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Repaglinid - Gemfibrozil

Gemfibrozil bzw. sein Metabolit Gemfibrozil-1-O-Glucuronid hemmt irreversibel CYP2C8, das den oxidativen Metabolismus von Repaglinid katalysiert: In einer Untersuchung an 12 Probanden erhöhten zweimal 600 mg Gemfibrozil täglich über 3 Tage die Bioverfügbarkeit einer Einzeldosis von 250 myg Repaglinid durchschnittlich auf etwa das 8-Fache, bei grossen interindividuellen Unterschieden. Die gleichzeitige Behandlung mit Itraconazol und Gemfibrozil erhöhte die Bioverfügbarkeit von Repaglinid durchschnittlich auf das 19-Fache, während sie durch alleinige Gabe von Itraconazol nur auf das 1,4-Fache anstieg.

Verstärkte hypoglykämische Wirkung - Gefahr einer Hypoglykämie

Die gleichzeitige Behandlung mit Gemfibrozil kann die hypoglykämischen Wirkungen von Repaglinid innerhalb weniger Stunden verstärken. Schwere Hypoglykämien können vorkommen.

Repaglinid darf nicht gleichzeitig mit Gemfibrozil angewandt werden. Zwischen Repaglinid und Bezafibrat bzw. Fenofibrat wurde keine pharmakokinetische Wechselwirkung gefunden, so dass diese als alternative Fibrate in Frage kommen. Nateglinid wird nicht durch CYP2C8, sondern durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert; in einer Studie fand sich kein klinisch relevanter Effekt von Gemfibrozil auf dieses Glinid. Bei der gleichzeitigen Behandlung mit Fibraten und Antidiabetika ist auch zu bedenken, dass die Senkung der Triglyceride in der Regel eine verbesserte Glucosetoleranz bewirkt.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Statine - Gemfibrozil

Vermutlich hemmt Gemfibrozil die Glukuronidierung mehrerer Statine. Ausserdem könnte die Hemmung bestimmter Transportproteine (OATP2) von Bedeutung sein. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Gemfibrozil wurde eine erhöhte Bioverfügbarkeit von Simvastatin gemessen. Additive Effekte können ebenfalls eine Rolle spielen, da Simvastatin dosisabhängig auch bei Monotherapie Myopathien hervorrufen kann.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Nierenversagen

Bei einer lipidsenkenden Kombinationstherapie mit Cholesterol-Synthese-Hemmern (Statinen) und Gemfibrozil sind seltene schwerwiegende Nebenwirkungen - Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen - vermehrt aufgetreten. Symptome sind Muskel(Bein-)schwäche und -schmerzen, dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Aktivität (10- bis 100fach und mehr). Myopathien können unmittelbar nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch Wochen bis Monate später auftreten, z. B. nach verstärkter Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Die gleichzeitige Behandlung mit Gemfibrozil und Simvastatin ist kontraindiziert. Andere Kombinationen von Statinen und Fibraten dürfen nur bei sonst nicht behandelbaren Hypercholesterolämien und unter sorgfältiger Nutzen/Risiko-Abwägung sowie in niedrigst möglicher Dosis eingesetzt werden. Einige Studien deuten darauf hin, dass Fenofibrat in geringerem Ausmass von dieser Wechselwirkung betroffen ist. Patienten, die ein Statin erhalten, sollen grundsätzlich über das Risiko von Myopathien informiert sein. Treten Myopathie-Symptome auf, sollen sie umgehend ärztlichen Rat suchen. Die Creatinkinase-Aktivität soll dann überwacht werden.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Selexipag - Gemfibrozil

Selexipag und sein aktiver Metabolit werden u. a. durch CYP2C8 oxidativ verstoffwechselt; der aktive Metabolit ist hauptverantwortlich für die Wirksamkeit von Selexipag. Die gleichzeitige Behandlung mit dem starken CYP2C8-Hemmer Gemfibrozil erhöhte die Selexipag-Expositon auf annähernd das Doppelte und die des aktiven Metaboliten auf etwa das 11-Fache.

Verstärkte Wirkungen von Selexipag

Die gleichzeitige Behandlung mit Gemfibrozil kann die Wirkungen von Selexipag in einem Ausmass verstärken, das Therapieabbrüche erwarten lässt. Als Überdosierungssymptom von Selexipag wurde Übelkeit beschrieben.

Die gleichzeitige Behandlung mit Selexipag und Gemfibrozil ist kontraindiziert.

Schwerwiegende Folgen wahrscheinlich - kontraindiziert

Bexaroten - Gemfibrozil

Eine Hemmung des oxidativen Metabolismus von Bexaroten durch Gemfibrozil wird vermutet. Unter ähnlichen Bedingungen blieben die Bexaroten-Plasmakonzentrationen bei gleichzeitiger Behandlung mit Atorvastatin bzw. Levothyroxin unbeeinflusst.

Verstärkte Wirkungen von Bexaroten möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Gemfibrozil bei Patienten mit kutanem T-Zell-Lymphom erhöhte die Bexaroten-Plasmakonzentrationen deutlich.

Die gleichzeitige Behandlung mit Bexaroten und Gemfibrozil wird nicht empfohlen. Alternative Lipidsenker sind zu erwägen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Dasabuvir - Gemfibrozil

Dasabuvir ist ein CYP2C8-Substrat, so dass ein starker CYP2C8-Hemmer wie Gemfibrozil seinen oxidativen Metabolismus hemmt: Gemfibrozil, 600 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Dasabuvir auf etwa das 11-Fache.

Verstärkte Wirkungen von Dasabuvir

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Gemfibrozil werden verstärkte Wirkungen von Dasabuvir erwartet.

Die gleichzeitige Behandlung mit Gemfibrozil und Dasabuvir ist kontraindiziert.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Atorvastatin, Pitavastatin - Gemfibrozil

Man vermutet additive myotoxische Effekte, denn beide Lipidsenker-Typen können auch alleine dosisabhängig Myopathien und Rhabdomyolysen auslösen. Darüber hinaus erhöht Gemfibrozil die AUC von Atorvastatin und Pitavastatin über eine Hemmung der Glukuronidierung.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Atorvastatin oder Pitavastatin und Gemfibrozil ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht. Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Die  gleichzeitige Behandlung mit Atorvastatin oder Pitavastatin und Gemfibrozil ist nicht empfohlen.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Grazoprevir - OATP1B1-Inhibitoren

Grazoprevir ist ein OATP1B1-Substrat, so dass bei gleichzeitiger Behandlung mit OATP1B1-Inhibitoren erhöhte Grazoprevir-Plasmakonzentrationen zu erwarten sind. Eine Einmaldosis von Ciclosporin (400 mg) erhöhte die Bioverfügbarkeit von Grazoprevir ca. um das 15-Fache.

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Grazoprevir

Bei gleichzeitiger Behandlung mit OATP1B1-Inhibitoren (Atazanavir, Ceftobiprol, Ciclosporin, Cobicistat, Darunavir, Gemfibrozil, Lopinavir, Olaparib, Rifampicin, Saquinavir, Tipranavir, Vismodegib) werden erhöhte Grazoprevir-Plasmakonzentrationen mit einem erhöhten Risiko des Anstiegs der Transaminasen befürchtet.

Die gleichzeitige Behandlung mit Grazoprevir und OATP1B1-Inhibitoren ist kontraindiziert.

Nicht empfohlen (vorsichtshalber kontraindiziert)

Vitamin-K-Antagonisten - Fibrate

Der Mechanismus ist nicht geklärt. Möglicherweise hemmen die Fibrate den oxidativen Metabolismus der Vitamin-K-Antagonisten durch CYP2C9. Auch additive pharmakodynamische Effekte sind möglich. Die Verdrängung der Vitamin-K-Antagonisten aus der Plasmaprotein-Bindung durch Fibrate scheint eine untergeordnete Rolle zu spielen.

Verstärkte Wirkungen der Vitamin-K-Antagonisten - Blutungsgefahr

Die gerinnungshemmende Wirkung der Vitamin-K-Antagonisten kann durch Fibrate im Verlauf von 1-2 Wochen verstärkt werden. Blutungskomplikationen wie gastrointestinale Blutungen, Nasenbluten, Hämaturie oder Hämatome können auftreten.

Besonders 1-2 Wochen nach Beginn einer gleichzeitigen Behandlung mit Vitamin-K-Antagonisten und Fibraten müssen die Blutgerinnungsparameter sorgfältig überwacht werden; empfohlen wurden 3 Bestimmungen wöchentlich. Bei Bedarf muss die Dosis der Vitamin-K-Antagonisten reduziert werden, im Durchschnitt um 30-50 %; auch eine entsprechende vorsorgliche Dosisreduktion wurde empfohlen. Nach Absetzen eines Fibrats muss der Patient neu mit Vitamin-K-Antagonisten eingestellt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Sulfonylharnstoffe - Fibrate

Als mögliche Mechanismen werden eine Hemmung des oxidativen Metabolismus (CYP2C9) oder der renalen Ausscheidung sowie eine verbesserte Glucosetoleranz durch die Senkung der Triglyceride diskutiert.

Verstärkte blutzuckersenkende Wirkung - Gefahr einer Hypoglykämie

Fibrate können die hypoglykämische Wirkung der Sulfonylharnstoffe bei einem Teil der Patienten verstärken. Dies kann kurz nach Beginn oder in den ersten Monaten der gleichzeitigen Behandlung auftreten.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fibraten und Sulfonylharnstoffen muss die Blutglucose-Konzentration während der ersten Monate besonders sorgfältig überwacht werden, damit die Sulfonylharnstoff-Dosis bei Bedarf rasch angepasst werden kann.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Daptomycin - Stoffe, die eine Myopathie auslösen können

Additive Wirkungen werden angenommen: Daptomycin hat in klinischen Studien bei 2,8% der Patienten eine Creatinkinase-Erhöhung hervorgerufen, die mit Muskelschmerzen bzw. Muskelschwäche sowie Fällen von Myositis, Myoglobinämie und Rhabdomyolyse assoziiert waren. Die Inzidenz einer Creatinkinase-Erhöhung war bei gleichzeitiger Behandlung mit Daptomycin und einem Statin leicht erhöht. Für Statine wird die Inzidenz von Myopathien mit unter 0,5% angegeben. Auch für Colchicin und Ciclosporin sind Myopathien beschrieben.

Erhöhtes Risiko einer Myopathie

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Daptomycin und Arzneimitteln, die Myopathien hervorrufen können (Statine, Fibrate, Ciclosporin, Colchicin), wird mit einer erhöhten Inzidenz von Myopathien bzw. Rhabdomyolysen gerechnet. Symptome sind Muskelschwäche  und Myalgien, dunkler Urin sowie eine massiv erhöhte Creatinkinase-Werte  (10- bis 100-fach und mehr). Myopathien können zu Beginn, aber auch im gesamten Verlauf der gleichzeitigen Behandlung auftreten, z.B. bei starker Muskelanstrengung oder durch weitere Faktoren, die die Plasmakonzentrationen der Statine erhöhen.

Arzneimittel, die Myopathien auslösen können, sollen während der Behandlung mit Daptomycin möglichst vorübergehend abgesetzt werden, falls der Nutzen die Risiken nach individueller Einschätzung nicht überwiegt. Lässt sich eine gleichzeitige Behandlung nicht vermeiden, soll die Creatinkinase alle 2-3 Tage gemessen und die Patienten sorgfältig auf Zeichen beobachtet werden, die auf eine Myopathie hindeuten. Schon bei alleiniger Therapie mit Daptomycin soll die Creatinkinase mindestens einmal wöchentlich gemessen werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Enzalutamid - Enzyminhibitoren (CYP2C8)

Die Glucuronide von Clopidogrel und Gemfibrozil sind starke CYP2C8-Inhibitoren. Gemfibrozil erhöhte die Bioverfügbarkeit des CYP2C8-Substrats Enzalutamid.

Verstärkte Wirkungen von Enzalutamid möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP2C8-Inhibitoren (Clopidogrel, Gemfibrozil) kann die Wirkungen von Enzalutamid verstärken.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Enzalutamid und starken CYP2C8-Inhibitoren nicht vermeidbar, soll die Enzalutamid-Dosis von 160 mg täglich auf 80 mg täglich verringert und der Patient sorgfältig überwacht werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Verschiedene Arzneimittel - Anionenaustauscher

Anionenaustauscher bewirken auf Grund ihrer Eigenschaften häufig eine verzögerte oder verminderte Absorption anderer, gleichzeitig eingenommener Arzneimittel. Colestipol bzw. Colestyramin verringerten die Absorption von Diclofenac um ungefähr 30 % bzw. 60 %.

Verminderte Wirksamkeit der betroffenen Arzneistoffe möglich

Die gleichzeitige Einnahme mit Anionenaustauscherharzen (Gallensäurebindern) könnte die Absorption von anderen Arzneimitteln (Budesonid, Cabozantinib, Canagliflozin, Cefadroxil, Vitamin D, Bezafibrat, Deferasirox, Diclofenac, Doxycyclin, Ezetimib, Fluvastatin, Gemfibrozil, Glibenclamid, Glimepirid, Ibuprofen, Lomitapid, Minocyclin, Mycophenolat, Paracetamol, Phenobarbital, Phenylbutazon, Pravastatin, Retinol, Tetracyclin, Torasemid, Trospium) beeinträchtigen.

Wenn eine Wechselwirkung mit einem gleichzeitig angewandten Arzneimittel vermutet wird, soll dieses zeitlich möglichst weit getrennt von einem Anionenaustauscher eingenommen werden. Die Hersteller geben unterschiedliche Zeitabstände an, z. B. mindestens 1-4 Stunden vor oder 3-4 Stunden nach einem Anionenaustauscher.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Lovastatin, Rosuvastatin - Gemfibrozil

Man vermutet additive myotoxische Effekte, denn beide Lipidsenker-Typen können auch alleine dosisabhängig Myopathien und Rhabdomyolysen auslösen.  Darüber hinaus erhöht Gemfibrozil die AUC von Rosuvastatin möglicherweise über eine Hemmung von OATP1B1.

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Lovastatin oder Rosuvastatin und Gemfibrozil ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht.  Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Gemfibrozil beträgt die empfohlene Maximaldosis von Lovastatin und Rosuvastatin 20 mg/Tag. Generell sollen Patienten unter der Therapie mit Statinen über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Tucatinib - Gemfibrozil

Tucatinib wird hauptsächlich durch CYP2C8 metabolisiert. Die Verabreichung von 2x täglich 600 mg Gemfibrozil, einem potenten CYP2C8-Inhibitor, erhöhte die systemische Exposition einer Einzeldosis von Tucatinib um 204 %.

Verstärkte Wirkungen von Tucatinib möglich

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Gemfibrozil werden vermehrt UAW von Tucatinib befürchtet (z.B. Diarrhoe, Palmo-plantare Erythrodysthäsie, erhöhte ALT und AST, Übelkeit, Erbrechen, Elektrolytstörungen).

Die gleichzeitige Verabreichung von Tucatinib und Gemfibrozil wird nicht empfohlen, andernfalls soll die Dosis von Tucatinib auf 2x täglich 100 mg reduziert werden.

Überwachung bzw. Anpassung nötig

Pioglitazon - Enzyminhibitoren (CYP2C8)

CYP2C8-Inhibitoren hemmen mit CYP2C8 wahrscheinlich den oxidativen Metabolismus von Pioglitazon. Die gleichzeitige Behandlung mit Gemfibrozil erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pioglitazon bei gesunden Probanden um ca. das 3,4-Fache. Die Behandlung mit Trimethoprim erhöhte die Bioverfügbarkeit von Pioglitazon um ca. 42 %. Das Acyl-beta-Glucuronid von Clopidogrel ist ebenfalls ein starker CYP2C8-Hemmer; Clopidogrel erhöhte die AUC einer 15-mg-Einzeldosis Pioglitazon auf etwa das Dopplte.

Verstärkte Wirkungen von Pioglitazon möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit CYP2C8-Inhibitoren (Co-trimoxazol, Gemfibrozil, Trimethoprim, Clopidogrel) kann die Blutglucose-senkende Wirkung sowie dosisabhängige unerwünschte Wirkungen von Pioglitazon verstärken.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pioglitazon sollen CYP2C8-Hemmer mit Vorsicht eingesetzt werden. Die Blutglucose soll engmaschig überwacht und die Dosierung von Pioglitazon nach Bedarf angepasst werden.

Vorsichtshalber überwachen

Dabrafenib - Gemfibrozil

Dabrafenib ist ein CYP2C8-Substrat, dessen oxidativer Metabolismus durch den starken CYP2C8-Inhibitor Gemfibrozil gehemmt werden kann. Gemfibrozil, 600 mg zweimal täglich, erhöhte die AUC von Dabrafenib, 75 mg zweimal täglich, im Schnitt um 47 %, veränderte die Cmax von Dabrafenib aber nicht.

Verstärkte Wirkungen von Dabrafenib

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP2C8-Inhibitoren wie Gemfibrozil kann die Wirkungen von Dabrafenib möglicherweise verstärken. Häufige unerwünschte Wirkungen von Dabrafenib sind Kopfschmerzen, Fieber, Arthralgie, Fatigue, Übelkeit, Erbrechen, Haarausfall und Hautausschlag.

Dabrafenib und Gemfibrozil sollen mit Vorsicht gleichzeitig eingesetzt werden. Fenofibrat und Bezafibrat hemmen CYP2C8 wahrscheinlich nicht und können als alternative Lipidsenker eingesetzt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Paclitaxel - Enzyminhibitoren (CYP2C8)

Die starken CYP2C8-Hemmer Gemfibrozil und Clopidogrel können in Form ihrer Glucuronide den oxidativen Metabolismus des CYP2C8-Substrats Paclitaxel hemmen. In einer retrospektiven Studie war das Risiko für eine Paclitaxel-induzierte Neuropathie auf das 1,7- Fache erhöht, wenn die Patienten gleichzeitig mit Clopidogrel behandelt wurden, unter Hochdosis-Paclitaxel stieg das Risiko auf das 2,3-Fache. Zu einer Wechselwirkung zwischen Paclitaxel und Gemfibrozil liegen bisher keine Daten vor.

Verstärkte Wirkungen von Paclitaxel möglich

CYP2C8-Inhibitoren (Gemfibrozil, Clopidogrel) können die Wirkungen von Paclitaxel verstärken. Unter anderem können Blutbildschäden (Neutropenie), periphere Neurotoxizität und Mukositis vermehrt bzw. verstärkt auftreten.

Paclitaxel und Gemfibrozil bzw. Clopidogrel sollen nur unter sehr sorgfältiger Beobachtung der Patienten gleichzeitig eingesetzt werden; die Dosis von Paclitaxel muss nach Bedarf verringert werden.

Vorsichtshalber überwachen

Colchicin - Fibrate

Sowohl Colchicin als auch Fibrate wirken myotoxisch und können Myopathien und in Einzelfällen Rhabdomyolysen hervorrufen.

In Einzelfällen: Erhöhtes Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen

Einige Fallberichte weisen darauf hin, dass möglicherweise unter gleichzeitiger Behandlung mit Colchicin und einem Fibrat das Risiko für Myopathien und Rhabdomyolysen (Muskelschwäche, Muskelschmerzen, dunkler Urin, massiv erhöhte Kreatinkinase-Aktivität) erhöht ist.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Colchicin und einem Fibrat sollen die Patienten über die Symptome einer Myopathie informiert werden; wenn diese im Verlauf der Behandlung auftreten, sollen sie umgehend ihren Arzt konsultieren. Besonders zu Beginn der Kombinationsbehandlung sind klinische Kontrollen empfohlen. Von einer Myopathie soll bei einem Anstieg der Creatinkinase-Aktivität auf mehr als das 10fache (ab etwa 2000 U/l) ausgegangen werden.

Vorsichtshalber überwachen

Montelukast - Gemfibrozil

Gemfibrozil ist ein CYP2C8- und ein CYP2C9-Inhibitor und hemmt damit die Isoenzyme, die wesentlich am oxidativen Metabolismus von Montelukast beteiligt sind. Gemfibrozil, 600 mg zweimal täglich über 3 Tage, erhöhte die AUC einer 10-mg-Einzeldosis von Montelukast im Schnitt auf das 4,5-Fache.

Verstärkte Wirkungen von Montelukast möglich

Die gleichzeitige Behandlung mit Gemfibrozil kann die unerwünschten Wirkungen von Montelukast möglicherweise verstärken (Kopfschmerzen, Bauchschmerzen, Schläfrigkeit, Durst, Übelkeit, Hyperaktivität).

Eine routinemässige Dosisanpassung von Montelukast bei gleichzeitiger Behandlung mit Gemfibrozil ist nicht nötig; auf eventuell vermehrte bzw. verstärkte unerwünschte Wirkungen von Montelukast soll aber geachtet werden. Andere Fibrate wurden nicht untersucht.

Vorsichtshalber überwachen

Loperamid - Enzyminhibitoren (CYP3A4, CYP2C8)

Loperamid ist ein Substrat von CYP3A4 und CYP2C8: Der CYP3A4/P-Glycoprotein-Hemmer Itraconazol erhöhte die Plasmakonzentrationen einer Einzeldosis von 4 mg Loperamid auf das 3- bis 4-Fache. Der CYP2C8-Inhibitor Gemfibrozil erhöhte die Loperamidkonzentrationen um annähernd das 2-Fache. Die Kombination von Itraconazol und Gemfibrozil resultierte in einem 4-fachen Anstieg der Spitzenplasmakonzentrationen von Loperamid und einem 13-fachen Anstieg der Bioverfügbarkeit. Psychomotorische Tests zeigten dabei keine Auswirkungen auf das ZNS. Ketoconazol erhöhte die Loperamid-Plasmakonzentrationen 5-fach. Pupillometrisch zeigten sich dabei keine verstärkten pharmakodynamischen Effekte.

Verstärkte Wirkungen von Loperamid möglich

Die Wirkungen von Loperamid können möglicherweise durch Hemmstoffe der relevanten CYP-Enzyme (Cimetidin, Clarithromycin, Erythromycin, Itraconazol, Ketoconazol, Gemfibrozil) verstärkt werden. Bei starker Überdosierung kann Loperamid QT-Zeit-Verlängerung und Herzrhythmusstörungen vom Typ Torsade de pointes hervorrufen.

Ist die gleichzeitige Behandlung mit Enzyminhibitoren und Loperamid erforderlich, soll auf opioidartige unerwünschte Wirkungen (Atemdepression) sowie auf Anzeichen von Herzrhythmusstörungen besonders geachtet werden.

Vorsichtshalber überwachen

Fibrate - Ezetimib

Fibrate können selten Gallensteine hervorrufen, indem sie die Konzentration von Cholesterol in der Gallenflüssigkeit erhöhen. Dies ist auch für Ezetimib nicht auszuschliessen, so dass bei einer Kombinationstherapie ein erhöhtes Cholelithiasis-Risiko angenommen wird. Darüber hinaus erhöhen Gemfibrozil und Fenofibrat geringfügig die AUC von Ezetimib; andere Fibrate wurden in dieser Hinsicht nicht untersucht.

Erhöhtes Risiko von Gallensteinen

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Ezetimib und einem Fibrat ist möglicherweise das Risiko für Gallensteine erhöht.

Wenn unter Ezetimib und Fenofibrat der Verdacht auf eine Cholelithiasis besteht, soll die Gallenblase untersucht und die Kombinationstherapie abgesetzt werden.

Vorsichtshalber überwachen

Apalutamid - Enzyminhibitoren (CYP2C8)

Apalutamid ist ein CYP2C8-Substrat, dessen oxidativer Metabolismus durch starke CYP2C8-Inhibitoren gehemmt werden kann. Die Gabe von 240 mg Apalutamid Einzeldosis mit Gemfibrozil erhöhte die AUC von Apalutamid um ca. 68 %.

Verstärkte Wirkungen von Apalutamid

Die gleichzeitige Behandlung mit starken CYP2C8-Inhibitoren wie Clopidogrel und Gemfibrozil kann die Wirkungen von Apalutamid möglicherweise verstärken. Häufige unerwünschte Wirkungen von Apalutamid sind Ermüdung, Hautausschlag, Gewichtsverlust, Arthralgie und Sturz bzw. Frakturen.

Eine routinemässige Dosisanpassung von Apalutamid bei gleichzeitiger Behandlung mit Clopidogrel bzw. Gemfibrozil ist nicht nötig; auf eventuell vermehrte bzw. verstärkte unerwünschte Wirkungen von Apalutamid soll aber geachtet werden und ggf. die Dosis von Apalutamid verringert werden (Dosisangaben siehe FI Apalutamid).

Vorsichtshalber überwachen

Fluvastatin, Pravastatin - Gemfibrozil

Man vermutet additive myotoxische Effekte, denn beide Lipidsenker-Typen können auch alleine dosisabhängig Myopathien und Rhabdomyolysen auslösen. 

Erhöhtes Risiko von Myopathie und Rhabdomyolyse

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Fluvastatin oder Pravastatin und Gemfibrozil ist das Risiko seltener, schwerer UAW der Statine wie Myopathie und Rhabdomyolyse mit Nierenversagen erhöht.  Symptome sind Muskelschwäche und Myalgien, dunkel gefärbter Urin sowie massiv erhöhte Creatinkinase-Werte (10- bis 100-fach und mehr).  Diese UAW können sich einige Tage nach Beginn der gleichzeitigen Behandlung, aber auch im späteren Therapieverlauf manifestieren.

Eine gleichzeitige Behandlung von Gemfibrozil mit Pravastatin oder Fluvastatin soll mit Vorsicht und unter Überwachung der CK-Werte erfolgen. Generell sollen Patienten unter der Therapie mit Statinen über das Risiko der Myopathie informiert werden und bei Myopathie-Symptomen umgehend einen Arzt aufsuchen. Bei einem Anstieg der Creatinkinase-Werte auf mehr als das Zehnfache des oberen Normwertes (ab etwa 2000 U/l) oder intolerablen Muskelbeschwerden muss das Statin abgesetzt werden.

Vorsichtshalber überwachen