Lutrelef Trockensubstanz 3.2mg C Solv Durchstechflasche buy online

AMZV

Zusammensetzung

Pulver

Wirkstoff: Gonadorelin-Azetat.

Hilfsstoffe: Mannitol.

Lösungsmittel: 10 ml isotonische Natriumchlorid-Lösung (pH 4,0-5,0).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lutrelef 3,2 mg

Durchstechflasche mit 13,2 mg Pulver (enthaltend 2,91 mg Gonadorelin, entsprechend 3,2 mg Gonadorelin-Azetat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Gynäkologie:

Hypothalamische Amenorrhoe:

• Grad 2 (d.h. Clomiphen-negativ, Gestagen-positiv);
• Grad 3a (d.h. Gestagen-negativ, normale Reaktion im LHRH-Test bzw. «adult» Response);
• Grad 3b (d.h. Gestagen-negativ, eingeschränkte Reaktion im LHRH-Test bzw. «prepubertal» Response);
• Grad 3c (d.h. Gestagen-negativ, vollständig fehlende Reaktion im LHRH-Test).

Zur Unterstützung der Lutealfunktion nach erfolgter Ovulation und Implantation.

Andrologie:

Zentraler Hypogonadismus beim Mann (z.B. Kallmann-Syndrom, zur Einleitung der Pubertät).

Dosierung/Anwendung

Lutrelef 3,2 mg wird in Pulsintervallen von 90 Minuten in der empfohlenen Dosierung subkutan mittels des Lutrepulse^® Pods gegeben. Falls nötig, kann das Pulsintervall auf 120 Minuten erhöht werden. Der Lutrepulse Pod wird durch den Lutrepulse^® Manager gesteuert (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Die Therapie erfolgt solange, bis der gewünschte therapeutische Effekt (Einsetzen der Pubertät, Spermienproduktion oder Follikelreife und Ovulation) erreicht ist.

Gynäkologie

Hypothalamische Amenorrhoe

Die Dosierung von Lutrelef richtet sich nach dem Schweregrad der hypothalamischen Amenorrhoe, der über eine Ausschlussdiagnose ermittelt wird.

Es gelten folgende Dosierungsrichtlinien

Grad 2, 3a und 3b: 10 µg/Puls während 20 Tagen.

Grad 3c: 15 µg oder 20 µg/Puls während 15 bzw. 10 Tagen.

Für die Sterilitätsbehandlung der Frau hat sich ein Pulsintervall von 90 Minuten bewährt. Die Anwendung erfolgt mittels Lutrepulse.

Die pulsatile Gonadorelin-Substitution mit dem Lutrepulse Pod kann nach Eintreten einer Ovulation beendet werden. Die Therapiekontrolle erfolgt mittels Ultrasonographie und durch Messung der Basaltemperatur.

Das gebildete Corpus luteum muss dann durch die Gabe von exogenem HCG in seiner Funktion unterstützt werden. Alternativ kann auch die pulsatile Gonadorelin-Substitution mit Lutrelef bis in die späte Lutealphase fortgesetzt werden. Die Minipumpe wird in diesem Fall erst dann entfernt, wenn davon ausgegangen werden kann, dass das endogene HCG des frisch implantierten Trophoblasten die weitere Funktion des Corpus luteum unterhält.

Zur Unterstützung der Lutealfunktion nach erfolgter Ovulation und Implantation

10 µg bis 20 µg/Puls während 10 bis 20 Tagen.

Andrologie

Beim zentralen Hypogonadismus und zur Einleitung der Pubertät haben sich 5-20 µg Gonadorelin-Azetat während 30 bis 50 Wochen, subkutan alle 120 Minuten verabreicht, bewährt.

Die Patienten müssen über die Funktion und Anwendung der Pumpe und über das Risiko einer spontanen Sepsis gründlich informiert werden.

Die Infusionsstelle der Lutrepulse Pod Pumpe muss regelmässig auf Zeichen von Irritationen und Infektionen untersucht werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder/Jugendliche

Bei Knaben mit zentralem Hypogonadismus, bei welchen Lutrelef zur Einleitung der Pubertät eingesetzt wird, entspricht die Dosierung jener bei erwachsenen Männern mit zentralem Hypogonadismus.

In der Gynäkologie besteht vor der Pubertät keine Indikation für Lutrelef.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten besitzt Lutrelef keine Indikation.

Eingeschränkte Nierenfunktion: Lutrelef wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Eingeschränkte Leberfunktion: Lutrelef wurde bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Kontraindikationen

Erkrankungen, die durch Sexualhormone verschlechtert werden können, wie:

• Hypophysenadenome und andere hormonabhängige Tumoren;
• Ovarialzysten;
• Anovulation, die nicht auf eine hypothalamische Ursache zurückzuführen ist.

Erkrankungen, welche durch eine Schwangerschaft verschlechtert werden könnten (z.B. hypophysäres Prolaktinom).

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Vor Therapiebeginn mit Lutrelef müssen andere Ursachen einer Amenorrhoe (z.B. primäre Ovarialinsuffizienz, Hyperprolactinämie, Hyperandrogenämie, Aplasien und Atresien im Bereich des Genitales, internistische und endokrine Erkrankungen) ausgeschlossen werden. Die hypothalamische Amenorrhoe Grad 1 (Clomiphen-positiv mit Blutung) wird nicht durch Substitution mit Gonadorelin behandelt.

In seltenen Fällen kann eine Infertilitätsbehandlung zur follikulären Hyperstimulation mit Reifung mehrerer dominanter Follikel und dem Risiko einer Mehrlingsschwangerschaft führen. In einem solchen Fall sollte die Behandlung abgebrochen und nach einiger Zeit mit einer niedrigeren Dosierung neu begonnen werden.

Im Falle einer eingetretenen Schwangerschaft wird eine frühzeitige sonographische Überwachung empfohlen.

Darüber hinaus wurde nach Durchführung einer Therapie zur Ovulationsinduktion auch über Spontanaborte berichtet.

Das ovarielle Hyperstimulationssyndrom (OHSS) stellt ein bekanntes Risiko unter einer Behandlung zur Ovulationsinduktion dar, ist jedoch unter pulsatiler GnRH-Gabe selten. Mögliche Symptome eines OHSS sind – neben einer starken Vergrösserung der Ovarien – Übelkeit, Erbrechen, aufgetriebenes Abdomen mit oder ohne Schmerzen, Ovarialzysten sowie in schwereren Fällen Hypovolämie, Tachykardie, Hypotonie, Oligurie, Dehydrierung, Aszites, Pleuraergüsse, Nierenfunktionsstörungen und Gerinnungsstörungen. Die ovarielle Reaktion sollte sorgfältig klinisch und sonographisch überwacht werden, um das Risiko einer Hyperstimulation zu erkennen. Sollte es unter Lutrelef zu einem ovariellen Hyperstimulationssyndrom kommen, ist das Präparat abzusetzen. Da unter Gonadorelin der endogene Rückkopplungsmechanismus aufrechterhalten bleibt, verschwinden die Symptome meist spontan. Gegebenenfalls können jedoch symptomatische Massnahmen angezeigt sein. In schweren Fällen kann eine Hospitalisierung erforderlich sein.

Bei Patienten mit Funktionsstörungen der Schilddrüse oder der Nebennieren ist Vorsicht geboten.

Unter Behandlung mit Lutrelef wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen bis hin zu kardiovasulärem Kollaps und Bewusstseinsverlust berichtet. Bei der Anwendung des verwandten Polypeptids Gonadorelinhydrochlorid wurden ausserdem anaphylaktische Reaktionen beobachtet. Beim Auftreten solcher Reaktionen ist die Behandlung sofort abzubrechen. Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen erfordern eine intensiv-medizinische Versorgung.

Bei Patienten mit Hypophysenadenom wurde nach parenteraler Anwendung von Gonadorelin (als Einzeldosis oder mit pulsatiler Verabreichung) über vorübergehende neurologische (z.B. Kopfschmerzen, Desorientierung) oder ophtalmologische Symptome (z.B. Verschwommensehen) berichtet, insbesondere bei gleichzeitiger Anwendung von THR (Protirelin). In einzelnen Fällen wurde nach Applikation von Gonadorelin als Einzeldosis von 100 µg (zu diagnostischen Zwecken) eine Hypophysenapoplexie (sekundäres klinisches Syndrom eines Hypophyseninfarktes) beobachtet. Mögliche Symptome einer Hypophysenapoplexie sind plötzliche Kopfschmerzen, Erbrechen, visuelle Veränderungen (bis hin zur Amaurosis); Ophtalmoplegie, Hirnnervenlähmungen, Hemiplegie, veränderter mentaler Status sowie gelegentlich kardiovaskulärer Kollaps. Bei bekanntem Hypophysenadenom sollten aus diesem Grund keine GnRH-Agonisten angewendet werden. Im Falle einer Hypophysenapoplexie ist eine sofortige medizinische Betreuung erforderlich.

Bei Langzeitgebrauch dieser Substanzklasse kann es in Einzelfällen zur Bildung von Antikörpern kommen. Dies kann zu einer Abnahme der Wirksamkeit führen.

Interaktionen

Mit Lutrelef wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Arzneimittel, welche die Sekretion hypophysärer Hormone beeinflussen, können das Ansprechen auf Gonadorelin verändern. Deshalb sollte die gleichzeitige Anwendung solcher Medikamente mit Vorsicht erfolgen. Beispielsweise können Sexualhormone, Dopaminantagonisten und Digoxin die Gonadotropin-Sekretion hemmen, während diese durch Levodopa oder Spironolacton stimuliert werden kann.

Auch andere Hormontherapien können die Therapieantwort beeinflussen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Lutrelef besitzt keine Indikation, die über die Aufrechterhaltung des Corpus luteum bis zur Implantation des Trophoblasten hinausgeht. Tierstudien ergaben keine Hinweise auf teratogene oder foetotoxische Wirkungen, und es gibt bisher keine Anzeichen, welche auf ein Risiko im Verlauf einer Schwangerschaft hindeuten. Die Möglichkeit einer Schädigung des Fötus erscheint wenig wahrscheinlich.

Während der Stillzeit besteht keine Indikation. Es ist nicht bekannt, ob Gonadorelin in die Muttermilch übertritt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann das Präparat einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen haben.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von Lutrelef wurde für die gynäkologische Indikation in einer klinischen Studie an insgesamt 72 Patientinnen untersucht. In der Indikation des zentralen Hypogonadismus bei Männern wurden keine klinischen Studien durchgeführt.

Im Rahmen der klinischen Studien wurde bei etwa 10% der Behandlungen über unerwünschte Wirkungen berichtet.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien oder nach der Marktzulassung beobachtet wurden. Bei der Bewertung von unerwünschten Wirkungen werden folgende Häufigkeiten zugrunde gelegt: Sehr häufig ≥1/10, häufig ≥1/100 und <1/10, gelegentlich ≥1/1000 und <1/100, selten ≥1/10'000 und <1/1000, sehr selten (<1/10'000), unbekannt (Häufigkeit kann anhand der vorliegenden Daten nicht abgeschätzt werden.

Immunsystem

Selten: Allergische Reaktionen (einschliesslich anaphylaktoider Reaktionen z.B. Urtikaria, Flush, Angioödem, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie, Hypotonie, kardiovaskulärer Kollaps, Bewusstseinsverlust).

Nervensystem

Sehr selten: vorübergehende neurologische Symptome wie Hypophysenapoplexie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nicht bekannt: Kopfschmerzen.

Gefässe

Häufig: Oberflächliche Thrombophlebitis.

Gastrointestinale Störungen

Unbekannt: Übelkeit, Bauchschmerzen.

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: OHSS.

Unbekannt: Menorrhagie, Priapismus.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Reaktionen an der Applikationsstelle wie Erythem, Pruritus, Urtikaria, Hämatom, Entzündung, milde Phlebitis oder Infektion.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung ist die akute Toxizität von Gonadorelin gering. Bei einmaliger massiver kontinuierlicher (nicht-pulsatiler) Überdosierung (z.B. bei fehlerhafter Funktion der Pumpe), sind Intoxikationserscheinungen wenig wahrscheinlich. Wegen der sehr kurzen Halbwertszeit von Gonadorelin sind deshalb keine besonderen Massnahmen erforderlich. Bei längerdauernder Überdosierung ist mit einer Desensibilisierung der Hypophyse zu rechnen, und es kann zu einer Luteolyse bzw. zur Hemmung der Spermiogenese kommen.

Darüber hinaus kann es bei längerfristiger Überdosierung zu einem OHSS kommen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: H01CA01

Gonadorelin ist ein synthetisches Decapeptid, das mit dem endogenen LHRH chemisch und biologisch identisch ist.

Bei einmaliger oder intermittierender Verabreichung von Gonadorelin wird die Sekretion von LH und FSH durch die Hypophyse stimuliert. Dabei steigt die Freisetzung von LH wesentlich stärker an als jene von FSH, und sie geht dem Anstieg von FSH etwas voraus. Nach einer Einmaldosis bleiben die LH- und FSH-Spiegel etwa 12-14 Stunden erhöht.

Im Falle einer hypothalamischen Amenorrhoe oder eines zentralen Hypogonadismus, welche - bei funktionsfähiger Hypophyse - durch einen Mangel oder ein völliges Fehlen der hypothalamischen Sekretion von GnRH bedingt sind, kann unter Nachahmung des physiologischen Sekretionsmusters das fehlende Hormon therapeutisch substituiert werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach s.c.-Applikation von Lutrelef betrug die absolute Bioverfügbarkeit bei männlichen Probanden 87.5%. C_max wird nach etwa 15 Minuten erreicht.

60 Minuten nach i.v.-Injektion von 100 µg Gonadorelin-Azetat werden im Serum nur noch 1-2% der etwa 3 Minuten nach Injektion erreichten Höchstkonzentration gefunden, nach 180 Minuten kann das Hormon im Plasma nicht mehr nachgewiesen werden.

Distribution

In Leber, Niere und Hypophyse wurde ein Gewebe/Plasma-Quotient von 1 gefunden, was darauf hinweist, dass Gonadorelin in diesen Geweben akkumuliert.

Zu einer möglichen Liquorgängigkeit von Gonadorelin sowie zum Übertritt durch die Plazentaschranke oder in die Muttermilch liegen keine Daten vor.

Metabolismus

Die enzymatische Inaktivierung und die Metabolisierung erfolgen überwiegend in Leber und Nieren.

Elimination

Die biologische Halbwertszeit von Gonadorelin nach i.v.-Injektion beträgt etwa 4 Minuten. Die metabolische Clearance liegt bei 1.6 l/Minute. Die Elimination erfolgt hauptsächlich renal, im Urin sind Oligopeptide nachweisbar. Die biliäre Ausscheidung ist gering.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei eingeschränkter Leber- und/oder Nierenfunktion ist die Verweildauer von Gonadorelin im Plasma verlängert. Die Gonadotropinfreisetzung wird somit verstärkt.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Gonadorelin zeigt keine toxischen Effekte, auch bei sehr hohen Dosen. Es führt jedoch zu einer Suppression der Testikelfunktion (Verminderung von Testosteron) und zur Involution der Androgen-abhängigen Organe.

Reproduktions-Toxizität

Experimente an Ratten und Kaninchen zeigen einen starken luteolytischen Effekt sowie eine erhöhte fetale Absorption und perinatale Mortalität. Bei Ratten ist dies auf eine Suppression der Östrogenrezeptoren zurückzuführen, welche zu einer verspäteten Geburt des Fötus führt.

Teratogenität

Ein teratogener Effekt wurde nicht beobachtet.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Bei Anwendung mit dem Lutrepulse Pod ist die gebrauchsfertige Lösung 3 Tage haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Lutrelef wird ausschliesslich pulsatil mittels Lutrepulse Pod, einer batteriebetriebenen, computergesteuerten Minipumpe verabreicht. Der LutrepulsePod wird durch den Lutrepulse Manager gesteuert.

Lutrelef 3,2 mg Pulver wird in 3,2 ml des Lösungsmittels gelöst. 2,0 ml der fertigen Lösung werden in den Pod gegeben und durch den Pod mittels eines Dauerkatheters subkutan injiziert. Die im Pod eingestellte Dosis wird pulsatil abgegeben. Innerhalb des zugelassenen Dosisbereichs kann die Dosis erhöht oder verringert werden.

Der Inhalt eines Pods reicht für eine dreitägige Behandlung. Nach drei Behandlungstagen muss der Pod entsorgt werden. Für die Fortsetzung der Behandlung wird eine neue Lösung hergestellt und der Vorgang mit einem neuen Pod wiederholt.

Der Lutrepulse Manager wird vom behandelnden Arzt programmiert.

Zulassungsnummer

47366 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Ferring AG, 6340 Baar.

Stand der Information

April 2015.

OEMéd

Composition

Poudre

Principe actif: acétate de gonadoréline.

Excipients: mannitol.

Solvant: 10 ml de solution isotonique de chlorure de sodium (pH 4,0 à 5,0).

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Lutrelef 3,2 mg

Flacon perforable avec 13,2 mg de poudre (contient 2,91 mg de gonadoréline, correspondant à 3,2 mg d'acétate de gonadoréline).

Indications/Possibilités d’emploi

Gynécologie:

Aménorrhée hypothalamique:

• stade 2 (c.-à-d. clomifène-négatif, gestagène-positif);
• stade 3a (c.-à-d. gestagène-négatif, réaction normale ou «adulte» au test LHRH);
• stade 3b (c.-à-d. gestagène-négatif, réaction réduite ou «prépubère» au test LHRH);
• stade 3c (c.-à-d. gestagène-négatif, absence totale de réaction au test LHRH).

Soutien de la fonction lutéinique après ovulation et implantation.

Andrologie

Hypogonadisme central chez l'homme (exemples: syndrome de Kallmann, induction de la puberté).

Posologie/Mode d’emploi

Lutrelef 3,2 mg est administré à une cadence de pulsations de 90 minutes à la dose recommandée par voie sous-cutanée au moyen du dispositif auto-injecteur Lutrepulse^® Pod. Si nécessaire, l'intervalle entre deux pulsations peut être modifié et porté à 120 minutes. Le Lutrepulse Pod est piloté par le Lutrepulse^® Manager (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Le traitement est poursuivi jusqu'à ce que l'effet thérapeutique souhaité (début de la puberté, production de sperme ou maturation folliculaire et ovulation) soit obtenu.

Gynécologie

Aménorrhée hypothalamique

La posologie de Lutrelef est fonction de la sévérité de l'aménorrhée d'origine hypothalamique, diagnostiquée par élimination.

Doses recommandées

Stade 2, 3a et 3b: 10 µg/pulsation pendant 20 jours.

Stade 3c: 15 µg ou 20 µg/pulsation pendant 15 ou 10 jours.

Une cadence de pulsations de 90 minutes est une valeur éprouvée lors du traitement de la stérilité féminine. L'administration s'effectue au moyen du dispositif auto-injecteur Lutrepulse.

La substitution pulsatile de gonadoréline avec le Lutrepulse Pod peut cesser après l'apparition d'une ovulation. On contrôle le traitement par échographie et par mesure de la température basale.

La fonction du corps jaune doit être soutenue par l'administration de HCG exogène. Comme alternative, on peut également poursuivre l'administration substitutive de gonadoréline sous Lutrelef par pulsations jusqu'à la phase lutéinique tardive. Dans pareil cas, n'enlever la minipompe que si la production de HCG endogène par le trophoblaste récemment implanté permet l'entretien fonctionnel du corps jaune.

Soutien de la fonction lutéinique après ovulation et implantation

10 µg-20 µg/pulsation pendant 10 à 20 jours.

Andrologie

Un traitement de 30 à 50 semaines mené à raison de 5 à 20 µg d'acétate de gonadoréline sous-cutanée toutes les 120 minutes a prouvé son efficacité dans l'hypogonadisme central et l'induction de la puberté.

Les patients doivent recevoir des informations détaillées sur le fonctionnement et l'emploi de la pompe et le risque d'une septicémie spontanée.

Le site de perfusion de la pompe Lutrepulse Pod doit être régulièrement examiné afin de déceler tout signe d'irritations et d'infections.

Instructions posologiques spéciales

Enfants/adolescents

Chez les garçons atteints d'hypogonadisme central, chez lesquels Lutrelef est utilisé pour induire la puberté, la posologie correspond à celle de l'homme adulte atteint d'hypogonadisme central.

En gynécologie il n'y a pas d'indication pour Lutrelef avant la puberté.

Patients âgés

Lutrelef n'a pas d'indication chez les patients âgés.

Insuffisance rénale: Lutrelef n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Aucune recommandation posologique ne peut donc être faite.

Insuffisance hépatique: Lutrelef n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut donc être faite.

Contre-indications

Pathologies qui peuvent être aggravées par les hormones sexuelles telles que:

• adénomes hypophysaires et autres tumeurs hormono-dépendantes;
• kystes ovariens;
• anovulation n'étant pas d'origine hypothalamique.

Pathologies qui pourraient être aggravées par la grossesse (par ex. prolactinome hypophysaire).

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition

Mises en garde et précautions

Avant d'entreprendre le traitement sous Lutrelef, s'assurer que l'aménorrhée ne résulte d'aucune autre affection (p.ex: insuffisance ovarienne primitive, hyperprolactinémie, hyperandrogénémie, aplasies et atrésies génitales; affections interdisciplinaires et endocrinopathies). Ne pas traiter l'aménorrhée d'origine hypothalamique de stade 1 (clomifène-positive avec règles provoquées) sous gonadoréline substitutive.

Dans de rares cas, le traitement de l'infertilité peut conduire à une hyperstimulation folliculaire associée à la maturation de plusieurs follicules dominants et à un risque de grossesse multiple. Dans un tel cas, le traitement doit être arrêté et réinstauré après un certain temps à une posologie plus faible.

Dans le cas d'un début de grossesse, une surveillance échographique précoce est recommandée.

En outre, des avortements spontanés ont été rapportés après avoir procédé à un traitement inducteur d'ovulation.

Le syndrome d'hyperstimulation ovarienne (SHO) est un risque connu lors d'un traitement inducteur d'ovulation, mais rare lors de l'administration de GnRH de façon pulsatile. Les symptômes possibles d'une SHO sont - outre une forte augmentation du volume ovarien – des nausées, des vomissements, une distension abdominale associée ou non à des douleurs, des kystes ovariens, et dans les cas plus sévères, une hypovolémie, une tachycardie, une hypotension, une oligurie, une déshydratation, une ascite, un épanchement pleural, des troubles rénaux et des troubles de la coagulation. La réponse ovarienne doit être soigneusement surveillée cliniquement et par échographie afin de détecter un risque d'hyperstimulation. Lutrelef peut induire un syndrome d'hyperstimulation ovarienne nécessitant l'arrêt du traitement. Le maintien du mécanisme de rétrocontrôle endogène observé sous gonadoréline entraîne généralement la disparition spontanée des manifestations de ce syndrome. Toutefois, des mesures symptomatiques peuvent être requises le cas échéant. Les cas sévères peuvent nécessiter une hospitalisation.

La prudence est de mise en cas de troubles fonctionnels thyroïdiens ou surrénaux.

Des réactions d'hypersensibilité ont été signalées sous Lutrelef allant jusqu'au collapsus cardio-vasculaire et une perte de connaissance. Lors de l'utilisation d'un polypeptide apparenté, le chlorhydrate de gonadoréline, des réactions anaphylactiques ont également été observées. La survenue de telles réactions impose l'arrêt immédiat du traitement. En cas de réactions d'hypersensibilité sévères, il est impératif de placer le patient sous soins intensifs.

Chez les patients présentant un adénome hypophysaire, après administration parentérale de gonadoréline (en une seule dose ou en administration pulsative), des symptômes neurologiques passagers (par ex. céphalées, désorientation) ou ophtalmologiques (par ex. vision floue) ont été rapportés, en particulier lors de l'utilisation concomitante de THR (protiréline). Dans quelques cas, une apoplexie hypophysaire (syndrome clinique secondaire à un infarctus hypophysaire) a été observée après l'administration de gonadoréline d'une seule dose de 100 µg (à des fins de diagnostic). Les symptômes possibles d'une apoplexie hypophysaire sont des céphalées soudaines, des vomissements, des modifications de la vision (pouvant aller jusqu'à l'amaurose), une ophtalmoplégie, une paralysie du nerf crânien, une hémiplégie, une altération de l'état mental et occasionnellement un collapsus cardio-vasculaire. Les agonistes de la GnRH ne doivent donc pas être administrés en présence avérée d'un adénome hypophysaire. En cas d'apoplexie hypophysaire, une prise en charge médicale immédiate est nécessaire.

Lors de l'administration à long terme des médicaments de cette classe pharmacothérapeutique, la formation d'anticorps peut se produire dans des cas isolés et entraîner une diminution de l'efficacité.

Interactions

Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Lutrelef.

Les médicaments qui ont un effet sur la sécrétion des hormones hypophysaires peuvent altérer la réponse à la gonadoréline. La prudence est donc de mise en cas d'utilisation concomitante de ces médicaments. Par exemple, les hormones sexuelles, les antagonistes de la dopamine et la digoxine inhibent la sécrétion des gonadotrophines, alors que celle-ci peut être stimulée par la lévodopa ou la spironolactone.

D'autres hormonothérapies peuvent également affecter la réponse au traitement.

Grossesse/Allaitement

Lutrelef est indiqué uniquement de la phase folliculaire à l'implantation du trophoblaste. Les études animales n'ont pas démontré d'effets tératogènes ou fœtotoxiques et il n'a pas été mis en évidence à ce jour de risque pour l'évolution de la grossesse. La possibilité d'un préjudice fœtal semble peu probable.

Il n'y a pas d'indication pendant l'allaitement. On ignore si la gonadoréline diffuse dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison de ses effets indésirables potentiels, le médicament pourrait influencer la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

La sécurité de Lutrelef a été examinée pour l'indication gynécologique dans une étude clinique incluant au total 72 patientes. Pour l'indication d'hypogonadisme central chez l'homme, aucune étude clinique n'a été effectuée.

Dans le cadre des essais cliniques, des effets indésirables ont été rapportés dans environ 10% des cas.

Les effets indésirables qui ont été observés dans des essais cliniques ou après commercialisation sont classés ci-dessous par systèmes d'organes et par fréquence. Lors de l'évaluation des effets indésirables, les fréquences sont définies comme suit: très fréquent ≥1/10, fréquent ≥1/100 et <1/10, occasionnel ≥1/1'000 et <1/100, rare ≥1/10'000 à <1/1'000, très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles).

Troubles du système immunitaire

Rare: réactions allergiques (y compris réactions anaphylactoïdes telles que urticaire, bouffées vasomotrices, œdème de Quincke, dyspnée, bronchospasme, tachycardie, hypotension, collapsus cardio-vasculaire, perte de connaissance).

Troubles du système nerveux

Très rare: symptômes neurologiques passagers tels qu'une apoplexie hypophysaire (voir «Mises en garde et précautions»).

Fréquence indéterminée: céphalées.

Troubles vasculaires

Fréquent: thrombophlébite superficielle.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquence indéterminée: nausées, douleurs abdominales.

Troubles des organes de reproduction et des seins

Peu fréquent: SHO.

Fréquence indéterminée: ménorragies, priapisme.

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Fréquent: réactions au site d'administration telles qu'érythème, prurit, urticaire, hématome, inflammation, phlébite faible ou infection.

Surdosage

En cas de surdosage, la toxicité aiguë de la gonadoréline est insignifiante. Des manifestations toxiques sont improbables en cas de surdosage unique massif continu (donc sans pulsations) du produit (p.ex en cas de dysfonctionnement de la pompe). Des mesures spécifiques ne sont pas requises en raison de la demi-vie très brève de la gonadoréline. Un surdosage prolongé expose à une désensibilisation de l'hypophyse et à une lutéolyse ainsi qu'à une inhibition de la spermatogenèse.

Un SOH peut en outre survenir en cas de surdosage de plus longue durée (cf. «Mises en garde et précautions»).

Propriétés/Effets

Code ATC: H01CA01

La gonadoréline est un décapeptide synthétique chimiquement et biologiquement identique à la LHRH endogène.

L'administration unique ou intermittente de gonadoréline stimule la sécrétion hypophysaire de LH et de FSH. La libération de LH qui s'ensuit est sensiblement supérieure à celle de FSH et précède légèrement l'élévation de FSH. Après administration d'une dose unique, les taux de LH et FSH restent augmentés pendant environ 12 à 14 heures.

En cas d'aménorrhée d'origine hypothalamique ou d'hypogonadisme central (avec fonction hypophysaire intacte) en rapport avec une insuffisance ou une absence totale de sécrétion de GnRH par l'hypothalamus, le traitement permet de suppléer l'hormone manquante en simulant la sécrétion physiologique.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration s.c. de Lutrelef, la biodisponibilité absolue était chez les sujets de sexe masculin de 87,5%. La C_max est atteinte après environ 15 minutes.

La concentration sérique mise en évidence 60 minutes après administration i.v. de 100 µg d'acétate de gonadoréline n'a plus atteint que 1 à 2% du pic évalué environ 3 minutes après l'injection; l'hormone n'est plus décelable dans le plasma au bout de 180 minutes.

Distribution

Un quotient tissus/plasma de 1 a été relevé dans le foie, les reins et l'hypophyse, ce qui traduit une accumulation de la gonadoréline dans ces tissus.

On ne dispose d'aucune donnée concernant un éventuel passage de la gonadoréline dans le liquide céphalorachidien, son franchissement de la barrière placentaire et sa diffusion dans le lait maternel.

Métabolisme

L'inactivation enzymatique et le métabolisme du produit ont lieu essentiellement dans le foie et les reins.

Elimination

La demi-vie biologique de la gonadoréline injectée par voie i.v. est de 4 minutes environ. La clairance métabolique est de l'ordre de 1,6 l/minute. Le produit est éliminé principalement par le rein, avec mise en évidence d'oligopeptides dans l'urine. L'excrétion biliaire est minime.

Cinétique pour certains groupes de patients

Le temps de séjour de la gonadoréline dans le plasma est prolongé en cas d'insuffisance hépatique et/ou rénale; la libération de gonadotrophine s'en trouve accrue.

Données précliniques

Toxicité aiguë

La gonadoréline ne présente pas d'effet toxique, même à doses très élevées. Elle provoque toutefois une suppression de la fonction des testicules (diminution de la testostérone) et une involution des organes androgéno-dépendants.

Toxicité pour la reproduction

Des expériences chez les rats et les lapins ont montré des effets lutéolytiques intenses ainsi qu'une absorption fœtale plus élevée et une mortalité périnatale. Chez les rats, ces effets sont attribués à une suppression des récepteurs estrogéniques qui conduisent à une naissance retardée du fœtus.

Tératogénicité

Aucun effet tératogène n'a été observé.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date figurant sur l'emballage après la mention «EXP».

Lorsqu'elle est utilisée avec Lutrepulse Pod, la solution prête à l'emploi se conserve 3 jours.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver à une température supérieure à 25 °C.

Conserver le médicament hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Lutrelef s'administre uniquement de manière pulsatile à l'aide de Lutrepulse Pod, une minipompe à piles, pilotée par ordinateur. Le Lutrepulse Pod est piloté par le LutrepulseManager.

Dissoudre 3,2 mg de poudre Lutrelef dans 3,2 ml de solvant, puis introduire 2,0 ml de la solution ainsi préparée dans la pompe Lutrepulse Pod et placer son cathéter à demeure pour l'injection sous-cutané. La dose introduite dans la pompe Lutrepulse Pod est administrée de façon pulsatile, elle peut être augmentée ou diminuée dans le cadre de la fourchette thérapeutique autorisée.

Le contenu d'une pompe Lutrepulse Pod suffit pour un traitement de trois jours. Après trois jours de traitement, la pompe Lutrepulse Pod doit être éliminée. Pour poursuivre le traitement, préparer une nouvelle solution et répéter la procédure avec une nouvelle pompe Lutrepulse Pod.

Le Lutrepulse Manager doit être programmé par le médecin traitant.

Numéro d’autorisation

47366 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Ferring AG, 6340 Baar.

Mise à jour de l’information

Avril 2015.