Novantron Injektionslösung 10mg/5ml Durchstechflasche 5ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Mitoxantronum ut Mitoxantroni hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Natrii chloridum, Natrii sulfas, Natrii acetas anhydricus, Acidum aceticum glaciale, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem. Enthält 3.21 mg Natrium pro ml

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Novantron liegt als steriles Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung von Mitoxantronhydrochlorid vor. Pro 1 ml Novantron Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung sind 2 mg Mitoxantronum (als Hydrochlorid) enthalten.

Novantron 10: 1 Injektionsflasche zu 10 mg/5 ml steriles Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 11.64 mg Mitoxantronhydrochlorid (Ph.Eur), dies entspricht 10 mg Mitroxantron.

Novantron 20: 1 Injektionsflasche zu 20 mg/10 ml steriles Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung enthält 23.28 mg Mitoxantronhydrochlorid (Ph.Eur), dies entspricht 20 mg Mitroxantron.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metastasierendes Mamma-Karzinom,

Non-Hodgkin-Lymphome,

akute Leukämie der Erwachsenen,

Blastenschub der chronischen myeloischen Leukämie,

hepatozelluläres Karzinom,

palliative Therapie des fortgeschrittenen hormonrefraktären Prostata-Karzinoms mit Schmerzzuständen, in Kombination mit niedrig dosierten Steroiden (Prednison).

Novantron ist indiziert für die Behandlung von gehfähigen Patienten mit Multipler Sklerose bei rasch progredientem Verlauf und Versagen oder Unverträglichkeit einer Vortherapie mit Immunmodulatoren. Die rasche Progression kann sich entweder als kontinuierliche Zunahme neurologischer Defizite mit und ohne überlagerte Schübe (sekundär progredienter Verlauf) oder als rasch akkumulierende Defizite aufgrund sich unvollständig zurückbildender Schübe (schubförmiger Verlauf mit Residuen) äussern.

Dosierung/Anwendung

Folgende Dosierungen werden im Allgemeinen empfohlen:

Metastasierendes Mamma-Karzinom, Non-Hodgkin-Lymphome, hepatozelluläres Karzinom

Monotherapie:

In Monotherapie wird für den ersten Behandlungszyklus eine Dosis von 14 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche empfohlen. Diese Dosis kann nach 21 Tagen wiederholt werden.

Eine niedrigere Initialdosis von 12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche wird bei Patienten mit verminderter Knochenmarksreserve infolge vorausgegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie oder in schlechtem Allgemeinzustand empfohlen.

Die Anwendungsdauer soll auf eine kumulative Dosis von 120-140 mg/m² oder bis zum Auftreten von Kardiotoxizität beschränkt werden.

Kombination mit anderen Zytostatika:

Bei Kombination mit anderen knochenmarkstoxischen Zytostatika soll die Initialdosis um 2-4 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche unter die vorstehend empfohlene Dosis für die Einzelbehandlung reduziert werden.

Leukämie

Monotherapie:

Zur Induktionstherapie der Leukämie der Erwachsenen 10-12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche über 5 Tage (Gesamtdosis: 50-60 mg Mitoxantron/m²). Da bei Verwendung von 12 mg Mitoxantron/m² an fünf aufeinanderfolgenden Tagen höhere Remissionsquoten erzielt wurden, wird diese Dosierung bevorzugt empfohlen, sofern es der Zustand des Patienten erlaubt.

Kombinationschemotherapie:

Zur Induktionstherapie sollten 10-12 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche über 3 Tage und 100 mg Cytarabin/m² Körperoberfläche über 7 Tage gegeben werden (letzteres als Dauerinfusion über jeweils 24 Stunden).

Sollte ein zweiter Behandlungskurs notwendig werden, empfiehlt sich dazu die gleiche Kombination in der gleichen täglichen Dosierung; dabei sollte Novantron nur noch an zwei Tagen und Cytarabin an 5 Tagen gegeben werden.

Bei Kombinationen von Novantron mit anderen Zytostatika können Dosisanpassungen erforderlich sein und sind bei der Induktionstherapie sowie bei weiteren Behandlungskursen zu berücksichtigen.

Treten während des ersten Induktionskurses schwere oder lebensbedrohliche nicht-hämatologische Nebenwirkungen auf, sollte ein zweiter Induktionskurs erst nach Abklingen dieser Nebenwirkungen durchgeführt werden.

Die Anwendungsdauer von Novantron soll auf eine kumulative Dosis von 300 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche begrenzt werden.

Hormonrefraktäres fortgeschrittenes Prostatakarzinom

Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg/m² Novantron alle 3 Wochen kombiniert mit 10 mg täglich Prednison oral. Die Anwendungsdauer soll auf eine kumulative Dosis von 120-140 mg/m² oder bis zum Auftreten von Kardiotoxizität beschränkt werden.

Sekundär chronische Multiple Sklerose

Die empfohlene Dosis beträgt 12 mg/m² Mitoxantron alle 3 Monate. In Einzelfällen können beim Auftreten eines aktiven Schubs innerhalb des Intervalls zu Beginn der Behandlung kürzere Behandlungsintervalle gewählt werden. Hier ist der mögliche Nutzen gegenüber dem Erreichen der behandlungslimitierenden kumulativen Gesamtdosis (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) abzuwägen. Die Behandlung sollte eine kumulative Dosis von 100 mg/m² normalerweise nicht überschreiten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosisanpassung bei Patienten mit soliden Tumoren und Non-Hodgkin-Lymphomen

Die Dosisanpassung bei Patienten mit soliden Tumoren und Non-Hodgkin-Lymphomen bei wiederholter Gabe sollte sich am Ausmass und der Dauer der Knochenmarkssuppression orientieren. Falls am 21. Tag nach Verabreichung von Novantron Normalwerte für weisse Blutkörperchen und Blutplättchen vorliegen, kann gewöhnlich die vorhergehende Dosis von Mitoxantron verabreicht werden. Bei Leukozytenwerten <3'000/µL sollte die Behandlung verschoben werden. Bei Unterschreiten eines Leukozytennadirs von 1'500 Zellen/µL sollte die nächste Dosis um 20-25% reduziert werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Vor jeder Behandlung sollte die Leberfunktion überprüft werden. Onkologische Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion sollten mit Vorsicht behandelt werden; eine Dosisreduktion kann erforderlich sein. Patienten mit Multipler Sklerose sollten in einem solchen Fall nicht mit Mitoxantron behandelt werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz soll Mitoxantron mit Vorsicht eingesetzt werden.

Kinder und Jugendliche

Für die Behandlung von Leukämien in der Pädiatrie liegen begrenzte Erfahrungen vor. In Monotherapie wurden komplette Remissionen mit einer Dosierung von 8 mg Mitoxantron/m² Körperoberfläche über 5 Tage erzielt. Bei anderen Indikationen liegen keine Daten zur Wirkung und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen vor, die Anwendung kann daher nicht empfohlen werden.

Art der Anwendung

Novantron wird in eine laufende intravenöse Infusion injiziert oder als Kurzinfusion verabreicht (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Mitoxantron oder einen der Hilfsstoffe, Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Novantron sollte nur von im jeweiligen Fachgebiet erfahrenen Ärzten angewendet werden.

Bei einer vorliegenden Panzytopenie oder bei schweren floriden Infekten ist bei der Anwendung von Novantron Vorsicht geboten.

Bei multipler Sklerose sollte die Behandlung erst nach Abklingen des Infekts bzw. nach Normalisierung des Blutbilds beginnen.

Blutbildkontrollen sollten vor jeder Behandlung mit Novantron, zwischen Tag 12 und 16 nach Applikation und im Falle von Symptomen einer Infektion vorgenommen werden. Mit Ausnahme der Initialbehandlung akuter Leukämien sollte Mitoxantron nicht verabreicht werden, wenn die Leukozytenwerte <1500 Zellen/µL liegen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Novantron kann infolge des Herstellungsprozesses Spuren von Natriummetabisulfit (E223) enthalten. Natriummetabisulfit (E 223) kann in seltenen Fällen schwere Überempfindlichkeitsreaktionen und Bronchialkrämpfe (Bronchospasmen) hervorrufen.

Auf Grund der immunsuppressiven Wirkung von Novantron kann der Erfolg von Schutzimpfungen beeinträchtigt sein und soll eine Impfung mit Lebendimpfstoffen vermieden werden.

Novantron kann bis zu 24 Stunden nach Verabreichung eine blaugrüne Verfärbung des Urins bewirken. Eine bläuliche Verfärbung der Skleren kann ebenfalls auftreten. Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden.

Kardiotoxizität:

Kardiotoxizität, in ihrer schwersten Form als möglicherweise irreversible und fatale Herzinsuffizienz, kann während oder Monate bis Jahre nach der Mitoxantrontherapie auftreten; dieses Risiko erhöht sich mit der kumulativen Gesamtdosis. Bei einer kumulativen Gesamtdosis von 140 mg (allein oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika) wurden bei 2,6% der Tumorpatienten Herzinsuffizienz beobachtet.

Es wird empfohlen, die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) vor der ersten Dosis Mitoxantron und bei Patienten mit multipler Sklerose vor jeder weiteren Dosis zu bestimmen (mittels Echokardiographie oder MUGA). Bei Krebspatienten soll die Herzfunktion vor und während der Therapie sorgfältig überwacht werden.

Zusätzliche LVEF-Messungen sind notwendig, falls Symptome einer Herzinsuffizienz auftreten.

Patienten, welche eine klinisch signifikante Reduktion der linksventrikulären Auswurffraktion aufweisen (Reduktion um ≥20% des Ausgangswerts bzw. Abfall auf Werte <50%), sollten nicht mit Mitoxantron weiterbehandelt werden.

Bei Patienten mit schweren Herzerkrankungen in der Vorgeschichte sollte die Behandlung mit Novantron mit besonderer Vorsicht vorgenommen und sorgfältig überwacht werden.

Latente oder aktive kardiovaskuläre Erkrankungen, frühere oder gleichzeitige Strahlentherapie des Mediastinums/Pericards, Vortherapie mit Anthrazyklinen bzw. gleichzeitige Verabreichung anderer kardiotoxisch wirksamer Arzneimittel können das kardiotoxische Risiko erhöhen. Mit oder ohne Risikofaktoren kann die Kardiotoxizität auch bei niedrigeren kumulativen Dosen auftreten.

Es wurde auch über Fälle von plötzlichem Tod bei Patienten mit Multipler Sklerose berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit der Verabreichung von Mitoxantron ist nicht bekannt.

Sekundärleukämien:

Bei onkologischen Patienten, die mit Anthracyclinen behandelt wurden, wurde das Auftreten einer sekundären myeloischen Leukämie (AML) berichtet. Mitoxantron, ein Anthracendion, ist eine verwandte Substanz. Das Auftreten einer refraktären Sekundärleukämie ist häufiger, wenn Anthracycline in Kombination mit DNA-schädigenden Antineoplastika gegeben werden, die Patienten mit zytotoxischen Arzneimitteln stark vorbehandelt wurden oder wenn die Anthracyclin-Dosen gesteigert wurden. Das kumulative Risiko, eine mit der Therapie zusammenhängende AML zu entwickeln, wurde bei 1774 Patientinnen mit Brustkrebs, die Mitoxantron in Kombination mit anderen zytotoxischen Arzneimitteln und Strahlentherapie erhalten haben, nach 5 Jahren auf 1,1%, bzw. nach 10 Jahren auf 1,6% geschätzt.

In der Postmarketing-Periode wurde unter Mitoxantron vereinzelt über akute Leukämie berichtet (Inzidenz bei Anwendung in der Onkologie 1,04%, bei multipler Sklerose 0,07%), einschliesslich einige Fälle mit Todesfolge.

Aufgrund des erhöhten Risikos für Leukämie sollte Mitoxantron bei Mamma-Karzinom nicht als adjuvante Therapie angewendet werden.

Dieses Arzneimittel enthält Natrium. Der Natriumgehalt beträgt 0.14 mmol (3.21 mg) Natrium pro ml steriles Konzentrat.

Novantron 10, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 10 mg/5 ml:

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Novantron 20, Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung 20 mg/10 ml:

Dieses Arzneimittel enthält 33 mg Natrium pro 10 ml, entsprechend 1.65% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Bei Kombinationsbehandlungen mit anderen antineoplastisch wirksamen Substanzen kann eine erhöhte Toxizität (insbesondere Myelo- und Kardiotoxizität) nicht ausgeschlossen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Novantron darf nicht während der Schwangerschaft verabreicht werden.

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen.

Mitoxantron kann die Entwicklung des Embryos gefährden. Mitoxantron wird als potentielles humanes Teratogen angesehen aufgrund des Wirkmechanismus und des Einflusses auf die embryonale Entwicklung, der bei ähnlichen Substanzen nachgewiesen wurde.

Tumorpatienten/innen im geschlechtsreifen Alter müssen während und bis zu 3 Monaten nach Beendigung der Chemotherapie einen wirksamen Empfängnisschutz praktizieren. Bei Patientinnen mit multipler Sklerose, welche schwanger werden können, sollte vor jeder Dosis ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden und das Ergebnis vor der Behandlung vorliegen. Die Patientinnen sollten über das potentielle Risiko für den Föten informiert werden.

Novantron wird mit der Muttermilch ausgeschieden und Konzentrationen von bis zu 18,0 ng/mL wurden noch 28 Tage nach der letzten Injektion nachgewiesen. Vor Beginn der Behandlung mit Novantron sollte deshalb abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Das Nebenwirkungsprofil von Mitoxantron für die Tumorbehandlung und die Behandlung der Multiplen Sklerose ist ähnlich und zurückzuführen auf die dosisabhängige toxische Wirkung von Mitoxantron.

Bei der Behandlung mit Mitoxantron stehen Myelosuppression und Kardiotoxizität im Vordergrund.

Durch die Kombination oder eine vorherige Behandlung mit kardiotoxischen Zytostatika wird die Kardiotoxizität noch verstärkt.

Folgende Nebenwirkungen wurden in der Monotherapie und der Kombinationstherapie beobachtet. Zu beachten ist hierbei, dass Nebenwirkungen in der Kombinationstherapie (Tumoren: mit Zytostatika; Multiple Sklerose: mit Kortikosteroiden) verstärkt auftreten.

Häufigkeitsangaben

sehr häufig (≥1/10)

häufig (≥1/100, <1/10)

gelegentlich (≥1/1000, <1/100)

selten (≥1/10'000, <1/1000)

sehr selten (<1/10'000)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Pilzinfektionen (15%), Sepsis (34%), Infektionen des oberen Atemtrakts (53%), Infektionen des Urogenitaltrakts (32%), Pharyngitis (19%).

Häufig: Hautinfektionen inkl. Hautmykosen.

Einzelfälle von opportunistischen Infektionen.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Die Behandlung mit Topoisomerase II-Inhibitoren wie z.B. Mitoxantron in Kombination mit anderen Zytostatika und/oder Bestrahlungstherapie wurde mit Fällen von akuter myeloischer Leukämie (AML) oder myelodysplastischem Syndrom in Zusammenhang gebracht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (75%), Leukozytopenie (100%), Neutropenie (100%), Panzytopenie, Thrombozytopenie (39%), Hämorrhagie (11%).

Bei der Gabe therapeutischer Dosen kommt es zu einer Knochenmarksdepression. In erster Linie sind hiervon die Leukozyten betroffen. Bei Patienten mit vorausgegangener Chemotherapie und/oder Strahlentherapie sowie bei Patienten in schlechtem Allgemeinzustand kann es zu einer ausgeprägten Knochenmarkshemmung kommen. Bei Beachtung der Dosierungsrichtlinien wird der tiefste Leukozytenwert (Nadir) in der Regel 6-15 Tage nach Verabreichung von Novantron beobachtet mit anschliessender Erholung des Knochenmarks und des peripheren Blutbilds, die in der Regel am 21. Tag nach Verabreichung abgeschlossen ist. Ein schwerer Abfall der Blutplättchen wird selten gefunden, noch seltener ein schwerer Abfall der roten Blutkörperchen.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Allergische Reaktionen (z.B. Exanthem, Atemnot).

Sehr selten: Schwere allergische Reaktionen (anaphylaktischer Schock).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (25%), Appetitlosigkeit (25%).

Sehr selten: Gewichtsveränderungen.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angst, Verwirrung, Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Lähmungserscheinungen (11%), unspezifische neurologische Ausfälle (11%), Schläfrigkeit (39%), Müdigkeit (39%).

Häufig: Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis, verschwommenes Sehen.

Sehr selten: Blauverfärbung der Skleren.

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Arrhythmien (18%), EKG-Veränderungen (11%).

Häufig: Stauungsherzinsuffizienz, verminderte linksventrikuläre Auswurffraktion, Kardiomyopathie, Schmerzen in der Brust, Sinusbradykardie.

Ebenfalls beobachtet wurde Myokardinfarkt.

Es gibt Berichte nach der Markteinführung über Kardiotoxizität bei Mitoxantrontherapie mit kumulativen Dosen unter 100mg/m². Viele der Patienten, denen Mitoxantron aufgrund einer onkologischen Indikation verabreicht wurde, erhielten auch noch andere kardiotoxische Arzneimittel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gefässerkrankungen

Häufig: Ödeme, Hypotonie.

Sehr selten: Blauverfärbung des perivenösen Gewebes.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (13%), Dyspnoe (18%).

Häufig: Pneumonie, Sinusitis, Rhinitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Gastrointestinale Blutung (16%), Abdominalschmerzen (15%), Übelkeit (76%), Erbrechen (11%), Verstopfung (16%), Durchfall (47%), Mukositis (10%), Stomatitis (19%).

Häufig: Sodbrennen.

Einzelfälle von Pankreatitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhung der Gammaglutamyltranspeptidase γ-GT (15%), der Aspartataminotransferase AST (15%) und der Alaninaminotransferase ALT (15%).

Häufig: Gelbsucht, Hepatotoxizität.

Bei Patienten mit akuter Leukämie kam es gelegentlich zu schweren Erhöhungen der Leberenzyme und zu einer Beeinträchtigung der Leberfunktion. Deshalb müssen die Leberenzyme engmaschig kontrolliert werden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hautblutung (11%), Haarausfall (61%) (nach Absetzen der Therapie meistens reversibel).

Häufig: Rötung, Ausschlag.

Gelegentlich: Bläuliche Verfärbung der Haut.

Ebenfalls beobachtet wurden Gewebsnekrosen und Veränderungen des Nagelbetts.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Blau-grüne Verfärbung des Urins (11%), Erhöhung des BUN (blood urea nitrogen).

Häufig: Nierentoxizität, Erhöhung des Serumkreatinins.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie (24%), Fieber (78%).

Sehr selten: Phlebitis, schwere lokale Reaktionen (Nekrosen) an der Applikationsstelle infolge von Paravasaten.

Multiple Sklerose

Bei der Behandlung der Multiplen Sklerose wurde zusätzlich über folgende unerwünschten Wirkungen berichtet:

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen:

Häufig: Erhöhter Blutglucosespiegel, erniedrigter Kaliumwert.

Reproduktionssystem und Brust:

Sehr häufig: Menstruationsstörungen (61%), einschliesslich Amenorrhoe (53%) und Menorrhagie (7%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Überdosierung kommt es zu einer Verstärkung der beobachteten, unerwünschten Wirkungen. Ein Antidot steht bis heute nicht zur Verfügung.

4 Patienten, die versehentlich 140-180 mg/m² Novantron als Bolusinjektion erhielten, verstarben an der Folge einer schweren Leukopenie mit Infektion.

Novantron kann aufgrund der raschen Verteilung in das Gewebe und der hohen Gewebeaffinität nicht durch Peritoneal- und Haemodialyse entfernt werden. Zur Behandlung der Überdosierung können deshalb nur supportive Massnahmen empfohlen werden. Die Patienten sollten umgehend in einer Station aufgenommen werden, die über sämtliche Möglichkeiten der supportiven Therapie verfügt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01DB07

Mitoxantron, ein zytotoxisches Anthrachinon-Derivat, ist ein Topoisomerase II-Inhibitor und wirkt über Interkalation der DNA.

Wirkungsmechanismus

Onkologie: Die antineoplastische Wirkung wurde in einer Reihe von Tiermodellen bei transplantablen Tumoren nachgewiesen. Die zytozide Wirkung ist in menschlichen Zellkulturen sowohl bei proliferierenden als auch bei nicht proliferierenden Zellen nachgewiesen worden, was auf eine phasenunspezifische Wirkung hinweist.

Multiple Sklerose: Die Wirkung von Mitoxantron auf das Immunsystem ist nicht völlig charakterisiert. Mitoxantron hat eine nicht-selektive immunsupprimierende Wirkung, resultierend in verminderter Produktion inflammatorischer Cytokine, einer verminderten Antikörperproduktion und einem verminderten Myelinabbau durch Makrophagen. Über welchen Mechanismus die Progredienz der Multiplen Sklerose beeinflusst wird, ist nicht bekannt.

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

In zwei Phase II Studien und einer Phase III Studie bei 194 Patienten (MS3) wurde eine Wirkung von Mitoxantron bei Patienten mit Zeichen der akuten entzündlichen Aktivität im Sinne von Schüben nachgewiesen. Dies wurde auch in der kranialen Kernspintomographie dokumentiert. Bei Patienten mit kontinuierlicher Verschlechterung ohne Schübe ist die zu erwartende Wirkung geringer. Daten in primär progredienter Multiple Sklerose liegen nicht vor.

Pharmakokinetik

Absorption

Keine Angaben.

Distribution

Mitoxantron wird zu 78% an Plasmaproteine gebunden. Nach einer intravenösen Injektion von Mitoxantron werden triphasische Plasmaclearance und Verteilung mit einem scheinbaren Distributionsvolumen im Fliessgleichgewicht (Steady state) von über 100 l/m² beobachtet. Tierpharmakologische Studien mit radioaktiv markiertem Mitoxantron weisen auf eine schnelle, umfassende, der Dosis proportionalen Verteilung in die meisten Gewebe hin. Mitoxantron passiert nicht die Placenta-Schranke und nur in sehr geringen Konzentrationen die Blut-Hirn-Schranke. In die Hoden tritt nur ein vernachlässigbarer Anteil über.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Die renale Ausscheidung ist gering; nur 6-11% der verabreichten Dosis werden innerhalb von 5 Tagen im Harn gefunden. Davon sind 65% unverändertes Mitoxantron. Die restlichen 35% bestehen hauptsächlich aus 2 inaktiven Metaboliten, die Mono- und Dicarboxy-Derivate von Mitoxantron.

Die Hauptausscheidung erfolgt über die Galle (25% der Gesamtausscheidung) innerhalb von 5 Tagen. Die Substanz wird langsam eliminiert mit einer terminalen Halbwertszeit von 12,4 Tagen (Bereich von 10,2-18,4 Tage).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Niereninsuffizienz vor.

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Clearance von Mitoxantron reduziert. Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion (Bilirubin >3,4 mg/dl) haben eine 3x höhere AUC als Patienten mit normaler Leberfunktion.

Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Ascites, Pleuraerguss, Perikarderguss und Ödemen vor.

Die Pharmakokinetik wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

Präklinische Daten

Fertilität

Bei Ratten wurden Fertilität der F0, F1- und F2-Generation sowie Überlebensrate, Entwicklung und Verhalten der F1- und F2-Generation durch die Gabe von Mitoxantron an die F0-Generation nicht beeinflusst.

Karzinogenität

Intravenöse Behandlung von Ratten und Mäusen, einmal alle 21 Tage während 24 Monaten, mit Novantron führte zu einer erhöhten Inzidenz von Fibromen und Tumoren des äusseren Gehörgangs in Ratten bei einer Dosis von 0,03 mg/kg (0,02-faches der empfohlenen humanen Dosis, auf einer mg/m² Basis) sowie zu hepatozellulären Adenomen in männlichen Mäusen bei einer Dosis von 0,1 mg/kg (0,03-faches der empfohlenen humanen Dosis, auf einer mg/m² Basis).

Intravenöse Behandlung von Ratten mit Novantron, einmal alle 21 Tage während 12 Monaten, führte zu einer erhöhten Inzidenz von Tumoren des äusseren Gehörgangs in Ratten bei einer Dosis von 0,3 mg/kg (0,15-faches der empfohlenen humanen Dosis, auf einer mg/m² Basis).

Mutagenität

Novantron war in vivo in Knochenmarkzellen der Ratte klastogen. Novantron war auch klastogen in zwei in vitro Versuchen; es induzierte DNA-Schäden in primären Rattenhepatozyten und in chinesischen Hamsterovarzellen. Novantron war mutagen in bakteriellen und Säugetier-Testsystemen (Ames-Test mit Salmonella typhimurium und E. coli sowie L5178Y TK+/- Maus-Lymphomatest).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Novantron soll nicht mit anderen Arzneimitteln in der gleichen Infusion gemischt werden. Heparin darf nicht Novantron-Lösungen zugesetzt werden, da es hierbei zu Ausfällungen kommen kann.

Haltbarkeit

Novantron soll nach dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatum nicht mehr angewendet werden.

Da Novantron eine selbstkonservierende parenterale Lösung ist, können der Ampulle bei Einhaltung einer strikten Asepsis die jeweils benötigten Mengen portionenweise bis zu 7 Tage entnommen werden.

Besondere Lagerungshinweise

Novantron soll bei Raumtemperatur (15-25°C) aufbewahrt werden und darf nicht gefrieren.

Fertige Infusionslösungen mit Novantron behalten für 72 Stunden ihre Wirksamkeit, sollten jedoch aus mikrobiologischen Gründen maximal 24 Stunden bei 2-8°C aufbewahrt werden.

Arzneimittel unzugänglich für Kinder aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zytostatika-Hinweis:

Beim Umgang mit Novantron sind die Vorschriften zur Handhabung von Zytostatika einzuhalten.

Verabreichung von Novantron:

Novantron muss streng intravenös gegeben werden.

Es wird in eine gut laufende intravenöse Infusion von isotoner Natriumchloridlösung oder 5% Glukose langsam über einen Zeitraum nicht unter 3-5 Minuten injiziert. Novantron kann auch zur Kurzinfusion (5-15 Minuten) in 50ml oder 100ml isotoner Natriumchloridlösung oder 5% Glukose verdünnt werden.

Vorzugsweise sollte eine grosse Vene gewählt werden und Venen im Gelenkbereich oder in Extremitäten mit beeinträchtigter venöser oder lymphatischer Drainage sollten wenn möglich vermieden werden.

Paravasate an der Infusionsstelle sind zu vermeiden. Wenn Anzeichen oder Symptome von Paravasaten auftreten (wie z.B. Brennen, Schmerzen, Juckreiz, Erythem, Schwellung, bläuliche Verfärbungen oder Ulzerationen), ist die Infusion sofort zu beenden und an einer anderen Vene oberhalb der vorhergehenden Applikationsstelle oder am anderen Arm neu anzusetzen. Über schwere lokale Reaktionen (Nekrosen) infolge von Paravasaten wurde in Einzelfällen berichtet.

Bei einer Paravasation sind intermittierend Eisbeutel auf den betroffenen Bereich zu legen und die betroffene Extremität hochzulagern. Der Paravasat-Bereich ist aufmerksam auf Anzeichen von Nekrose und/oder Phlebitis zu überwachen, die möglicherweise weitere medizinische oder chirurgische Behandlung erforderlich machen.

Novantron darf niemals subkutan, intramuskulär, intraarteriell oder intrathekal verabreicht werden. Es liegen Berichte über lokale/regionale Neuropathie, manchmal irreversibel, nach intraarterieller Verabreichung und über zentrale/periphere Neuropathie und Neurotoxizität einschliesslich Anfällen, die zum Koma und schweren neurologischen Folgen führten, und Paralyse mit Darm- und Blasenfunktionsstörungen nach intrathekaler Gabe vor.

Zulassungsnummer

46574 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MEDA Pharma GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Stand der Information

September 2020.

[Version 101 D]

Composizione

Principi attivi

Mitoxantronum ut mitoxantroni hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Natrii chloridum, natrii sulfas, natrii acetas anhydricus, acidum aceticum glaciale, aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem. Contiene 3,21 mg di sodio per ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Novantron è disponibile come concentrato sterile per soluzione per infusione di mitoxantrone cloridrato. Ogni ml di concentrato per soluzione per infusione Novantron contiene 2 mg di mitoxantrone (come cloridrato).

Novantron 10: 1 flacone per iniezione da 10 mg/5 ml di concentrato sterile per soluzione per infusione contiene 11,64 mg di mitoxantrone cloridrato (Ph.Eur.), equivalenti a 10 mg di mitoxantrone.

Novantron 20: 1 flacone per iniezione da 20 mg/10 ml di concentrato sterile per soluzione per infusione contiene 23,28 mg di mitoxantrone cloridrato (Ph.Eur.), equivalenti a 20 mg di mitoxantrone.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma mammario metastatico,

linfomi non-Hodgkin,

leucemia acuta dell'adulto,

leucemia mieloide cronica in fase blastica,

carcinoma epatocellulare,

terapia palliativa del carcinoma prostatico ormonorefrattario in stadio avanzato associato a dolore, in combinazione con steroidi a basso dosaggio (prednisone).

Novantron è indicato per il trattamento di pazienti in grado di camminare con sclerosi multipla a decorso rapidamente progressivo e fallimento o intolleranza ad una precedente terapia con immunomodulatori. La rapidità della progressione può manifestarsi come aumento continuo dei deficit neurologici con o senza ricadute sovrapposte (decorso secondariamente progressivo) o come rapido accumulo di deficit a causa di ricadute non seguite da remissione completa (decorso recidivante con residui).

Posologia/Impiego

Generalmente si raccomandano le seguenti posologie:

Carcinoma mammario metastatico, linfomi non-Hodgkin, carcinoma epatocellulare

Monoterapia:

In monoterapia, la dose raccomandata per il primo ciclo di trattamento è di 14 mg di mitoxantrone/m² di superficie corporea. La dose è ripetibile dopo 21 giorni.

Si raccomanda una dose iniziale più bassa, pari a 12 mg di mitoxantrone/m² di superficie corporea, nei pazienti con ridotta riserva di midollo osseo a seguito di precedente chemioterapia e/o radioterapia o in condizioni di salute generali compromesse.

La durata dell'impiego deve essere limitata a una dose cumulativa di 120–140 mg/m² o fino all'insorgenza di cardiotossicità.

Combinazione con altri citostatici:

Nella combinazione con altri citostatici con tossicità midollare, la dose iniziale di mitoxantrone deve essere ridotta di 2–4 mg/m² di superficie corporea rispetto alla dose sopra raccomandata per il trattamento monoterapico.

Leucemia

Monoterapia:

Per la terapia di induzione della leucemia dell'adulto si raccomandano 10–12 mg di mitoxantrone/m² di superficie corporea per 5 giorni (dose totale: 50–60 mg di mitoxantrone/m²). Poiché l'impiego di 12 mg di mitoxantrone/m² per cinque giorni consecutivi ha permesso di raggiungere tassi di remissione più elevati, questa posologia è raccomandata di preferenza nella misura in cui le condizioni del paziente lo consentano.

Chemioterapia di combinazione:

Per la terapia di induzione è opportuno somministrare 10–12 mg di mitoxantrone/m² di superficie corporea per 3 giorni e 100 mg di citarabina/m² di superficie corporea per 7 giorni (quest'ultima come infusione continua per 24 ore).

Qualora si renda necessario un secondo ciclo di trattamento, si raccomanda la stessa combinazione allo stesso dosaggio giornaliero; in questo caso Novantron va somministrato solo per 2 giorni e la citarabina per 5 giorni.

In caso di combinazione di Novantron con altri citostatici possono essere necessari aggiustamenti della dose, da tenere in considerazione per la terapia di induzione nonché per i cicli di trattamento successivi.

Se durante il primo ciclo di induzione si verificano effetti collaterali non ematologici gravi o potenzialmente fatali, è opportuno attendere la scomparsa degli effetti collaterali prima di effettuare un secondo ciclo di induzione.

La durata di impiego di Novantron deve essere limitata a una dose cumulativa di 300 mg di mitoxantrone/m² di superficie corporea.

Carcinoma prostatico ormonorefrattario in stadio avanzato

La dose raccomandata è di 12 mg/m² di Novantron ogni 3 settimane, in combinazione con 10 mg al giorno di prednisone per via orale. La durata di impiego deve essere limitata a una dose cumulativa di 120–140 mg/m² o fino all'insorgenza di cardiotossicità.

Sclerosi multipla secondariamente cronica

La dose raccomandata è di 12 mg/m² di mitoxantrone ogni 3 mesi. Nel caso in cui nell'intervallo dopo l'inizio del trattamento si presenti una ricaduta attiva, in singoli casi è possibile scegliere intervalli di trattamento più brevi. In questo caso è necessario valutare il possibile beneficio a fronte del raggiungimento della dose totale cumulativa limitante il trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Normalmente il trattamento non dovrebbe superare una dose cumulativa di 100 mg/m².

Istruzioni posologiche speciali

Aggiustamento della dose nei pazienti con tumori solidi e linfomi non-Hodgkin

L'aggiustamento della dose nei pazienti con tumori solidi e linfomi non-Hodgkin in caso di somministrazione ripetuta dovrebbe orientarsi in base all'entità e alla durata della mielosoppressione. Se al 21° giorno di somministrazione di Novantron si rilevano valori normali di globuli bianchi e piastrine, si può solitamente somministrare la dose precedente di mitoxantrone. In presenza di valori leucocitari <3000/µL il trattamento dovrebbe essere posticipato. Se il nadir dei leucociti scende sotto 1500 cellule/µL, la dose successiva dovrebbe essere ridotta del 20–25%.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La funzionalità epatica dovrebbe essere controllata prima di ogni trattamento. I pazienti oncologici con funzionalità epatica compromessa dovrebbero essere trattati con cautela; può essere necessaria una riduzione della dose. In questa evenienza i pazienti con sclerosi multipla non dovrebbero essere trattati con mitoxantrone.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Il mitoxantrone deve essere impiegato con cautela nei pazienti con insufficienza renale.

Bambini e adolescenti

Esiste un'esperienza limitata nel trattamento della leucemia nella popolazione pediatrica. In monoterapia, sono state ottenute remissioni complete con un dosaggio di 8 mg di mitoxantrone/m² di superficie corporea per 5 giorni. Per le altre indicazioni non sono disponibili dati sull'efficacia e la sicurezza nei bambini e gli adolescenti, pertanto l'uso non può essere raccomandato.

Modo di somministrazione

Novantron viene somministrato con un'infusione endovenosa a flusso libero o come infusione breve (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al mitoxantrone o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie, gravidanza, allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Novantron dovrebbe essere impiegato solo da medici esperti nella disciplina in oggetto.

L'uso di Novantron impone cautela in presenza di pancitopenia o in caso di infezioni gravi in fase florida.

Nella sclerosi multipla, prima di iniziare il trattamento è opportuno attendere la scomparsa dell'infezione o la normalizzazione dell'emocromo.

Sono opportuni controlli della conta ematica prima di ogni trattamento con Novantron, tra il giorno 12 e 16 dalla somministrazione e in caso di sintomi di infezione. Ad eccezione del trattamento iniziale della leucemia acuta, il mitoxantrone non dovrebbe essere somministrato con valori leucocitari <1500 cellule/µL (cfr. «Posologia/impiego»).

A seguito del processo di fabbricazione, Novantron può contenere tracce di sodio metabisolfito (E223). Raramente il sodio metabisolfito (E223) può causare gravi reazioni di ipersensibilità e broncospasmo.

Per il suo effetto immunosoppressivo, Novantron può compromettere l'efficacia dei vaccini protettivi; la somministrazione di vaccini vivi deve essere evitata.

Novantron può causare una colorazione blu-verde delle urine fino a 24 ore dalla somministrazione. Può verificarsi anche una colorazione bluastra della sclera. I pazienti dovrebbero essere avvertiti di questa eventualità.

Cardiotossicità:

La cardiotossicità, nella sua forma più grave di insufficienza cardiaca potenzialmente irreversibile e fatale, può verificarsi sia durante sia mesi o anni dopo la terapia con mitoxantrone; questo rischio aumenta con la dose totale cumulativa. Con una dose totale cumulativa di 140 mg (da sola o in combinazione con altri chemioterapici), è stata osservata insufficienza cardiaca nel 2,6% dei pazienti oncologici.

Si raccomanda di determinare la frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS) (con ecocardiografia o scansione MUGA) prima della prima dose di mitoxantrone e, nei pazienti con sclerosi multipla, prima di ogni dose successiva. Nei pazienti oncologici, la funzionalità cardiaca deve essere attentamente monitorata prima e durante la terapia.

Misurazioni aggiuntive della FEVS sono necessarie qualora si presentino sintomi di insufficienza cardiaca.

Nei pazienti che presentano una riduzione clinicamente significativa della frazione di eiezione ventricolare sinistra (riduzione ≥20% rispetto al basale o calo a valori <50%), il trattamento con mitoxantrone non dovrebbe essere proseguito.

Nei pazienti con storia di cardiopatie gravi, il trattamento con Novantron dovrebbe essere effettuato con particolare cautela e sottoposto a un attento monitoraggio.

Patologie cardiovascolari latenti o attive, radioterapia precedente o concomitante sul mediastino/pericardio, precedente terapia con altre antracicline o co-somministrazione di altri medicamenti ad azione cardiotossica possono aumentare il rischio di cardiotossicità. La cardiotossicità può presentarsi, con o senza fattori di rischio, anche a dosi cumulative inferiori.

Nei pazienti con sclerosi multipla sono stati segnalati anche casi di morte improvvisa, ma non è noto un nesso causale con la somministrazione di mitoxantrone.

Leucemie secondarie:

Nei pazienti oncologici trattati con antracicline è stata segnalata l'insorgenza di leucemia mieloide secondaria (LMA). Il mitoxantrone, un antracenedione, è una sostanza affine. Il verificarsi di leucemia secondaria refrattaria è più comune quando le antracicline sono somministrate in combinazione con antineoplastici che danneggiano il DNA, quando i pazienti sono stati ampiamente pretrattati con medicamenti citotossici o quando le dosi di antracicline sono state aumentate. In 1774 pazienti con carcinoma mammario che hanno ricevuto mitoxantrone in combinazione con altri medicamenti citotossici e radioterapia, è stato stimato un rischio cumulativo di sviluppare una LMA correlata alla terapia pari all'1,1% e all'1,6% a 5 e 10 anni, rispettivamente.

Nel periodo di post-marketing, in corso di trattamento con mitoxantrone sono stati riportati casi isolati di leucemia acuta (incidenza dell'1,04% nell'uso oncologico, dello 0,07% nella sclerosi multipla), inclusi alcuni casi con esito fatale.

Alla luce del rischio aumentato di leucemia, il mitoxantrone non dovrebbe essere usato come terapia adiuvante del carcinoma mammario.

Questo medicamento contiene sodio. Il contenuto di sodio è di 0,14 mmol (3,21 mg) di sodio per ml di concentrato sterile.

Novantron 10, concentrato per soluzione per infusione da 10 mg/5 ml:

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 ml, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Novantron 20, concentrato per soluzione per infusione da 20 mg/10 ml:

Questo medicamento contiene 33 mg di sodio per 10 ml, equivalente all'1,65% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta di un adulto, pari a 2 g.

Interazioni

In caso di trattamento combinato con altre sostanze ad azione antineoplastica non è possibile escludere un aumento della tossicità (in particolare mielo- e cardiotossicità).

Gravidanza/Allattamento

Novantron non deve essere somministrato durante la gravidanza.

Non ci sono studi adeguati e ben controllati sulle donne in gravidanza.

Il mitoxantrone può compromettere lo sviluppo dell'embrione. Per il suo meccanismo d'azione e l'influenza sullo sviluppo embrionale dimostrata per sostanze simili, il mitoxantrone è considerato un potenziale teratogeno nell'uomo.

I pazienti oncologici di ambo i sessi in età fertile devono praticare una contraccezione efficace durante e fino a 3 mesi dopo la conclusione della chemioterapia. Nelle pazienti con sclerosi multipla che possono rimanere incinte è opportuno effettuare un test di gravidanza prima di ogni dose, ottenendo il risultato prima del trattamento. Le pazienti dovrebbero essere informate del rischio potenziale per il feto.

Novantron viene escreto con il latte materno e concentrazioni fino 18,0 ng/mL sono state rilevate a distanza di 28 giorni dall'ultima iniezione. Pertanto prima di iniziare il trattamento con Novantron è opportuno interrompere l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Il profilo degli effetti collaterali del mitoxantrone per il trattamento dei tumori e il trattamento della sclerosi multipla è simile e riconducibile all'effetto tossico dose-dipendente del mitoxantrone.

Nel trattamento con mitoxantrone sono di primaria importanza la mielosoppressione e la cardiotossicità.

Un trattamento combinato o un pregresso trattamento con citostatici cardiotossici potenzia ulteriormente la cardiotossicità.

In corso di monoterapia e terapia combinata sono stati osservati i seguenti effetti collaterali. A tale proposito occorre tenere conto che nella terapia combinata (tumori: insieme ai citostatici; sclerosi multipla: insieme ai corticosteroidi) si manifestano effetti collaterali potenziati.

Indicazioni della frequenza

molto comune (≥1/10)

comune (≥1/100, <1/10)

non comune (≥1/1000, <1/100)

raro (≥1/10'000, <1/1000)

molto raro (<1/10'000)

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni fungine (15%), sepsi (34%), infezioni delle vie respiratorie superiori (53%), infezioni del tratto urogenitale (32%), faringite (19%).

Comune: infezioni cutanee, incluse micosi cutanee.

Singoli casi di infezioni opportunistiche.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Il trattamento con inibitori della topoisomerasi II, come ad es. mitoxantrone in combinazione con altri citostatici e/o radioterapia, è stato associato a casi di leucemia mieloide acuta (LMA) o sindrome mielodisplastica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (75%), leucocitopenia (100%), neutropenia (100%), pancitopenia, trombocitopenia (39%), emorragia (11%).

La somministrazione di dosi terapeutiche causa mielosoppressione, che coinvolge in prima linea i leucociti. Nei pazienti sottoposti a precedente chemioterapia e/o radioterapia nonché nei pazienti in condizioni di salute generali compromesse si può verificare una marcata mielosoppressione. Nel rispetto delle linee guida posologiche, il valore più basso (nadir) dei leucociti di norma si osserva 6-15 giorni dopo la somministrazione di Novantron, con successiva ripresa del midollo osseo e dell'emocromo periferico, solitamente completa al 21° giorno dalla somministrazione. Raramente si rileva un calo delle piastrine e, ancor più raramente, un forte calo dei globuli rossi.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche (ad es. esantema, dispnea).

Molto raro: reazioni allergiche gravi (shock anafilattico).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (25%), inappetenza (25%).

Molto raro: fluttuazioni del peso.

Disturbi psichiatrici

Comune: ansia, confusione, depressione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: manifestazioni di paralisi (11%), perdite neurologiche aspecifiche (11%), sonnolenza (39%), stanchezza (39%).

Comune: cefalea.

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite, visione offuscata.

Molto raro: colorazione blu della sclera.

Patologie cardiache

Molto comune: aritmie (18%), alterazioni dell'ECG (11%).

Comune: insufficienza cardiaca congestizia, frazione di eiezione ventricolare sinistra diminuita, cardiomiopatia, dolore al torace, bradicardia sinusale.

È stato inoltre osservato infarto miocardico.

Dopo l'introduzione sul mercato vi sono state segnalazioni di cardiotossicità associate alla terapia con mitoxantrone a dosi cumulative inferiori a 100 mg/m². Molti dei pazienti ai quali è stato somministrato mitoxantrone per un'indicazione oncologica hanno ricevuto anche altri medicamenti cardiotossici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Comune: edemi, ipotensione.

Molto raro: colorazione blu del tessuto perivenoso.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (13%), dispnea (18%).

Comune: polmonite, sinusite, rinite.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: sanguinamento gastrointestinale (16%), dolore addominale (15%), nausea (76%), vomito (11%), costipazione (16%), diarrea (47%), mucosite (10%), stomatite (19%).

Comune: bruciore di stomaco.

Singoli casi di pancreatite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento della gammaglutamiltranspeptidasi γ-GT (15%), dell'aspartato aminotransferasi AST (15%) e dell'alanina aminotransferasi ALT (15%).

Comune: ittero, epatotossicità.

Non comunemente, i pazienti con leucemia acuta hanno mostrato aumenti considerevoli degli enzimi epatici e compromissione della funzionalità epatica. Pertanto gli enzimi epatici vanno sottoposti a stretto monitoraggio.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: sanguinamento cutaneo (11%), alopecia (61%) (perlopiù reversibile dopo l'interruzione del trattamento).

Comune: eritema, eruzione cutanea.

Non comune: colorazione bluastra della pelle.

Sono state osservate anche necrosi tessutali e alterazioni del letto ungueale.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: colorazione blu-verde delle urine (11%), aumento del BUN (blood urea nitrogen).

Comune: nefrotossicità, aumento della creatinina sierica.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: astenia (24%), febbre (78%).

Molto raro: flebite, reazioni locali gravi (necrosi) in sede di applicazione a seguito di stravaso.

Sclerosi multipla

Nel trattamento della sclerosi multipla sono stati inoltre riferiti i seguenti effetti indesiderati:

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Comune: iperglicemia, ipokaliemia.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella:

Molto comune: disturbi mestruali (61%), comprese amenorrea (53%) e menorragia (7%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio si assiste a un potenziamento degli effetti indesiderati osservati. Ad oggi non è disponibile un antidoto.

Quattro pazienti che hanno ricevuto l'iniezione accidentale di un bolo di 140–180 mg/m² di Novantron sono deceduti a seguito di leucopenia grave con infezione.

Per via della sua rapida distribuzione tessutale e alta affinità per i tessuti, Novantron non può essere rimosso con dialisi peritoneale o emodialisi. Per il trattamento del sovradosaggio è pertanto possibile raccomandare solo misure di supporto. I pazienti dovrebbero essere immediatamente ricoverati in un reparto che disponga di tutti i mezzi per la terapia di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01DB07

Il mitoxantrone, derivato antrachinonico citotossico, è un inibitore della topoisomerasi II e agisce per intercalazione del DNA.

Meccanismo d'azione

Oncologia: l'effetto antineoplastico è stato dimostrato in una serie di modelli animali di tumori trapiantabili. L'effetto citocida è stato dimostrato in colture cellulari umane di cellule proliferanti e non, ad indicare un effetto fase-aspecifico.

Sclerosi multipla: l'effetto del mitoxantrone sul sistema immunitario non è completamente caratterizzato. Il mitoxantrone agisce come immunosoppressore non selettivo, con conseguente riduzione della produzione di citochine infiammatorie, riduzione della produzione di anticorpi e riduzione del catabolismo della mielina da parte dei macrofagi. Non è noto quale sia il meccanismo che influisce sulla progressione della sclerosi multipla.

Farmacodinamica

Dati non disponibile.

Efficacia clinica

In due studi di fase II e in uno studio di fase III condotti su 194 pazienti (SM3) è stato dimostrato un effetto del mitoxantrone nei pazienti con segni di attività infiammatoria acuta associati a ricadute. Tale attività è stata documentata anche mediante tomografia a risonanza magnetica del cranio. Nei pazienti con peggioramento continuo senza ricadute l'effetto atteso è più limitato. Non sono disponibili dati in merito alla sclerosi multipla primariamente progressiva.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dati non disponibili.

Distribuzione

Il mitoxantrone si lega per il 78% alle proteine plasmatiche. Dopo un'iniezione endovenosa di mitoxantrone si osservano una clearance plasmatica trifasica e una distribuzione con volume di distribuzione apparente allo stato di equilibrio dinamico (steady state) oltre i 100 l/m². Gli studi farmacologici sugli animali condotti con mitoxantrone marcato radioattivamente indicano una distribuzione rapida, estesa e proporzionale alla dose nella maggior parte dei tessuti. Il mitoxantrone non attraversa la barriera placentare e attraversa la barriera emato-encefalica solo in concentrazioni molto basse. Solo una quantità trascurabile passa nei testicoli.

Metabolismo

Dati non disponibili.

Eliminazione

L'escrezione renale è limitata; solo il 6–11% della dose somministrata si ritrova nell'urina entro 5 giorni, di cui il 65% sotto forma di mitoxantrone non modificato. Il restante 35% è costituito principalmente da 2 metaboliti inattivi, i derivati mono- e dicarbossilici del mitoxantrone.

L'eliminazione avviene principalmente per via biliare (25% dell'escrezione totale) entro 5 giorni. La sostanza viene eliminata lentamente con un'emivita terminale di 12,4 giorni (range 10,2–18,4 giorni).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti con insufficienza renale.

In caso di funzionalità epatica compromessa la clearance del mitoxantrone risulta ridotta. I pazienti con funzionalità epatica fortemente compromessa (bilirubina >3,4 mg/dl) hanno un'AUC 3 volte più elevata rispetto ai pazienti con funzionalità epatica normale.

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti con ascite, versamento pleurico, versamento pericardico ed edemi.

La farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti non è stata studiata.

Dati preclinici

Fertilità

Nel ratto la fertilità delle generazioni F0, F1 e F2 nonché il tasso di sopravvivenza, lo sviluppo e il comportamento delle generazioni F1 e F2 non sono stati influenzati dalla somministrazione di mitoxantrone alla generazione F0.

Cancerogenicità

Il trattamento endovenoso con Novantron di ratti e topi, con una somministrazione ogni 21 giorni per 24 mesi, ha causato un aumento dell'incidenza di fibromi e tumori del condotto uditivo esterno nel ratto a una dose di 0,03 mg/kg (0,02 volte la dose raccomandata nell'uomo, su base mg/m²) nonché adenomi epatocellulari nel topo maschio a una dose di 0,1 mg/kg (0,03 volte la dose raccomandata nell'uomo, su base mg/m²).

Il trattamento endovenoso con Novantron di ratti, con una somministrazione ogni 21 giorni per 12 mesi, ha determinato un aumento dell'incidenza di tumori del condotto uditivo esterno nel ratto a una dose di 0,3 mg/kg (0,15 volte la dose raccomandata nell'uomo, su base mg/m²).

Mutagenicità

Novantron è risultato clastogenico in cellule midollari nel ratto in vivo. Novantron si è rivelato clastogenico anche in due test in vitro, avendo indotto danni al DNA in epatociti primari di ratto e in cellule ovariche di criceto cinese. Novantron è risultato mutageno in sistemi di test batterici e su mammiferi (test di Ames con Salmonella typhimurium e E. coli nonché test sul linfoma di topo L5178Y TK+/-).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Novantron non deve essere miscelato con altri medicamenti nella stessa infusione. Non aggiungere eparina alle soluzioni di Novantron, poiché ciò può causare precipitazioni.

Stabilità

Novantron non deve essere utilizzato oltre la data di scadenza indicata con «EXP» sul contenitore.

Trattandosi di una soluzione parenterale autoconservante, la quantità di volta in volta necessaria di Novantron può essere prelevata dalla fiala in porzioni fino a un massimo di 7 giorni, nel più rigoroso rispetto di condizioni asettiche.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Novantron deve essere conservato a temperatura ambiente (15-25 °C) e non deve essere congelato.

Le soluzioni per infusione pronte all'uso di Novantron rimangono efficaci per 72 ore, ma per ragioni microbiologiche devono essere conservate per massimo 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazione relativa ai citostatici:

Per l'uso di Novantron, occorre rispettare le istruzioni per la manipolazione dei citostatici.

Somministrazione di Novantron:

Novantron deve essere somministrato rigorosamente per via endovenosa.

Il medicamento va iniettato lentamente con un'infusione endovenosa a flusso libero in soluzione isotonica di sodio cloruro o di glucosio al 5% per un periodo non inferiore a 3–5 minuti. Novantron può essere somministrato anche per infusione breve (5–15 minuti) dopo diluizione in 50 o 100 ml di soluzione isotonica di sodio cloruro o di glucosio al 5%.

Preferibilmente scegliere una grande vena e, se possibile, evitare le vene in corrispondenza di articolazioni o alle estremità con drenaggio venoso o linfatico compromesso.

Evitare stravasi nel punto di infusione. Se si manifestano segni o sintomi di stravaso (come ad es. bruciore, dolore, prurito, eritema, tumefazione, colorazione bluastra o ulcerazione), l'infusione deve essere interrotta immediatamente e ripresa in un'altra vena, al di sopra del sito di somministrazione precedente o dell'altro braccio. Sono stati riportati singoli casi di reazioni locali gravi (necrosi) a seguito di stravaso.

In caso di stravaso, applicare in modo intermittente borse di ghiaccio in corrispondenza dell'area di stravaso e sollevare l'arto interessato. L'area di stravaso deve essere attentamente monitorata per segni di necrosi e/o flebite, che eventualmente rendono necessario un ulteriore trattamento medico o chirurgico.

Novantron non deve in nessun caso essere somministrato per via sottocutanea, intramuscolare, endoarteriosa o intratecale. Sono stati segnalati casi di neuropatia localizzata/regionale, talora irreversibile, in seguito ad iniezione endoarteriosa, così come casi di neuropatia e neurotossicità sia centrale che periferica, incluse crisi epilettiche fino al coma e sequele neurologiche gravi, e paralisi con disfunzione intestinale e vescicale in seguito ad iniezione intratecale.

Numero dell'omologazione

46574 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

MEDA Pharma GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Stato dell'informazione

Settembre 2020.

[Version 101 I]

Composition

Principes actifs

Mitoxantronum ut Mitoxantroni hydrochloridum.

Excipients

Natrii chloridum, Natrii sulfas, Natrii acetas anhydricus, Acidum aceticum glaciale, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem. Contient 3.21 mg Natrium par ml.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Novantron se présente sous forme de solution à diluer pour perfusion stérile de chlorhydrate de mitoxantrone. 1 ml de concentré de Novantron pour solution à diluer pour perfusion contient 2 mg de mitoxantrone (sous forme de chlorhydrate).

Novantron 10: 1 flacon de 10 mg/5 ml de concentré stérile pour solution à diluer pour perfusion contient 11,64 mg de chlorhydrate de mitoxantrone (Ph.Eur), ce qui correspond à 10 mg de mitoxantrone.

Novantron 20: 1 flacon de 20 mg/10 ml de concentré stérile pour solution à diluer pour perfusion contient 23,28 mg de chlorhydrate de mitoxantrone (Ph.Eur), ce qui correspond à 20 mg de mitoxantrone.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer du sein avec métastases.

Lymphome non hodgkinien.

Leucémie aiguë de l'adulte.

Poussée blastique de la leucémie myéloïde chronique.

Carcinome hépatocellulaire.

Traitement palliatif du cancer de la prostate avancé résistant aux hormones avec douleurs, en association avec des stéroïdes à faible dose (prednisone).

Novantron est indiqué pour le traitement de patients pouvant marcher atteints de sclérose en plaques en cas d'évolution de progression rapide et d'échec ou d'intolérance d'un traitement antérieur aux immunomodulateurs. La progression rapide peut s'exprimer soit sous forme d'augmentation continue des déficits neurologiques avec ou sans poussée superposée (évolution progressive secondaire) ou de déficits s'accumulant rapidement en raison d'une poussée avec rémission incomplète (évolution en poussées avec résidus).

Posologie/Mode d’emploi

Les doses suivantes sont généralement recommandées:

Cancer du sein avec métastases, lymphome non hodgkinien, carcinome hépatocellulaire

Monothérapie:

En monothérapie, pour le premier cycle de traitement, une dose de 14 mg de mitoxantrone par m² de surface corporelle est recommandée. Cette dose peut être répétée au bout de 21 jours.

Une dose initiale plus faible, de 12 mg de mitoxantrone par m² de surface corporelle, est recommandée pour les patients dont la réserve de moelle osseuse est réduite à la suite d'une chimiothérapie et/ou d'une radiothérapie ou qui sont en mauvais état général.

La durée d'administration doit être limitée à une dose cumulée de 120–140 mg par m² ou jusqu'à la survenue d'une cardiotoxicité.

Association avec d'autres cytostatiques:

En association avec d'autres cytostatiques présentant une toxicité pour la moelle osseuse, la dose initiale de mitoxantrone doit être réduite de 2–4 mg par m² de surface corporelle par rapport à la dose précédente recommandée pour la monothérapie.

Leucémie

Monothérapie:

Pour le traitement d'induction de la leucémie de l'adulte, la dose recommandée est de 10–12 mg de mitoxantrone par m² de surface corporelle pendant 5 jours (dose totale: 50–60 mg de mitoxantrone par m²). Comme l'administration de 12 mg de mitoxantrone par m² pendant 5 jours consécutifs a permis d'atteindre des taux de rémissions plus élevés, cette dose est de préférence recommandée dans la mesure où l'état du patient le permet.

Chimiothérapie d'association:

Pour le traitement d'induction, il convient d'administrer 10-12 mg de mitoxantrone par m² de surface corporelle pendant 3 jours et 100 mg de cytarabine par m² de surface corporelle pendant 7 jours (cette dernière en perfusion pendant 24 heures).

Si un deuxième cycle de traitement est nécessaire, la même association est alors recommandée, selon la même posologie quotidienne; Novantron ne doit alors être administré que pendant 2 jours et la cytarabine pendant 5 jours.

Dans le cadre d'associations de Novantron avec d'autres cytostatiques, des adaptations posologiques peuvent être nécessaires et doivent être respectées aussi bien pour le traitement d'induction que pour les cycles de traitement suivants.

Si des effets secondaires non hématologiques graves ou potentiellement mortels surviennent pendant le premier cycle d'induction, un second cycle d'induction ne doit être pratiqué qu'après que ces effets secondaires se sont estompés.

La durée d'administration de Novantron doit être limitée à une dose cumulée de 300 mg de mitoxantrone par m² de surface corporelle.

Cancer de la prostate avancé résistant aux hormones

La dose recommandée s'élève à 12 mg par m² de Novantron toutes les 3 semaines, associés à 10 mg par jour de prednisone par voie orale. La durée d'administration doit être limitée à une dose cumulée de 120-140 mg/m² ou jusqu'à la survenue d'une cardiotoxicité.

Sclérose en plaque secondaire chronique

La dose recommandée s'élève à 12 mg par m² de mitoxantrone tous les 3 mois. Dans des cas isolés, il est possible de choisir des intervalles de traitement plus courts lorsqu'une poussée active survient dans l'intervalle suivant le commencement du traitement. Dans un tel cas, le bénéfice possible doit être soupesé avec l'atteinte d'une dose totale cumulée limitant le traitement (voir «Mises en garde et précautions»). Normalement, le traitement ne doit pas dépasser une dose cumulée de 100 mg par m².

Instructions posologiques particulières

Adaptation posologique pour les patients présentant des tumeurs solides et des lymphomes non hodgkiniens

L'adaptation posologique, chez les patients présentant des tumeurs solides et des lymphomes non hodgkiniens, en cas d'administration répétée, doit s'orienter en fonction de l'importance et de la durée de la suppression médullaire. Si, au 21e jour d'administration de Novantron, les valeurs pour les globules blancs et les plaquettes sont normales, il est habituellement possible d'administrer la dose précédente de mitoxantrone. Lorsque le nombre de leucocytes est inférieur à 3000/µl, le traitement doit être reporté. Lorsque les valeurs sont inférieures à une valeur minimale de 1500 leucocytes/µl, la dose suivante doit être réduite de 20 à 25%.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Avant chaque traitement, il convient de vérifier la fonction hépatique. Les patients oncologiques dont la fonction hépatique est limitée doivent être traités avec précaution; une réduction de la dose peut être nécessaire. Les patients atteints de sclérose en plaques ne doivent pas être traités par la mitoxantrone dans ce cas.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La mitoxantrone doit être utilisée avec précaution chez les patients insuffisants rénaux.

Enfants et adolescents

L'expérience pour le traitement de leucémies chez l'enfant est limitée. En monothérapie, des rémissions complètes ont été atteintes avec une dose de 8 mg de mitoxantrone par m² de surface corporelle pendant 5 jours. Pour d'autres indications, il n'existe pas de données concernant l'efficacité et la tolérance chez l'enfant et l'adolescents, l'utilisation ne peut donc pas être recommandée pour cette population.

Mode d'administration

Novantron est injecté dans une perfusion intraveineuse continue ou sous forme de perfusion courte (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue à la mitoxantrone ou à l'un des excipients, grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

Novantron ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés dans la spécialité concernée.

En cas de pancytopénie ou d'infection déclarée grave, il convient d'être prudent dans l'utilisation de Novantron.

En cas de sclérose en plaques, le traitement ne doit commencer qu'après diminution de l'infection ou après normalisation de la formule sanguine.

Des contrôles de la formule sanguine doivent être réalisés avant chaque traitement par Novantron, entre les 12e et 16e jours après administration, et en cas de symptômes d'infection. A l'exception du traitement initial des leucémies aiguës, la mitoxantrone ne doit pas être administrée lorsque le nombre de leucocytes est inférieur à 1500 cellules/µl (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Novantron peut contenir des traces de métabisulfite de sodium (E223), résultant du processus de fabrication. Métabisulfite de sodium (E223) peut, dans de rares cas, provoquer des réactions d'hypersensibilité sévères et des bronchospasmes.

Le succès des vaccinations peut être compromis par l'effet immunosuppresseur de Novantron, une vaccination avec des vaccins vivants doit être évitée.

Novantron peut provoquer une coloration bleue-verte des urines jusqu'à 24 heures après son administration. Une coloration bleue des sclères peut également apparaître. Les patients doivent en être informés.

Cardiotoxicité

Une cardiotoxicité, sous forme d'insuffisance cardiaque potentiellement irréversible et mortelle dans les cas les plus graves, peut survenir en cours de traitement ou dans les mois ou les années suivant le traitement à la mitoxantrone; ce risque augmente avec la dose totale cumulée. Une insuffisance cardiaque a été observée chez 2,6% des patients atteints de tumeur à une dose totale cumulée de 140 mg (seule ou en association à d'autres chimiothérapies).

Il est recommandé d'évaluer (par échographie ou scan MUGA) la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) avant la première administration de mitoxantrone, et avant chaque nouvelle dose chez les patients atteints de sclérose en plaques. Chez les patients atteints de cancer, on surveillera étroitement la fonction cardiaque avant et pendant le traitement.

Des mesures supplémentaires de la FEVG sont nécessaires si des symptômes d'insuffisance cardiaques surviennent. Le traitement par la mitoxantrone doit être interrompu pour les patients présentant une réduction cliniquement significative de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (réduction de 20% ou plus de la valeur avant traitement ou chute à des valeurs inférieures à 50%).

Pour les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques graves, le traitement par Novantron doit être entrepris avec beaucoup de précautions et surveillé soigneusement.

Les maladies cardio-vasculaires latentes ou actives, une radiothérapie antérieure ou simultanée du médiastin/péricarde, un traitement antérieur aux anthracyclines ou l'administration simultanée d'autres médicaments cardiotoxiques peuvent augmenter le risque cardiotoxique. Il peut y avoir une cardiotoxicité, avec ou sans facteurs de risques, également à des doses cumulées moins élevées.

Des cas de mort subite ont été rapportés chez des patients atteints de sclérose en plaques. On ne connaît pas de lien de cause à effet avec l'administration de la mitoxantrone.

Leucémie secondaire

Chez les patients oncologiques traités par anthracyclines, l'apparition d'une leucémie myéloïde secondaire (AML) a été rapportée. La mitoxantrone, un anthracènedione, est une substance voisine. L'apparition d'une leucémie secondaire réfractaire est plus fréquente lorsque l'anthracycline est administrée en combinaison avec des substances antinéoplastiques qui provoquent des lésions de l'ADN, lorsque les patients ont été au préalable traités à haute dose de médicaments cytotoxiques, ou lorsque les doses d'anthracycline ont été augmentées. Le risque cumulatif de développer une AML due au traitement a été estimé à 1,1% après 5 ans et à 1,6% après 10 ans chez 1774 patientes atteintes de cancer du sein, à qui il avait été administré de la mitoxantrone en combinaison avec d'autres médicaments cytotoxiques et une radiothérapie.

Au cours de la période suivant la commercialisation, des cas isolés de leucémies aiguës sous mitoxantrone ont été rapportés (incidence dans l'utilisation en oncologie 1,04%, dans les cas de sclérose en plaques 0,07%), y compris quelques cas mortels.

En raison de l'augmentation de risque de leucémie, la mitoxantrone ne doit pas être utilisée comme traitement d'appoint du cancer du sein.

Ce médicament contient du sodium à raison de 0,14 mmol (3,21 mg) de sodium par ml de concentré stérile.

Novantron 10, concentré pour solution à diluer pour perfusion 10 mg/5 ml:

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 5 ml, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Novantron 20, concentré pour solution à diluer pour perfusion 20 mg/10 ml:

Ce médicament contient 33 mg de sodium par 10 ml, ce qui équivaut à 1,65% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

Dans le cadre de traitements associés avec d'autres substances actives anti-néoplasiques, on ne peut exclure une toxicité plus grande (en particulier myélotoxicité et cardiotoxicité).

Grossesse/Allaitement

Novantron ne doit pas être administré pendant la grossesse.

On ne dispose pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte.

La mitoxantrone peut mettre en danger le développement de l'embryon. La mitoxantrone est considérée comme un tératogène humain potentiel en raison du mécanisme d'action et de l'influence sur le développement embryonnaire mise en évidence pour des substances similaires.

Les patients et patientes atteints de tumeur et en âge de procréer doivent pratiquer une méthode contraceptive efficace pendant la chimiothérapie et pendant les 3 mois qui suivent la fin de la chimiothérapie. Pour les patientes atteintes de sclérose en plaques pouvant devenir enceintes, un test de grossesse doit être pratiqué avant chaque administration et le résultat de ce test doit être connu avant traitement. Les patientes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus.

Novantron est excrété dans le lait maternel et des concentrations atteignant 18,0 ng/ml ont été détectées 28 jours après la dernière injection. Il convient donc d'arrêter l'allaitement avant le début du traitement par Novantron.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets sur la capacité à conduire et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Le profil d'effets secondaires de la mitoxantrone pour le traitement de tumeurs et le traitement de la sclérose en plaques est similaire et est dû à l'effet toxique dépendant de la dose de la mitoxantrone.

Dans le cadre du traitement par la mitoxantrone, la myélosuppression et la cardiotoxicité sont les principaux effets secondaires.

L'association avec des cytostatiques cardiotoxiques ou un traitement antérieur par ces substances renforce encore la cardiotoxicité.

Les effets secondaires suivants ont été observés dans le cadre de la monothérapie et du traitement associé. Il convient de rappeler ici que, en cas de traitements associés (tumeurs: avec des cytostatiques, sclérose en plaques: avec des corticostéroïdes), les effets secondaires sont renforcés.

Fréquence

«très fréquents» (≥1/10)

«fréquents» (≥1/100 à <1/10)

«occasionnels» (≥1/1000 à <1/100)

«rares» (≥1/10'000 à <1/1000)

«très rares» (<1/10'000)

Infections et infestations

Très fréquents: infections fongiques (15%), septicémie (34%), infections des voies respiratoires hautes (53%), infection de l'appareil uro-génital (32%), pharyngite (19%).

Fréquents: infections cutanées dont des mycoses cutanées.

Cas isolés d'infections opportunistes.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Le traitement par les inhibiteurs de la topo-isomérase II, comme par exemple le mitoxantrone, en association avec d'autres cytostatiques, et/ou une radiothérapie a été associé à des cas de leucémie myéloïde aiguë (AML) ou à des cas de syndrome myélodysplastique (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (75%), leucocytopénie (100%), neutropénie (100%), pancytopénie, thrombocytopénie (39%), hémorragie (11%).

On observe une aplasie médullaire lors de l'administration de doses thérapeutiques. Ce sont les leucocytes qui sont touchés en première ligne. Chez les patients ayant déjà suivi une chimiothérapie et/ou une radiothérapie, ainsi que chez les patients en mauvais état général, une inhibition marquée de la moelle osseuse peut survenir. Lorsque les indications posologiques sont respectées, la valeur la plus faible pour les leucocytes (nadir) est observée en règle générale de 6-15 jours après administration de Novantron avec finalement rétablissement de la moelle osseuse et de la formule sanguine périphérique, généralement au 21e jour après administration. Une chute importante du nombre de plaquettes est rarement observée; une chute importante du nombre de globules rouges est encore plus rare.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions allergiques (par exemple exanthème, dyspnée).

Très rares: réactions allergiques graves (choc anaphylactique).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anorexie (25%), perte d'appétit (25%).

Très rares: modification du poids.

Affections psychiatriques

Fréquents: angoisses, confusion, dépression.

Affections du système nerveux

Très fréquents: paralysies (11%), déficits neurologiques non spécifiques (11%), somnolence (39%), fatigue (39%).

Fréquents: maux de tête.

Affections oculaires

Fréquents: conjonctivite, vision trouble.

Très rares: coloration bleue des sclérotiques.

Affections cardiaques

Très fréquents: arythmies (18%), modifications de l'ECG (11%).

Fréquents: insuffisance cardiaque congestive, diminution de la fraction d'éjection ventriculaire gauche, cardiomyopathie, douleurs thoraciques, bradycardie sinusale.

Des infarctus du myocarde ont également été observées.

Depuis la mise sur le marché on a rapporté de la cardiotoxicité à des doses totales cumulées de moins de 100 mg/m² de mitoxantrone. De nombreux patients à qui on avait administré de la mitoxantrone en indication oncologique, recevaient également d'autres médicaments cardiotoxiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections vasculaires

Fréquents: œdèmes, hypotonie.

Très rares: coloration bleue des tissus périveineux.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (13%), dyspnée (18%).

Fréquents: pneumonie, sinusite, rhinite.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: hémorragie gastro-intestinale (16%), douleurs abdominales (15%), nausées (76%), vomissements (11%), constipation (16%), diarrhée (47%), inflammation des muqueuses (10%), stomatite (19%).

Fréquents: brûlures d'estomac.

Cas isolés de pancréatite.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: augmentation de la gamma-glutamyl-transpeptidase (γ-GT) (15%), de l'aspartate-aminotransférase (AST) (15%) et de l'alanine aminotransférase (ALT) (15%).

Fréquents: ictère, hépatotoxicité.

Chez les patients atteints de leucémie aiguë, on observe occasionnellement des augmentations importantes des enzymes hépatiques et un trouble de la fonction hépatique. Les enzymes hépatiques doivent en conséquence être étroitement surveillées.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: hémorragie cutanée (11%), chute de cheveux (61%) (la plupart du temps réversibles à l'arrêt du traitement).

Fréquentes: rougeurs, éruption cutanée.

Occasionnelle: coloration bleue de la peau.

Des nécroses des tissus ainsi que des modifications du lit de l'ongle ont également été observées.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: coloration bleue-verte de l'urine (11%), augmentation du BUN (blood urea nitrogen, azote uréique sanguin).

Fréquents: toxicité des reins, augmentation de la créatinine sérique.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: asthénie (24%), fièvre (78%).

Très rares: phlébite, réactions locales graves (nécroses) au point d'administration, à la suite de paravasations.

Sclérose en plaques

Dans le cadre du traitement de la sclérose en plaques, les effets indésirables suivants ont en outre été rapportés:

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: augmentation de la glycémie, diminution de la valeur de potassium.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquents: troubles de la menstruation (61%), incluant aménorrhée (53%) et ménorragie (7%).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage survient un renforcement des effets indésirables obtenus. Il n'existe à l'heure actuelle pas d'antidote.

4 patients ayant reçu par erreur 140-180 mg par m² de Novantron en injection en bolus sont décédés des suites d'une leucopénie grave avec infection.

Novantron, en raison de sa distribution rapide dans les tissus et de sa forte affinité tissulaire, n'a pas pu être éliminé par dialyse péritonéale ni par hémodialyse. Pour le traitement du surdosage, on ne peut donc recommander que des mesures de soutien. Les patients doivent être transférés dans un service disposant de toutes les possibilités de traitement de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01DB07

La mitoxantrone, dérivé cytotoxique de l'anthraquinone, est un inhibiteur de la topo-isomérase II et agit par intercalation de l'ADN.

Mécanisme d'action

Oncologie: L'effet antinéoplasique a été démontré dans plusieurs modèles animaux de tumeurs transplantables. L'effet cytocide a été démontré dans des cultures de cellules humaines en prolifération ainsi que dans des cultures de cellules humaines n'étant pas en prolifération, ce que démontre un effet non spécifique de phase.

Sclérose en plaques: L'effet de la mitoxantrone sur le système immunitaire n'est pas complètement caractérisé. La mitoxantrone a un effet immunosuppresseur non sélectif entraînant une diminution de la production de cytokines inflammatoires, une diminution de la production d'anticorps et une diminution de la dégradation de la myéline par les macrophages. On ne sait pas par quel mécanisme la progression de la sclérose en plaques est influencée.

Pharmacodynamique

Aucune indication.

Efficacité clinique

Au cours de deux études de phase II et d'une étude de phase III, portant sur 194 patients (MS3), un effet de la mitoxantrone chez les patients présentant des signes d'une activité inflammatoire aiguë dans le sens de poussées a été démontré. Cet effet a été documenté également par imagerie par résonance magnétique du crâne. Chez les patients présentant une aggravation continue sans poussée, l'effet pouvant être attendu est plus limité. Aucune donnée n'existe pour la sclérose en plaques progressive d'emblée.

Pharmacocinétique

Absorption

Aucune indication.

Distribution

La mitoxantrone est liée aux protéines plasmatiques à 78%. Après une injection intraveineuse de mitoxantrone, on observe une clairance plasmatique triphasique et une distribution avec un volume de distribution apparent à l'équilibre (steady state) de plus de 100 l/m². Des études pharmacologiques réalisées sur des animaux avec de la mitoxantrone radiomarquée ont montré une distribution rapide, complète, proportionnelle à la dose, dans la plupart des tissus. La mitoxantrone ne passe pas la barrière placentaire et ne passe la barrière hémato-encéphalique qu'en de très faibles concentrations. Une part négligeable pénètre dans les testicules.

Métabolisme

Aucune indication.

Élimination

L'élimination rénale est limitée; seulement 6-11% de la dose administrée sont retrouvés dans l'urine en 5 jours. 65% sont sous forme de mitoxantrone intacte. Les 35% restant sont principalement constitués de deux métabolites inactifs, les dérivés mono et dicarboxyliques de mitoxantrone.

L'élimination se fait principalement par la bile (25% de l'élimination totale) en l'espace de 5 jours. La substance est éliminée lentement, avec une demi-vie terminale de 12,4 jours (entre 10,2 et 18,4 jours).

Cinétique pour certains groupes de patients

Il n'existe aucune donnée de pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

En cas de fonction hépatique limitée, la clairance de la mitoxantrone est réduite. Les patients ayant une fonction hépatique fortement limitée (bilirubine >3,4 mg par dl) ont une ASC 3 fois supérieure à celle des patients dont la fonction hépatique est normale.

Il n'existe aucune donnée de pharmacocinétique chez les patients atteints d'ascite, d'épanchement pleural, d'épanchement du péricarde et d'oedèmes.

La pharmacocinétique n'a pas été étudiée chez l'enfant et l'adolescent.

Données précliniques

Fertilité

Chez le rat, la fertilité de la génération F0, F1 et F2 ainsi que les taux de survie, le développement et le comportement de la génération F1 et F2 n'ont pas été influencés par l'administration de Mitoxantrone à la génération F0.

Carcinogénicité

Le traitement avec Novantron par voie intraveineuse de rats et de souris, une fois tous les 21 jours pendant 24 mois, a entraîné une augmentation de l'incidence de fibromes et de tumeurs du conduit auditif externe chez le rat à une dose de 0,03 mg/kg (0,02 fois la dose recommandée pour l'homme, sur une base de mg/m²) ainsi que des adénomes hépatocellulaires chez des souris à une dose de 0,1 mg/kg (0,03 fois la dose recommandée pour l'homme, sur une base de mg/m²).

Le traitement avec Novantron par voie intraveineuse de rats, une fois tous les 21 jours pendant 12 mois, a entraîné une augmentation de l'incidence des tumeurs du conduit auditif externe chez le rat à une dose de 0,3 mg/kg (0,15 fois la dose recommandée pour l'homme, sur une base de mg/m²).

Mutagénicité

Novantron s'est révélé clastogène in vivo dans les cellules de moelle osseuse de rats. Novantron s'est aussi révélé clastogène au cours de deux essais in vitro; il provoque des lésions de l'ADN dans des hépatocytes primaires de rat et dans des cellules d'ovaires de hamster chinois. Novantron s'est révélé mutagène dans des systèmes de tests bactériens ou sur mammifères (test d'Amés avec Salmonella typhimurium et E. coli et test de lymphome sur souris L5178Y TK+/-).

Remarques particulières

Incompatibilités

Novantron ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments dans une même perfusion. Il ne faut pas ajouter d'héparine aux solutions de Novantron car cela pourrait entraîner des précipitations.

Stabilité

Ne pas utiliser Novantron au-delà de la date de péremption signalée sur l'emballage par la mention «EXP». Comme Novantron est une solution parentérale auto-conservatrice, il est possible de le prélever dans l'ampoule par portions selon les quantités nécessaires pendant 7 jours maximum, dans des conditions aseptiques strictes.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver Novantron à température ambiante (15-25°C), ne pas congeler.

Les solutions pour perfusion prêtes à l'emploi préparées avec Novantron conservent leur efficacité pendant 72 heures mais ne doivent être conservées que pendant 24 heures au maximum, entre 2 et 8°C, pour des raisons microbiologiques.

Conserver les médicaments hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Remarques concernant les cytostatiques:

Pour la manipulation de Novantron, il convient de respecter les instructions concernant la manipulation d'agents cytostatiques.

Administration de Novantron:

Novantron doit être administré strictement par voie intraveineuse.

Il est injecté lentement sur une perfusion intraveineuse de bon débit d'une solution isotonique de chlorure de sodium ou d'une solution à 5% de glucose, pendant un laps de temps qui ne doit pas être inférieur à 3-5 minutes. Novantron peut également être dilué pour une perfusion courte (5-15 minutes) dans 50ml ou 100ml de solution isotonique de chlorure de sodium ou de glucose à 5%.

Choisir de préférence une grosse veine et, dans la mesure du possible, éviter les veines au niveau des articulations ou des membres dont le drainage lymphatique ou veineux est réduit.

Les extravasations sur le site de la perfusion doivent être évitées. Si des signes ou des symptômes d'extravasation apparaissent (par ex. brûlures, douleurs, démangeaisons, érythème, gonflement, coloration bleue ou ulcérations), la perfusion doit être immédiatement interrompue et appliquée à une autre veine au-dessus du site d'application précédent, ou à l'autre bras. Des réactions locales sévères (nécroses) ont été rapportées suite à des extravasations dans des cas isolés.

Lors d'une extravasation, des sachets de glace doivent être placés par intermittence sur la zone concernée et le membre concerné doit être surélevé. La zone d'extravasation doit faire l'objet d'une observation attentive pour détecter l'apparition de nécrose et/ou de phlébite qui requièrent éventuellement un autre traitement médical ou chirurgical.

Novantron ne doit jamais être administré par voie sous-cutanée, intramusculaire, intraartérielle ou intrathécale. Des rapports font état de neuropathie locale ou régionale, parfois irréversible, après administration intraartérielle. Après injection intrathécale, on a rapporté une neuropathie centrale ou périphérique et une neurotoxicité, y compris des crises ayant provoqué un coma et de lourdes suites neurologiques, et des paralysies avec des troubles de la fonction des intestins et de la vessie.

Numéro d’autorisation

46574 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MEDA Pharma GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020.

[Version 101 F]