avec des inhibiteurs de l'ECA et des inhibiteurs de mTOR (cible de la rapamycine chez les mammifères) (par exemple temsirolimus, sirolimus, évérolimus), le risque d'œdème de Quincke peut être plus élevé (cf. rubrique «Interactions»).

Réactions anaphylactoïdes en cours de désensibilisation

Deux patients désensibilisés avec du venin d'hyménoptères alors qu'ils étaient sous inhibiteurs de l'ECA ont présenté des réactions anaphylactoïdes menaçant le pronostic vital. Chez ces mêmes personnes, ces réactions ne sont pas apparues lorsque l'administration de l'inhibiteur de l'ECA a été provisoirement interrompue, mais elles se sont reproduites lors de la reprise de l'inhibiteur de l'ECA par inadvertance. Le traitement par inhibiteurs de l'ECA doit donc être interrompu avant d'entreprendre une désensibilisation. Dans de tels cas, l'inhibiteur de l'ECA ne doit pas être remplacé par un bêtabloquant. Rarement, des réactions anaphylactiques peuvent également apparaître suite à une piqûre d'insecte.

Réactions anaphylactoïdes lors de dialyse et d'échange plasmatique

Des réactions anaphylactoïdes ont été observées chez des patients sous inhibiteurs de l'ECA lors d'hémodialyse avec des membranes à haut flux.

Des réactions anaphylactoïdes ont également été signalées chez des patients ayant été soumis à une aphérèse-LDL avec sulfate de dextran.

Cancer de la peau non mélanome (CPNM)

Dans deux études épidémiologiques basées sur le registre des cancers national danois, une augmentation du risque de cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) associée à une augmentation de l'exposition cumulée à l'hydrochlorothiazide a été constatée. Le risque de CPNM semble augmenter en cas d'une utilisation sur une longue durée (voir rubrique «Pharmacologie clinique»). L'effet photosensibilisant de l'hydrochlorothiazide pourrait être impliqué dans le développement du CPNM en tant que mécanisme potentiel.

Les patients qui utilisent l'hydrochlorothiazide doivent être informés du risque de CPNM et doivent être instruits sur la nécessité de contrôler régulièrement si leur peau présente de nouvelles lésions et de signaler immédiatement d'éventuelles modifications suspectes de leur peau. Afin de minimiser le risque de cancer de la peau, il faut conseiller aux patients d'adopter les mesures de prévention possibles telles que p.ex. une limitation de l'exposition à la lumière du soleil/aux UV et l'utilisation d'une protection solaire appropriée en cas d'exposition au soleil. Les modifications suspectes de la peau doivent immédiatement être examinées, le cas échéant au moyen d'une analyse histologique de biopsies. Par ailleurs, l'utilisation de l'hydrochlorothiazide doit éventuellement être reconsidérée chez les patients ayant des antécédents de CPNM (voir rubrique «Effets indésirables»).

Hypotension symptomatique

Comme pour les autres inhibiteurs de l'ECA, une hypotension symptomatique peut se manifester dans de rares cas, en particulier chez les patients en déplétion sodée et volémique, insuffisants cardiaques sévères, sous traitement de longue durée par des diurétiques, suivant un régime pauvre en sel, les dialysés ou les patients souffrant de diarrhée ou de vomissements. Avant d'instaurer le traitement par Cibadrex, une déplétion sodée et/ou volémique doit être corrigée.

Sténose de l'artère rénale

Dans une petite étude réalisée chez des patients atteints d'hypertension et d'une sténose unilatérale ou bilatérale de l'artère rénale, des augmentations de l'urémie et de la créatininémie sont survenues au cours du traitement par le bénazépril; ces augmentations ont été réversibles à l'arrêt du bénazépril. La fonction rénale doit être surveillée pendant les premières semaines du traitement lorsque de tels patients doivent être traités par un inhibiteur de l'ECA.

Agranulocytose, neutropénie

Des cas d'agranulocytose et/ou d'aplasie médullaire ont été observés chez des patients traités par inhibiteurs de l'ECA, mais pas sous traitement par le bénazépril.

Ces effets indésirables ont été plus fréquents chez les patients en insuffisance rénale, surtout en présence d'une collagénose vasculaire comme par ex. un lupus érythémateux disséminé ou une sclérodermie. Les données des études cliniques ne permettent pas d'évaluer si la fréquence des agranulocytoses sous bénazépril est similaire. Une surveillance de la formule leucocytaire doit être envisagée chez les patients présentent une collagénose vasculaire, surtout en présence d'une fonction rénale altérée.

Toux

Une toux persistante et sèche a été décrite lors de l'emploi des inhibiteurs de l'ECA; elle est vraisemblablement due à l'inhibition de la dégradation de la bradykinine endogène. Cette toux disparaît invariablement après l'arrêt du traitement. Garder à l'esprit ce phénomène de toux induite par l'inhibition de l'ECA dans le diagnostic différentiel de la toux.

Sténose aortique ou mitrale

Une prudence particulière est indiquée chez les patients atteints de sténose aortique ou mitrale, comme elle l'est pour tous les médicaments vasodilatateurs, inhibiteurs de l'ECA inclus.

Hypoglycémie

Hypoglycémie chez le diabétique: cf. «Interactions».

Hépatite et insuffisance hépatique

Des cas rares portant surtout sur des hépatites cholestatiques et des cas isolés d'insuffisance hépatique aiguë (dont certains avec issue fatale) ont été décrits sous inhibiteurs de l'ECA. Le mécanisme n'est pas connu. Lors d'ictère ou d'une augmentation marquée des enzymes hépatiques, interrompre l'inhibiteur de l'ECA et maintenir le patient sous surveillance médicale.

La prudence s'impose lorsque Cibadrex est prescrit à des insuffisants hépatiques ou à des patients présentant une hépatopathie évolutive, car une altération même minime de l'équilibre hydroélectrolytique peut suffire à déclencher un coma hépatique.

Électrolytes et fonction rénale

La kaliémie peut augmenter au cours du traitement par des inhibiteurs de l'ECA, dont le bénazépril. Toute substitution potassique au cours du traitement par Cibadrex doit être soigneusement évaluée et impose la prudence.

En raison de l'effet inhibiteur du bénazépril sur le système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA), des modifications de la fonction rénale peuvent apparaître chez les patients sensibles. Chez les patients atteints d'une insuffisance cardiaque sévère, dont la fonction rénale dépend de l'activité du système rénine-angiotensine-aldostérone, le traitement par un inhibiteur de l'ECA (dont le bénazépril) peut s'accompagner d'une oligurie et/ou d'une azotémie progressive et, dans de rares cas, d'une défaillance rénale aigüe.

Hydrochlorothiazide

Lupus érythémateux disséminé

Les diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent provoquer ou aggraver un lupus érythémateux disséminé.

Effusion choroïdienne, myopie aigüe et glaucome secondaire par fermeture de l'angle

Les sulfonamides ainsi que les médicaments dérivés des sulfonamides peuvent provoquer une réaction idiosyncrasique susceptible d'entraîner une effusion choroïdienne accompagnée d'une dégradation du champ visuel, d'une myopie passagère et d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle. Les symptômes comprennent une perte de l'acuité visuelle ou des douleurs oculaires aiguës et se manifestent généralement dans les heures à semaines qui suivent le début du traitement. Non traité, un glaucome aigu par fermeture de l'angle peut entraîner une perte d'acuité visuelle permanente.

Le traitement primaire consiste à arrêter immédiatement le médicament. Si la pression intraoculaire reste élevée, un traitement médical immédiat ou une intervention chirurgicale doivent être envisagés. Les facteurs de risque de développement d'un glaucome aigu par fermeture de l'angle peuvent être des antécédents d'allergie aux sulfonamides ou à la pénicilline.

Électrolytes

Potassium

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer une hypokaliémie ou aggraver une hypokaliémie préexistante. En cas de maladies s'accompagnant d'une perte accrue de potassium, les thiazides doivent être administrés avec prudence et sous contrôle régulier de la kaliémie.

Il est recommandé de corriger une hypokaliémie avant de commencer un traitement par des thiazides. La présence simultanée d'une carence en magnésium peut rendre difficile la correction d'une hypokaliémie. Cibadrex contenant un inhibiteur de l'ECA, toute substitution potassique au cours du traitement par Cibadrex doit être soigneusement évaluée et impose la prudence. Les concentrations de potassium et de magnésium doivent être contrôlées régulièrement. Tous les patients recevant des thiazides doivent être surveillés à la recherche d'un déséquilibre électrolytique.

Sodium

Les diurétiques thiazidiques peuvent provoquer la survenue d'une hyponatrémie ou aggraver une hyponatrémie préexistante. Celle-ci peut s'accompagner de symptômes neurologiques (vomissements, confusion, apathie). Les diurétiques thiazidiques ne doivent être commencés qu'après avoir corrigé une hyponatrémie préexistante. Une surveillance régulière de la concentration sérique de sodium est nécessaire.

Calcium

Les diurétiques thiazidiques diminuent l'excrétion urinaire de calcium et peuvent provoquer une augmentation de la calcémie. Les diurétiques thiazidiques ne doivent être commencés qu'après avoir corrigé une hypercalcémie préexistante ou traité la maladie causale. Une surveillance régulière de la concentration de calcium est nécessaire.

Hypovolémie

Chez les patients présentant une hypovolémie, une hypotension symptomatique peut survenir après le début du traitement par Cibadrex. Une hypovolémie préexistante doit être corrigée avant le début du traitement.

Insuffisance rénale

La prudence est recommandée lors du traitement de patients insuffisants rénaux. En cas d'insuffisance rénale sévère (TFG inférieur à 30 ml/min), les diurétiques thiazidiques peuvent perdre leur efficacité diurétique. L'administration de Cibadrex chez ces patients ne se fera donc qu'après évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque et sous contrôle des paramètres cliniques et biochimiques.

Chez les patients insuffisants rénaux (TFG inférieur à 60 ml/min), l'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA, y compris de bénazépril, ou d'ARA avec l'aliskirène est contre-indiquée (cf. «Interactions», paragraphe «Double blocage du SRAA»).

Insuffisance hépatique

La prudence est recommandée lors du traitement de patients insuffisants hépatiques. Les thiazides peuvent provoquer des déséquilibres électrolytiques, des encéphalopathies hépatiques et un syndrome hépatorénal chez ces patients. L'administration de Cibadrex chez ces patients ne se fera donc qu'après évaluation minutieuse du rapport bénéfice-risque et sous contrôle des paramètres cliniques et biochimiques.

Effets métaboliques

En raison d'une diminution de la clairance de l'acide urique, Cibadrex peut augmenter la concentration sérique d'acide urique, provoquer ou aggraver une hyperuricémie et déclencher des crises de goutte chez les patients prédisposés. L'utilisation de Cibadrex est donc déconseillée chez les patients présentant une hyperuricémie et/ou une goutte.

Les diurétiques thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, peuvent perturber la tolérance au glucose et détériorer le métabolisme diabétique. Les concentrations sériques de cholestérol et de triglycérides peuvent augmenter au cours de l'administration d'hydrochlorothiazide.

Effets divers

La survenue de réactions d'hypersensibilité à l'hydrochlorothiazide est plus probable chez les patients allergiques ou asthmatiques.

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA)

L'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, y compris de Cibadrex et d'autres principes actifs bloquant le SRAA, tels que les ARA ou l'aliskirène, n'est pas recommandée. Cette association est contre-indiquée chez certains patients (cf. «Contre-indications» et «Interactions», paragraphe «Double blocage du SRAA»).

Interaction entre les inhibiteurs de l'ECA et le sacubitril/le valsartan ou le racécadotril

Les inhibiteurs de l'ECA, y compris Cibadrex, ne doivent pas être administrés en association avec le sacubitril/le valsartan ou le racécadotril en raison d'un risque d'angio-œdème. Les patients qui reçoivent un traitement concomitant par sacubitril/valsartan ou racécadotril peuvent présenter un risque accru d'angio-œdème.

Un traitement par Cibadrex peut être initié au plus tôt 36 heures après la dernière dose de sacubitril/valsartan. Un traitement par sacubitril/valsartan peut être initié au plus tôt 36 heures après la prise de la dernière dose d'un traitement par Cibadrex (cf. «Contre-indications» et «Interactions»).

Association

Patients âgés

Comme pour tous les antihypertenseurs, Cibadrex inclus, la précaution est recommandée chez les patients âgés. Il en va de même lors d'insuffisance cardiaque ou d'artériosclérose coronarienne ou cérébrale. Une chute brutale de la TA peut conduire à une perfusion insuffisante des organes vitaux.

Cibadrex contient du lactose. La prudence est recommandée chez les patients souffrant d'intolérance au lactose.

Interactions

Interactions concernant les deux composants

Lithium: Une augmentation réversible de la concentration sérique de lithium et une aggravation de la toxicité du lithium ont été observées lors de l'administration simultanée de lithium et d'inhibiteurs de l'ECA et de diurétiques thiazidiques. Un contrôle régulier de la concentration sérique de lithium est donc recommandé lors de l'administration simultanée de lithium et de Cibadrex.

Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) y compris inhibiteurs sélectifs de la cyclo-oxygénase-2 (inhibiteurs de la COX-2):

L'administration d'AINS ou d'inhibiteurs de la COX-2 peut diminuer l'effet antihypertenseur des inhibiteurs de l'ECA. Chez les patients âgés, les patients insuffisants rénaux et ceux présentant une hypovolémie (aussi sous traitement diurétique), l'administration simultanée d'AINS (ou d'inhibiteurs de la COX-2) et d'inhibiteurs de l'ECA peut augmenter le risque d'aggravation de la fonction rénale (y compris de défaillance rénale aigüe). La prudence est donc recommandée lors de l'association de ces médicaments chez de tels patients et la fonction rénale doit être contrôlée.

Autres antihypertenseurs: Cibadrex renforce l'effet antihypertenseur d'autres antihypertenseurs (p.ex. bêtabloquants, vasodilatateurs, inhibiteurs des canaux calciques, inhibiteurs de l'ECA, antagonistes des récepteurs de l'angiotensine-ll et inhibiteurs directs de la rénine).

Bénazépril

Double blocage du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA) avec des inhibiteurs de l'ECA, des ARA ou l'aliskirène: L'administration concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, y compris de Cibadrex, avec d'autres médicaments agissant sur le SRAA est associée à une augmentation de l'incidence de l'hypotension, de l'hyperkaliémie et de l'insuffisance rénale (y compris d'une défaillance rénale aiguë) par rapport à une monothérapie. Un double blocage du SRAA suite à l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, d'ARA ou de l'aliskirène n'est donc pas recommandé. Lorsque le traitement avec double blocage est considéré comme absolument nécessaire, ceci doit se faire sous la supervision d'un spécialiste et en réalisant des contrôles étroits de la fonction rénale, de l'ionogramme sanguin et de la tension artérielle.

Chez les patients insuffisants rénaux (TFG inférieur à 60 ml/min), l'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, y compris de Cibadrex, ou d'ARA avec l'aliskirène est contre-indiquée (cf. «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs de l'ECA, y compris de Cibadrex, ou d'ARA avec l'aliskirène est contre-indiquée chez les patients atteints de diabète sucré de type 1 et de type 2 (cf. rubrique «Contre-indications»).

Les inhibiteurs de l'ECA, y compris Cibadrex, et les agents bloquant le récepteur de l'angiotensine (ARA) ne peuvent pas être utilisés de manière concomittante chez les patients atteints de néphropathie diabétique.

Interaction entre les inhibiteurs de l'ECA et le sacubitril/le valsartan ou le racécadotril: L'utilisation concomitante d'un inhibiteur de l'ECA, y compris Cibadrex, et du sacubitril/du valsartan ou du racécadotril peut entraîner un risque accru d'angio-œdème (cf. «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Potassium: L'association d'inhibiteurs de l'ECA et d'autres médicaments susceptibles d'augmenter la kaliémie (p.ex. diurétiques d'épargne potassique, produits à base de potassium, héparine) peut augmenter le risque d'une hyperkaliémie. L'administration de Cibadrex doit être prudente dans de tels cas et impose le contrôle de la kaliémie.

Antidiabétiques: Dans de rares cas, les diabétiques sous inhibiteurs de l'ECA (y compris bénazépril) qui utilisent en même temps de l'insuline ou des antidiabétiques oraux peuvent développer une hypoglycémie. En conséquence, ces patients doivent être informés que des réactions hypoglycémiques sont possibles et doivent être surveillés en conséquence.

Érythropoïétine: La réponse du patient à l'érythropoïétine peut être diminuée en cas d'administration simultanée avec des inhibiteurs de l'ECA (dont le bénazépril).

Médicament engendrant un œdème de Quincke: Le risque d'œdème de Quincke peut être augmenté chez les patients recevant simultanément des inhibiteurs de l'ECA et des médicaments tels que des inhibiteurs de la dipeptidyl-peptidase-IV (p.ex. vildagliptine) ou des inhibiteurs du mTOR (par exemple temsirolimus, sirolimus, évérolimus) (cf. rubrique «Mises en garde et précautions»).

Probénécide: Un traitement préalable par le probénécide peut renforcer la réponse pharmacodynamique aux inhibiteurs de l'ECA, ce qui peut rendre nécessaire un ajustement de la dose.

Or: Lors d'administration simultanée de sels d'or parentéraux (aurothiomalate sodique) et d'un inhibiteur de l'ECA, un flush facial, des nausées, des vomissements et une hypotension ont été rapportés dans de rares cas.

Hydrochlorothiazide

Relaxants musculaires squelettiques: Les thiazidiques, dont l'hydrochlorothiazide, accentuent l'action des relaxants musculaires squelettiques, tels que les dérivés du curare.

Médicaments ayant une influence sur le taux sérique de potassium ou de magnésium: L'administration simultanée d'hydrochlorothiazide et de diurétiques kaliurétiques (p.ex. furosémide), de glucocorticoïdes, d'ACTH, d'amphotéricine B, de carbénoxolone, de pénicilline G, de salicylates ou d'antiarythmiques peut renforcer les pertes en potassium et/ou en magnésium.

Médicaments ayant une influence sur le taux sérique de sodium:

L'administration simultanée de médicaments tels qu'antidépresseurs, antipsychotiques, antiépileptiques, etc. peut renforcer l'effet hyponatrémiant des diurétiques. La prudence est recommandée en cas d'utilisation à long terme de ces médicaments.

Glucosides cardiotoniques (digitaliques): Une hypokaliémie ou une hypomagnésémie provoquée par des thiazides peut favoriser l'apparition d'arythmies cardiaques dues aux digitaliques.

Antidiabétiques: Les thiazides peuvent perturber la tolérance au glucose. Un ajustement de la posologie de l'insuline et des antidiabétiques oraux peut s'avérer nécessaire.

Résines échangeuses d'ions: La cholestyramine ou le colestipol diminuent l'absorption des diurétiques thiazidiques tels que l'hydrochlorothiazide. C'est pourquoi il convient d'espacer la prise de l'hydrochlorothiazide de l'administration d'une résine échangeuse d'ions. L'intervalle de temps le plus long possible doit être choisi afin de minimiser les interactions.

Allopurinol: Un traitement concomitant par un diurétique thiazidique, dont l'hydrochlorothiazide, peut augmenter la fréquence des réactions d'hypersensibilité à l'allopurinol.

Antinéoplasiques (p.ex. cyclophosphamide, méthotrexate): Le traitement simultané par des diurétiques thiazidiques peut diminuer l'excrétion rénale des médicaments cytotoxiques et augmenter leurs effets myélosuppresseurs.

Amantadine: Un traitement concomitant par les diurétiques thiazidiques (y compris l'hydrochlorothiazide) peut augmenter le risque de voir apparaître les effets indésirables de l'amantadine.

Anticholinergiques: L'administration concomitante d'anticholinergiques (par ex. atropine, bipéridène) peut augmenter la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques, vraisemblablement en raison de la baisse de la motilité gastro-intestinale et du ralentissement de la vidange gastrique. Inversement, les médicaments prokinétiques tels que le cisapride peuvent diminuer la biodisponibilité des diurétiques thiazidiques.

Vitamine D: L'administration concomitante de diurétiques thiazidiques peut diminuer l'excrétion urinaire de calcium et l'association avec la vitamine D peut accentuer l'augmentation de la calcémie.

Diurétiques thiazidiques

Ciclosporine: Le traitement concomitant par la ciclosporine peut augmenter le risque d'hyperuricémie et les symptômes d'une goutte peuvent apparaître.

Sels de calcium: En raison de l'augmentation de la réabsorption tubulaire de calcium, l'administration simultanée de diurétiques thiazidiques peut entraîner une hypercalcémie.

Diazoxide: Les diurétiques thiazidiques peuvent renforcer l'effet hyperglycémiant du diazoxide.

Méthyldopa: Des cas isolés d'anémie hémolytique ont été décrits lors de l'administration concomitante de méthyldopa et d'hydrochlorothiazide.

Alcool, barbituriques ou narcotiques: L'administration simultanée de diurétiques thiazidiques et d'alcool, de barbituriques ou de narcotiques peut aggraver une hypotension orthostatique.

Amines hypertensives: L'hydrochlorothiazide peut réduire la réponse aux amines hypertensives telles que la noradrénaline. La pertinence clinique de cette action ne suffit cependant pas à exclure leur utilisation.

Grossesse/Allaitement

Cibadrex est contre-indiqué pendant la grossesse.

Grossesse

La prise de Cibadrex pendant les 2^e et 3^e trimestres de la grossesse peut entraîner des lésions rénales ainsi que des malformations de la face et du crâne chez le fœtus. Le fœtus est exposé à un risque potentiel d'hypotension in utero. Chez les nouveau-nés, un poids à la naissance inférieur à la normale, une perfusion rénale abaissée et une anurie ont été observés. Chez la mère, un oligoamnios a été rapporté, vraisemblablement en rapport avec une diminution de la fonction rénale chez le fœtus.

L'utilisation d'inhibiteurs de l'ECA pendant le premier trimestre de la grossesse a été mise en relation avec un risque potentiellement accru de lésions néonatales.

Lorsqu'une grossesse est avérée chez une patiente au cours d'un traitement par des inhibiteurs de l'ECA (y compris Cibadrex), celui-ci devra être interrompu dès que possible et le développement du fœtus contrôlé régulièrement. Les femmes en âge de procréer doivent être rendues attentives à ce risque potentiel, et les inhibiteurs de l'ECA ne devraient être administrés qu'après information et évaluation minutieuses des risques individuels et du bénéfice thérapeutique.

Pour tous les nouveau-nés exposés à un inhibiteur de l'ECA in utero, un débit urinaire suffisant, une hyperkaliémie et une tension artérielle normale doivent être recherchés. Le cas échéant, les mesures appropriées doivent être prises, notamment réhydratation ou dialyse pour faciliter l'élimination de l'inhibiteur de l'ECA hors de la circulation.

Les thiazides peuvent passer dans le placenta et les concentrations atteintes dans la veine ombilicale sont proches de celles mesurées dans le plasma maternel. Comme d'autres diurétiques, l'hydrochlorothiazide peut provoquer une hypoperfusion placentaire. Il s'accumule dans le liquide amniotique et atteint des concentrations jusqu'à 19 fois plus élevées que les concentrations plasmatiques de la veine ombilicale. L'utilisation de thiazides pendant l'allaitement est associé à un risque d'ictère ou de thombocytopénie chez le fœtus ou le nouveau-né. Ces substances n'empêchant pas une pré-éclampsie (EPH-gestose – œdème, protéinurie, hypertension) ou ne modifiant pas son évolution, elles ne doivent pas être utilisées pour traiter une hypertension chez la femme enceinte.

Allaitement

L'utilisation de Cibadrex est déconseillée pendant l'allaitement.

Le bénazépril et le bénazéprilate passent dans le lait maternel, mais les concentrations maximales ne s'élèvent qu'à 0.3% des concentrations plasmatiques. La fraction de bénazéprilate atteignant la circulation systémique du nourrisson devrait être négligeable.

L'hydrochlorothiazide passe également dans le lait maternel.

Fertilité

Aucune donnée n'est disponible concernant l'effet de l'hydrochlorothiazide sur la fertilité humaine. Dans les études chez l'animal, le chlorhydrate de bénazépril et l'hydrochlorothiazide, utilisés seuls ou en association, n'ont pas eu d'effets sur la fertilité et sur la conception (cf. Données précliniques).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

A cause des effets indésirables possibles (céphalées, vertiges, fatigue), la prudence est recommandée lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les fréquences ont été définies comme suit:

«très fréquents» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnels» (<1/100, ≥1/1‘000, «rares» (<1/1000, ≥1/10’000), «très rares» (<1/10’000).

Les effets indésirables observés sous Cibadrex étaient semblables à ceux observés sous bénazépril ou hydrochlorothiazide; ils étaient généralement modérés et passagers.

1. Effets indésirables de l’association contenue dans Cibadrex:

Affections du système immunitaire

Rare: angio-œdème, œdème des lèvres ou de la face.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: hypokaliémie

Rare: hyperuricémie.

Très rare: hyponatrémie

Affections psychiatriques

Rare: nervosité, anxiété, insomnie.

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalées. Fréquent: vertiges, obnubilation.

Rare: somnolence, vertiges, paresthésies.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Très rare: acouphène.

Affections cardiaques

Fréquent: palpitations.

Rare: symptômes d’une angine de poitrine.

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension orthostatique.

Rares: hypotension symptomatique.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: toux, troubles respiratoires.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: troubles gastro-intestinaux.

Rare: diarrhée, constipation, nausées, vomissements, douleurs abdominales.

Très rare: dysgueusie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: urticaire et autres formes d’éruptions cutanées, flush, prurit, sensibilisation à la lumière.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rare: arthralgies, arthrite, myalgie, symptômes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: pollakiurie.

Rare: augmentation de l’urée et de la créatinine sérique.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: fatigue, bouffée de chaleur.

Investigations

Les effets suivants ont en outre été observés lors du traitement par Cibadrex: diminution de l’hémoglobine, thrombopénie, neutropénie, hypomagnésémie et hypercalcémie.

Autres informations sur les différents composants

Les effets indésirables connus des deux monosubstances, le bénazépril et l’hydrochlorothiazide, peuvent également survenir au cours du traitement par Cibadrex.

2. Effets indésirables supplémentaires de la monosubstance bénazépril et/ou d’autres inhibiteurs de l’ECA

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rare: anémie hémolytique, thrombopénie.

Fréquence inconnue: agranulocytose, neutropénie.

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: réactions anaphylactoïdes.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquence inconnue: hyperkaliémie.

Affections oculaires

Fréquence inconnue: trouble de la vue.

Affections cardiaques

Rare: angine de poitrine, arythmies.

Très rare: infarctus du myocarde.

Affections gastro-intestinales

Très rare: pancréatite.

Fréquence inconnue: angio-œdème de l’intestin grêle.

Affections hépatobiliaires

Rare: hépatite (principalement cholestatique), ictère cholestatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rare: pemphigus.

Très rare: syndrome de Stevens-Johnson.

Affections du rein et des voies urinaires

Très rare: troubles de la fonction rénale.

3. Effets indésirables supplémentaires de la monosubstance hydrochlorothiazide et/ou des diurétiques thiazidiques

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (y compris kystes et polypes)

Fréquence inconnue: cancer de la peau non mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Rare: thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique.

Très rare: leucopénie, agranulocytose, insuffisance médullaire, anémie hémolytique.

Affections du système immunitaire

Très rare: vasculite nécrosante, réactions d’hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: hyperlipidémie.

Fréquent: hypomagnésémie, hyponatrémie, diminution de l’appétit.

Occasionnel: hyperuricémie.

Rare: hypercalcémie, hyperglycémie, glycosurie, aggravation des troubles métaboliques chez le diabétique.

Très rare: alcalose hypochlorémique.

Affections psychiatriques

Rares: troubles du sommeil, dépression.

Affections oculaires

Très rare: troubles visuels, en particulier au cours de la première semaine de traitement.

Fréquence inconnue: effusion choroïdienne.

Affections cardiaques

Fréquent: hypotension orthostatique.

Rare: arythmies cardiaques.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rare: pneumonie, œdème pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très rare: pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Rare: cholestase intrahépatique et ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: urticaire et autres formes d’éruptions cutanées.

Très rare: angéite nécrosante, nécrolyse épidermique toxique, réactions semblables à un lupus, réactivation d'un lupus érythémateux disséminé.

Affections des organes de reproduction et du sein

Rare: dysfonction érectile.

Effets indésirables de fréquence inconnue: défaillance rénale aigüe, trouble de la fonction rénale, anémie aplastique, érythème multiforme, pyrexie, spasmes musculaires, sensation de faiblesse, glaucome aigu par fermeture de l’angle. Les effets indésirables sont répertoriés selon les classes de systèmes d’organes MedDRA.

Description d’effets indésirables sélectionnés

Cancer de la peau non mélanome (CPNM) (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde): sur la base des données disponibles issues d’études épidémiologiques, un lien dépendant de la dose cumulée entre l’exposition à l’hydrochlorothiazide et le développement du CPNM a été observé (voir rubriques «Mises en gardes et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Surdosage

Symptômes

Aucune expérience sur le surdosage par Cibadrex n'existe actuellement.

Lors d'un surdosage par l'hydrochlorothiazide, les symptômes suivants peuvent apparaître: vertiges, nausées, somnolence, hypovolémie, hypotension, troubles de l'équilibre électrolytique ainsi que arythmies cardiaques et spasmes musculaires qui en découlent.

Bien que l'on dispose de peu d'expérience sur le surdosage par le bénazépril, le principal symptôme clinique attendu est une hypotension importante pouvant s'accompagner de troubles électrolytiques et d'une défaillance rénale.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique ni pour l'hydrochlorothiazide ni pour le bénazépril. Des mesures appropriées doivent être instaurées dans tous les cas de surdosage. Celles-ci peuvent comporter une surveillance étroite de la fonction cardio-circulatoire et des mesures visant à la stabiliser.

Bien que le métabolite actif, le bénazéprilate, ne soit dialysable que dans des proportions minimes, le recours à la dialyse peut être envisagé lors d'une fonction rénale gravement altérée, afin de favoriser l'élimination normale d'une dose excessive.

Propriétés/Effets

Code ATC: C09BA07

Cibadrex associe un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), le bénazépril, à un diurétique, l'hydrochlorothiazide, dont les effets hypotenseurs sont synergiques.

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie

Bénazépril

Le bénazépril est un promédicament qui, après hydrolyse dans l'organisme, se transforme en bénazéprilate, le métabolite actif. Celui-ci inhibe l'ECA et bloque ainsi la transformation de l'angiotensine I en angiotensine II, et diminue donc tous les effets dont l'angiotensine II est le médiateur, comme par ex. la vasoconstriction; la libération d'aldostérone qui favorise la réabsorption hydrosodée dans les tubules rénaux et accroît le débit cardiaque. Le bénazépril atténue l'augmentation réflexe de la fréquence cardiaque due à la vasodilatation.

Comme d'autres inhibiteurs de l'ECA, le bénazépril bloque également la dégradation par la kininase de la bradykinine, une substance vasodilatatrice. Cette inhibition joue vraisemblablement un rôle dans l'effet hypotenseur.

Quel que soit le degré de l'hypertension et que la position soit assise, couchée ou debout, bénazépril entraîne une baisse de la tension artérielle.

Chez la majorité des patients, l'effet antihypertenseur se manifeste environ 1 heure après l'administration d'une dose orale unique, et la réduction tensionnelle maximale est atteinte après 2-4 heures. L'action antihypertensive persiste au minimum 24 heures après la prise.

L'effet antihypertenseur est indépendant de l'origine ethnique, de l'âge ou de l'activité initiale de la rénine plasmatique et n'est pas modifié de manière appréciable par un régime hyper- ou hyposodé.

L'arrêt brusque du bénazépril n'entraîne pas d'augmentation rapide de la tension artérielle. Lors d'une étude menée chez des volontaires sains, des doses uniques de bénazépril ont entraîné une augmentation du débit sanguin rénal, sans influencer le TFG.

Hydrochlorothiazide

L'hydrochlorothiazide inhibe la réabsorption active du Na⁺, principalement dans le tubule rénal distal, et augmente ainsi l'excrétion de Na⁺, de Cl^- et d'eau. L'excrétion rénale de K⁺ et Mg⁺⁺ augmente en fonction de la dose, alors que la réabsorption de Ca⁺⁺ est majorée. L'excrétion du sodium et du potassium dépend de la dose.

Aucune relation de proportionnalité entre le taux plasmatique et l'ampleur de la baisse tensionnelle ne semble exister.

Lorsque la fonction rénale est normale, la diurèse est amorcée avec 12.5 mg d'hydrochlorothiazide déjà. L'effet diurétique et natriurétique se manifeste 1-2 heures après administration orale, atteint son maximum après 4-6 heures et peut se maintenir pendant 10-12 heures.

En abaissant la tension artérielle, l'hydrochlorothiazide stimule la libération de rénine et la formation d'angiotensine II qui en découle.

La stimulation du système rénine-angiotensine déclenchée par les diurétiques contrecarre les effets antihypertenseurs de ces derniers et limite leur efficacité.

Cancer de la peau non mélanome

Les données disponibles issues d'études épidémiologiques indiquent un rapport dépendant de la dose cumulée entre l'exposition à l'hydrochlorothiazide et le développement du CPNM. L'une des études comprenant une population de 71'533 cas de carcinome basocellulaire et 8629 cas de carcinome épidermoïde, ainsi que respectivement 1'430'833 et 172'462 personnes dans les populations témoins correspondantes. Une exposition élevée à l'hydrochlorothiazide (dose cumulée ≥50'000 mg) était associée à un OR ajusté de 1.29 (IC à 95%: 1.23-1.35) pour un carcinome basocellulaire et 3.98 (IC à 95%: 3.68-4.31) pour un carcinome épidermoïde. Dans le cas du carcinome basocellulaire comme dans le cas du carcinome épidermoïde, une relation évidente entre dose cumulée et effet a été constatée. Dans une étude supplémentaire, un rapport potentiel entre le carcinome des lèvres (carcinome épidermoïde) et l'exposition à l'hydrochlorothiazide a été démontré: 633 cas de carcinome des lèvres et 63'067 personnes de la population témoin ont été comparés en utilisant une stratégie de «Risk-Set-Sampling». Une relation évidente entre dose cumulée et effet avec une augmentation de l'OR ajusté de 2.1 (IC à 95%: 1.7-2.6) à 3.9 (3.0-4.9) dans le cas d'une dose cumulée élevée (≥25'000 mg) et une augmentation de l'OR ajusté de 7.7 (5.7-10.5) dans le cas de la dose cumulée la plus élevée (≥100'000 mg) a pu être démontrée. Exemple: une dose cumulée de 100'000 mg correspond à l'utilisation quotidienne d'une dose journalière définie de 25 mg sur une période de >10 ans (voir rubrique «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Association

L'inhibition du système rénine-angiotensine par le bénazépril, associée à l'action de l'hydrochlorothiazide, entraîne un effet antihypertenseur synergique, car la stimulation du système rénine-angiotensine déclenchée par l'hydrochlorothiazide en contre-régulation est bloquée. La stimulation du système rénine-angiotensine par l'hydrochlorothiazide se traduit par une influence plus prononcée des taux d'angiotensine II sur la tension artérielle, ce qui améliore l'efficacité du bénazépril.

Efficacité clinique

Des études cliniques contrôlées ont démontré que l'association bénazépril et hydrochlorothiazide déploie des effets additifs sur la stimulation de l'activité rénine plasmatique ainsi que sur l'inhibition de l'aldostérone.

Trois études ont montré qu'à la dose associée la plus faible (5 mg de bénazépril et 6.25 mg d'hydrochlorothiazide) administrés 1×/jour, la tension artérielle de 30-42% des patients avec une hypertension légère à modérée peut être contrôlée; de plus, chez ces patients, l'association de 10 mg de bénazépril et de 12.5 mg d'hydrochlorothiazide également administrés 1×/jour abaisse la tension de façon cliniquement significative.

L'association de 20 mg de bénazépril + 25 mg d'hydrochlorothiazide administrés 1×/jour entraîne une réduction de la tension plus importante que celle obtenue avec chaque composant seul ou avec l'association 5 mg/6.25 mg ou 10 mg/12.5 mg administrés 1×/jour. La baisse tensionnelle obtenue est en revanche équivalente à celle observée avec 10 mg/12.5 mg administrés 2×/jour. L'association de 20 mg de bénazépril + 25 mg d'hydrochlorothiazide administrés 2×/jour entraîne une baisse de la pression diastolique d'environ 18 mmHg 12 heures après la prise.

Pharmacocinétique

Aucune interaction pharmacocinétique n'existe entre les composants de Cibadrex, le bénazépril et l'hydrochlorothiazide. Les propriétés pharmacocinétiques de chaque substance seule sont également valables pour l'association des 2 substances actives.

Chlorhydrate de bénazépril

Absorption

Au moins 37% d'une dose orale de chlorhydrate de bénazépril sont absorbés. Le promédicament se transforme ensuite rapidement en bénazéprilate, le métabolite pharmacologiquement actif. Après prise orale de chlorhydrate de bénazépril à jeun, les concentrations plasmatiques maximales de bénazépril sont atteintes en 30 min, celles de bénazéprilate en 60-90 min. Après administration orale de chlorhydrate de bénazépril, la biodisponibilité absolue du bénazéprilate correspond à environ 28% de la valeur mesurée après administration intraveineuse du métabolite lui-même.

Distribution

Le bénazépril et le bénazéprilate se lient aux protéines sériques humaines à raison d'environ 95% (principalement l'albumine).

L'âge du patient n'influence pas la liaison protéique. Le volume de distribution du bénazéprilate à l'état d'équilibre est d'environ 9 l.

Les cinétiques du bénazépril et du bénazéprilate ne sont pas modifiées après l'administration répétée de 5-20 mg 1×/jour et le bénazépril ne s'accumule pas. L'accumulation du bénazéprilate est minime; la surface sous la courbe de concentration (AUC) à l'état d'équilibre se situe environ 20% au-dessus de la valeur à 24 heures atteinte après la première administration. La demi-vie réelle de l'accumulation de bénazéprilate s'élève à 10-11 heures. L'état d'équilibre est atteint après 2-3 jours.

Métabolisme

Le bénazépril est largement métabolisé. Le métabolite principal est le bénazéprilate. On suppose que cette conversion se produit principalement au niveau du foie par hydrolyse enzymatique. Deux autres métabolites sont formés, les glucuronoconjugués acylés du bénazépril et du bénazéprilate.

Élimination

Le bénazépril est complètement éliminé du plasma en 4 heures par transformation métabolique. Le bénazéprilate subit une élimination biphasique, la demi-vie d'élimination initiale est d'environ 3 heures, la demi-vie terminale est d'environ 22 heures. La phase terminale de l'élimination (après 24 heures et plus) reflète probablement la forte liaison du bénazéprilate à l'ECA. Le bénazéprilate est éliminé par les reins et la bile; l'élimination rénale est prépondérante lorsque la fonction rénale est normale.

Après administration orale de chlorhydrate de bénazépril, moins de 1% de la dose se retrouvent dans l'urine sous forme de bénazépril et environ 20% de la dose sous forme de bénazéprilate.

Hydrochlorothiazide

Absorption

L'hydrochlorothiazide est absorbé à environ 60-80%. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 1.5 à 3 heures.

Distribution

Les concentrations plasmatiques d'hydrochlorothiazide sont proportionnelles à la dose dans les limites posologiques situées entre 12.5 mg et 100 mg.

L'hydrochlorothiazide s'accumule dans les érythrocytes. Dans la phase d'élimination, les concentrations érythrocytaires sont 3 à 9 fois supérieures aux concentrations plasmatiques. L'hydrochlorothiazide se lie aux protéines plasmatiques à environ 40 à 70%. Le volume de distribution dans la phase terminale de l'élimination est estimé à 3-6 l/kg, ce qui correspond à 210-420 l pour 70 kg de poids corporel.

Élimination

La demi-vie d'élimination dans la phase terminale s'élève à environ 10 heures.

Dans la phase d'élimination terminale, la demi-vie plasmatique de l'hydrochlorothiazide se situe en moyenne entre 9.5 et 13 heures.

Lors de fonction rénale normale, l'élimination de l'hydrochlorothiazide se fait presque exclusivement par voie rénale, Q₀ =0.05.

En moyenne, 50-75% d'une dose orale sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines.

Association

La biodisponibilité du bénazéprilate et de l'hydrochlorothiazide n'est pas modifiée lors d'administration concomitante des deux composants. L'association fixe des comprimés filmés Cibadrex est bioéquivalente à l'association libre des deux composants du produit, Cibacen® et Esidrex®.

Absorption

Il est peu probable que l'administration de Cibadrex pendant ou après un repas influence l'absorption du bénazépril ou de l'hydrochlorothiazide de manière cliniquement significative, bien qu'aucune étude sur ce sujet ne soit disponible avec l'association.

Distribution

L'hydrochlorothiazide franchit la barrière placentaire et atteint dans la veine ombilicale des concentrations proches de celles du sang maternel. Le médicament s'accumule dans le liquide amniotique et atteint des concentrations jusqu'à 19 fois supérieures au taux plasmatique de la veine ombilicale. En fonction des taux plasmatiques ou sanguins de la mère, les concentrations dans le lait maternel sont extrêmement faibles pour le bénazépril et faibles pour l'hydrochlorothiazide. Les concentrations maximales de bénazépril et de bénazéprilate ne s'élèvent qu'à 0.3% des valeurs plasmatiques.

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique du bénazépril et du bénazéprilate n'est que légèrement modifiée chez les patients âgés et chez les patients présentant une clairance de la créatinine comprise entre 30 et 80 ml/min. Toutefois, les taux plasmatiques de l'hydrochlorothiazide sont largement influencés par l'âge ou par la présence d'une fonction rénale limitée (clairance de la créatinine de 30-80 ml/min), ce qui se traduit par une augmentation, chez le sujet âgé, des pics plasmatiques et des valeurs d'AUC de 60-70% et de 130-140%, respectivement, et lors d'une diminution de la fonction rénale légère à modérée (clairance de créatine 30-80 mg/min) par une augmentation de 80% et de 230%, respectivement.

Cibadrex doit être utilisé avec une précaution particulière lors d'insuffisance rénale grave (clairance de la créatinine <30 ml/min) (cf. «Mises en garde et précautions»).

La cinétique du bénazéprilate et de l'hydrochlorothiazide n'est pas affectée en cas de cirrhose hépatique.

Données précliniques

Chlorhydrate de bénazépril

Cancérogénicité: Aucun potentiel oncogène n’a été mis en évidence pour le chlorhydrate de bénazépril lors d’études de longue durée (jusqu’à 2 ans) chez le rat et la souris.

Mutagénicité: Aucun signe suggérant une mutagénicité ou une génotoxicité n’a été mis en évidence in vivo ni in vitro pour le chlorhydrate de bénazépril.

Toxicité de reproduction: Aucune diminution de la fertilité chez le rat et aucun effet tératogène chez les 3 espèces examinées n’ont été mis en évidence lors d’études sur la toxicologie de reproduction. Des effets embryotoxiques sont apparus chez le rat et la souris à partir d’une dose de 150 mg/kg de poids corporel par jour, ainsi que chez le lapin à partir d’une dose de 15 mg/kg de poids corporel par jour, le lapin étant spécialement sensible à l’effet hypotenseur du chlorhydrate de bénazépril. L’administration pendant la phase périnatale et postnatale chez la ratte a provoqué une réduction du poids des jeunes à partir de la dose de 250 mg/kg de poids corporel par jour, ce qui indique un passage du principe actif dans le lait maternel.

Hydrochlorothiazide

Dans les études de mutagénicité, de clastogénicité, de carcinogénicité et de capacité de reproduction, les résultats se sont avérés négatifs pour l’hydrochlorothiazide. 

Mutagénicité: Le potentiel mutagène a été évalué au moyen d’une série de tests in vitro et in vivo. Alors que les examens in vitro ont abouti à quelques résultats de test positifs, tous les résultats des examens in vivo ont été négatifs. L’hydrochlorothiazide a augmenté la formation de dimères de pyrimidines induite par les UVA in vitro et sur la peau de souris après administration orale. Ceci permet de conclure qu’aucun potentiel mutagène pertinent n’existe in vivo, bien que l’hydrochlorothiazide puisse renforcer les effets génotoxiques de la lumière UVA. 

Carcinogénicité: D’après les données expérimentales disponibles, il ne ressort aucun indice d’un effet cancérigène de l’hydrochlorothiazide chez le rat et la souris (des tumeurs hépatocellulaires chez la souris n’ont été observées que chez des souris mâles traitées avec des doses élevées; la fréquence n’a pas dépassé la fréquence observée dans les cas témoins historiques). 

Toxicité pour la reproduction: L’hydrochlorothiazide ne s’est pas avéré être tératogène et n’a pas eu d’effet sur la fertilité et la conception. Aucun potentiel tératogène n’a été mis en évidence chez trois espèces animales étudiées, qui avaient reçu au moins 10 fois la dose recommandée pour l’homme de 1 mg/kg environ. Une prise de poids réduite chez de jeunes rats allaités a été attribuée aux doses élevées (15 fois la dose pour l’homme) et à l’effet diurétique de l’hydrochlorothiazide, avec les conséquences correspondantes sur la production de lait. 

Chlorhydrate de bénazépril - Hydrochlorothiazide

Mutagénicité: Une vaste étude avec les deux substances actives seules ne montre aucun indice pertinent en faveur d’un effet mutagène. Aucun potentiel mutagène du bénazépril utilisé seul ou en association à l’hydrochlorothiazide n’a été observé dans plusieurs tests de génotoxicité in vitro et in vivo.

Toxicité de reproduction

Tératogénicité: Des doses orales atteignant jusqu’à 150 mg/kg chez le rat et 20 mg/kg chez le lapin ont été considérées comme non tératogènes (de 11 à 83 fois plus élevées que la dose clinique); Cibadrex a cependant eu des effets embryotoxiques à des doses toxiques pour la mère de 20 mg/kg chez le lapin (11 fois plus élevées que la dose clinique) et de 100 mg/kg chez le rat (56 fois plus élevées que la dose clinique). Les composants isolés, l’HCL de bénazépril et l’hydrochlorothiazide, ont également été étudiés et n’ont pas non plus été considérés comme tératogènes chez la souris, le rat ou le lapin à des doses 19 à 3000 fois plus élevées que la dose clinique.

Péri/postnatale

Sur la base des effets d’une dose de 100 mg/kg, le NOAEL a été de 50 mg/kg dans une étude péri-postnatale menée avec Cibadrex chez le rat; des anomalies ont cependant été retrouvées à cette dose dans une petite étude de recherche de dose. Il mérite d’être noté que le NOAEL a été une dose de 100 mg/kg pour l’effet sur la progéniture dans une étude chez le rat portant sur une génération. Compte tenu des résultats des 3 études sur les effets péri-/postnataux de l’association chlorhydrate de bénazépril/hydrochlorothiazide, le NOAEL a été estimé à 50 mg/kg pour les effets sur la progéniture et à 10 mg/kg pour la toxicité parentale. Chez le rat, aucun effet indésirable périnatal ou postnatal direct lié au chlorhydrate de bénazépril et secondaire à une toxicité maternelle n’est survenu à des doses plus élevées. Chez le rat, des doses d’hydrochlorothiazide 15 fois plus élevées que la dose clinique ont été associées à une diminution du poids des mères et à une plus faible augmentation du poids de la progéniture; ces effets ont cependant été attribués à l’effet pharmacologique de l’hydrochlorothiazide.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver Cibadrex à l'abri de l'humidité et hors de la portée des enfants. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Numéro d’autorisation

51794 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020.