Pk-merz Infusionslösung 200mg/500ml 2x 500ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Amantadinsulfat.

Hilfsstoffe:

Filmtabletten: Azofarbstoff Gelborange S (E110), Titandioxid (E171), Lactose-Monohydrat, Mikrokristalline Cellulose, Kartoffelstärke, Gelatine, Povidon, Talkum, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat, Croscarmellose-Natrium, Eudragit E.

Infusionslösung: Natriumchlorid, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Infusionsflasche mit 500 ml Infusionslösung enthält 200 mg Amantadinsulfat.

1 Filmtablette enthält 100 mg Amantadinsulfat.

Die Filmtabletten besitzen eine einseitige Zierkerbe, die nicht zum Teilen der Filmtabletten in gleiche Dosen dient.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Infusionslösung

Zur Intensiv- und Initialbehandlung schwerer und lebensbedrohlicher Fälle von Parkinsonismus.

Zur vorübergehenden Entlastung von der oralen Therapie.

Zur Steigerung der Vigilanz und zur Bewusstseinsaufhellung bei Koma, z.B. nach Schädel-Hirntraumen sowie bei verzögerter Aufwachphase nach Narkosen.

Gegen Begleitneuralgien bei Herpes zoster.

Filmtabletten

Morbus Parkinson verschiedener Genese.

Dosierung/Anwendung

Vor Therapiebeginn und zu den Zeitpunkten 1 und 3 Wochen danach ist ein EKG (50 mm/s) zu schreiben und die frequenzkorrigierte QT-Zeit nach Bazett (QTc) manuell zu bestimmen. Bei Dosiserhöhungen zu späterem Zeitpunkt muss ein solches EKG vorher und zwei Wochen nachher geschrieben werden.

Danach haben EKG-Kontrollen zumindest jährlich zu erfolgen. Patienten mit QTc-Vorwerten über 420 ms, oder mit einem QTc-Anstieg von über 60 ms unter PK-Merz Infusion resp. PK-Merz Filmtabletten oder mit QTc-Zeiten >480 ms unter PK-Merz Infusion resp. PK-Merz Filmtabletten sowie mit erkennbaren U-Wellen sind von der Behandlung auszuschliessen.

Damit kann bei gleichzeitiger Beachtung der Kontraindikationen die sehr seltene, aber bedrohliche unerwünschte Wirkung Torsade-de-Pointes-Kammertachykardie verhindert werden.

Infusionslösung

Übliche Dosierung

Die Einstellung der Patienten hat grundsätzlich individuell zu erfolgen.

Im Allgemeinen sind 1-2 x täglich 500 ml ausreichend; die Dosierung kann bis zu 3 x 500 ml täglich erhöht werden.

Infusionsdauer: 3 Std. i. v. (maximal 55 Tropfen/min).

Zu beachten:

Ein plötzliches Absetzen von PK-Merz Infusion ist zu vermeiden, da es sonst bei Parkinsonpatienten zu starker Verschlechterung der extrapyramidalen Symptomatik bis hin zur akinetischen Krise kommen kann.

Filmtabletten

Übliche Dosierung

Für PK-Merz Filmtabletten empfiehlt es sich, in den ersten 3 Tagen mit 1 Filmtablette/Tag zu beginnen und dann auf die Regeldosis von 2 Filmtabletten/Tag zu steigern, wobei eine weitere wöchentliche Steigerung um 1 Filmtablette/Tag möglich ist. Die Einnahme sollte jeweils nach dem Essen erfolgen.

In besonderen Fällen kann unter Kontrolle des Arztes die Dosis auf 5-6 Filmtabletten/Tag erhöht werden. Die Dosis von 6 Filmtabletten/Tag soll nicht überschritten werden. Dabei ist es zweckmässig, dass die letzte tägliche Dosis bis zum späten Nachmittag eingenommen wird, um bei empfindlichen Patienten Einschlafstörungen zu vermeiden.

Bei älteren Patienten, insbesondere solchen mit Erregungs- und Verwirrtheitszuständen, sollte mit einer geringeren Dosis begonnen werden.

PK-Merz Filmtabletten können mit anderen Antiparkinsonmitteln kombiniert werden. In diesem Fall ist die Dosierung individuell anzupassen.

Zu beachten:

Ein plötzliches Absetzen von PK-Merz Filmtabletten ist zu vermeiden, da es sonst bei Parkinsonpatienten zu starker Verschlechterung der extrapyramidalen Symptomatik bis hin zur akinetischen Krise kommen

kann und Absetzerscheinungen bis hin zu einem Delir auftreten können.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ausreichende Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen nicht vor.

Bei niereninsuffizienten Patienten ist die Erhaltungsdosis nach erfolgter individueller Einstellung unbedingt zu reduzieren, da sich die Halbwertszeit erheblich verlängern kann.

Infusionslösung und Tabletten

Bei eingeschränkter Nierenfunktion wird folgendes Dosierungsschema vorgeschlagen:

Um die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) abschätzen zu können, darf folgende Näherung angewandt werden:

Cl_Kr = (140 – Alter) x Gewicht : 72 x Kreatinin

wobei Cl_Kr = Kreatininclearance in ml/min und

Kreatinin = Serumkreatinin in mg/100 ml ist.

Der so berechnete Wert der Kreatininclearance gilt für Männer, er beträgt für Frauen ca. 85% und darf der Inulinclearance zur Ermittlung der GFR (beim Erwachsenen 120 ml/min) gleichgesetzt werden. Amantadin ist nur bedingt dialysierfähig (ca. 5%).

Kontraindikationen

PK-Merz darf nicht angewendet werden bei Patienten mit:

• Überempfindlichkeit gegenüber Amantadinverbindungen oder einem der anderen Bestandteile des Arzneimittels. PK-Merz Filmtabletten enthalten einen Azofarbstoff (Gelborange S (E 110)) und dürfen deshalb bei Patienten mit Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber Azofarbstoffen, Acetylsalicylsäure und anderen Prostaglandinhemmern nicht angewendet werden.
• schwerer nicht kompensierter Herzinsuffizienz (Stadium NYHA IV)
• Kardiomyopathien und Myocarditiden
• AV-Block Grad II und III
• vorbekannter Bradykardie unter 55 Schläge/min
• bekanntem langem QT-Intervall (QTc nach Bazett >420 ms) oder erkennbaren U-Wellen oder angeborenem QT-Syndrom in der Familienanamnese
• einer Vorgeschichte von schwerwiegenden ventrikulären Arrhythmien einschliesslich Torsade de pointes
• gleichzeitiger Therapie mit QT-verlängerenden Arzneimitteln (siehe «Interaktionen»)
• Erregungs- und Verwirrtheitszuständen
• deliranten Syndromen sowie exogenen Psychosen in der Anamnese
• Engwinkelglaukom

PK-Merz darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

PK-Merz Infusion sollte nicht angewendet werden bei:

• schwerer Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <10 ml/min)

PK-Merz darf nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden bei Patienten mit:

• Prostatahypertrophie
• Niereninsuffizienz (verschiedener Schweregrade; durch eine Verschlechterung der Filtrationsleistung der Nieren besteht die Gefahr der Kumulation, vgl. Dosierung sonstige Hinweise)
• sowie bei Patienten, die mit Memantin behandelt werden (siehe «Interaktionen»).

Vor Therapiebeginn und zu den Zeitpunkten 1 und 3 Wochen danach ist ein EKG (50 mm/s) zu schreiben und die frequenzkorrigierte QT-Zeit nach Bazett (QTc) manuell zu bestimmen. Bei Dosiserhöhungen zu späterem Zeitpunkt muss ein solches EKG vorher und zwei Wochen nachher geschrieben werden. Danach haben EKG-Kontrollen zumindest jährlich zu erfolgen. Patienten mit QTc-Vorwerten über 420 ms oder mit einem QTc-Anstieg von über 60 ms unter PK-Merz oder mit QTc-Zeiten >480 ms unter PK-Merz sowie mit erkennbaren U-Wellen sind von der Behandlung auszuschliessen.

Bei Risikogruppen für Elektrolytstörungen, z.B. Diuretikamedikation, häufigem Erbrechen und/oder Durchfall, Anwendung von Insulin in Notfallsituationen, Nierenerkrankungen oder anorektischen Zuständen sind adäquate Laborkontrollen und ein entsprechender Elektrolyt-Ausgleich durchzuführen, insbesondere für Kalium und Magnesium.

Sobald Symptome wie Palpitationen, Schwindel oder Synkopen auftreten, ist PK-Merz abzusetzen und der Patient – innerhalb von 24 Stunden – auf eine eventuelle QT-Verlängerung zu untersuchen. Wenn keine QT-Verlängerung vorliegt, kann PK-Merz unter Berücksichtigung der Kontraindikationen und Interaktionen wieder eingesetzt werden.

Bei Herzschrittmacherpatienten ist die exakte Bestimmung der QT-Zeiten nicht möglich. Daher muss die Entscheidung über eine PK-Merz-Therapie in Abstimmung mit dem behandelnden Kardiologen individuell erfolgen.

Die zusätzliche Gabe von Amantadin zur Prophylaxe und Behandlung der Virusgrippe Typ A ist nicht sinnvoll und wegen der Gefahr der Überdosierung zu vermeiden.

Bei Patienten, die gleichzeitig mit Neuroleptika und PK-Merz behandelt werden, besteht die Gefahr des Auftretens eines lebensbedrohlichen malignen neuroleptischen Syndroms, wenn PK-Merz plötzlich abgesetzt wird.

Bei gestörter Nierenfunktion kann es zur Intoxikation kommen.

Bei Patienten mit einem hirnorganischen Psychosyndrom sowie bekannter Anfallsbereitschaft erfordert die Anwendung von PK-Merz besondere Vorsicht, da sich einzelne Krankheitssymptome verschlechtern und Krampfanfälle auftreten können (vgl. «Unerwünschte Wirkungen» und «Dosierung/Anwendung» beachten). Diese Patienten müssen bei der Gabe von PK-Merz unter ständiger ärztlicher Kontrolle stehen.

Patienten mit bekannten Herz-Kreislauferkrankungen müssen während der gleichzeitigen Behandlung mit PK-Merz unter regelmässiger ärztlicher Kontrolle stehen.

Oft werden bei Parkinson-Patienten Krankheitszeichen wie niedriger Blutdruck, Speichelfluss, Schweissausbrüche, erhöhte Körpertemperatur, Hitzestauungen, Wasseransammlungen und depressive Verstimmungen beobachtet. Sie sind unter Beachtung der «Unerwünschten Wirkungen» und «Interaktionen» von PK-Merz zu behandeln.

Die Patienten sollen aufgefordert werden, beim Auftreten von Beschwerden beim Wasserlassen den behandelnden Arzt aufzusuchen.

Besondere Aufmerksamkeit ist erforderlich bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen, Myasthenia gravis, einem rezidivierenden Ekzem oder Magenulcus

Bei Auftreten von Verschwommensehen oder anderen Sehstörungen sollte ein Augenarzt konsultiert werden, um ein Hornhautödem auszuschliessen. Falls ein Hornhautödem diagnostiziert wird, ist die Behandlung mit Amantadin abzusetzen.

Impulskontrollstörungen

Die Patienten sind regelmässig hinsichtlich der Entwicklung von Impulskontrollstörungen zu überwachen. Patienten und ihre Pflegepersonen sollten darauf hingewiesen werden, dass Verhaltenssymptome von Impulskontrollstörungen, u.a. Spielsucht, verstärkte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Kaufsucht sowie Binge-Eating und zwanghaftes Essen, bei Patienten unter der Behandlung mit dopaminerg wirkenden Arzneimitteln einschliesslich PK-Merz auftreten können. Bei Entwicklung dieser Symptome sind eine Dosisreduktion oder ein Ausschleichen der Behandlung zu erwägen.

Bis zu 50% aller Parkinsonpatienten zeigen depressive Symptome, was das Risiko von Suizidgedanken und Suizidversuchen wahrscheinlicher macht. Über eine geringe Zahl von Suizidversuchen, einige mit tödlichem Ausgang, wurde unter der Behandlung mit Amantadin berichtet. Rezepte sollten deshalb für die geringste, mit guter Patientenbetreuung in Einklang stehende Menge ausgestellt werden.

Interaktionen

Von einer gleichzeitigen Verabreichung stimulierender Medikamente, z.B. Sympathomimetika oder Appetitzügler, ist während der Behandlung mit PK-Merz abzusehen.

Es liegen keine gezielten Untersuchungen über das Auftreten von Interaktionen nach Verabreichung von PK-Merz mit anderen Antiparkinsonmitteln (z.B. mit Levodopa, Bromocriptin, Trihexyphenidyl etc.) und mit Memantin vor (Unerwünschte Wirkungen beachten).

Die gleichzeitige Anwendung von Amantadin mit anderen Arzneimitteln, für die eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt ist, ist kontraindiziert. Beispiele sind:

• bestimmte Antiarrhythmika der Klasse IA (wie z.B. Chinidin, Disopyramid, Procainamid) und der Klasse III (wie Amiodaron, Sotalol)
• bestimmte Antipsychotika (wie z.B. Thioridazin, Chlorpromazin, Haloperidol, Pimozid)
• bestimmte tri- und tetracyclische Antidepressiva (wie z.B. Amitriptylin)
• bestimmte Antihistaminika (wie z.B. Astemizol, Terfenadin)
• bestimmte Makrolidantibiotika (wie z.B. Erythromycin, Clarithromycin)
• bestimmte Gyrasehemmer (wie z.B. Sparfloxacin)
• Azol-Antimykotika sowie weitere Arzneimittel wie Budipin, Halofantrin, Cotrimoxazol, Pentamidin, Cisaprid oder Bepridil.

Diese Aufzählung kann nicht vollständig sein. Vor der gleichzeitigen Anwendung von Amantadin mit einem anderen Arzneimittel ist dessen Fachinformation dahingehend zu prüfen, ob eine Interaktion durch

QT-Verlängerung zwischen diesem Mittel und Amantadin möglich ist.

Bei gleichzeitiger Therapie mit PK-Merz und den im Folgenden aufgeführten Arzneimittelgruppen bzw. Wirkstoffen kann es zu den im folgenden beschriebenen Interaktionen kommen:

Anticholinergika:

Verstärkung von unerwünschten Wirkungen der Anticholinergika (Verwirrtheitszustände und Halluzinationen) bei Kombination z.B. mit Trihexyphenidyl, Benzatropin, Scopolamin, Biperiden, Orphenadrin etc.

Indirekt zentral wirkende Sympathomimetika:

Verstärkung der zentralen Wirkung von Amantadin.

Alkohol:

Verminderung der Alkoholtoleranz.

Levodopa (Antiparkinsonmittel):

Gegenseitige Verstärkung der therapeutischen Wirkung.

Levodopa kann mit PK-Merz kombiniert werden.

Memantin:

Memantin kann die Wirkung und unerwünschte Wirkungen von PK-Merz verstärken (Kontraindikationen beachten).

Die gleichzeitige Gabe von Diuretika vom Typ der Kombination Triamteren/Hydrochlorothiazid kann die Plasmaclearance von Amantadin reduzieren und zu toxischen Plasmakonzentrationen führen. Eine gleichzeitige Anwendung sollte daher unterbleiben.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Amantadin während der Schwangerschaft beim Menschen liegen Fallberichte vor, in denen von gesunden Kindern, aber auch von Schwangerschaftskomplikationen und Fehlbildungen (kardiovaskuläre Defekte, Reduktion der Gliedmassen) berichtet wurde.

Amantadin ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Frauen im gebärfähigen Alter sollten, falls eine Behandlung notwendig ist, während der Behandlung zuverlässige Verhütungs-methoden anwenden.

Amantadin erwies sich in Tierstudien an Ratten nach hohen Dosen als embryotoxisch und teratogen (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Amantadin geht in die Muttermilch über. Ist eine Anwendung während der Stillzeit erforderlich, sollte der Säugling auf mögliche Arzneimittelwirkungen (Hautausschlag, Harnretention, Erbrechen) beobachtet und wenn notwendig abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Auswirkungen auf die Vigilanz und Akkomodation sind – auch im Zusammenwirken mit anderen Mitteln zur Behandlung der Parkinsonsyndrome – nicht auszuschliessen. Zu Beginn der Behandlung kann es daher – über die krankheitsbedingten Einschränkungen hinaus – zu einer Verminderung der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, kommen. Dies gilt im verstärkten Masse bei gleichzeitigem Alkoholkonsum.

Unerwünschte Wirkungen

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig können Schlafstörungen und psychische Unruhe/Nervosität auftreten.

Gelegentlich traten auf: Depression, Angstzustände, Agitation, gehobene Stimmung, Albträume. Besonders bei prädisponierten älteren Patienten können paranoid gefärbte, mit optischen Halluzinationen einhergehende exogene Psychosen ausgelöst werden. Diese unerwünschten Wirkungen können besonders bei Kombination von PK-Merz mit anderen Antiparkinsonmitteln (z.B. Levodopa, Bromocriptin) sowie mit Memantin häufiger auftreten.

Berichtet wurde über Delirium und Manie. Ihre Inzidenz ist aber nicht ohne weiteres aus der Literatur ersichtlich.

In Einzelfällen können Impulskontrollstörungen wie Spielsucht, verstärkte Libido, Hypersexualität, zwanghaftes Geldausgeben oder Kaufsucht sowie Binge-Eating und zwanghaftes Essen bei Patienten unter der Behandlung mit dopaminerg wirkenden Arzneimitteln einschliesslich PK-Merz auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig kann motorische Unruhe auftreten. Gelegentlich bis häufig kommt es zu Schwindel, orthostatischer Dysregulation und sehr selten bis selten zu Verschwommensehen. Gelegentlich traten auf: undeutliche Sprache, Kopfschmerzen und Ataxie.

Selten wurde die Auslösung epileptischer Anfälle, meist im Zusammenhang mit höheren als den empfohlenen Dosen beobachtet.

Sehr selten wurden Myoklonien und Symptome einer peripheren Neuropathie beschrieben.

Augenerkrankungen

Gelegentlich kann Verschwommensehen auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten wurden Hornhautläsionen, z.B. punktförmige subepitheliale Trübung, eventuell verbunden mit oberflächlicher Keratitis punctata, Hornhautepithelödem und starkem Verlust der Sehschärfe.

Sehr selten ist vorübergehender Visusverlust berichtet worden.

Herzerkrankungen

Sehr selten wurde über kardiale Arrhythmien wie ventrikulärer Tachykardie, Kammerflimmern, Torsades de pointes und QT-Verlängerungen berichtet. In den meisten dieser Fälle lagen Überdosierungen, bestimmte Komedikationen oder Risikofaktoren für kardiale Arrhythmien vor (siehe «Kontraindikationen» sowie «Interaktionen»).

Gefässerkrankungen

Häufig ist auch die Ausbildung einer Livedo reticularis (Bild einer «marmorierten Haut»), zuweilen verbunden mit Ödemen im Unterschenkel- und Knöchelbereich, zu beobachten.

Erkrankungen des Gastro-Intestinaltraktes

Gelegentlich bis häufig kommt es zu Übelkeit, Erbrechen, Obstipation, Mundtrockenheit und Anorexie.

Selten ist Diarrhoe berichtet worden.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes/Überempfindlichkeitsreaktionen

Selten wurde über Diaphorese und Exanthem berichtet. Sehr selten ist gesteigerte Lichtempfindlichkeit berichtet worden.

Der in den PK-Merz enthaltene Azofarbstoff Gelborange S (E110) kann Überempfindlichkeitsreaktionen der Haut und Atmungsorgane auslösen, insbesondere bei Patienten mit Asthma, chronischer Urtikaria oder mit Überempfindlichkeit auf nichtsteroidale Antirheumatica.

Sehr selten wurde über eine anaphylaktische Reaktion nach Infusionstherapie berichtet.

Erkrankungen der Niere und Harnwege

Häufig kann Harnretention bei Prostatahypertrophie auftreten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems/Laborwerte

Sehr selten wurden beobachtet: Leukopenie, reversible Erhöhung von Leberenzymen.

Nach Infusionstherapie sind die oben beschriebenen unerwünschten Wirkungen seltener berichtet worden.

Überdosierung

Grundsätzlich sollte immer an die Möglichkeit einer Mehrfachintoxikation, beispielsweise bei Einnahme mehrerer Arzneimittel in suizidaler Absicht, gedacht werden.

a) Symptome einer Überdosierung

Der akute Intoxikationszustand ist gekennzeichnet durch Übelkeit, Erbrechen, Übererregbarkeit, Tremor, Ataxie, Verschwommensehen, Lethargie, Depression, Dysarthrie und zerebrale Krampfanfälle; in einem Fall wurde eine maligne kardiale Arrhythmie berichtet.

Akute toxische Psychosen in Form von Verwirrtheitszuständen mit visuellen Halluzinationen bis hin zum Koma sowie Myoklonus wurden bei gleichzeitiger Verabreichung von Amantadin mit anderen Antiparkinsonmitteln beobachtet.

b) Therapiemassnahmen bei Überdosierung

Eine spezifische medikamentöse Therapie oder ein Antidot ist nicht bekannt. Bei Intoxikation mit PK-Merz Filmtabletten ist Erbrechen auszulösen und/oder eine Magenspülung vorzunehmen.

Bei vital bedrohlichen Intoxikationen sind Intensivüberwachungsmassnahmen erforderlich. Therapeutisch kommen ferner Flüssigkeitszufuhr, Ansäuerung des Urins zur schnelleren Ausscheidung der Substanz, ggf. Sedierung, antikonvulsive Massnahmen und Antiarrhythmika (Lidocain i. v.) in Frage.

Zur Behandlung neurotoxischer Symptome (wie oben beschrieben) kann bei Erwachsenen die intravenöse Gabe von 1–2 mg Physostigmin alle 2 Stunden, bei Kindern 0,5 mg 2-mal in Abständen von 5 bis 10 Minuten bis zu einer Maximaldosis von 2 mg versucht werden. Aufgrund der geringen Dialysierbarkeit von Amantadin (ca. 5%) ist eine Hämodialyse nicht sinnvoll.

Es wird empfohlen, die Patienten hinsichtlich einer möglichen QT-Verlängerung und Faktoren, die das Auftreten von Torsade de pointes begünstigen – z.B. Elektrolytstörungen (insbesondere Hypokaliämie und Hypomagnesiämie) oder Bradykardie – besonders zu beobachten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N04BB01

Beim Parkinsonismus bessert PK-Merz die wesentlichen und behindernden Symptome Rigor, Tremor und Akinese. Zudem ist eine psychische Aufhellung mit vermehrter Anteilnahme an der Umgebung möglich.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Amantadin hat gegen die Symptome der Parkinsonerkrankung wirkende Eigenschaften. Der antiparkinsonistische Wirkungsmechanismus ist komplex und bislang nicht voll aufgeklärt. Neueste Untersuchungen zum Wirkmechanismus belegen die antagonistische Wirkung am NMDA-assoziierten Ionenkanal in den Basalganglien.

NMDA-Antagonisten wirken funktional gleichsinnig wie Dopamin, wodurch verhaltenspharmakologisch festgestellte, dopaminartige Wirkungen erklärt werden können. Daneben spielen auch geringe anticholinerge Wirkungen von Amantadin eine Rolle.

Pharmakokinetik

Absorption, Distribution:

Amantadin wird nach oraler Gabe schnell und vollständig aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert. Maximale Plasmakonzentrationen werden im Mittel nach etwa 2 (Präparat mit Amantadinhydrochlorid) bzw. 8 (Präparat mit Amantadinsulfat, wie z.B. PK-Merz) Stunden (t_max) nach Gabe einer Einzeldosis erreicht. Das leicht lösliche Amantadinhydrochlorid gibt eine höhere Amantadin-Plasmaspitzen-konzentration als das schwerer lösliche Amantadinsulfat, dessen maximale Plasmaspitzenkonzentration (C_max) später auftritt als die des Hydrochlorids. Nach einer peroralen Einzeldosis von 250 mg

Amantadinhydrochlorid wird eine C_max von 0,5 µg/ml erreicht. Bei einer Dosierung von 200 mg/Tag tritt ein Steady-state nach 4–7 Tagen ein, wobei Plasmaspiegel zwischen 400–900 ng/ml erreicht wurden. Nach Einnahme von 100 mg Amantadinsulfat beträgt die C_max 0,15 µg/ml.

Die Gesamtmenge an resorbiertem Wirkstoff (AUC-Wert) unterscheidet sich für beide Salze des Amantadins nicht.

Die Plasmaclearance war mit der renalen Clearance identisch, sie betrug bei gesunden älteren Probanden 17,7+/– 10 l/h. Das scheinbare Verteilungsvolumen (4,2 +/– 1,9 l/kg) ist altersabhängig; es beträgt bei Älteren 6,0 l/kg.

Elimination:

Die Eliminationshalbwertszeit (HWZ) beträgt zwischen 10 bis 30 Stunden, im Mittel etwa 15 Stunden. Sie wird entscheidend vom Alter der Patienten beeinflusst. Amantadin wird zu etwa 67% (in vitro) an Plasmaproteine gebunden, ca 33% befinden sich als freie Fraktion im Plasma. Die Blut-Hirn-Schranke wird mit Hilfe eines sättigbaren Transportsystems überwunden.

Amantadin wird nahezu vollständig unverändert mit dem Urin ausgeschieden (90% der Einmaldosis), geringe Mengen mit den Faeces.

Metabolismus:

Beim Menschen wird Amantadin nicht metabolisiert.

Kinetik spezieller Patientengruppen:

Ältere männliche Patienten (62 bis 72 Jahre) zeigen eine Eliminationshalbwertszeit um 30 Stunden. Bei niereninsuffizienten Patienten kann es zu einer erheblichen Verlängerung der terminalen Halbwertszeit

auf 68 +/– 10 Stunden kommen, daher sind die speziellen Dosierungsangaben (siehe unter «Dosierung/Anwendung») genau einzuhalten. Die Dialysierbarkeit von Amantadinhydrochlorid ist gering und liegt bei 5% für eine Einzeldialyse.

Präklinische Daten

Amantadin hat Wirkungen auf die Elektrophysiologie des Herzens, es verlängert u.a. die Aktionspotentialdauer über eine Hemmung repolarisierender Kaliumströme. Bei Hunden und Affen werden vereinzelt Extrasystolen beobachtet. Diese Effekte können in seltenen Fällen auch beim Menschen zu bestimmten Fällen von Herzrhythmusstörungen (Spitzenumkehrtachykardien oder Torsade-de-Pointes-Arrhythmien) führen.

In einer Mutagenitätsprüfung mit etablierten in-vitro- und in-vivo-Tests ergaben sich für Amantadin keine Hinweise auf ein genotoxisches Potential.

Langzeituntersuchungen zur Kanzerogenität von Amantadin liegen nicht vor. Embryotoxizitäts- und Teratogenitätsstudien an Ratten, Mäusen und Kaninchen haben nur bei Ratten embryoletale Wirkungen und Fehlbildungen ab einer Dosis von 50 mg/kg KG/Tag gezeigt. Es traten vermehrt Ödeme, Fehlstellungen der Hinterbeine und Skelettanomalien (fehlende Rippen, Aplasie der Schwanzwirbelsäule) auf.

Auswirkungen auf die Fertilität sind unzureichend untersucht, es liegen Hinweise auf eine Fertilitätsbeeinträchtigung ab einer Dosis von 32 mg/kg KG/Tag bei Ratten vor.

Untersuchungen über den Peri-/Postnatalzeitraum wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15–25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

PK-Merz Infusionslösung ist nur zu verwenden, wenn der Verschluss unversehrt und die Lösung klar ist. Nach Anbruch Rest verwerfen.

Die Filmtabletten besitzen eine einseitige Zierkerbe, die nicht zum Teilen der Filmtablette in gleiche Dosen dient.

Zulassungsnummer

44135, 45413 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Merz Pharma (Schweiz) AG, 4123 Allschwil.

Stand der Information

September 2019

08.14 V02

Composition

Principe actif: sulfate d'amantadine.

Excipients

Comprimés filmés: colorant azoïque jaune orangé S (E110), dioxyde de titane (E171), lactose monohydraté, cellulose microcristalline, amidon de pomme de terre, gélatine, povidone, talc, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, croscarmellose sodique, Eudragit E.

Solution pour perfusion: chlorure de sodium, eau pour injection.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 flacon de perfusion à 500 ml de solution pour perfusion contient 200 mg de sulfate d'amantadine.

1 comprimé filmé contient 100 mg de sulfate d'amantadine.

Les comprimées sont dotés d'une rainure décorative sur un seul côté ce qui ne permet pas un fractionnement en deux parts égales.

Indications/Possibilités d’emploi

Solution pour perfusion

Traitement intensif et initial des cas graves de parkinsonisme mettant la vie en danger.

En remplacement provisoire du traitement oral.

Pour augmenter la vigilance et améliorer l'état de conscience en cas de coma, p.ex. après un traumatisme cranio-cérébral, ainsi qu'en cas de retard de la phase de réveil après une narcose.

Contre les névralgies accompagnant le zona.

Comprimés filmés

Traitement de la maladie de Parkinson quelle que soit son origine.

Posologie/Mode d’emploi

Avant d'initier le traitement, puis à 1 et à 3 semaines après le début du traitement, on tracera un ECG (50 mm/s) et on déterminera manuellement l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) à l'aide de la formule de Bazett. Un tel ECG devra être réenregistré avant et deux semaines après toute augmentation ultérieure de la dose.

Par la suite, on effectuera un contrôle ECG au moins une fois par an. Les patients avec des QTc initiaux de plus de 420 ms et les patients présentant un allongement du QTc de plus de 60 ms, ou un QTc >480 ms, lorsqu'ils sont traités par PK-Merz en perfusion ou sous forme de comprimés filmés, ainsi que ceux qui présentent des ondes U manifestes doivent être exclus du traitement.

Si l'on tient compte également des contre-indications, cette précaution permet de prévenir les torsades de pointes (tachycardie ventriculaire), un effet indésirable très rare, mais dangereux pour le pronostic vital.

Solution pour perfusion

Posologie usuelle

La posologie doit être déterminée individuellement pour chaque patient.

Une posologie de 500 ml 1–2 fois par jour est généralement suffisante; elle peut être augmentée jusqu'à 3× 500 ml par jour.

Durée de la perfusion i.v.: 3 heures (maximum 55 gouttes/min).

Attention

Une interruption soudaine du traitement avec la solution pour perfusion PK-Merz doit être évitée, car elle pourrait provoquer une forte aggravation des symptômes extrapyramidaux, pouvant aller jusqu'à la crise akinétique, chez le patient parkinsonien.

Comprimés filmés

Posologie usuelle

PK-Merz comprimés filmés: il est recommandé de commencer avec 1 comprimé/jour durant les 3 premiers jours et d'augmenter ensuite la posologie habituelle à 2 comprimés/jour. Une augmentation supplémentaire de 1 comprimé/jour est possible à un rythme hebdomadaire. Prendre les comprimés à chaque fois après un repas.

Dans des cas particuliers et sous contrôle du médecin, la posologie peut être augmentée jusqu'à 5–6 comprimés/jour. Ne pas dépasser la dose de 6 comprimés par jour. Il est en outre recommandé d'absorber la dernière dose quotidienne en fin d'après-midi, afin d'éviter des troubles de l'endormissement chez les patients sensibles.

Il convient de commencer avec une dose plus faible chez les patients âgés, en particulier ceux présentant des états d'agitation ou de confusion.

Les comprimés filmés PK-Merz peuvent être associés à d'autres antiparkinsoniens. Dans ce cas, la dose devra être adaptée individuellement.

Attention

Une interruption soudaine de la prise des comprimés filmés PK-Merz doit être évitée, car elle pourrait provoquer une forte aggravation des symptômes extrapyramidaux pouvant aller jusqu'à la crise akinétique chez le patient parkinsonien; des signes de sevrage pouvant aller jusqu'au délire sont également possibles.

Instructions spéciales pour le dosage

On ne dispose pas d'une expérience suffisante chez les enfants et les adolescents (moins de 18 ans).

Chez les patients atteints d'insuffisance rénale, la dose d'entretien doit impérativement être diminuée après la mise au point individuelle de la posologie, car la demi-vie peut être considérablement prolongée.

Solution pour perfusion et comprimés filmés

Le schéma de dosage suivant est proposé en cas de troubles de la fonction rénale:

Pour estimer le taux de filtration glomérulaire (TFG), on peut utiliser l'approximation suivante:

Cl_Cr = (140 – âge) × poids : 72 × Créatinine

dont Cl _Cr = clairance de la créatinine en ml/min, et

créatinine = créatinine sérique en mg/100 ml.

La valeur ainsi calculée s'applique aux hommes; chez les femmes, la clairance de la créatinine est d'env. 85% de cette valeur et peut être considérée égale à la clairance de l'inuline pour le calcul du TFG (120 ml/min chez l'adulte).

L'hémodialyse ne permet d'éliminer qu'une faible quantité de sulfate d'amantadine (env. 5%).

Contre-indications

PK-Merz ne doit pas être utilisé chez des patients présentant les critères suivants:

• hypersensibilité aux composés à base d'amantadine ou à l'un des autres constituants du médicament. Les comprimés filmés PK-Merz contiennent un colorant azoïque, le jaune orangé S (E110) et ne doivent par conséquent pas être utilisés chez des patients hypersensibles aux colorants azoïques, à l'acide acétylsalicylique et à d'autres inhibiteurs des prostaglandines;
• insuffisance cardiaque sévère non compensée (stade IV NYHA);
• cardiomyopathie ou myocardite;
• bloc AV de degré II ou III;
• bradycardie connue (moins de 55 battements par minute);
• notion d'intervalle QT long (QTc selon Bazett >420 ms) ou ondes U manifestes, ou encore anamnèse familiale de syndrome congénital du QT long;
• antécédents d'arythmies ventriculaires graves, y compris torsades de pointes;
• traitement concomitant par des médicaments allongeant l'intervalle QT (v. «Interactions»);
• états d'excitation ou de confusion;
• anamnèse de syndromes délirants ou de psychoses exogènes;
• glaucome à angle fermé.

PK-Merz ne doit pas être pris pendant la grossesse.

Mises en garde et précautions

La solution pour perfusion PK-Merz ne doit pas être utilisée lors:

• d'insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <10 ml/min).

Une prudence particulière s'impose lors de l'administration de PK-Merz à des patients présentant:

• une hypertrophie de la prostate;
• une insuffisance rénale (différents degrés de sévérité; une diminution de la capacité de filtration rénale fait courir le risque d'une accumulation du principe actif, cf. Posologie, Remarques particulières);
• ainsi que pour les patients traités avec la mémantine (v. «Interactions»).

Avant d'initier le traitement, puis à 1 et à 3 semaines après le début du traitement, on tracera un ECG (50 mm/s) et on déterminera manuellement l'intervalle QT corrigé en fonction de la fréquence cardiaque (QTc) à l'aide de la formule de Bazett. Un tel ECG devra être réenregistré avant et deux semaines après toute augmentation ultérieure de la dose. Par la suite, on effectuera un contrôle ECG au moins une fois par an. Les patients avec des QTc initiaux de plus de 420 ms et ceux présentant un allongement du QTc de plus de 60 ms ou un QTc >480 ms lorsqu'ils sont traités par PK-Merz, ainsi que ceux qui présentent des ondes U manifestes doivent être exclus du traitement.

Pour les groupes présentant un risque de déséquilibre électrolytique, p.ex. traitement par des diurétiques, vomissements fréquents et/ou diarrhées, recours à l'insuline dans des situations d'urgence, néphropathies ou états d'anorexie, des contrôles de laboratoire adéquats sont nécessaires ainsi qu'une compensation hydro-électrolytique, en particulier pour le potassium et le magnésium.

Si des symptômes tels que palpitations, vertiges ou syncopes apparaissent, le traitement avec PK-Merz doit être arrêté et le patient examiné dans les 24 heures pour vérifier l'existence éventuelle d'un allongement du QT. En l'absence d'un allongement du QT, et sous réserve de tenir compte d'éventuelles contre-indications et interactions, PK-Merz pourra être utilisé à nouveau.

La mesure exacte de l'intervalle QT n'étant pas possible chez les patients porteurs d'un stimulateur cardiaque (pacemaker), la possibilité d'un traitement par PK-Merz devra être évaluée au cas par cas, en coopération avec le cardiologue traitant.

La prise supplémentaire d'amantadine pour la prophylaxie et le traitement de la grippe (influenza type A) est inutile et déconseillée en raison des risques de surdosage.

Les patients traités simultanément par PK-Merz et des neuroleptiques s'exposent, s'ils arrêtent brusquement PK-Merz, au risque d'apparition d'un syndrome neuroleptique malin qui mettrait leur vie en danger.

Une intoxication est possible chez les patients dont la fonction rénale est perturbée.

Chez des patients présentant un psychosyndrome organique et une prédisposition connue aux crises convulsives, l'administration de PK-Merz requiert une prudence particulière, car elle peut aggraver certains symptômes et favoriser la survenue de crises convulsives (v. «Effets indésirables» et «Posologie/Mode d'emploi»). Ces patients doivent être sous surveillance médicale constante lorsqu'ils sont traités par PK-Merz.

Les patients traités par PK-Merz et souffrant de maladies cardiovasculaires avérées doivent être régulièrement suivis par un médecin.

Des symptômes tels que l'hypotension, la salivation, des sueurs, hyperthermie, bouffées de chaleur, rétention d'eau et troubles dépressifs de l'humeur sont fréquemment observés chez les patients parkinsoniens. Ces symptômes seront traités en tenant compte des «Effets indésirables» et des «Interactions» rapportés pour PK-Merz.

On incitera les patients à consulter leur médecin traitant si des troubles de miction apparaissent.

Les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère, de myasthénie grave, d'eczéma récidivant ou d'un ulcère gastrique doivent faire l'objet d'une attention particulière.

En cas de vision floue ou d'autres troubles de la vue, il convient de consulter un(e) ophtalmologue pour exclure un œdème de la cornée. Si un œdème de la cornée est diagnostiqué, il faut stopper le traitement avec l'amantadine.

Troubles du contrôle des impulsions

Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance régulière quant au développement de troubles du contrôle des impulsions. L'attention des patients et du personnel soingnant doit être attirée sur le fait que des symptômes comportementaux tel que des troubles du contrôle des impulsions, entre autre l'addiction au jeu, une libido accrue, une hypersexualité, un besoin excessif de dépenser, des achats compulsifs, une consommation compulsive d'aliments chez les patients traités avec des médicaments à action dopaminergique, PK-Merz inclus, peuvent survenir. En cas de développement de ces symptômes, une réduction de la dose ou un arrêt progressif du traitement est à envisager.

Jusqu'à 50% des patients atteints de la maladie de Parkinson présentent des symptômes dépressifs, ce qui rend plus présent le risque d'idées suicidaires et de tentatives de suicide. On a rapporté un petit nombre de tentatives de suicide sous traitement par l'amantadine, dont quelques-unes ont eu une issue fatale. Les ordonnances doivent donc être établies de façon à fournir la plus petite quantité de médicament compatible avec une bonne prise en charge du patient.

Interactions

Il faut renoncer à l'utilisation simultanée de médicaments stimulants (p.ex. les sympathomimétiques ou les anorexigènes) pendant le traitement par PK-Merz.

Il n'existe pas d'études spécifiques examinant la survenue d'interactions lorsque PK-Merz est associé à d'autres antiparkinsoniens (p.ex. lévodopa, bromocriptine, trihexyphénidyl, etc.) ou à la mémantine (v. «Effets indésirables»).

L'administration concomitante d'amantadine et d'autres médicaments connus pour induire un allongement du segment QT est contre-indiquée. Des exemples en sont:

• certains anti-arythmiques de la classe IA (p.ex. quinidine, disopyramide, procaïnamide) et de la classe III (p.ex. amiodarone, sotalol);
• certains antipsychotiques (p.ex. thioridazine, chlorpromazine, halopéridol, pimozide);
• certains antidépresseurs tri- et tétracycliques (p.ex. amitriptyline);
• certains antihistaminiques (p.ex. astémizole, terfénadine);
• certains antibiotiques macrolides (p.ex. érythromycine, clarithromycine);
• certains inhibiteurs de la gyrase (p.ex. sparfloxacine);
• les antimycosiques azolés et d'autres médicaments tels que la budipine, l'halofantrine, le co-trimoxazole, la pentamidine, le cisapride ou le bépridil.

Cette liste ne saurait être exhaustive. Avant toute utilisation concomitante d'amantadine et d'un autre médicament, on lira attentivement l'information professionnelle dudit médicament pour vérifier s'il y a risque d'interaction entre celui-ci et l'amantadine par allongement du segment QT.

Les interactions suivantes peuvent se produire lors d'un traitement associant PK-Merz et des médicaments ou principes actifs faisant partie des groupes mentionnés ci-après:

Anticholinergiques

Renforcement des effets indésirables des anticholinergiques (états de confusion et hallucinations) lors de leur association p.ex. avec trihexyphénidyl, benzatropine, scopolamine, bipéridène, orphénadrine, etc.

Sympathomimétiques à action centrale indirecte

Majoration de l'effet central de l'amantadine.

Alcool

Diminution de la tolérance à l'alcool.

Lévodopa (antiparkinsonien)

Majoration réciproque de l'effet thérapeutique.

PK-Merz peut être associé à la lévodopa.

Mémantine

La mémantine peut renforcer l'action et les effets indésirables de PK-Merz (v. «Contre-indications»).

La prise simultanée de diurétiques du type de l'association triamtérène/hydrochlorothiazide peut réduire la clairance plasmatique de l'amantadine et entraîner l'apparition de concentrations plasmatiques toxiques; elle est par conséquent déconseillée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les rapports relatifs à l'utilisation d'amantadine par la femme enceinte comprennent aussi bien des cas d'enfants sains que des cas de complications gravidiques et de malformations (défauts cardiovasculaires, membres atrophiés). L'amantadine est contre-indiquée chez la femme enceinte (v. «Contre-indications»).

Si un traitement s'avère nécessaire, les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement.

Dans des expérimentations animales, l'amantadine à haute dose a montré des effets embryotoxiques et tératogènes chez le rat (v. «Données précliniques»).

Allaitement

L'amantadine passe dans le lait maternel. Si une utilisation de PK-Merz par la mère s'avère indispensable durant l'allaitement, le nourrisson doit être observé pour déceler d'éventuels effets médicamenteux (éruption cutanée, rétention urinaire, vomissements); si nécessaire, l'allaitement devra être interrompu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On ne peut exclure des effets de l'amantadine – y compris en interaction avec d'autres médicaments utilisés pour traiter les syndromes parkinsoniens – sur la vigilance et l'accommodation. Une diminution de l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines – indépendamment des limitations engendrées par la maladie – est donc possible au début du traitement. Ce phénomène est renforcé par la consommation d'alcool.

Effets indésirables

Affections psychiatriques

Troubles du sommeil et agitation psychique/nervosité sont des effets fréquents.

Occasionnellement, on a observé les effets suivants: dépression, états d'anxiété, agitation, euphorie/excitation, cauchemars.

Le médicament peut déclencher des psychoses exogènes à teinte paranoïaque, accompagnées d'hallucinations optiques, en particulier chez les patients âgés qui y sont prédisposés. La fréquence de ces effets indésirables peut augmenter notamment lorsque l'on associe PK-Merz à d'autres antiparkinsoniens (p.ex. lévodopa, bromocriptine) ou à la mémantine.

Des cas de délire et de manie ont été signalés, mais leur incidence est difficile à quantifier sur la base de la littérature.

Dans des cas individuels, des troubles du contrôle des impulsions tels que l'addiction au jeu, une libido accrue, une hypersexualité, un besoin excessif de dépenser, des achats compulsifs, une consommation compulsive d'aliments peuvent se manifester chez les patients traités avec des médicaments à action dopaminergique, PK-Merz inclus (cf. «Mises en garde et précautions»).

Affections du système nerveux

L'agitation motrice est fréquente. Vertiges et dysrégulation orthostatique sont des effets occasionnels à fréquents; la vision floue est rare à très rare. Occasionnellement, les effets suivants sont observés: difficultés d'élocution, céphalées et ataxie.

Des crises épileptiques, généralement associées à la prise de doses supérieures à celles recommandées, ont été observées dans de rares cas.

Très rarement, des myoclonies et des symptômes de neuropathie périphérique ont été décrits.

Affections oculaires

Occasionnellement une vision floue peut se manifester (cf. «Mises en garde et précautions»).

Dans de rares cas, on a rapporté des lésions de la cornée, p.ex. des opacités sous-épithéliales ponctuées, parfois associées à une kératite ponctuée superficielle, un oedème épithélial cornéen et une forte diminution de l'acuité visuelle. Une perte visuelle passagère a été rapportée dans de très rares cas.

Cardiopathies

Des arythmies cardiaques telles que tachycardie ventriculaire, fibrillations ventriculaires, torsades de pointes et allongements de l'intervalle QT ont été très rarement rapportées. Dans la plupart de ces cas, il y avait surdosage, traitement par certaines comédications ou présence de facteurs de risque d'arythmie cardiaque (v. les rubriques «Contre-indications» et «Interactions»).

Affections vasculaires

Souvent, on observe aussi le développement d'une livedo reticularis (aspect de «peau marbrée»), parfois accompagnée d'œdèmes au niveau des mollets et des chevilles.

Affections du tractus digestif

Des effets occasionnels à fréquents sont: nausée, vomissements, constipation, sécheresse buccale et anorexie.

Des rares cas de diarrhée ont été signalés.

Affections de la peau et du tissu cellulaire sous-cutané/réactions d'hypersensibilité

De rares cas de diaphorèse et d'exanthème ont été rapportés. Une photosensibilité accrue a été rapportée dans de très rares cas.

Le jaune orangé S (E110), colorant azoïque contenu dans PK-Merz, peut déclencher des réactions d'hypersensibilité au niveau de la peau et des organes respiratoires, en particulier chez les patients asthmatiques, souffrant d'urticaire chronique ou présentant une hypersensibilité à des anti-inflammatoires non stéroïdiens.

De très rares cas de réaction anaphylactique après perfusion du médicament ont été rapportés.

Affections des reins et des voies urinaires

La rétention urinaire est fréquente en présence d'une hypertrophie de la prostate.

Affections du sang et du système lymphoïde/valeurs de laboratoire

Effets très rarement observés: leucopénie, élévation réversible des enzymes hépatiques.

Après traitement par perfusion, les effets indésirables décrits ci-dessus étaient signalés plus rarement.

Surdosage

La possibilité d'une poly-intoxication due p.ex. à la prise par le patient de plusieurs médicaments dans l'intention de se suicider doit toujours être prise en considération.

a) Symptômes de surdosage

Les signes caractéristiques de l'intoxication aiguë sont: nausée, vomissements, hyperexcitabilité, tremblements, ataxie, vision floue, léthargie, dépression, dysarthrie et crises convulsives d'origine cérébrale; un cas d'arythmie cardiaque maligne a été rapporté.

Des psychoses toxiques aiguës sous forme d'états de confusion avec hallucinations visuelles, allant parfois jusqu'au coma, ainsi que des myoclonies, ont été observées après administration concomitante d'amantadine et d'autres antiparkinsoniens.

b) Mesures thérapeutiques en cas de surdosage

On ne connaît pas de traitement médicamenteux ni d'antidote spécifiques. En cas d'intoxication avec des comprimés filmés PK-Merz, induire le vomissement et/ou entreprendre un lavage gastrique.

Des mesures de surveillance intensive s'imposent dans les cas d'intoxication menaçant le pronostic vital. D'autres mesures thérapeutiques applicables sont l'apport de liquide, l'acidification de l'urine pour accélérer l'excrétion, éventuellement une sédation, des traitements anticonvulsivants et des anti-arythmiques (lidocaïne i.v.).

Pour le traitement des symptômes neurotoxiques (tels que décrits plus haut), on peut tenter l'administration de physostigmine à raison de 1–2 mg toutes les 2 heures chez l'adulte, et de deux fois 0,5 mg par intervalles de 5 à 10 minutes (jusqu'à une dose maximum de 2 mg) chez l'enfant. L'amantadine n'est dialysable que dans une faible proportion (env. 5%), de sorte qu'une hémodialyse n'est guère utile.

Il est conseillé d'observer attentivement les patients pour déceler un éventuel allongement du QT et des facteurs favorisant l'apparition de torsades de pointes, p.ex. des déséquilibres électrolytiques (hypokaliémie et hypomagnésémie en particulier) ou une bradycardie.

Propriétés/Effets

Code ATC: N04BB01

PK-Merz améliore les principaux symptômes handicapants du parkinsonisme, à savoir la raideur, les tremblements et l'akinésie. Une amélioration psychique est possible, accompagnée d'un regain d'intérêt du patient pour son environnement.

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie

L'amantadine possède des propriétés efficaces pour combattre les symptômes parkinsoniens. Le mécanisme de l'effet antiparkinsonien, fort complexe, est encore incomplètement élucidé. Les dernières études en date sur le mécanisme d'action de l'amantadine démontrent son effet antagoniste sur le canal ionique associé au récepteur NMDA dans les noyaux gris centraux.

Les antagonistes NMDA ont une action fonctionnellement équivalente à la dopamine, ce qui permet d'expliquer les effets dopaminergiques constatés en pharmacologie comportementale. Les faibles effets anticholinergiques de l'amantadine interviennent également dans son action.

Pharmacocinétique

Absorption, distribution

L'amantadine administrée oralement est rapidement et entièrement absorbée au niveau du tube digestif. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes au bout d'un temps tmax d'env. 2 heures (préparation de chlorhydrate d'amantadine), resp. 8 heures (préparation de sulfate d'amantadine; exemple: PK-Merz) après administration d'une dose unique. Le chlorhydrate d'amantadine, aisément soluble, donne des pics de concentration plasmatique plus élevés que le sulfate d'amantadine, plus difficilement soluble, dont le pic de concentration plasmatique (C_max) apparaît plus tard que celui du chlorhydrate. Une C_max de 0,5 µg/ml est atteinte après administration orale d'une dose unique de 250 mg de chlorhydrate d'amantadine. Dosée à 200 mg/jour, l'amantadine atteint l'état d'équilibre après 4–7 jours avec des taux plasmatiques situés entre 400 et 900 ng/ml. Après administration d'une dose unique de 100 mg de sulfate d'amantadine, la C_max atteint 0,15 µg/ml.

La quantité totale de principe actif résorbé (valeur de l'AUC) est la même pour les deux sels d'amantadine.

La clairance plasmatique, identique à la clairance rénale, s'élevait à 17,7 ± 10 l/h chez des volontaires sains âgés. Le volume de distribution apparent (4,2 ± 1,9 l/kg) varie en fonction de l'âge; il est de 6,0 l/kg chez les personnes âgées.

Elimination

La demi-vie d'élimination (t_½) se situe entre 10 et 30 heures, soit environ 15 heures en moyenne. Elle est fortement déterminée par l'âge du patient. L'amantadine se lie à raison d'env. 67% (in vitro) aux protéines plasmatiques; la fraction libre dans le plasma représente env. 33%. Un système de transport saturable est utilisé pour franchir la barrière hémato-encéphalique.

L'amantadine est éliminée presque complètement (90% de la dose unique) sous forme inchangée avec l'urine, et en faibles quantités par les selles.

Métabolisme

L'amantadine n'est pas métabolisée par l'être humain.

Cinétique pour certains groupes de patients

La demi-vie d'élimination chez les patients masculins âgés (62 à 72 ans) se situe vers 30 heures.

Chez les patients insuffisants rénaux, la demi-vie terminale peut s'allonger considérablement et passer à 68 ± 10 heures, raison pour laquelle il importe de respecter scrupuleusement les instructions spéciales pour le dosage (v. «Posologie/Mode d'emploi»).

Le chlorhydrate d'amantadine n'est que faiblement dialysable; la proportion éliminée en une séance de dialyse est d'env. 5%.

Données précliniques

L'amantadine agit sur l'électrophysiologie cardiaque; entre autres effets, elle prolonge la durée du potentiel d'action en inhibant les courants potassiques repolarisants. Des extrasystoles isolées sont observées chez les chiens et les singes. Ces effets peuvent aussi, dans de rares cas, provoquer certaines arythmies cardiaques (tachycardies ventriculaires appelées torsades de pointes) chez l'être humain.

Une étude de mutagénicité basée sur des tests in vitro et in vivo établis n'a pas mis en évidence l'existence d'un potentiel génotoxique de l'amantadine.

On ne dispose d'aucune étude sur la cancérogénicité de l'amantadine à long terme. Des études d'embryotoxicité et de tératogénicité menées sur des rats, des souris et des lapins n'ont révélé des effets létaux pour l'embryon et des malformations que chez le rat, et ce à partir d'une dose de 50 mg/kg PC/jour. On a noté une fréquence plus élevée des œdèmes, malpositions des membres postérieurs et anomalies du squelette (côtes manquantes, vertèbres caudales aplasiques).

Les effets sur la fertilité sont encore insuffisamment documentés; des données existantes indiquent une diminution de la fertilité chez le rat à partir d'une dose de 32 mg/kg PC/jour.

Aucune étude recouvrant la période périnatale ou postnatale n'a été effectuée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de comptabilité n'ayant été effectuée, PK-Merz ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver le médicament à température ambiante (15–25 °C) et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

N'utiliser la solution pour infusion PK-Merz que si la fermeture est intacte et que la solution est claire. Après ouverture, jeter le reste.

Les comprimées sont dotés d'une rainure décorative sur un seul côté ce qui ne permet pas un fractionnement en deux parts égales.

Numéro d’autorisation

44135, 45413 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Merz Pharma (Schweiz) AG, 4123 Allschwil.

Mise à jour de l’information

Septembre 2019.

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