Neratinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Neratinib ist ein CYP3A4-Substrat. CYP3A4-Hemmer können daher die systemische Neratinib-Exposition erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Neratinib nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirkungen von Neratinib verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern ist nach Herstellerangaben von Neratinib zufolge kontraindiziert.
Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert
Ivabradin - Verapamil, Diltiazem
Der oxidative Metabolismus von Ivabradin wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass Inhibitoren dieses Enzyms wie Verapamil und Diltiazem die Ivabradin-Plasmakonzentrationen erhöhen. Ausserdem senken Verapamil und Diltiazem additiv die Herzfrequenz. Diltiazem bzw. Verapamil erhöhten die Ivabradin-AUC im Schnitt auf das 2- bzw. 3-Fache und senkten die Herzfrequenz zusätzlich um 5 Schläge/min.
Verstärkte Wirkungen von Ivabradin (Bradykardie)
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil bzw. Diltiazem und Ivabradin wird eine ausgeprägte Bradykardie befürchtet.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ivabradin und Verapamil und Diltiazem ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Reboxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Reboxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit Inhibitoren dieses Isoenzyms eine erhöhte Bioverfügbarkeit erwartet wird. Ketoconazol (200 mg täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von beiden Enantiomeren von Reboxetin ca. um 58 % bzw. 43 %.
Verstärkte Wirkungen von Reboxetin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Makrolid-Antibiotika, Azol-Antimykotika, Fluvoxamin oder anderen starken CYP3A4-Inhibitoren ist mit verstärkten Wirkungen von Reboxetin zu rechnen. Dabei können u.a. Blutdruckabfall, Mundtrockenheit, Obstipation, Schlaflosigkeit, vermehrte Schweisssekretion oder Blasenentleerungsstörungen auftreten.
Auf Grund der geringen therapeutischen Breite von Reboxetin ist eine verminderte Clearance bedenklich. Daher soll vorsichtshalber nicht gleichzeitig mit Reboxetin und den genannten Inhibitoren von CYP3A4 behandelt werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Sertindol - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Sertindol wird überwiegend durch CYP3A4 und CYP2D6 metabolisiert. Erhöhte Sertindol-Plasmakonzentrationen sind daher bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren zu erwarten. Allerdings wurden bei gesunden Probanden unter Erythromycin, Diltiazem und Verapamil nur geringfügige Erhöhungen der Sertindol-Plasmakonzentrationen von im Schnitt unter 25 % gemessen. Bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 (etwa 10 % der weissen Bevölkerung) könnten aber stärkere Anstiege auftreten, da hier bei Hemmung von CYP3A4 nicht vermehrt über CYP2D6 metabolisiert werden kann.
In klinischen Studien wurde beobachtet, dass Sertindol das QT-Intervall stärker verlängert als einige andere Neuroleptika. Das Ausmass der QT-Zeit-Verlängerung ist dosisabhängig.
Verstärkte Wirkungen von Sertindol - Gefahr von lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörungen
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern sind verstärkte Wirkungen von Sertindol nicht auszuschliessen. Besonders gefährlich sind kardiotoxische Effekte wie eine Verlängerung des QT-Intervalls, die ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) mit symptomatischen Ohnmachtsanfällen und Herzstillstand nach sich ziehen kann.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sertindol und CYP3A4-Inhibitoren ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Lomitapid - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Lomitapid ist ein CYP3A4-Substrat. CYP3A4-Hemmer erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Vielfaches. Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lomitapid (60 mg) um etwa das 27-Fache. Mittelstarke CYP3A4-Hemmer erhöhen die Bioverfügbarkeit von Lomitapid um das Vier- bis Zehnfache. In den klinischen Prüfungen entwickelte ein Patient mit homozygoter familiärer Hypercholesterolämie innerhalb weniger Tage nach Beginn der Behandlung mit dem starken CYP3A4-Hemmer Clarithromycin eine deutlich erhöhte Aminotransferase-Aktivität.
Verstärkte Wirkungen von Lomitapid möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mittelstarken Hemmern von CYP3A4 (Azol-Antimykotika wie Itraconazol, Fluconazol, Ketoconazol, Voriconazol und Posaconazol, die Makrolid-Antibiotika Erythromycin und Clarithromycin, Telithromycin, HIV-Protease-Hemmer, die Calciumkanalblocker Diltiazem und Verapamil, das Antiarrhythmikum Dronedaron) kann innerhalb einiger Tage die Bioverfügbarkeit von Lomitapid auf ein Vielfaches erhöhen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Lomitapid und mittelstarken oder starken CYP3A4-Hemmern ist kontraindiziert. Wenn die Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer nicht vermeidbar ist, soll die Einnahme von Lomitapid solange unterbrochen werden.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Dantrolen - Calciumantagonisten
Ein Mechanismus für diese mögliche Wechselwirkung ist nicht bekannt.
Hyperkaliämie, Herzversagen
In Einzelfällen kam es bei gleichzeitiger Behandlung mit Calciumantagonisten und Dantrolen i.v. bei Patienten mit maligner Hyperthermie innerhalb kurzer Zeit zu schweren Hyperkaliämien und Herzversagen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Verapamil bzw. Diltiazem und Dantrolen, besonders in parenteraler Form und bei Patienten mit maligner Hyperthermie in der Anamnese, wird nicht empfohlen. Möglicherweise ist auch bei den Dihydropyridin-Derivaten mit der Wechselwirkung zu rechnen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Ulipristal - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ulipristalacetat wird durch starke bzw. mässige CYP3A4-Hemmer beeinträchtigt: Erythromycin, 500 mg zweimal täglich für 9 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ulipristalacetat bei gesunden Probandinnen um das 2,9-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 1,5-fache, während seine maximale Plasmakonzentration sank. Ketoconazol (400 mg einmal täglich für 7 Tage) erhöhte die maximale Plasmakonzentration und die AUC von Ulipristalacetat um das 2- bzw. 5,9-Fache. Die AUC des aktiven Metaboliten von Ulipristalacetat stieg um das 2,4-Fache während die maximale Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten sank.
Veränderte Wirkungen von Ulipristal möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern kann die Wirksamkeit und die unerwünschten Wirkungen von Ulipristal möglicherweise verändern.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern und Ulipristal wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Cariprazin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässige
CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Cariprazin. Ketoconazol rief bei gleichzeitiger Behandlung über 4 Tage einen Anstieg der AUC von Gesamt-Cariprazin auf ca. das Zweifache hervor. Auf Grund der langen Halbwertzeit der aktiven Cariprazin-Metaboliten (ca. 1 Woche) ist bei einer längeren gleichzeitigen Behandlung ein weiterer Anstieg der AUC von Gesamt-Cariprazin zu erwarten.
Verstärkte Wirkungen von Cariprazin
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Cariprazin verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4-Hemmern und Cariprazin ist kontraindiziert.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Bictegravir - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Bictegravir ist ein Substrat von CYP3A4. Die gleichzeitige Anwendung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann wahrscheinlich die Bioverfügbarkeit von Bictegravir erhöhen. Atazanavir (400 mg einmal täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Bictegravir (75 mg) um ca. 315 %. Die Kombination aus Atazanavir (300 mg einmal täglich) und Cobicistat (150 mg einmal täglich) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Bictegravir (75 mg) im Schnitt um 306 %.
Verstärkte Wirkungen von Bictegravir möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Cobicistat, Conivaptan, Diltiazem, Idelalisib, Ketoconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir) kann die Bioverfügbarkeit von Bictegravir stark ansteigen. Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Bictegravir (z. B. Kopfschmerzen, Diarrhoe, Übelkeit) sind zu erwarten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bictegravir und starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Antihypertensiva - Pseudoephedrin
Pseudoephedrin ist ein potentes Alpha- und Beta-Sympathomimetikum. Man geht davon aus, dass Pseudoephedrin die Wirkung der Antihypertensiva antagonisieren könnte.
Eine kleine klinische Studie bei Patienten mit kontrollierter Hypertonie hat jedoch keine signifikante Wirkung auf dem systolischen oder diastolischen Blutdruck gezeigt.
Verminderte Wirksamkeit der Antihypertensiva möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Pseudoephedrin könnte die Wirksamkeit der Antihypertensiva beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Antihypertensiva und Pseudoephedrin wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Palbociclib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässige
Palbociclib ist ein Substrat von CYP3A4. Starke CYP3A4-Inhibitoren können daher die Plasmakonzentration erhöhen.
Mehrere 200-mg-Dosen Itraconazol erhöhten die Gesamtexposition einer 125-mg-Einzeldosis von Palbociclib um etwa 87%.
Verstärkte Wirkungen von Palbociclib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen und starken CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Palbociclib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Palbociclib und mässigen sowie starken CYP3A4-Inhibitoren wird nicht empfohlen.
Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)
Beta-Blocker - Verapamil, Diltiazem
Verapamil und Diltiazem hemmen ebenso wie Beta-Blocker die AV-Überleitung und können negativ inotrop wirken. Bei einer Kombinationstherapie können sich daher die kardiodepressiven Wirkungen beider Arzneistoffe verstärken. Darüber hinaus hemmen sowohl Diltiazem als auch Verapamil den hepatischen Metabolismus von Metoprolol und Propranolol. Auch die Hemmung von P-Glycoprotein durch Verapamil kann eine Rolle spielen. In einigen Studien wurde auch ein hemmender Effekt einiger Beta-Blocker auf den Metabolismus von Diltiazem und Verapamil gefunden.
Verstärkte kardiodepressive Wirkungen - Bradykardie, Hypotonie, Herzinsuffizienz
Obwohl eine Kombinationsbehandlung mit Beta-Blockern und Calciumantagonisten vom Verapamil-Typ von Nutzen sein kann, kommt es in einigen Fällen zu unerwünscht starken, kardiodepressiven Effekten. Besonders mit Verapamil kann es zu Überleitungsverzögerungen mit AV-Block, Bradykardie, Herzinsuffizienz und schwerer Hypotonie kommen.
Wenn eine Kombinationsbehandlung angezeigt ist, z. B. bei Angina pectoris, müssen die Patienten besonders zu Beginn sehr sorgfältig auf verstärkte kardiodepressive Effekte überwacht werden. Die i.v.-Gabe eines oder beider Arzneistoffe ist kontraindiziert - ausser in der Intensivmedizin. Esmolol i.v. darf frühestens 48 h nach Absetzen von Verapamil angewandt werden.
Die Wechselwirkung ist auch bei Beta-Blocker-Augenzubereitungen zu beachten: Bei Patienten mit eingeschränkter Herztätigkeit soll die gleichzeitige Behandlung mit Beta-Blocker-Augenzubereitungen und Verapamil bzw. Diltiazem vermieden werden.
Dihydropyridin-Derivate wie Nifedipin können als alternative Calciumantagonisten erwogen werden, weil sie weniger kardiodepressiv wirken und den Metabolismus von Propranolol und Metoprolol weniger als Diltiazem und Verapamil beeinträchtigen, aber auch hier sind additive Effekte bei gleichzeitiger Behandlung mit Beta-Blockern möglich.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Alpha-1-Rezeptorantagonisten - Verapamil, Diltiazem
Verapamil und analoge Calciumantagonisten hemmen die Steigerungen von Herzfrequenz und Herzminutenvolumen, die sonst einen Blutdruckabfall nach Gabe der Alpha-1-Blocker kompensieren können. Verapamil erhöht ausserdem die Bioverfügbarkeit von Prazosin um 60 bis 80 %, wahrscheinlich durch eine Hemmung des First-pass-Metabolismus.
Verstärkte blutdrucksenkende Wirkung
Der First-dose-Effekt der Alpha-1-Blocker (orthostatischer Blutdruckabfall), die bei Hypertonie und/oder benigner Prostatahyperplasie eingesetzt werden, kann bei gleichzeitiger Behandlung mit dem Calciumantagonisten Verapamil bzw. Diltiazem vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Um das Risiko von initialen Blutdruckabfällen schon bei alleiniger Behandlung mit Alpha-1-Blockern zu minimieren, sollen die empfohlenen Anfangsdosen eingehalten und die Dosierung nur langsam in Abständen von mehreren Tagen gesteigert werden. Der Blutdruck soll regelmässig kontrolliert werden. Nach Einnahme der ersten Dosis sollen die Patienten möglichst einige Zeit liegen. Dies gilt umso mehr bei gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil oder einem analogen Calciumantagonisten.
Bei dem selektiven Alpha-1A-Blocker Tamsulosin, der nur bei Prostatahyperplasie eingesetzt wird, scheinen orthostatische Blutdruckabfälle selten zu sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Digoxin und -Derivate - Verapamil, Diltiazem
Die Interaktion wird auf eine Hemmung der renalen und biliären Elimination sowie auf eine Verminderung des Verteilungsvolumens von Digoxin zurückgeführt. Die verminderte renale Elimination von Digoxin beruht bei Verapamil vermutlich auf einer Hemmung des Efflux-Transporters P-Glycoprotein. Bei der Behandlung mit Verapamil wurden erhöhte Digoxin-Plasmakonzentrationen gemessen, im Mittel um 70 %. Bei Diltiazem ist der Mechanismus ungeklärt. Es erhöhte die Plasmakonzentrationen in einigen Studien um etwa 30 - 85 %, in anderen Studien zeigte sich keine Interaktion. Darüber hinaus können sich die kardiotoxischen Effekte addieren.
Verstärkte kardiotoxische Wirkungen - Gefahr einer Digoxin-Intoxikation
Die gleichzeitige Behandlung mit Verapamil oder Diltiazem erhöht bei nahezu allen Patienten innerhalb von 2-7 Tagen die Digoxin-Plasmakonzentration. Gastrointestinale (Übelkeit, Erbrechen) und neurotoxische Störungen (Schwindel, Müdigkeit, Farbensehen (gelb), Gesichtsfeldausfälle) sowie Herzrhythmusstörungen können auftreten. Ausserdem ist ein additiver kardiotoxischer Effekt mit Bradykardie, Herzinsuffizienz und Blutdruckabfall möglich.
Während der ersten 2 Wochen einer gleichzeitigen Behandlung mit beiden Medikamenten sollen die Patienten besonders sorgfältig überwacht und die Digoxin-Plasmakonzentrationen kontrolliert werden, so dass die Dosierung rechtzeitig angepasst werden kann. Als alternative Calciumantagonisten können Dihydropyridin-Derivate wie Nifedipin erwogen werden, wobei dabei auch auf verstärkte Wirkung von Digoxin geachtet werden soll.
Verapamil und Diltiazem sind bei manifester Herzinsuffizienz kontraindiziert und werden zur Therapie der Herzinsuffizienz nicht empfohlen, da sie das Krankheitsbild verschlechtern können und in Studien eine erhöhte Letalität beobachtet wurde.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Carboxamid-Derivate - Verapamil, Diltiazem
Verapamil und Diltiazem hemmen CYP3A4, das den Abbau von Carbamazepin katalysiert. Erhöhte Plasmakonzentrationen von Carbamazepin und verminderte Plasmakonzentrationen des Hauptmetaboliten Carbamazepin-10,11-epoxid wurden gemessen. Einige Tage bis eine Woche nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung mit therapeutischen Dosen beider Stoffe waren die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin meist deutlich erhöht.
Oxcarbazepin tritt wahrscheinlich nicht in Wechselwirkung mit den genannten Calciumantagonisten. Eslicarbazepin wird nicht oxidativ metabolisiert und ist daher wahrscheinlich ebenfalls nicht von der Wechselwirkung betroffen.
Verstärkte Toxizität von Carbamazepin
Die gleichzeitige Behandlung mit den Calciumantagonisten Diltiazem oder Verapamil kann innerhalb von ca. 3 bis 7 Tagen verstärkte Wirkungen von Carbamazepin hervorrufen (Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, Ataxie, Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Sedation, Doppeltsehen, Nystagmus, Sprachstörungen).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem oder Verapamil sollen die Patienten auf Überdosierungssymptome von Carbamazepin beobachtet und die Carbamazepin-Plasmakonzentrationen überwacht werden. Ggf. sollen die Carbamazepin-Dosen reduziert werden. Beim Absetzen des Calciumantagonisten muss die Carbamazepin-Dosis wieder erhöht werden.
Als Alternative zu den genannten Calciumantagonisten kann Nifedipin erwogen werden, das die Carbamazepin-Plasmakonzentration nicht erhöht. Allerdings können verminderte Nifedipin-Plasmakonzentrationen auftreten (siehe Monographie Dihydropyridin-Derivate - Enzyminduktoren (CYP3A4)).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ciclosporin - Calciumantagonisten
Die genannten Calciumantagonisten hemmen offenbar den oxidativen hepatischen Metabolismus von Ciclosporin und seinen Metaboliten durch CYP3A4. Erhöhte Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen wurden gemessen.
Erhöhte Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen
Die gleichzeitige Therapie mit einigen Calciumantagonisten (Amlodipin, Diltiazem, Isradipin, Nilvadipin, Verapamil) kann die Wirkungen von Ciclosporin verstärken. Verstärkte Hepatotoxizität, Nephrotoxizität und Neurotoxizität (mit Kopfschmerzen und Parästhesien) können auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Calciumantagonisten sollen die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen und die Nierenfunktion anhand der Kreatinin-Serumkonzentrationen engmaschig überwacht und die Ciclosporin-Dosis entsprechend angepasst werden.
Felodipin, Nitrendipin und Nifedipin scheinen die Ciclosporin-Vollblutkonzentrationen nicht in klinisch relevantem Ausmass zu erhöhen. Felodipin eignet sich als alternativer Calciumantagonist; Nifedipin soll wegen seiner mit Ciclosporin additiven hyperplastischen Wirkung auf die Gingiva nicht bei Patienten mit Zahnfleischwucherungen eingesetzt werden (siehe Ciclosporin- Nifedipin). Lercanidipin und Ciclosporin dürfen nicht zusammen eingesetzt werden (siehe Lercanidipin-Ciclosporin).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Diltiazem, Verapamil - Flecainid
Die negativ inotropen und überleitungshemmenden Wirkungen der Arzneistoffe können sich bei gleichzeitiger Behandlung addieren. Pharmakokinetische Vorgänge werden nicht in klinisch relevantem Ausmass beeinflusst.
Verstärkte negativ inotrope und überleitungshemmende Effekte möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil und Flecainid können verstärkte kardiovaskuläre Effekte wie Bradykardie, Herzinsuffizienz und Blutdruckabfall auftreten. Bei 2 Patienten mit stark eingeschränkter Herzfunktion (Risikofaktor) wurden Asystolie und kardiogener Schock berichtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Flecainid und Verapamil bzw. Diltiazem sollen die Patienten sorgfältig im Hinblick auf negativ inotrope Effekte sowie Erregungs- und Überleitungstörungen überwacht und die Dosierungen nach Bedarf gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tacrolimus - Calciumantagonisten
Die genannten Calciumantagonisten können CYP3A4 und CYP3A5 hemmen, die den oxidativen Metabolismus von Tacrolimus katalysieren. Erhöhte Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus wurden gemessen.
Verstärkte Wirkung von Tacrolimus möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit den Calciumantagonisten Amlodipin, Diltiazem, Felodipin, Nicardipin, Nifedipin, Verapamil kann innerhalb weniger Tage die Wirkungen von Tacrolimus verstärken. Dadurch kann es zu verstärkter Nephro-, Hepato- und Neurotoxizität (Kopfschmerzen, Schlafstörungen, Somnolenz) sowie zu Blutdruckanstieg, Hyperglykämie, Elektrolytstörungen und Erbrechen kommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Calciumantagonisten sollen die Vollblutkonzentrationen von Tacrolimus überwacht und die Dosierung nach Bedarf vermindert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Benzodiazepine - Verapamil, Diltiazem
Diltiazem und Verapamil hemmen CYP3A4, durch das Midazolam und Triazolam sowie weitere Benzodiazepine metabolisiert werden. Die Bioverfügbarkeit dieser Benzodiazepine wurde durch Diltiazem und Verapamil in mehreren Studien erhöht und ihre Halbwertszeiten verlängert. Bei peroraler Anwendung von Midazolam erhöhte sich dessen Bioverfügbarkeit durch Diltiazem um ca. das 3-Fache, bei parenteraler Anwendung nur um 15-25 %. Diese Diskrepanz beruht auf dem hohen First-Pass-Effekt von mehr als 50 % bei Midazolam.
Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam und Temazepam sind wahrscheinlich nicht von der Interaktion betroffen, da sie nicht oxidativ verstoffwechselt werden.
Verstärkte zentral dämpfende Wirkungen der betroffenen Benzodiazepine möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Diltiazem oder Verapamil kann die zentral- und atemdepressiven Wirkungen der stark oxidativ metabolisierten Benzodiazepine Midazolam, Triazolam und Alprazolam verstärken bzw. verlängern. Bei gleichzeitiger Anwendung von Diltiazem und Midazolam kann postoperativ die tracheale Extubationszeit verlängert sein.
Bei gleichzeitiger Anwendung der betroffenen Benzodiazepine mit Verapamil oder Diltiazem soll vorsorglich auf die Symptome einer Überdosierung geachtet und bei Bedarf die Dosis reduziert werden. Als Alternativen kommen - indikationsgerecht und patientenbezogen ausgewählt - die konjugativ abgebauten Benzodiazepine Lorazepam, Lormetazepam, Oxazepam oder Temazepam in Frage.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Amiodaron - Verapamil, Diltiazem
Sowohl Amiodaron als auch die Calciumantagonisten Verapamil und Diltiazem wirken sich negativ auf Herzfrequenz, Kontraktionskraft und atrioventrikuläre Überleitung aus (negativ chronotrop, inotrop, dromotrop). Bei gleichzeitiger Behandlung können sich daher ihre kardiodepressiven Wirkungen verstärken.
Darüber hinaus könnten die Calciumantagonisten als CYP3A4-Inhibitoren den oxidativen Metabolismus von Amiodaron hemmen.
Additive kardiodepressive Wirkung möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amiodaron und den Calciumantagonisten Verapamil bzw. Diltiazem sind verstärkte kardiodepressive Wirkungen nicht auszuschliessen. Dies umfasst Bradykardie, atrioventrikuläre Überleitungsstörungen, Senkung der Herzfrequenz und Kontraktionskraft.
Die gleichzeitige Behandlung mit Amiodaron und Verapamil bzw. Diltiazem wird nicht empfohlen. Ist sie dennoch erforderlich, sollen die Patienten sorgfältig auf kardiodepressive Effekte überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Proteinkinase-Inhibitoren - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Die CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus der Proteinkinase-Inhibitoren, die CYP3A4-Substrate sind.
Eine Einzeldosis von Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Imatinib um durchschnittlich 40 %.
Die Bioverfügbarkeit von Erlotinib stieg unter Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg über 5 Tage, um ca. 86 %.
Die Bioverfügbarkeit von Sunitinib (zusammen mit seinem primären Metaboliten) stieg unter Ketoconazol um durchschnittlich 51 %.
Bei gesunden Probanden erhöhte Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich über 7 Tage, die Bioverfügbarkeit von Lapatinib, 100 mg täglich, um ungefähr das 3,6-Fache.
Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 150 mg Crizotinib auf das 3,2-Fache.
Ketoconazol, einmal täglich 400 mg, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pazopanib um ca. 66 %.
Die Bioverfügbarkeit von Gefitinib stieg unter Itraconazol im Mittel um 80 %.
Die Bioverfügbarkeit von Cobimetinib stieg unter Itraconazol ungefähr auf das 7-Fache.
Ketoconazol erhöhte die AUC von Nilotinib bei gesunden Probanden auf ca. das Dreifache.
Bei gesunden Probanden erhöhte Posaconazol die Bioverfügbarkeit von Encorafenib um ca. 68 %.
Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Axitinib auf das 2-Fache und von Midostaurin auf das 10-Fache.
Diltiazem und Posaconazol erhöhten die AUC von Encorafenib ca. um das 2- bzw. 3-Fache.
Itraconazol, 200 mg für 5 Tage, erhöhte die AUC von Lorlatinib im Schnitt um 42 %.
Itraconazol, 200 mg für 7 Tage, erhöhte die AUC von Larotrectinib um ca. das 4,3-Fache.
Verstärkte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Enzyminhibitoren (z. B. Azol-Antimykotika, HIV-Protease-Inhibitoren) kann die Wirkungen von Proteinkinase-Inhibitoren verstärken, die überwiegend durch CYP3A4 abgebaut werden. Vor allem ist zu beachten, dass das Risiko für QT-Zeit-Verlängerungen und damit einhergehend von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes) erhöht wird. Weitere häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge und Leberfunktionsstörungen, bei Imatinib und Nilotinib zusätzlich Blutbildschäden (Thrombopenie, Neutropenie).
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Proteinkinase-Hemmern und starken CYP3A4-Hemmern unumgänglich, sollen die Patienten auf verstärkte unerwünschte Wirkungen beobachtet werden; Dosisreduktionen oder ein Unterbrechen der Behandlung können erforderlich sein. Alternative Arzneimittel, die CYP3A4 nicht oder nur geringfügig hemmen, sollen bevorzugt werden.
Für Axitinib wird eine Verringerung der Dosis auf ungefähr die Hälfte empfohlen, die Startdosis soll von zweimal täglich 5 mg auf zweimal täglich 2 mg reduziert werden.
Für Brigatinib soll die Dosis um ca. 50 % (von 180 mg auf 90 mg bzw. von 90 mg auf 60 mg) verringert werden. Der Hersteller gibt für Diltiazem an, dass keine Dosisanpassung von Brigatinib nötig ist.
Für Dasatinib wird eine Dosisreduktion auf 40 bzw. 20 mg empfohlen für Patienten, die 140 bzw. 100 oder 70 mg einnehmen. Bei Patienten, die 40 oder 60 mg Dasatinib einnehmen, sollte eine Unterbrechung der Dosierung erwogen werden.
Für Lorlatinib sollte die Anfangsdosis von 100 mg einmal täglich auf einmal täglich 75 mg verringert werden.
Für Pazopanib wird eine Reduktion der Dosis auf 400 mg einmal täglich empfohlen.
Für Ponatinib wird eine Verringerung der Tagesdosis auf 30 mg empfohlen.
Für Sunitinib soll die Dosis unter sorgfältiger Kontrolle der Verträglichkeit bis zu einem Minimum von 37,5 mg täglich bei gastrointestinalen Stromatumoren und metastasierten Nierenzellkarzinomen oder 25 mg pro Tag bei pankreatischen neuroendokrinen Tumoren verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Vinca-Alkaloide - Inhibitoren von CYP3A4 bzw. P-Glycoprotein
Vinca-Alkaloide sind Substrate für CYP3A4 und P-Glycoprotein, so dass entsprechende Hemmstoffe ihre Elimination beeinträchtigen können. In einer Reihe von Fällen wird vor allem über verstärkte Neuro- und Hämatotoxizität bei gleichzeitiger Behandlung mit Vinca-Alkaloiden und CYP3A4-Hemmern berichtet.
Verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4- und/oder P-Glycoprotein-Hemmern (Boceprevir, Chinidin, Ciclosporin, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) verstärkte in Einzelfällen nach 5 bis 7 Tagen die Toxizität von Vinca-Alkaloiden: Parästhesien, Blutbildschäden, Muskelschwäche, Obstipation, Bauchschmerzen, Ileus, Blutdruckanstieg und Hyponatriämie wurden vermehrt beobachtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Vinca-Alkaloiden und Inhibitoren von CYP3A4 und/oder P-Glycoprotein muss auf eine eventuell verstärkte Toxizität der Vinca-Alkaloide besonders geachtet und die Dosierung nach Bedarf angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fentanyl und -Derivate - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus von Fentanyl und Fentanyl-Derivaten kann durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt werden. Die gleichzeitige Behandlung mit Erythromycin verlängerte die Halbwertszeit des kurzwirksamen Opioid-Analgetikums Alfentanil von im Mittel 84 min auf 131 min. Ritonavir verlängerte die Halbwertszeit von Fentanyl von durchschnittlich 9,4 auf 20,1 h und erhöhte die Bioverfügbarkeit um ca. 80 %. In 2 kleinen Studien hatte Erythromycin keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Sufentanil. Remifentanil wird nicht durch Cytochrom-P-450-abhängige Enzyme metabolisiert und ist daher nicht von dieser Interaktion betroffen.
Verstärkte Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Amiodaron, Aprepitant, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Idelalisib, Indinavir, Netupitant, Ribociclib, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Verapamil) kann die Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten innerhalb weniger Tage verstärken. Unerwünschte Wirkungen wie Übelkeit und Juckreiz können vermehrt vorkommen; Analgesie, Atemdepression und Sedation können verstärkt und verlängert werden.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren sollen die Wirkungen von Fentanyl bzw. Fentanyl-Derivaten besonders sorgfältig überwacht und die Dosierungen bzw. Dosierungsintervalle gegebenenfalls angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Endothelin-Antagonisten - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Hemmung von CYP3A4: Clarithromycin, 500 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Bosentan, 125 mg zweimal täglich, ca. um das 3,7-Fache. Lopinavir/Ritonavir, 400/100 mg zweimal täglich, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan, 125 mg zweimal täglich, initial ca. um das 48-Fache und im steady-state ca. um das 5-Fache. Ketoconazol, 200 mg täglich über 6 Tage, erhöhte die Plasmakonzentrationen von Bosentan, zweimal täglich 62,5 mg über 6 Tage, ungefähr auf das Doppelte. Ketoconazol, 400 mg täglich über 4 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 10-mg-Einzeldosis von Macitentan auf etwa das Doppelte; die AUC seines aktiven Metaboliten wurde um ca. 26 % reduziert.
Ambrisentan wird nur in geringem Ausmass über CYP3A4 verstoffwechselt.
Verstärkte Wirkungen von Bosentan bzw. Macitentan möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Conivaptan, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden erhöhte Plasmakonzentrationen von Bosentan bzw. Macitentan erwartet. Diese können mit erhöhten Leberenzymen, Kopfschmerzen und ausgeprägter Hypotonie verbunden sein.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan bzw. Macitentan und den genannten starken CYP3A4-Inhibitoren erfordert eine sorgfältige Überwachung der Patienten auf verstärkte Wirkungen dieser Endothelin-Antagonisten. Für Ambrisentan werden keine Wechselwirkungen mit CYP3A4-Hemmern erwartet, so dass dieses als alternativer Endothelin-Antagonist in Frage kommt.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosentan und sowohl einem starken CYP3A4-Inhibitor als auch einem CYP2C9-Inhibitor wird nicht empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Calciumantagonisten - HIV-Protease-Inhibitoren
Vermutlich hemmen die HIV-Protease-Inhibitoren den oxidativen Metabolismus der Calciumantagonisten durch CYP3A4. Erhöhte Bioverfügbarkeiten von Amlodipin um ca. 90 % und von Diltiazem um ca. 27 % wurden bei gleichzeitiger Behandlung mit Indinavir plus Ritonavir gemessen. Atazanavir, 400 mg täglich, erhöhte die AUC von Diltiazem, 180 mg täglich, um ca. 125 %.
Verstärkte Wirkungen der Calciumantagonisten möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren kann die Wirkungen der Calciumantagonisten verstärken. In Einzelfällen wurden verstärkte Blutdrucksenkung, Tachykardie, Kopfschmerzen, verstärkte Knöchelödeme und Flush berichtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit HIV-Protease-Inhibitoren soll sorgfältig auf verstärkte Wirkungen der Calciumantagonisten geachtet und deren Dosierung nach Bedarf gesenkt werden.
Atazanavir/Diltiazem: Bei gleichzeitiger Behandlung mit Atazanavir plus Ritonavir wird empfohlen, initial die Dosis von Diltiazem um 50 % zu reduzieren und sie dann nach Bedarf und EKG-Überwachung anzupassen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Buspiron - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus von Buspiron durch CYP3A4 wird gehemmt. Wegen des hohen First-Pass-Effektes von Buspiron - die systemische Bioverfügbarkeit beträgt nur etwa 4 % - kann die Bioverfügbarkeit auf ein Vielfaches ansteigen. Die Wirkungen von CYP3A4-Inhibitoren auf die aktiven Metaboliten von Buspiron (6-Hydroxybuspiron, 1-Pyrimidinylpiperazin) sind nicht untersucht. Erythromycin, 1,5 g täglich über 4 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit einer 10-mg-Einzeldosis Buspiron bei Probanden um das bis zu 6-Fache. Itraconazol erhöhte die AUC von Buspiron im Schnitt um das 19-Fache. Verapamil erhöhte die AUC von Buspiron ca. 3,4-fach.
Verstärkte Wirkungen von Buspiron
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol (bukkal), Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil, Voriconazol) können verstärkte Wirkungen von Buspiron wie Übelkeit, Schwindel, Müdigkeit und Benommenheit auftreten; aber auch seltene unerwünschte Effekte von Buspiron können häufiger oder verstärkt vorkommen.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor erforderlich, soll die Buspiron-Therapie mit einer niedrigen Dosis (z. B. 2,5 mg) begonnen und die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Buspiron-Wirkungen überwacht werden. Alternative Anxiolytika, die nicht über CYP3A4 abgebaut werden, wie die Benzodiazepine Oxazepam oder Lorazepam, können als Alternative zu Buspiron erwogen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Statine - Verapamil, Diltiazem
Wahrscheinlich hemmen Diltiazem und Verapamil den oxidativen Metabolismus der betroffenen Statine durch CYP3A4. Davon scheint hauptsächlich der First-Pass-Effekt betroffen zu sein. Darüber hinaus könnte eine Hemmung von P-Glycoprotein die Absorption der Statine erhöhen.
Fluvastatin: Eine Interaktion wird nicht erwartet, da Fluvastatin durch CYP2C9 metabolisiert wird.
Pitavastatin, Pravastatin, Rosuvastatin: Eine Interaktion wird nicht erwartet, da diese Statine nur in geringem Ausmass durch CYP3A4 metabolisiert werden.
Myopathien treten bei alleiniger Therapie mit Cholesterol-Synthese-Hemmern mit einer Inzidenz von unter 0,5 % auf; für Rhabdomyolysen wird sie mit 0,04-0,2 % angegeben.
Erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen
Die gleichzeitige Behandlung mit Diltiazem bzw. Verapamil kann die Plasmakonzentrationen derjenigen Cholesterol-Synthese-Hemmer (Statine) erhöhen, die über CYP3A4 verstoffwechselt werden (Atorvastatin, Lovastatin, Simvastatin). Dies erhöht das Risiko von Myopathien und Rhabdomyolysen. Symptome sind Muskelschmerzen und Muskelschwäche, Dunkelfärbung des Urins sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung auftreten, aber auch Wochen bis Monate später, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.
Die betroffenen Statine und Calciumantagonisten sollen mit Vorsicht gemeinsam eingesetzt werden: Höchstdosen für die gleichzeitige Therapie mit Verapamil bzw. Diltiazem (Simvastatin 20 mg/Tag, Lovastatin 40 mg/Tag) sollen nicht überschritten werden; auch für Atorvastatin wird eine niedrigere Höchstdosis empfohlen, ohne genaue Angaben. Als Alternativen können Fluvastatin, Pitavastatin oder Pravastatin bzw. Dihydropyridin-Derivate erwogen werden.
Patienten, die Statine erhalten, sollen über das Risiko der Myopathie informiert werden. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie sofort ärztliche Hilfe suchen: Die Creatinkinase-Aktivität soll dann bestimmt werden; bei einem Anstieg auf mehr als das 10-Fache des oberen Normwertes (etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden. Bei einem geringeren Creatinkinase-Anstieg und leichteren Beschwerden soll das Statin vorübergehend niedriger dosiert und die Creatinkinase-Aktivität engmaschig kontrolliert werden. Je nach den individuellen Umständen kann auch hier das Absetzen des Statins sinnvoll sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Trazodon - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Trazodon ist ein Substrat von CYP3A4; CYP3A4-Inhibitoren beeinträchtigen daher seinen oxidativen Metabolismus und hemmen seine Elimination.
Verstärkte Wirkungen von Trazodon möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer kann die unerwünschten Wirkungen von Trazodon verstärken: Benommenheit, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen und Blutdruckabfall wurden berichet.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Trazodon und CYP3A4-Hemmern nicht vermieden werden kann, sollen die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Effekte von Trazodon beobachtet werden; bei Bedarf ist die Dosierung von Trazodon zu verringern.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Eplerenon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Die genannten Arzneistoffe hemmen den oxidativen Metabolismus von Eplerenon, der zum grossen Teil durch CYP3A4 katalysiert wird. Die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor kann die Bioverfügbarkeit von Eplerenon um 98-187 % erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Eplerenon
Die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor (Amiodaron, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Darunavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Saquinavir, Verapamil) kann die Wirkungen von Eplerenon verstärken. Ein erhöhtes Risiko von Hyperkaliämien und eventuell Blutdruckabfällen ist zu erwarten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Dosierung von Eplerenon auf 25 mg täglich halbiert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ranolazin - Diltiazem
Diltiazem (180 bis 360 mg einmal täglich), ein mittelstarker CYP3A4-Inhibitor, erhöhte dosisabhängig die durchschnittlichen Ranolazin-Konzentrationen im Fliessgleichgewicht um das 1,5- bis 2,4-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ranolazin möglich
Diltiazem erhöht die Plasmakonzentrationen von Ranolazin; dadurch sind dosisabhängige unerwünschte Effekte wie Übelkeit, Erbrechen und Schwindel vermehrt zu erwarten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem mittelstarken CYP3A4-Inhibitor wie Diltiazem wird eine sorgfältige Einstellung der Ranolazin-Dosis empfohlen. Verminderte Ranolazin-Dosen können erforderlich sein.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dapoxetin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus von Dapoxetin wird hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP2D6 vermittelt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Hemmstoffen dieser Isoenzyme werden daher erhöhte Plasmakonzentrationen von Dapoxetin und seinem aktiven Metaboliten Desmethyldapoxetin erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Dapoxetin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern kann möglicherweise - vor allem bei langsamen Metabolisierern von CYP2D6 - die Wirkungen von Dapoxetin nach wenigen Tagen verstärken (vor allem Serotonin-vermittelte unerwünschte Wirkungen wie Somnolenz, gastrointestinale Störungen (z. B. Übelkeit/Erbrechen), Tachykardie, Tremor, Agitation und Schwindel).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Inhibitoren von CYP3A4 soll die maximale Einzeldosis von Dapoxetin 30 mg betragen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Dronedaron - Verapamil, Diltiazem
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron und Verapamil bzw. Diltiazem wurden erhöhte Bioverfügbarkeiten beider Stoffe gefunden. Dazu kommen additive Effekte auf die Herzfrequenz und die atrioventrikuläre Überleitung.
Verstärkte Bradykardie
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dronedaron und Verapamil bzw. Diltiazem können Effekte auf die Herzfrequenz wie Bradykardie und Herzrhythmusstörungen vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Die gleichzeitige Behandlung mit Dronedaron und Verapamil bzw. Diltiazem soll unter EKG-Kontrolle eingeleitet werden. Die Dosierungen der Calciumantagonisten sollen bei Bedarf gesenkt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Fingolimod - Bradykard wirkende Stoffe
Additive bradykarde Effekte: Bei Therapiebeginn mit Fingolimod sinkt vorübergehend die Herzfrequenz, ausserdem kann es zu einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung mit einem vorübergehenden, spontan sich zurückbildenden kompletten AV-Block kommen.
Verstärkte Bradykardie bei Behandlungsbeginn mit Fingolimod
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fingolimod und bradykard wirkenden Arzneistoffen (Antiarrhythmika, Beta-Blocker, Cholinergika, Herzglykoside, Ivabradin, Verapamil, Diltiazem) kann eine verstärkte Bradykardie auftreten; relevante QT-Zeit-Verlängerungen sind nicht auszuschliessen: Bei Gabe von Fingolimod während der Behandlung mit bradykard wirkenden Arzneimitteln kann die Herzfrequenz zusätzlich um etwa 15 % sinken.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Fingolimod und einem bradykard wirkenden Arzneimittel (Beta-Blocker, Antiarrhythmika der Klassen Ia und III, Calciumantagonisten, Herzglykoside, Acetylcholinesterasehemmer, Ivabradin, Pilocarpin) vorgesehen ist, soll zuvor ein Kardiologe konsultiert werden: wenn möglich soll auf ein Arzneimittel gewechselt werden, das die Herzfrequenz nicht senkt. Ist dies nicht möglich, soll die Herzfrequenz der Patienten mindestens über Nacht überwacht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ivacaftor - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Ivacaftor ist ein Substrat von CYP3A4, so dass dessen oxidativer Metabolismus durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor um ca. das 8,5-Fache. Die Bioverfügbarkeit des aktiven M1-Metaboliten Hydroxymethyl-Ivacaftor wurde um ca. das 1,7-Fache erhöht. Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Ivacaftor um ca. das 15,6-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ivacaftor möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) werden eine erhöhte Bioverfügbarkeit und verstärkte Wirkungen von Ivacaftor befürchtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren wird empfohlen, bei Erwachsenen und Kindern ab 6 Jahren die Dosierung von Ivacaftor von 150 mg (1 Tablette) alle 12 Stunden auf 150 mg zweimal wöchentlich zu verringern; bei kleineren Kindern (Granulat) gelten entsprechende Dosisreduktionen (siehe Fachinformationen).
Bei Behandlung mit Tezacaftor/Ivacaftor und starken CYP3A4-Hemmern ist die Morgendosis auf eine Tablette zweimal wöchentlich mit einem Abstand von 3 bis 4 Tagen zu reduzieren und die Abenddosis von Ivacaftor entfällt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sirolimus - Calciumantagonisten
Die genannten Calciumantagonisten können das Cytochrom-P-450-Isoenzym CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus von Sirolimus katalysiert, und das P-Glycoprotein, einen Effluxtransporter, hemmen. Erhöhte Vollblutkonzentrationen von Sirolimus wurden gemessen.
Die wiederholte Einnahme von Verapamil und Sirolimus-Lösung beeinflusste die Geschwindigkeit und das Ausmass der Absorption beider Arzneimittel signifikant: Die Bioverfügbarkeit von Sirolimus im Vollblut war etwa um das 2,2-Fache erhöht. Die Bioverfügbarkeit von S(-)-Verapamil im Plasma war im Schnitt um das 1,5-Fache erhöht. Diltiazem (120 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Sirolimus (10 mg) um das 1,6-Fache, wurde aber selbst nicht durch die Sirolimusgabe beeinflusst.
Verstärkte Wirkungen von Sirolimus
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Calciumantagonisten kann die Wirkungen von Sirolimus möglicherweise verstärken. Spezifische Toxizitätssymptome von Sirolimus sind bislang nicht bekannt. Häufige Nebenwirkungen sind Blutbildveränderungen, Hypertonie, Infektionen und veränderte Laborparameter. Sirolimus kann ausserdem die Wirkungen von Verapamil verstärken (Blutdruckabfall, Herzrhythmusstörungen).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit den genannten Calciumantagonisten sollen die Vollblutkonzentrationen von Sirolimus sorgfältig überwacht und die Dosierung nach Bedarf vermindert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Cobicistat
Cobicistat ist ein CYP3A4-Inhibitor, der in Anti-HIV-Kombinationen eingesetzt wird, um die Plasmakonzentrationen der Kombinationspartner zu erhöhen ("Booster-Effekt"). Andere CYP3A4-Substrate sind aber vermutlich ebenso von der CYP3A4-Hemmung betroffen. Daten zu diesen theoretisch möglichen Interaktionen liegen nicht vor.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Cobicistat kann die substanzspezifischen Wirkungen vieler CYP3A4-Substrate (Amlodipin, Atorvastatin, Ciclosporin, Clarithromycin, Clonazepam, Diltiazem, Felodipin, Lidocain, Nicardipin, Nifedipin, Pitavastatin, Rosuvastatin, Sirolimus, Tacrolimus, Verapamil) verstärken.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und dem CYP3A4-Hemmer Cobicistat soll mit Vorsicht und unter sorgfältiger klinischer Überwachung vorgenommen werden. Ggf. sind die Dosierungen anzupassen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Delamanid - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Die genannten starken CYP3A4-Inhibitoren hemmen vermutlich den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Delamanid. Die gleichzeitige Behandlung mit Lopinavir/Ritonavir erhöhte die Bioverfügbarkeit des Delamanid-Metaboliten DM-6705 im Schnitt um 30 %. Dieser Metabolit wird mit einer QTc-Verlängerung in Zusammenhang gebracht.
Verstärkte Delamanid-Wirkungen möglich - Gefahr von Herzrhythmusstörungen
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Cobicistat, Conivaptan, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Voriconazol) kann die Plasmakonzentrationen von Delamanid erhöhen. Verstärkte und vermehrte unerwünschte Wirkungen von Delamanid, vor allem verlängerte QT-Intervalle und ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes) mit symptomatischen Ohnmachtsanfällen und Herzstillstand sind unter diesen Umständen nicht auszuschliessen.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit Delamanid und einem starken CYP3A4-Inhibitor für unumgänglich gehalten wird, ist es empfehlenswert, während des gesamten Zeitraums der gleichzeitigen Behandlung sehr häufig das EKG zu kontrollieren.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lurasidon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus von Lurasidon wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit entsprechenden Inhibitoren erhöhte Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Die gleichzeitige Behandlung mit Diltiazem (langsam freisetzende Formulierung) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Lurasidon bzw. seinem aktiven Metaboliten ID-14283 auf das 2,2- bzw- 2,4-Fache. Schnell freisetzende Formulierungen von Diltiazem könnten die Lurasidon-Bioverfügbarkeit stärker erhöhen. In einem Fall erhöhte Atazanavir (400 mg täglich) die Serumkonzentration von Lurasidon (40 mg täglich) und verursachte extrapyramidale Symptome. Nach Absetzen von Atazanavir sank der Lurasidonspiegel ca. um das 4-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Lurasidon möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Lurasidon möglicherweise verstärken. Unerwünschte zentrale, extrapyramidale Symptome und kardiovaskuläre Wirkungen, besonders Herzrhythmusstörungen, können häufiger auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Dosis von Lurasidon 40 mg täglich nicht überschreiten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bosutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässige
CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bosutinib. 400 mg Ketoconazol erhöhten die Bioverfügbarkeit von Bosutinib im Schnitt 8,6-fach.
Verstärkte Wirkungen von Bosutinib möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken bzw. mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Atazanavir, Boceprevir, Cobicistat, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Dronedaron, Fluconazol, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Idelalisib, Imatinib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bosutinib verstärken. Häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen von Bosutinib sind u.a. gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge, Blutbildschäden und Leberfunktionsstörungen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Bosutinib und den genannten CYP3A4-Hemmern ist möglichst zu vermeiden. Nach Möglichkeit soll auf ein Alternativarzneimittel ohne oder mit nur minimalem CYP3A4-Hemmpotenzial ausgewichen werden. Muss dennoch ein starker bzw. mässiger CYP3A4-Inhibitor gegeben werden, ist eine Unterbrechung der Bosutinib-Behandlung oder eine Dosisreduktion in Betracht zu ziehen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Everolimus - Calciumantagonisten
Everolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glycoprotein, dessen Bioverfügbarkeit durch Calciumantagonisten auf etwa das 2- bis 6-fache erhöht werden kann.
Verstärkte Wirkungen von Everolimus
Die gleichzeitige Behandlung mit Calciumantagonisten kann die Wirkungen von Everolimus verstärken. Hyperglykämie, Dyslipidämie, Pneumonitis, Stomatitis und Blutbildschäden können vermehrt bzw. verstärkt auftreten.
Wenn die gleichzeitige Behandlung mit den genannten Calciumantagonisten nicht vermieden werden kann, soll sorgfältig auf verstärkte unerwünschte Wirkungen geachtet werden. Die Plasmakonzentrationen sind zu überwachen. Falls eine Dosisreduktion erforderlich ist, wird empfohlen, die Dosis zu halbieren. Wenn die Dosis auf einen Wert unterhalb der niedrigsten verfügbaren Stärke sinkt, kann Everolimus jeden 2. Tag gegeben werden. Nach Absetzen des Calcium-Antagonisten ist die Everolimus-Dosierung nach Bedarf wieder zu erhöhen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Methylprednisolon - Diltiazem
Diltiazem hemmt CYP3A4 und P-Glycoprotein und kann so den oxidativen Metabolismus von Methylprednisolon und seine Elimination beeinträchtigen. 180 mg retardiertes Diltiazem täglich über 4 Tage erhöhte die Bioverfügbarkeit von Methylprednisolon, 0,3 mg/kg i.v., im Schnitt um 49 %. Die orale Bioverfügbarkeit von 16 mg Methylprednisolon stieg unter dreimal täglich 60 mg Diltiazem auf etwa das 2,6-Fache. Dabei war die morgendliche Cortisol-Konzentration im Vergleich zur alleinigen Methylprednisolon-Gabe signifikant verringert.
Verstärkte Wirkungen von Methylprednisolon möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Diltiazem kann die Wirkungen von Methylprednisolon möglicherweise verstärken, z. B. Gewichtszunahme mit Vollmondgesicht und Stiernacken, erhöhter Blutdruck, Steroidakne, Striae, Hyperglykämie, Osteoporose mit Spontanfrakturen, Muskelschwäche und erhöhte Infektanfälligkeit.
Bei Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Diltiazem und Methylprednisolon soll der Patient auf eventuell verstärkte Glukokortikoid-Wirkungen überwacht und bei Bedarf die Dosis von Methylprednisolon verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Naloxegol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Naloxegol wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Diltiazem-Mehrfachdosen erhöhten die Bioverfügbarkeit von Naloxegol im Schnitt auf das 3,4-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Naloxegol
Mässige CYP3A4-Inhibitoren können die Wirkungen von Naloxegol wahrscheinlich verstärken. Zu den unerwünschten Wirkungen von Naloxegol bei Überdosierung zählen vor allem gastrointestinale Störungen wie abdominale Schmerzen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Dosierung von Naloxegol verringert werden: Die Anfangsdosis beträgt dann 12,5 mg einmal täglich. Die Dosis kann auf 25 mg erhöht werden, wenn der Patient 12,5 mg gut verträgt.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ceritinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Es wird erwartet, dass starke CYP3A4-Inhibitoren den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Ceritinib hemmen und dessen Bioverfügbarkeit erhöhen. Nach Herstellerangaben erhöhte Ketoconazol, 200 mg zweimal täglich über 14 Tage, die AUC einer 450-mg-Einzeldosis Ceritinib (nüchtern) bei gesunden Probanden im Schnitt auf das 2,9-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Ceritinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Voriconazol) werden verstärkte Wirkungen des Proteinkinase-Hemmers Ceritinib erwartet. Vor allem ist zu beachten, dass das Risiko für QT-Zeit-Verlängerung und damit einhergehend von ventrikulären Tachykardien (Torsade de pointes) erhöht wird. Weitere häufige dosis- bzw. konzentrationsabhängige unerwünschte Wirkungen der Proteinkinase-Inhibitoren sind gastrointestinale Störungen (Übelkeit, Diarrhoe), Hautausschläge und Leberfunktionsstörungen.
Wenn sich die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren nicht vermeiden lässt, ist die Ceritinib-Dosis um etwa ein Drittel zu reduzieren. Dabei ist auf das nächste Vielfache einer Dosis von 150 mg zu runden. Nach Absetzen eines starken CYP3A4-Inhibitors ist die Ceritinib-Dosis wieder zu erhöhen.
Die empfohlene Tagesdosis von Ceritinib beim nicht-kleinzelligen, ALK-positiven Bronchialkarzinom beträgt 750 mg; das entspricht 5 Kapseln a 150 mg, die gleichzeitig eingenommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Calciumantagonisten - Enzyminduktoren (CYP3A4), starke
Calciumantagonisten wie Nifedipin und seine Derivate, werden über CYP3A4 metabolisiert und unterliegen einem hohen First-Pass-Effekt (Nifedipin 40-55 %, Nilvadipin ca. 85%). Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren resultiert daher ein beschleunigter Abbau mit kürzeren Halbwertszeiten und niedrigeren, eventuell subtherapeutischen Plasmakonzentrationen. Diese wurde in Studien mit anderen Enzyminduktoren, wie Rifampicin oder bestimmten Antiepileptika, bestätigt.
Verminderte Wirkungen der Calciumantagonisten
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren kann die Wirksamkeit von Calciumantagonisten stark beeinträchtigen.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Induktoren und Calciumantagonisten soll vermieden werden. Alternative Arzneimittel sind zu bevorzugen. Ist die gleichzeitige Behandlung unumgänglich, müssen die Patienten sorgfältig auf Anzeichen verminderter therapeutischer Wirkung des Calciumantagonisten beobachtet werden. Eventuell muss die Dosis des Calciumantagonisten erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Tolvaptan - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Tolvaptan wird durch CYP3A4-Inhibitoren gehemmt. Ketoconazol bewirkte einen ca. 440%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 248%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan. Fluconazol bewirkte einen ca. 200%igen Anstieg der Bioverfügbarkeit und einen ca. 80%igen Anstieg der maximalen Plasmakonzentration von Tolvaptan.
Verstärkte Wirkungen von Tolvaptan
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren kann die Wirkungen von Tolvaptan verstärken (Polyurie, Durst und Dehydratation/Hypovolämie, Anstieg der Natriumkonzentration im Serum).
Bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Inhibitor soll die Tolvaptan-Dosierung verringert werden. Die genauen Dosisanpassungen gibt der Hersteller von Tolvaptan in der Fachinformation an.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4) - Dabrafenib
Dabrafenib ist ein starker Induktor nicht nur von CYP3A4, sondern auch von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sowie von CYP2B6. Daher wird erwartet, dass Dabrafenib die Plasmakonzentrationen vieler CYP3A4-Substrate verringert. Die Enzyminduktion tritt nach etwa 3 Tagen wiederholter Gaben von Dabrafenib in Erscheinung.
Verminderte Wirksamkeit der CYP3A4-Substrate möglich
Es wird erwartet, dass Dabrafenib die Wirksamkeit vieler CYP3A4-Substrate innerhalb weniger Tage beeinträchtigen kann.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Dabrafenib und den genannten CYP3A4-Substraten sollen die Patienten sorgfältig auf ausreichende Wirksamkeit überwacht werden; bei Bedarf sollen die Dosierungen angepasst werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sildenafil (pulmonale Hypertonie) - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Sildenafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt. Daher sind bei gleichzeitiger Therapie mit Arzneistoffen, die dieses Enzym hemmen, erhöhte Sildenafil-Plasmakonzentrationen zu erwarten.
Verstärkte Wirkungen von Sildenafil - Gefahr von Blutdruckabfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren erhöht die Bioverfügbarkeit von Sildenafil; unerwünschte Wirkungen wie Blutdruckabfälle können vermehrt oder verstärkt auftreten.
- Bei oraler Anwendung
-Bei Patienten, die bereits CYP3A4-Hemmer wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten, soll eine Dosisreduktion auf zweimal täglich 20 mg Sildenafil erwogen werden.
-Bei gleichzeitiger Behandlung mit stärkeren CYP3A4-Hemmern wie Clarithromycin und Telithromycin wird eine Dosisreduktion auf einmal täglich 20 mg Sildenafil empfohlen.
- Bei intravenöser Anwendung
-Bei Patienten, die bereits CYP3A4-Hemmer wie Erythromycin oder Saquinavir erhalten, soll eine Dosisreduktion auf zweimal täglich 10 mg Sildenafil erwogen werden.
-Bei gleichzeitiger Behandlung mit stärkeren CYP3A4-Hemmern wie Clarithromycin und Telithromycin wird eine Dosisreduktion auf einmal täglich 10 mg Sildenafil empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Sonidegib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus von Sonidegib, der zum grossen Teil durch CYP3A4 katalysiert wird. Die gleichzeitige Gabe einer 800-mg-Einzeldosis von Sonidegib mit Ketoconazol (200 mg zweimal täglich während 14 Tagen) erhöhte bei gesunden Probanden die Bioverfügbarkeit von Sonidegib ca. 2,25-fach.
Verstärkte Wirkungen von Sonidegib
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) sind erhöhte Plasmakonzentrationen von Sonidegib zu erwarten. Zu den unerwünschten Wirkungen von Sonidegib gehören u. a. Creatinkinase-Erhöhungen und Myopathien mit Muskelschmerzen, Krämpfen und Muskelschwäche.
Die gleichzeitige Behandlung mit Sonidegib und starken CYP3A4-Inhibitoren soll vermieden werden. Ist dies nicht möglich, sollen die Patienten sorgfältig auf unerwünschte Wirkungen überwacht werden. Treten muskuläre Symptome auf, sollen die je nach Grad der Creatinkinase-Erhöhung abgestuften Empfehlungen des Herstellers von Sonidegib zu Dosismodifkationen und Überwachung befolgt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Colchicin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Colchicin ist ein CYP3A4-Substrat, so dass bei gleichzeitiger Anwendung entsprechender Inhibitoren eine Hemmung der Elimination mit erhöhten Plasmakonzentrationen zu erwarten ist. In einer Studie erhöhte Diltiazem die Bioverfügbarkeit von Colchcin um ca. 27 %.
Gefahr einer Colchicin-Intoxikation
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren (Amiodaron, Atazanavir, Cobicistat, Darunavir, Diltiazem, Fosamprenavir, Idelalisib) werden verstärkte Colchicin-Wirkungen wie Enteritis mit Erbrechen und schwerer Diarrhoe oder Nierenschädigung, sowie bei längerer Anwendung Alopezie, Rhabdomyolyse und Blutbildschäden erwartet.
Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion soll eine gleichzeitige Anwendung von Colchicin und CYP3A4-Inhibitoren vermieden werden. Ist dies nicht möglich, soll die Colchicin-Dosierung reduziert werden. Bei Patienten mit normaler Nieren- und Leberfunktion wird eine Verringerung der Colchicin-Dosierung empfohlen. Auf eine verstärkte Colchicin-Toxizität ist in jedem Fall zu achten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Guanfacin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
CYP3A4-Inhibitoren hemmen den oxidativen Metabolismus des CYP3A4-Substrats Guanfacin. Die gleichzeitige Behandlung mit Ketoconazol erhöhte die Bioverfügbarkeit von Guanfacin etwa um das 3-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Guanfacin
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Atazanavir, Boceprevir, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Cobicistat, Crizotinib, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Verapamil) kann unerwünschte Wirkungen von Guanfacin wie Blutdruckabfall, Bradykardie, Sedierung und Somnolenz verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren wird eine Reduktion der Guanfacin-Dosis um 50 % empfohlen; eine weitere Dosisreduktion kann erforderlich werden. Nach dem Absetzen des CYP3A4-Inhibitors ist die Guanfacin-Dosis nach Bedarf wieder zu erhöhen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Iobenguan[123I] - Stoffe, die die Catecholamin-Aufnahme blockieren
Iobenguan ist ein Noradrenalin-Derivat; wie dieses wird Iobenguan durch einen aktiven Prozess in adrenerge Gewebe (z. B. Nebennierenmark) aufgenommen und dort gespeichert. Das Ausmass der Aufnahme ist in pathologischen Geweben verändert und wird gemessen. Arzneistoffe, die den Mechanismus der Catecholamin-Aufnahme blockieren, wie trizyklische Antidepressiva und Reserpin, reduzieren die Anreicherung von Iobenguan und beeinträchtigen dadurch die Aussagekraft des Tests.
Beeinträchtigung der Aussagekraft des Iobenguan[123I]-Tests
Die Behandlung mit den genannten Arzneistoffen (Alpha-2-rezeptoragonisten, Antidepressiva, trizyklische, und Analoge, Reserpin, Tetrabenazin, Calciumantagonisten, Phenothiazine, indirekte Sympathomimetika) beeinträchtigt die Bestimmung der Noradrenalin-Speicherfähigkeit durch das Radiodiagnostikum Iobenguan[123I] und damit die Aussagekraft des Tests.
Die genannten Arzneistoffe sollen - wenn ärztlich vertretbar - etwa 1 Woche (etwa 4 biologische Halbwertszeiten) vor einer Untersuchung mit Iobenguan[123I] abgesetzt werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Avanafil - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der Phosphodiesterase-5-Hemmer Avanafil wird hauptsächlich über CYP3A4 oxidativ verstoffwechselt; CYP3A4-Inhibitoren hemmen daher seinen oxidativen Metabolismus. Erythromycin, 500 mg zweimal täglich, erhöhte die Bioverfügbarkeit und die maximale Plasmakonzentration einer Einzeldosis von 200 mg Avanafil um etwa den Faktor 3 bzw. 2 und verlängerte die Halbwertszeit auf etwa 8 Stunden.
Verstärkte Wirkungen von Avanafil möglich - Gefahr von Blutdruckabfällen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Aprepitant, Ciprofloxacin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) kann die Wirkungen von Avanafil verstärken; vor allem mit ausgeprägten Blutdruckabfällen ist zu rechnen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern beträgt die empfohlene Maximaldosis an Avanafil 100 mg; diese Dosis soll maximal einmal alle 48 Stunden genommen werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Temsirolimus - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige, schwache
Temsirolimus ist ein Substrat von CYP3A4 und P-Glycoprotein. Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte die AUC von Temsirolimus im Schnitt 3,1-fach.
Verstärkte Wirkungen von Temsirolimus möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen oder mässigen CYP3A4-Hemmern bzw. CYP3A4/P-Glycoprotein-Hemmern (Amlodipin, Amiodaron, Aprepitant, Clarithromycin, Diltiazem, Erythromycin, Netupitant, Verapamil) kann die Bioverfügbarkeiten von Temsirolimus bzw. seinem aktiven Hauptmetaboliten Sirolimus erhöhen. Häufige Nebenwirkungen sind Blutbildveränderungen, Ödeme und Infektionen.
Die gleichzeitige Behandlung mit schwachen oder mässigen CYP3A4-Hemmern bzw. CYP3A4/P-Glycoprotein-Hemmern soll bei Patienten, die 25 mg Temsirolimus erhalten, nur mit Vorsicht erfolgen und bei Patienten, die mehr als 25 mg Temsirolimus erhalten, vermieden werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Venetoclax - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Hemmung von CYP3A4: 400 mg des starken CYP3A4-Hemmers Ketoconazol, einmal täglich über 7 Tage, erhöhten die AUC von Venetoclax bei 11 Patienten im Schnitt um das 6,4-Fache. Andere starke CYP3A4-Inhibitoren können die AUC von Venetoclax voraussichtlich um ca. das 5,8- bis 7,8-Fache erhöhen.
Möglicherweise erhöhtes Risiko eines Tumorlyse-Syndroms
Wird zu Beginn oder während der Aufdosierungsphase einer Venetoclax-Behandlung zusätzlich mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer (Atazanavir, Ciprofloxacin, Darunavir, Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Verapamil) behandelt, kann das Risiko eines Tumorlyse-Syndroms erhöht sein (u. a. Fieber, Schüttelfrost, Erbrechen, Verwirrtheit, Kurzatmigkeit, Krampfanfälle, Herzrhythmusstörungen, dunkler oder trüber Urin, Müdigkeit, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Bauchschmerzen).
Zu Beginn und während der Aufdosierungsphase mit Venetoclax sollen mässige CYP3A4-Inhibitoren vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A-Inhibitor unumgänglich ist, sollen die Einleitungs- und Aufdosierungsdosen von Venetoclax mindestens um 50 % reduziert werden. Ist die Aufdosierungsphase abgeschlossen und eine stabile Tagesdosis von Venetoclax erreicht, soll bei Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer die Venetoclax-Dosis um 50 % gesenkt werden. Die Patienten sollen besonders sorgfältig auf Zeichen eines Tumorlyse-Syndroms überwacht werden. 2-3 Tage nach Absetzen des CYP3A4-Inhibitors soll die Venetoclax-Dosis wieder angehoben werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Bedaquilin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus des CYP3A4-Substrats Bedaquilin wird durch CYP3A4-Hemmer beeinträchtigt: Der starke CYP3A4-Hemmer Ketoconazol, 400 mg täglich über 3 Tage, erhöhte die AUC von Bedaquilin, 400 mg täglich über 14 Tage, bei gesunden Probanden im Schnitt um 22 %. Bei längerer gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol oder anderen CYP3A4-Hemmern könnte der Effekt auf Bedaquilin stärker ausfallen.
Verstärkte Wirkungen von Bedaquilin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Boceprevir, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Cobicistat, Conivaptan, Crizotinib, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Idelalisib, Imatinib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Verapamil, Voriconazol) kann die Wirkungen von Bedaquilin möglicherweise verstärken (Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, QT-Zeit-Verlängerung, Arthralgie, Myalgie, Transaminasenanstieg).
Die gleichzeitige Behandlung mit Bedaquilin und starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren über mehr als 14 aufeinander folgende Tage soll vermieden werden. Wenn die gleichzeitige Behandlung erforderlich ist, wird eine häufigere Kontrolle von EKG und Transaminasen empfohlen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Ibrutinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus von Ibrutinib wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Mässige CYP3A4-Hemmer können daher den Metabolismus von Ibrutinib hemmen und die Plasmakonzentrationen erhöhen. Bei Patienten mit B-Zell-Malignomen erhöhte die gleichzeitige Anwendung mit Erythromycin die Plasmakonzentration von Ibrutinib um ca. das 3,4-fache und die AUC um ca. das 3-fache.
Verstärkte Wirkungen von Ibrutinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Amiodaron, Aprepitant, Atazanavir, Ciprofloxacin, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Dronedaron, Erythromycin, Fluconazol, Fosamprenavir, Fosaprepitant, Imatinib, Indinavir, Tipranavir, Verapamil) werden verstärkte Wirkungen von Ibrutinib erwartet. Blutungskomplikationen, Blutbildschäden und Herzrhythmusstörungen stehen bei Ibrutinib im Vordergrund.
Die gleichzeitige Behandlung mit Ibrutinib und mässigen CYP3A4-Hemmern soll vermieden werden. Wenn der Nutzen der gleichzeitigen Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Hemmer das Risiko überwiegt, ist die Dosis von Ibrutinib auf 280 mg (zwei Kapseln) zu reduzieren. Die Patienten sollen sorgfältig auf toxische Symptome überwacht werden; bei Bedarf sind die Empfehlungen zur Dosismodifikation in der aktuellen Fachinformation zu beachten.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Droperidol - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
CYP3A4 hat wesentlichen Anteil am oxidativen Metabolismus von Droperidol, so dass starke CYP3A4-Hemmer die Plasmakonzentrationen von Droperidol erhöhen können.
Verstärkte Wirkungen von Droperidol möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren können verstärkte Wirkungen von Droperidol auftreten. Risikoreich sind besonders verstärkte kardiotoxische Effekte wie die Verlängerung des QT-Intervalls und ventrikuläre Tachykardien (Torsade de pointes).
Bei Patienten, die gleichzeitig mit einem starken CYP3A4-Hemmer behandelt werden, ist auf verstärkte Wirkungen von Droperidol, besonders auf eine Verlängerung des QT-Intervalls und auf dessen klinische Zeichen zu achten (EKG, Schwindel, Ohnmachtsanfälle).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Pasireotid - Bradykard wirkende Stoffe
Additive bradykarde Effekte: nach intramuskulärer Applikation von Pasireotid treten häufig Sinusbradykardien auf.
Gefahr ausgeprägter Bradykardien
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pasireotid und weiteren bradykard wirkenden Stoffen (Beta-Blocker, Cholinergika, Herzglykoside, Ivabradin, Verapamil, Diltiazem) können ausgeprägte Bradykardien auftreten.
Bei Patienten, die gleichzeitig mit Pasireotid Arzneimittel erhalten, die Bradykardien auslösen können, wird eine klinische Überwachung der Herzfrequenz empfohlen, vor allem zu Behandlungsbeginn.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Trabectedin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Hemmung von CYP3A4: Ketoconazol, 400 mg, erhöhte die Trabectedin-Bioverfügbarkeit um ca. 66 %.
Verstärkte Wirkungen von Trabectedin
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Fluconazol, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol) sind verstärkte Wirkungen von Trabectedin nicht auszuschliessen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen von Trabectedin sind Neutropenie, Thrombozytopenie, Anämie, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie, Durchfälle, erhöhte Lebererenzyme und Abgeschlagenheit.
Die gleichzeitige Behandlung mit Trabectedin und starken CYP3A4-Hemmern soll möglichst vermieden werden. Ist dies dennoch nötig, muss auf unerwünschte Wirkungen von Trabectedin besonders geachtet und bei Bedarf dessen Dosierung verringert werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Calciumantagonisten - Rifampicin
Calciumantagonisten werden über CYP3A4 metabolisiert und unterliegen einem hohen First-Pass-Effekt (Nilvadipin ca. 85%, Lacidipin und Lercanidipin ca. 90 %, Felodipin 85 %, Amlodipin ca. 30 %). Bei gleichzeitiger Behandlung mit Rifampicin resultiert daher ein beschleunigter Abbau mit kürzeren Halbwertszeiten voraus subtherapeutische Plasmakonzentrationen resultieren können.
In einer Studie verminderte Rifampicin, 600 mg täglich über 15 Tage, die Bioverfügbarkeit von Verapamil um ca. 94 %; EKG-Effekte von Verapamil waren nicht mehr nachweisbar. Bei einem Patienten, der mit Rifampicin (600 mg) und Nicardipin (50 mg, zweimal täglich) behandelt wurde, trat 6 Tage nach Start der Rifampicinbehandlung unkontrollierbarer Bluthochdruck auf.
Verminderte Wirksamkeit der Calciumantagonisten
Die gleichzeitige Behandlung mit dem starken CYP3A4-Induktor Rifampicin kann die Wirksamkeit von Calciumantagonisten mindern.
Während der gleichzeitigen Behandlung mit Rifampicin muss auf eine genügende Wirksamkeit der Calciumantagonisten geachtet werden; möglicherweise muss deren Dosis erhöht werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Olaparib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Mässige Inhibitoren von CYP3A4 können den oxidativen Metabolismus von Olaparib hemmen.
Verstärkte Wirkungen von Olaparib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Olaparib nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit Olaparib und mässigen CYP3A4-Inhibitoren wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll die Dosierung von Olaparib reduziert werden.
Filmtabletten: Die Dosierung wird auf 2mal täglich 150 mg reduziert.
Kapseln: Die Dosierung wird auf 2mal täglich 200 mg reduziert.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Domperidon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässige
Der oxidative Metabolismus von Domperidon wird überwiegend durch CYP3A4 katalysiert. Inhibitoren von CYP3A4 können daher den Metabolismus von Domperidon hemmen und erhöhte Plasmakonzentrationen hervorrufen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketoconazol wurde eine mehrfach erhöhte Bioverfügbarkeit von Domperidon gefunden.
Erhöhtes Risiko von unerwünschten Wirkungen von Domperidon
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder starken Inhibitoren von CYP3A4 kann die Wirkungen von Domperidon verstärken und eventvell Arrhythmien, insbesondere Torsade de pointes, auslösen.
Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Domperidon und mässigen oder starken Inhibitoren von CYP3A4 soll auf UAWs von Domperidon insbesondere auf die proarrhythmogenen Nebenwirkungen geachtet werden (EKG-Kontrollen).
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Eliglustat - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Eliglustat wird primär über CYP2D6 und in geringerem Masse über CYP3A metabolisiert.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren und Eliglustat (2mal täglich 84 mg) bei nicht langsamen Metabolisierern wird eine bis zu 3-fache Erhöhung der Eliglustat-Plasmakonzetrationen erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren und Eliglustat (einmal täglich 84 mg) bei langsamen Metabolisierern wird eine um bis zu 2,4-fache bzw. 3,0-fache Erhöhung der Cmax und der AUC0–24 von Eliglustat erwartet.
Verstärkte Wirkungen von Eliglustat möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren kann die Wirkungen von Eliglustat verstärken. Als Überdosierungssymptome von Eliglustat sind Schwindel, Hypotonie, Bradykardie, Übelkeit und Erbrechen beschrieben.
Bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern wird bei gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren Vorsicht geboten.
Bei langsamen CYP2D6-Metabolisierern wird die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren nicht empfohlen.
Kontraindikation
Gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A-Inhibitor zusamment mit einem starken oder mässigen CYP2D6-Inhibitor bei intermediären und schnellen CYP2D6-Metabolisierern.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Substrate (CYP3A4, OATP1B1, OATP1B3) - Remdesivir
In-vitro ist Remdesivir ein Hemmer von CYP3A4, OATP1B1 und OATP1B3. Remdesivir kann vorübergehend die Plasmakonzentrationen der Substrate von CYP3A4 oder OATP1B1/1B3 erhöhen. Es liegen keine Daten zu diesen Interaktionen vor und ihre klinische Bedeutung ist nicht erwiesen.
Verstärkte Wirkung der genannten Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Remdesivir kann die Wirkungen der Substrate von CYP3A4, OATP1B1 oder OATP1B3 verstärken.
Es wird empfohlen, die genannten Substrate mindestens 2 Stunden nach Remdesivir zu verabreichen.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Entrectinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Entrectinib wird haupsächlich durch CYP3A metabolisiert, mässige Inhibitoren von CYP3A können daher die systemische Exposition von Entrectinib erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Entrectinib möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A-Inhibitoren werden vermehrt UAW von Entrectinib befürchtet (z.B. periphere Ödeme, kognitive Störungen, Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Myalgie, Muskelschwäche, Schwindel, Verschwommensehen, Hypotonie).
Die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und mässigen CYP3A-Inhibitoren wird im Allgemeinen nicht empfohlen, andernfalls soll die Tagesdosis von Entrectinib bei Erwachsenen und Jugendlichen mit einer Körperoberfläche >=1,5 m² auf 200 mg reduziert werden.
Bei Jugendlichen mit einer Körperoberfläche <1,5 m² soll die gleichzeitige Behandlung mit Entrectinib und mässigen CYP3A-Inhibitoren vermieden werden.
Überwachung bzw. Anpassung nötig
Mirabegron - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Mirabegron wird auf mehreren Wegen transportiert und metabolisiert: Es ist Substrat von CYP3A4, CYP2D6, Butyrylcholinesterase, UGT, P-Glycoprotein, OCT1, OCT2 und OCT3. Bei gesunden Probanden erhöhte der starke CYP3A/P-Glycoprotein-Inhibitor Ketoconazol die Mirabegron-AUC im Schnitt um den Faktor 1,8.
Verstärkte Wirkungen von Mirabegron möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Telaprevir, Voriconazol) kann die Wirkungen von Mirabegron verstärken. Patienten mit Störungen der Arzneistoffeliminierung wie Niereninsuffizienz und Leberinsuffizienz sind hiervon vermutlich besonders betroffen. Zeichen einer verstärkten Mirabegron-Wirkung sind Tachykardie und Blutdruckanstieg.
Bei Patienten mit leichter bis mässiger Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 30 bis 89 ml/min/1,73 m2) oder leichter Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse A), die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, beträgt die maximale Tagesdosis von Mirabegron 25 mg.
Bei Patienten mit starker Einschränkung der Nierenfunktion (GFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m2) oder solchen mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh-Klasse B), die starke CYP3A4-Inhibitoren erhalten, wird die gleichzeitige Behandlung mit Mirabegron nicht empfohlen.
Bei Patienten ohne Einschränkungen der Leber- oder Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung nötig.
In bestimmten Fällen Überwachung bzw. Anpassung nötig
Lithiumsalze - Verapamil, Diltiazem
Der Mechanismus ist ungeklärt. Die beobachteten Symptome entsprechen zum Teil einer Lithium-Intoxikation; es wurden aber sowohl erniedrigte als auch erhöhte und therapeutische Lithiumkonzentrationen bei gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil gefunden. Ausserdem beeinflussen beide Stoffe den Dopamin-Stoffwechsel.
Vermehrt neurotoxische Symptome möglich
In Einzelfällen traten einige Tage nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Lithium und Verapamil bzw. Diltiazem neurotoxische und andere Symptome auf: Rigidität, choreo-athetotische Bewegungen, Ataxie, Muskelschwäche, Tremor, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe. In einem weiteren Fall wurden Reizleitungsstörungen berichtet. Auch eine verminderte antimanische Wirksamkeit, verbunden mit erniedrigten Lithium-Serumkonzentrationen, wurde nach zusätzlicher Gabe von Verapamil beschrieben.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lithium und Verapamil oder Diltiazem sollen die Patienten sorgfältig auf neurotoxische Symptome hin beobachtet werden. Die Serumkonzentrationen von Lithium sollen im unteren therapeutischen Bereich liegen. Als alternative Calciumantagonisten kommen die Dihydropyridin-Derivate (z. B. Nifedipin) in Frage.
Vorsichtshalber überwachen
Calciumantagonisten - Cimetidin
Cimetidin hemmt mehrere CYP-Enzyme, darunter CYP3A4, das den oxidativen Metabolismus der meisten Calciumantagonisten katalysiert. Die Bioverfügbarkeiten den betroffenen Calciumantagonisten steigen; aber nur bei einem Teil der Patienten wurde eine verstärkte Blutdrucksenkung beobachtet.
Verstärkte Wirkungen der Calciumantagonisten möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit dem H2-Blocker Cimetidin kann die Wirkungen von Calciumantagonisten (Diltiazem, Isradipin, Lacidipin, Lercanidipin, Manidipin, Nicardipin, Nifedipin, Nilvadipin, Nimodipin, Nisoldipin, Nitrendipin, Verapamil) verstärken. Eine verstärkte Blutdrucksenkung kann auftreten.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Cimetidin und den betroffenen Calciumantagonisten ist vorsichtshalber der Blutdruck zu kontrollieren und die Dosis des Calciumantagonisten nach Bedarf zu senken. Amlodipin und Felodipin scheinen nicht in klinisch relevantem Ausmass mit Cimetidin zu interagieren und kommen somit als alternative Calciumantagonisten in Frage. Als alternative H2-Blocker kann Famotidin erwogen werden.
Vorsichtshalber überwachen
Theophyllin und -Derivate - Calciumantagonisten
Möglicherweise hemmen die genannten Calciumantagonisten das Isoenzym CYP1A2, das den oxidativen Metabolismus von Theophyllin katalysiert. Verapamil scheint die Theophyllin-Plasmakonzentrationen bei nahezu allen Patienten geringfügig, aber nur selten in klinisch relevantem Ausmass zu erhöhen. In einer klinischen Studie konnte die Dosisabhängigkeit der Interaktion nachgewiesen werden: 40 mg Verapamil, dreimal täglich, erhöhten die relative Bioverfügbarkeit von Theophyllin um ca. 13 %, 80 mg, dreimal täglich, um ca. 18 % und 120 mg, dreimal täglich, um ca. 28 %. Diltiazem und Nifedipin erhöhen die Theophyllin-Plasmakonzentrationen in noch geringerem Masse. Für Nifedipin sind 2 Fälle mit erhöhten Theophyllin-Plasmakonzentrationen und Überdosierungssymptomen beschrieben.
Felodipin verminderte die Bioverfügbarkeit von Theophyllin um ca. 18 % durch Verminderung der Absorption; dies ist wahrscheinlich klinisch nicht relevant. Auch Nifedipin senkte in einer Studie die Theophyllin-Plasmakonzentration.
Einzelfälle: Verstärkte Wirkungen von Theophyllin
Einige Calciumantagonisten (Verapamil, Diltiazem, Nifedipin, Isradipin) können in Einzelfällen die Wirkungen von Theophyllin bzw. Aminophyllin verstärken. Dabei können vermehrt unerwünschte Wirkungen von Theophyllin auftreten, wie Tachykardie, Arrhythmien, Blutdruckabfall, Kopfschmerzen, Unruhe, Tremor, Schwindel, Schlaflosigkeit, gesteigerte Diurese, Magen-Darm-Beschwerden sowie erhöhte Krampfneigung.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil, Diltiazem, Nifedipin oder Isradipin soll vorsichtshalber auf Zeichen einer verstärkten Theophyllin-Wirkung geachtet werden. Bei Bedarf soll die Theophyllin-Dosis gesenkt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Verapamil, Diltiazem - Enzyminduktoren (CYP3A4)
Verapamil wird fast vollständig durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert und unterliegt einem ausgeprägten First-Pass-Effekt. Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren resultiert daher, vor allem bei oraler Applikation von Verapamil, ein beschleunigter Abbau mit kürzeren Halbwertszeiten und niedrigeren Plasmakonzentrationen. In einer Studie an 7 Probanden verminderte Phenobarbital, 100 mg/d über 21 Tage, die Bioverfügbarkeit von Verapamil auf 20 %.
Verminderte Wirksamkeit von Verapamil bzw. Diltiazem
Die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Induktoren (Phenobarbital, Phenytoin, Primidon) kann die Wirksamkeit von Verapamil bzw. Diltiazem im Verlauf weniger Tage stark beeinträchtigen. Abschwächung (z. B. Blutdruckanstieg, Tachykardie) oder Ausbleiben der therapeutischen Effekte wurden beobachtet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Induktoren soll auf verminderte therapeutische Effekte von Verapamil bzw. Diltiazem geachtet und bei Bedarf deren Dosis erhöht werden. Nach Absetzen des CYP3A4-Induktors ist die Dosis des Calciumantagonisten allmählich wieder zu reduzieren.
Vorsichtshalber überwachen
Darifenacin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
CYP3A4 ist am oxidativen Metabolismus von Darifenacin beteiligt, so dass CYP3A4-Hemmer seine Bioverfügbarkeit erhöhen können. Die Bioverfügbarkeit von Darifenacin, 30 mg, war um ca. 95 % erhöht, wenn gleichzeitig Erythromycin gegeben wurde.
Verstärkte Wirkungen von Darifenacin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit einem mässigen CYP3A4-Inhibitor (Aprepitant, Ciprofloxacin, Clarithromycin, Crizotinib, Darunavir, Diltiazem, Erlotinib, Erythromycin, Fluconazol, Fluvoxamin, Fosamprenavir, Imatinib, Isavuconazol, Ribociclib, Telithromycin) kann möglicherweise die Wirkungen von Darifenacin verstärken. Vor allem unerwünschte anticholinerge Effekte wie Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation und Miktionsstörungen, Tachykardie und Schweissminderung können häufiger und stärker auftreten. Vor allem bei älteren Patienten könnten delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen vorkommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren soll die Darifenacin-Anfangsdosis wie sonst auch 7,5 mg täglich betragen. Die Dosis kann je nach Verträglichkeit und klinischem Ansprechen auf 15 mg täglich erhöht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Phenytoin - Diltiazem
Möglicherweise hemmt Diltiazem den Metabolismus von Phenytoin.
Verstärkte Wirkungen von Phenytoin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Diltiazem kann die unerwünschten Wirkungen von Phenytoin (Schwindel, Tremor, Ataxie) in Einzelfällen vermehren bzw. verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Diltiazem soll vorsichtshalber auf verstärkte bzw. vermehrte unerwünschte Wirkungen von Phenytoin besonders geachtet und bei Bedarf die Phenytoin-Dosis gesenkt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Digitoxin - Verapamil, Diltiazem
Verapamil und Diltiazem hemmen anscheinend die extrarenale Clearance von Digitoxin. Um 20 bis 30 % erhöhte Digitoxin-Plasmakonzentrationen wurden nach 4-6wöchiger Behandlung mit mittleren therapeutischen Dosen von Verapamil bzw. Diltiazem gefunden.
Verstärkte Digitoxin-Wirkungen möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Verapamil oder Diltiazem kann die Wirkungen von Digitoxin verstärken. Verstärkte Effekte wie Bradykardie und Überleitungsstörungen sowie verstärkte extrakardiale unerwünschte Wirkungen sind möglich.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Verapamil bzw. Diltiazem sollen die Patienten vorsichtshalber auf eventuelle Digitoxin-Überdosierungssymptome beobachtet werden. Dosisanpassungen können nötig werden.
Vorsichtshalber überwachen
Fesoterodin, Desfesoterodin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Fesoterodin und sein aktiver Metabolit Desfesoterodin werden durch CYP3A4 und CYP2D6 oxidativ verstoffwechselt: Die gleichzeitige Behandlung mit dem mässigen CYP3A4-Hemmer Fluconazol, 200 mg zweimal täglich über 2 Tage, erhöhte die Bioverfügbarkeit von Desfesoterodin um ungefähr 27 %.
Verstärkte unerwünschte Wirkungen von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern (Fosamprenavir, Diltiazem, Verapamil, Fluconazol) können verstärkte anticholinerge Effekte von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin auftreten: Akkommodationsstörungen, Mydriasis, Mundtrockenheit, Obstipation, Tachykardie, Miktionsstörungen, Schweissminderung. Vor allem bei älteren Patienten sind delirante Syndrome mit Verwirrtheit, Halluzinationen und Erregungszuständen sowie kognitive Störungen nicht auszuschliessen.
Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz oder mässiger Leberinsuffizienz ist die gleichzeitige Behandlung mit Fesoterodin bzw. Desfesoterodin und mässigen Inhibitoren von CYP3A4 zu vermeiden. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Niereninsuffizienz oder leichter Leberinsuffizienz soll die Tageshöchstdosis von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin halbiert werden, wenn die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern nötig ist; die Tageshöchstdosis von Fesoterodin beträgt in diesem Fall 4 mg, die von Desfesoterodin 3,5 mg. Die übrigen Patienten sollen bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern sorgfältig auf eventuell verstärkte anticholinerge Wirkungen beobachtet werden und eine Anpassung der Dosierungen von Fesoterodin bzw. Desfesoterodin ist nicht notwendig.
Vorsichtshalber überwachen
Mirtazapin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Mirtazapin ist ein CYP3A4-Substrat. Die gleichzeitige Behandlung mit dem starken CYP3A4-Hemmer Ketoconazol erhöhte die maximalen Plasmakonzentrationen und die Bioverfügbarkeit von Mirtazapin um etwa 40 % bzw. 50 %.
Verstärkte Wirkungen von Mirtazapin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 sind verstärkte Wirkungen von Mirtazapin (Dämpfung des zentralen Nervensystems, Kopfschmerzen, Gewichtszunahme, verstärkter Appetit, Desorientierung, Tachykardie und Blutdruckveränderungen) nicht auszuschliessen.
Wenn Mirtazapin gleichzeitig mit den genannten starken CYP3A4-Inhibitoren angewandt wird, ist Vorsicht geboten und die Dosis muss gegebenenfalls verringert werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ebastin - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus von Ebastin wird durch CYP3A4 katalysiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern die Ebastin-Plasmakonzentrationen steigen können.
Verstärkte Wirkungen von Ebastin nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Inhibitoren (Atazanavir, Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Erythromycin, Indinavir, Fluconazol, Itraconazol, Ketoconazol, Miconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann die Wirkungen von Ebastin möglicherweise verstärken.
Das Ausweichen auf alternative H1-Blocker wie Azelastin, Fexofenadin, Cetirizin, Levocetirizin, Loratadin oder Desloratadin ist ratsam. Wird dennoch gleichzeitig mit Ebastin und einem CYP3A4-Inhibitor behandelt, sollen die Patienten sorgfältig überwacht werden.
Vorsichtshalber überwachen
Calciumantagonisten - HCV-Protease-Inhibitoren
Die Wechselwirkung wurde nicht untersucht. Eine Hemmung von CYP3A4 und des Effluxtransporters P-Glycoprotein wird als möglicher Mechanismus angegeben. Auf Grund der leichten Hemmung von CYP3A4 durch Amlodipin und der moderaten Hemmung von CYP3A4 durch Verapamil bzw. Diltiazem könnte es zu verstärkten Simeprevir-Wirkungen kommen.
Verstärkte Wirkungen der Calciumantagonisten zu erwarten
Die gleichzeitige Behandlung mit HCV-Protease-Inhibitoren (Simeprevir, Boceprevir, Telaprevir) kann die Wirkungen (Blutdrucksenkung) peroral applizierter Calciumantagonisten verstärken. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem sind auch verstärkte Wirkungen von Simeprevir nicht auszuschliessen. Dessen relevante Überdosierungssymptome sind allerdings noch nicht bekannt.
Ist während der Therapie mit Simeprevir, Boceprevir oder Telaprevir die perorale Applikation der genannten Calciumantagonisten erforderlich, wird eine klinische Überwachung der Patienten und ggf. eine Dosisanpassung des Calciumantagonisten empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Daclatasvir - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus von Daclatasvir durch CYP3A4 könnte durch die CYP3A4-Inhibitoren gehemmt werden.
Verstärkte Wirkungen von Daclatasvir möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit moderaten oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren (Amlodipin, Diltiazem, Erythromycin, Nifedipin, Verapamil) sind verstärkte unerwünschte Wirkungen von Daclatasvir (z. B. Kopfschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit) nicht auszuschliessen.
Daclatasvir soll mit Vorsicht mit den genannten CYP3A4-Hemmern eingesetzt werden: Auf eventuell verstärkte Wirkungen von Daclatasvir ist zu achten.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Idelalisib
Der Hauptmetabolit von Idelalisib, GS-563117, ist ein starker CYP3A-Inhibitor: Die gleichzeitige Anwendung mit Idelalisib, 150 mg zweimal täglich, erhöhte die AUCinf einer 5-mg-Einzeldosis des CYP3A4-Substrats Midazolam bei gesunden Probanden auf etwa das 5-Fache.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit Idelalisib kann die Wirkungen von CYP3A4-Substraten verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Idelalisib wird eine sorgfältige Überwachung auf verstärkte Wirkungen der genannten CYP3A4-Substrate bzw. von deren Plasmakonzentrationen empfohlen.
Vorsichtshalber überwachen
Substrate (CYP3A4) - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Es ist zu erwarten, dass der Metabolismus von bekannten CYP3A4-Substraten durch bekannte CYP3A4-Inhibitoren gehemmt wird. Nur wenige Substrat/Inhibitor-Paarungen wurden aber bislang darauf untersucht: Ketoconazol, zweimal täglich 200 mg über 5 Tage, zeigte bei gesunden Probanden nur minimale Veränderungen der maximalen Plasmakonzentrationen von Paricalcitol; erhöhte aber die Bioverfügbarkeit um fast das Doppelte. Ketoconazol, 400 mg täglich über 5 Tage, erhöhte die AUC von Tasimelteon um etwa 50 %. Ketoconazol erhöhte die AUC von Saxagliptin im Schnitt um das 2,5-Fache, die AUC des aktiven Metaboliten sank dabei um ca. 88 %; die klinischen Auswirkungen sind nicht bekannt.
Verstärkte Wirkungen der CYP3A4-Substrate möglich
Die substanzspezifischen Wirkungen von CYP3A4-Substraten (Apalutamid, Nitisinon, Paricalcitol, Rucaparib, Saxagliptin, Tasimelteon) können möglicherweise durch CYP3A4-Inhibitoren verstärkt werden.
Die gleichzeitige Behandlung mit den genannten CYP3A4-Substraten und bekannten CYP3A4-Inhibitoren soll sorgfältig bedacht werden und mit Vorsicht erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Muskelrelaxantien, peripher angreifende - Calciumantagonisten
Der Mechanismus ist nicht geklärt. Additive Effekte werden vermutet.
Verstärkte bzw. verlängerte Muskelrelaxation möglich
Calciumantagonisten können die muskelrelaxierende Wirkung von peripher angreifenden Muskelrelaxantien - besonders bei parenteraler Gabe - verstärken oder verlängern. In einer Studie verlängerte Nifedipin, 1 mg, die neuromuskuläre Blockade unter Atracurium bzw. Vecuronium im Schnitt von 29 auf 40 Minuten. Andere Studien wiederum zeigten keinen Effekt einiger Calciumantagonisten auf die neuromuskuläre Blockade durch Muskelrelaxantien.
Bei gleichzeitiger Anwendung mit Calciumantagonisten kann es nötig werden, die Dosis von peripher angreifenden Muskelrelaxantien zu verringern.
Vorsichtshalber überwachen
Rupatadin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Der oxidative Metabolismus von Rupatadin wird durch CYP3A4 katalysiert. Bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren steigen deren Plasmakonzentrationen und damit das Risiko von unerwünschten Effekten. Erythromycin erhöhte die systemische Bioverfügbarkeit einer 20-mg-Einzeldosis von Rupatadin, peroral, um ca. das 2-3-Fache; ein Effekt auf das QT-Intervall oder vermehrte unerwünschte Wirkungen wurden dabei nicht festgestellt.
Verstärkte Wirkungen von Rupatadin nicht auszuschliessen
Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Diltiazem, Erythromycin, Fluconazol) kann die Wirkungen von Rupatadin möglicherweise verstärken.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Hemmern sollen die Patienten vorsichtshalber auf verstärkte Wirkungen von Rupatadin überwacht werden. Anstelle von Rupatadin können alternative H1-Blocker wie Azelastin, Fexofenadin, Cetirizin, Levocetirizin, Loratadin oder Desloratadin eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Perampanel - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Hemmung des oxidativen Metabolismus von Perampanel durch CYP3A4: Ketoconazol, 400 mg täglich über 10 Tage, erhöhte bei gesunden Probanden die AUC von Perampanel um ca. 20 %. Ein stärkerer Anstieg der Bioverfügbarkeit von Perampanel kann nicht ausgeschlossen werden, wenn ein CYP3A-Inhibitor mit längerer Halbwertszeit als Ketoconazol gegeben oder wenn der CYP3A-Inhibitor länger angewandt wird.
Verstärkte Wirkungen von Perampanel möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Boceprevir, Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Telaprevir, Telithromycin, Voriconazol) kann möglicherweise die Wirkungen von Perampanel verstärken.
Ist die gleichzeitige Behandlung mit Perampanel und einem der genannten CYP3A4-Inhibitoren erforderlich, muss auf eventuell verstärkte unerwünschte Wirkungen von Perampanel besonders geachtet werden; wenn nötig, sollen die Dosierungen angepasst oder geeignete Alternativarzneimittel eingesetzt werden.
Vorsichtshalber überwachen
Sertralin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige
Mässige CYP3A4-Inhibitoren hemmen den Abbau von Sertralin, wodurch erhöhte Plasmakonzentrationen von Sertralin und vermehrte unerwünschte Wirkungen möglich sind. Nach Herstellerangaben verursachte Cimetidin eine erhebliche Abnahme der Eliminationsrate von Sertralin.
Verstärkte Wirkungen von Sertralin möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Diltiazem, Dronedaron, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) sind verstärkte Wirkungen von Sertralin (Schlaflosigkeit, Schwindelgefühl) nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen CYP3A4-Inhibitoren (Aprepitant, Ciclosporin, Cimetidin, Ciprofloxacin, Darunavir, Dronedaron, Fosamprenavir, Imatinib, Verapamil) soll auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Sertralin geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Loratadin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Loratadin wird überwiegend durch CYP3A4 oxidativ metabolisiert, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit CYP3A4-Hemmern eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Loratadin erwartet wird. Ketoconazol, 400 mg täglich über 7 Tage, erhöhte die AUC von Loratadin auf ca. das 4,5-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Loratadin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren (Clarithromycin, Cobicistat, Diltiazem, Idelalisib, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Ritonavir, Saquinavir, Voriconazol) kann eventuell vermehrt bzw. verstärkt unerwünschte Wirkungen von Loratadin wie verstärkte anticholinerge Effekte, Schläfrigkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen hervorrufen. QT-Zeit-Verlängerungen/Torsade de pointes werden nicht erwartet.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern soll besonders auf verstärkte unerwünschte Wirkungen von Loratadin, wie verstärkte anticholinerge Effekte, Schläfrigkeit, Tachykardie und Kopfschmerzen, geachtet werden.
Vorsichtshalber überwachen
Ketamin - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Ketamin wird in der Leber unter anderem durch CYP3A4 metabolisiert, so dass starke CYP3A4-Hemmer möglicherweise seine Plasmakonzentrationen erhöhen. Der starke CYP3A4-Hemmer Clarithromycin, 500 mg zweimal täglich über 4 Tage, erhöhte die AUC vom oral verabreichten S-Enantiomer von Ketamin im Schnitt um das 2,6-Fache, während Itraconazol, 200 mg täglich für 6 Tage, keinen Effekt auf intravenös verabreichtes S-Ketamin zeigte.
Verstärkte Wirkungen von Ketamin möglich
Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Hemmern kann vermutlich die Wirkungen von Ketamin, insbesondere peroral verabreichtem Ketamin, verstärken. Es kann vermehrt zu Krämpfen, Arrhythmien und Blutdruckanstieg kommen.
Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ketamin und starken CYP3A4-Hemmern ist Vorsicht geboten und eine verringerte Dosierung von Ketamin kann erforderlich sein.
Vorsichtshalber überwachen
Upadacitinib - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke
Upadacitinib ist ein CYP3A4-Substrat; starke CYP3A4-Inhibitoren können daher seine Exposition erhöhen.Ketoconazol (400 mg/Tag während 6 Tagen) erhöhte die Cmax von Upadacitinib auf das 1,70-Fache und seine AUC auf das 1,75-Fache.
Verstärkte Wirkungen von Upadacitinib nicht auszuschliessen
Eine gleichzeitige Behandlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren kann eventuell zu verstärkten Wirkungen von Upadacitinib führen, z.B. Übelkeit, Husten, Neutropenie, Hypercholesterinämie und Anstieg der Kreatinphosphokinase.
Vorsicht wird bei gleichzeitiger Langzeitbehadlung mit starken CYP3A4-Inhibitoren geboten. Alternative Arzneimittel anstatt CYP3A4-Inhibitoren sind zur Verwendung für die Langzeitbehandlung in Erwägung zu ziehen.
Vorsichtshalber überwachen
Abemaciclib, Ixabepilon - Enzyminhibitoren (CYP3A4), mässige, schwache
Abemaciclib und Ixabepilon sind Substrate von CYP3A4. Die gleichzeitige Behandlung mit mässigen oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren kann daher zu einem Anstieg deren Plasmakonzentrationen führen.
Verstärkte Wirkungen von Abemaciclib und Ixabepilon möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit mässigen oder schwachen CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Abemaciclib und Ixabepilon nicht auszuschliessen.
Bei gleichzeitiger Behandlung von moderaten oder schwachen CYP3A4 Inhibitoren ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es sollte jedoch ein engmaschiges Monitoring möglicher Nebenwirkungen erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Mifepriston - Enzyminhibitoren (CYP3A4), starke oder mässige
Mifepriston ist ein Sustrat von CYP3A4. Starke oder mässige CYP3A4-Inhibitoren können daher die Plasmakonzentration erhöhen.
Verstärkte Wirkungen von Mifepriston möglich
Bei gleichzeitiger Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Inhibitoren sind verstärkte Wirkungen von Mifepriston nicht auszuschliessen.
Die gleichzeitige Behandlung mit starken oder mässigen CYP3A4-Hemmern sollte mit Vorsicht und unter sorgfältiger Beobachtung möglicher Nebenwirkungen von Mifepriston erfolgen.
Vorsichtshalber überwachen
Dutasterid - Enzyminhibitoren (CYP3A4)
Der oxidative Metabolismus von Dutasterid wird zum Teil durch CYP3A4 und CYP3A5 katalysiert, so dass die gleichzeitige Behandlung mit CYP3A4-Inhibitoren die Dutasterid-Plasmakonzentrationen steigen können. Die gleichzeitige Behandlung mit Verapamil bzw. Diltiazem erhöhte die Plasmakonzentrationen von Dutasterid bei Patienten im Durchschnitt um das 1,6- bis 1,8-Fache. Eine stärkere Hemmung der 5-Alpha-Reduktase durch höhere Dutasterid-Plasmakonzentrationen ist allerdings unwahrscheinlich.
Verlängerte Halbwertszeit von Dutasterid
Wenn über längere Zeit gleichzeitig CYP3A4-Hemmer gegeben werden, kann die Halbwertszeit des 5-Alpha-Reduktase-Hemmers Dutasterid verlängert sein. Es kann in diesem Fall mehr als 6 Monate dauern, bis ein Gleichgewicht erreicht ist. Eine verstärkte Hemmung der 5-Alpha-Reduktase ist bei erhöhten Plasmakonzentrationen von Dutasterid aber nicht zu erwarten.
Wenn bei gleichzeitiger Behandlung mit einem CYP3A4-Hemmer vermehrt unerwünschte Wirkungen von Dutasterid festgestellt werden, kann eine Verlängerung der Dosierungsintervalle erwogen werden. Ausserdem ist zu berücksichtigen, dass die lange Halbwertszeit von Dutasterid weiter verlängert wird und es mehr als 6 Monate dauern kann, bis ein neuer Steady State erreicht ist.
In der Regel keine Massnahmen erforderlich
