Ciproxin Infusionslösung 0.2g Flasche 100ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ciprofloxacinum (1-Cyclopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1-piperazinyl)-3-chinolincarbonsäure).

Hilfsstoffe

Natrii chloridum (corresp. 354 mg Natrium pro 100 ml bzw. 708 mg Natrium pro 200 ml), Acidum hydrochloridum conc., Acidum lacticum, Aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Klare bis leicht gelbe Infusionslösung, pH-Wert: 3,9 – 4,5.

1 Flasche Ciproxin 0,2 g enthält 100 ml Lösung mit 200 mg Ciprofloxacin.

1 Flasche Ciproxin 0,4 g enthält 200 ml Lösung mit 400 mg Ciprofloxacin.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ciprofloxacin ist zur Behandlung der folgenden Infektionen angezeigt. Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden. Vor Behandlungsbeginn sollten die verfügbaren Informationen zu Resistenzen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Bei unkomplizierten Infektionen sollte Ciproxin nur angewendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die initiale Behandlung der jeweiligen Infektionen üblicherweise empfohlen werden, für ungeeignet erachtet werden oder versagt haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Erwachsene

• Untere Atemwegsinfektionen verursacht durch Gram-negative Bakterien
  • Exazerbationen der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)
  • bronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose oder bei Bronchiektasen
  • Pneumonie
• Chronische eitrige Otitis media
• Akute Verschlechterung der chronischen Sinusitis, insbesondere wenn sie durch Gram-negative Bakterien verursacht ist
• Harnwegsinfektionen
• Infektionen des Genitaltraktes unter der Bedingung, dass Ciprofloxacin-resistente Neisseria gonorrhoeae ausgeschlossen werden konnten. Stämme von Neisseria gonorrhoeae sind inzwischen in der Schweiz (Stand 2009) mehrheitlich gegen Ciprofloxacin resistent (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
  • Epididymoorchitis,
  • Entzündliche Erkrankungen des Beckens (PID),
• Infektionen des Gastrointestinaltrakts (z.B. Reisediarrhö)
• Intraabdominale Infektionen
• Durch Gram-negative Bakterien verursachte Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes
• Maligne externe Otitis
• Infektionen der Knochen und Gelenke
• Inhalation von Milzbranderregern (postexpositionelle Prophylaxe und Heilbehandlung)

Ciprofloxacin kann zur Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber angewendet werden, wenn der Verdacht besteht, dass das Fieber durch eine bakterielle Infektion verursacht ist.

Kinder und Jugendliche

• Durch Pseudomonas aeruginosa verursachte bronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose
• Bei Kindern ab 1 Jahr als Mittel der dritten Wahl bei der Behandlung von komplizierten Infektionen der Harnwege sowie bei Pyelonephritis durch E. coli. Die Indikation zur Behandlung soll nur nach Rücksprache mit einem Spezialisten, d.h. einem infektiologischen Pädiater oder Infektiologen, gestellt werden.

Ciprofloxacin kann auch zur Behandlung von schweren Infektionen bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt werden, wenn dies als notwendig angesehen wird.

Die Behandlung sollte nur von einem in der Behandlung von zystischer Fibrose und/oder schweren Infektionen bei Kindern und Jugendlichen erfahrenen Arzt initiiert werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»).

Klinische Studien wurden zu den oben erwähnten Indikationen durchgeführt. Für andere Indikationen ist die klinische Erfahrung begrenzt.

Kinder unter 6 Jahren sollten mit einer geeigneten galenischen Form behandelt werden, Ciproxin Suspension oder Infusion, vgl. Rubrik «Dosierung/Anwendung».

Milzbrand (Erwachsene und Kinder)

Zur Postexpositionsprophylaxe und zur Behandlung des Milzbrandes nach Inhalation des Erregers Bacillus anthracis. Die Wirksamkeit von Ciprofloxacin bei Milzbrand wurde tierexperimentell belegt (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei Kindern, Heranwachsenden und Schwangeren sollte nach Feststellung des Resistenzmusters des beteiligten Bacillus anthracis-Stammes die Möglichkeit einer Umstellung der Therapie auf (Amino-)Penicilline überprüft werden.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Dosierung und Behandlungsdauer bei Erwachsenen

Die Behandlungsdauer richtet sich nach der Schwere der Erkrankung sowie nach dem klinischen und bakteriologischen Verlauf.

Grundsätzlich sollte die Behandlung wenigstens 3 Tage über die Entfieberung bzw. das Verschwinden klinischer Symptome hinaus konsequent weiter durchgeführt werden.

Übliche Dosierung bei parenteraler Gabe in Einzel-/Tagesdosen

Obwohl die Wirksamkeit in klinischen Studien belegt ist, gilt Ciprofloxacin nicht als Mittel der ersten Wahl für die Behandlung von vermuteten oder diagnostizierten Pneumonien, welche durch Streptococcus pneumoniae verursacht sind.

Eine 60 Minuten dauernde Infusion mit 400 mg Ciprofloxacin, alle 8 Stunden, ist bezüglich der AUC gleichwertig einer oralen Gabe von 750 mg Ciprofloxacin alle 12 Stunden.

Dosierung und Behandlungsdauer bei Kindern und Jugendlichen

Erfahrungen zur Dosierung bei Kindern mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion liegen nicht vor.

Dosierung und Behandlungsdauer bei Milzbrand

Erwachsene, Jugendliche und Kinder:

Die Behandlung sollte unverzüglich nach einer vermuteten oder bestätigten Inhalation von Milzbranderregern einsetzen und zunächst mit intravenösem Ciprofloxacin begonnen werden. Bei Kindern, Heranwachsenden und Schwangeren sollte nach Feststellung des Resistenzmusters des beteiligten Bacillus anthracis-Stammes die Möglichkeit einer Umstellung der Therapie auf (Amino-)Penicilline überprüft werden.

Therapeutische Wirksamkeit kann nach Anwendung folgender Dosierungen aufgrund der Empfindlichkeit der Erreger in vitro und der jeweils zu erwartenden Plasmaspiegel angenommen werden (siehe auch Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Bei einer intravenös begonnenen Postexpositionsprophylaxe oder Behandlung nach Inhalation von Milzbranderregern kann nach klinischem Bild auf orale Weiterbehandlung umgestellt werden. Die Gesamtbehandlungsdauer (intravenös und oral) ist 60 Tage.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Erwachsene

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Ciprofloxacin-Elimination nur wenig verändert, es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei gleichzeitig eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion ist die Dosierung dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung anzupassen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Erwachsene

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion und Hämodialyse

Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min/1.73 m²

Dosierung gemäss oben stehendem Schema.

Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1.73 m²

Ciproxin soll an den Dialysetagen, nach der Dialyse, gegeben werden. Dabei ist die Dosierung wie in obiger Tabelle für Kreatinin–Clearance <30 ml/min/1.73 m² vorzunehmen.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion und kontinuierlicher ambulatorische Peritonealdialyse

Ciprofloxacin Infusionslösung kann dem Dialysat (intraperitoneal) zugeführt werden: 50 mg Ciprofloxacin/Liter Dialysat 4-mal täglich (alle 6 Stunden).

Ältere Patienten

Ältere Patienten sollten die niedrigste mögliche Dosierung erhalten. Im Falle einer verminderten Nierenfunktion ist die Dosierung entsprechend anzupassen (vgl. spezielle Dosierungsanweisungen weiter oben).

Art der Anwendung

Ciproxin Infusion

In schweren Fällen oder wenn der Patient nicht in der Lage ist Tabletten einzunehmen, empfiehlt es sich, die Therapie mit intravenös angewendetem Ciprofloxacin zu beginnen, bis der Wechsel zu einer oralen Einnahme möglich ist. Vergleiche Rubrik «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Ciprofloxacin, einem anderen Wirkstoff vom Chinolontyp oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Ciprofloxacin soll bis zum Vorliegen weiterer Erkenntnisse nicht bei schwangeren oder stillenden Frauen angewandt werden. Bezüglich der Anwendung bei Milzbrand siehe Rubriken «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» und «Schwangerschaft/Stillzeit».

Kinder und Jugendliche sollten bis zum Abschluss der Wachstumsphase nicht mit Ciprofloxacin behandelt werden, da auf Grund von Ergebnissen aus Tierversuchen Gelenkknorpelschädigungen beim noch nicht erwachsenen Organismus nicht ausgeschlossen werden können. Bezüglich der Anwendung bei Mukoviszidose, Milzbrand, komplizierten Infektionen der Harnwege sowie Pyelonephritis durch E. coli siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die Kombination von Ciprofloxacin und Tizanidin ist kontraindiziert, da Ciprofloxacin den Serumspiegel von Tizanidin so weit erhöhen kann, dass klinisch relevante unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Tizanidin (Hypotonie, Somnolenz, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Leberfunktionsstörungen, Miosis, Atemdepression, Koma, Unruhe) auftreten könnten.

Die Kombination von Ciprofloxacin und Agomelatin ist kontraindiziert, da Ciprofloxacin den Serumspiegel von Agomelatin sehr erhöht und dies zu klinisch relevanten unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen könnte (siehe Kapitel «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung von Ciprofloxacin sollte bei Patienten vermieden werden, bei denen in der Vergangenheit schwerwiegende Nebenwirkungen bei der Anwendung von chinolon- oder fluorchinolonhaltigen Arzneimitteln auftraten (vgl. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung dieser Patienten mit Ciprofloxacin sollte nur dann begonnen werden, wenn keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen und eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgt ist (vgl. Rubrik «Kontraindikationen»).

Fluorochinolone, einschliesslich Ciproxin, können zu schwerwiegenden, potenziell irreversiblen, unerwünschten Wirkungen verschiedener Organsysteme führen, die zusammen bei einem Patienten auftreten können. Diese unerwünschten Wirkungen sind Tendinitis und Sehnenrupturen, Arthralgien, Effekte auf das periphere sowie zentrale Nervensystem. Diese unerwünschten Wirkungen können innerhalb von Stunden bis Wochen nach Anwendung von Ciproxin und bei Patienten jeden Alters sowie bei Patienten ohne bereits bestehende Risikofaktoren auftreten.

Bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung sollte Ciproxin sofort abgesetzt werden. Die Anwendung von Ciproxin bei Patienten, die unter Fluorochinolonen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen hatten ist zu vermeiden.

Aortenaneurysma und Aortendissektion

In epidemiologischen Studien wird insbesondere bei älteren Menschen von einem erhöhten Risiko für Aortenaneurysma und Aortendissektion nach der Anwendung von Fluorochinolonen berichtet. Daher sollten Fluorochinolone nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung und nach Abwägung anderer Therapieoptionen bei Patienten mit positiver Familienanamnese in Bezug auf Aneurysma oder bei Patienten mit diagnostiziertem Aortenaneurysma und/oder diagnostizierter Aortendissektion oder bei Vorliegen anderer Risikofaktoren oder prädisponierender Bedingungen für Aortenaneurysma und Aortendissektion (z.B. Marfan-Syndrom, vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom, Takayasu-Arteriitis, Riesenzellarteriitis, Morbus Behçet, Hypertonie, bekannte Atherosklerose) angewendet werden. Bei plötzlichen Bauch-, Brust- oder Rückenschmerzen sollten die Patienten angewiesen werden, sofort einen Arzt in der Notaufnahme aufzusuchen.

Herzerkrankungen

Ciprofloxacin verursacht bei einigen Patienten im EKG eine Verlängerung des QT-Intervalls (siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Da Frauen im Vergleich zu Männern zu einem verlängerten QTc-Ausgangswert neigen, reagieren sie möglicherweise empfindlicher auf QTc-verlängernde Begleitmedikationen. Ebenso können ältere Patienten empfindlicher für Arzneimittel-assoziierte Einflüsse auf das QT-Intervall sein. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern können (z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA oder der Klasse III, trizyklische Antidepressiva, Makroliden oder Antipsychotika), sollte die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin mit Vorsicht erfolgen. Ebenfalls sollte die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin bei Patienten mit Risiko für QT-Verlängerungen (z.B. bei angeborenem QT-Syndrom, bei unkorrigiertem Elektrolytungleichgewicht wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie und bei Herzerkrankungen wie Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Bradykardie) mit Vorsicht erfolgen.

Schwere Infektionen und gemischte Infektionen mit grampositiven und anaeroben Erregern

Ciprofloxacin Monotherapie ist für die Behandlung von schweren Infektionen und solchen Infektionen, die durch grampositive oder anaerobe Erreger verursacht sein könnten, nicht geeignet. In derartigen Fällen muss Ciprofloxacin mit anderen geeigneten antibakteriellen Substanzen kombiniert werden.

Streptokokken-Infektionen (einschliesslich Streptococcus pneumoniae)

Wegen seiner unzureichenden Wirksamkeit wird Ciprofloxacin nicht für die Behandlung von Streptokokken-Infektionen empfohlen.

Infektionen des Genitaltraktes

Infektionen des Genitaltraktes können durch Fluorchinolon-resistente Neisseria gonorrhoeae verursacht werden. Sofern diese Infektionen durch Neisseria gonorrhoeae verursacht sind, oder ein Verdacht darauf besteht, ist es besonders wichtig, Informationen zur lokalen Prävalenz von Resistenzen gegenüber Ciprofloxacin zu beschaffen und durch mikrobiologische Resistenztestungen zu bestätigen.

Kinder und Jugendliche

Eine Behandlung von Kindern und Jugendlichen sollte nur nach einer sorgfältigen Nutzen-/Risiko-Abwägung begonnen werden. Zu berücksichtigen sind insbesondere mögliche unerwünschte Wirkungen auf Gelenke und/oder das umgebende Gewebe. Wie auch von anderen Gyrasehemmern bekannt, verursacht Ciprofloxacin Schädigungen an den gewichtstragenden Gelenken juveniler Tiere (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Auswertung der Sicherheitsdaten von jugendlichen Patienten mit zystischer Fibrose (Mukoviszidose) oder komplizierten Harnwegsinfekten zeigten keine Hinweise auf bleibende Gelenk-/Knorpelschädigungen.

Die heutigen Erkenntnisse bei Kindern und Jugendlichen stützen die Anwendung von Ciprofloxacin bei akuten, durch P. aeruginosa verursachten Infektionsschüben einer zystischen Fibrose, bei Milzbrand, komplizierten Infektionen der Harnwege sowie Pyelonephritis durch E. coli (siehe Rubriken «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» sowie «Dosierung/Anwendung»). Ciprofloxacin wird bei anderen Indikationen nicht empfohlen.

Gastrointestinaltrakt

Es wurde über Fälle einer Antibiotika-assoziierten Colitis und pseudomembranösen Colitis in Verbindung mit Ciproxin berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen können einen Schweregrad von leicht bis potentiell tödlich haben. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach Verabreichung von Ciproxin zu Diarrhoe kommt. In diesem Fall sollte das Absetzen der Behandlung mit Ciproxin und die Anwendung von unterstützenden Massnahmen sowie die Anwendung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile erwogen werden. In dieser Situation sind antiperistaltische Arzneimittel zu vermeiden.

Hepatobiliäres System

Fälle von Leberzellnekrose und lebensbedrohlichem Leberversagen sind im Zusammenhang mit Ciprofloxacin berichtet worden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Ciprofloxacin sollte unterbrochen werden, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung wie Anorexie, Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Pruritus oder schmerzempfindliches Abdomen entwickeln. Die Leberfunktion sollte bei Anzeichen einer Funktionsstörung überprüft werden. Speziell bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen in der Anamnese, können vorübergehende erhöhte Transaminasewerte, erhöhte Blutwerte für alkaline Phosphatase und cholestatischer Ikterus auftreten.

Überempfindlichkeit

In sehr seltenen Fällen wurde über anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen (z.B. Gesichts-, Gefäss- und Kehlkopfödem; Atemnot bis hin zum bedrohlichen Schock), teilweise schon nach Ersteinnahme, berichtet. In diesen Fällen ist Ciprofloxacin sofort abzusetzen, eine ärztliche Behandlung (z.B. Schocktherapie) ist erforderlich.

Photosensibilisierung

In seltenen Fällen kann Ciprofloxacin Photosensitivitätsreaktionen oder phototoxische Reaktionen verursachen. Patienten sollten es vermeiden, sich während der Therapie mit Ciprofloxacin längere Zeit dem Sonnenlicht auszusetzen. Falls dies nicht möglich ist, sollte eine Sonnenschutzcreme mit genügend hohem Lichtschutzfaktor verwendet und bedeckende Kleidung getragen werden.

Zentrales Nervensystem

Bei Patienten die mit Fluorochinolonen einschliesslich Ciproxin behandelt wurden, wurde ein erhöhtes Risiko zentralnervöser unerwünschter Wirkungen, welche bereits nach der ersten Gabe auftreten können, beobachtet, wie Krampfanfälle, erhöhter Hirndruck (einschliesslich Pseudotumor cerebri), Tremor, toxische Psychose.

Fluorochinolone wie Ciprofloxacin können Krampfanfälle auslösen oder die Krampfschwelle herabsetzen. Falls Krampfanfälle auftreten, sollte die Behandlung mit Ciproxin unterbrochen werden. Bei Epileptikern und Patienten mit anderer Vorschädigung des Zentralnervensystems (z.B. erniedrigte Krampfschwelle, Krampfanfälle in der Vorgeschichte, verringerte Hirndurchblutung, Veränderung in der Gehirnstruktur oder Schlaganfall) ist Ciproxin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden, da diese Patienten wegen möglicher zentralnervöser Nebenwirkungen gefährdet sind. Fälle von Status epilepticus sind berichtet worden (vgl. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Bereits nach der ersten Gabe von Fluorochinolonen wie Ciprofloxacin können auch psychiatrische Reaktionen auftreten (Nervosität, Agitation, Schlaflosigkeit, Angstzustände, Albträume, paranoide Gedanken, Verwirrtheit, Tremor, Halluzinationen und Depressionen).

In sehr seltenen Fällen wurde beobachtet, dass sich eine Depression oder psychotische Reaktionen gesteigert haben, so dass es zu Suizidgedanken oder selbstgefährdendem Verhalten wie Suizidversuchen kam (vgl. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten solcher Reaktionen muss Ciproxin abgesetzt werden und es sind angemessene Massnahmen zu ergreifen. Beim Einsatz von Ciproxin bei psychotischen Patienten oder bei Patienten mit einer Historie psychiatrischer Erkrankungen ist Vorsicht angeraten.

Periphere Neuropathie

Bei Patienten, die mit Fluorochinolonen einschliesslich Ciprofloxacin behandelt wurden, wurden Fälle sensorischer oder sensorimetrischer Polyneuropathien berichtet, die mit Parästhesie, Hypästhesie, Dysästhesie oder Schwächegefühl einhergehen können. Derartige Neuropathien können sich rasch manifestieren. Patienten, die mit Ciprofloxacin behandelt werden, sollten instruiert werden, beim Auftreten von neuropathischen Symptomen wie Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwächegefühl die Behandlung abzubrechen und sich an ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu wenden. Dadurch kann das mögliche Risiko für die Herausbildung eines irreversiblen Nervenschadens verringert werden.

Muskelskelettsystem

Ciprofloxacin sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis mit Vorsicht angewendet werden, da sich die Symptome verschlimmern können (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Beidseitige Sehnenentzündungen und Sehnenrupturen - vorwiegend bei der Achillessehne - können unter der Behandlung mit Fluorochinolonen einschliesslich Ciprofloxacin auftreten. Diese unerwünschten Wirkungen können innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung auftreten, möglicherweise auch noch mehrere Monate nach Ende der Behandlung. Das Risiko einer Tendinitis oder einer Sehnenruptur ist bei Patienten über 60 Jahre, Patienten mit Nierenfunktionsstörung, Patienten nach Transplantation solider Organe, Patienten, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt werden, sowie bei anstrengender körperlicher Aktivität erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden sollte daher vermieden werden. Die Tagesdosis sollte bei älteren Patienten entsprechend der Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Daher sind diese Patienten nach Verordnung von Ciprofloxacin engmaschig zu überwachen.

Bei Verdacht auf Tendinitis ist die Behandlung mit Ciproxin unverzüglich abzubrechen und eine entsprechende Therapie (z.B. Immobilisation) der betroffenen Sehne(n) einzuleiten.

Bei Anzeichen einer Tendinopathie sollten Kortikosteroide nicht angewendet werden.

Ciprofloxacin sollte generell nicht angewendet werden bei Patienten mit einer positiven Anamnese für Sehnenerkrankungen/-beschwerden, die mit einer Chinolonbehandlung assoziiert auftreten. Dennoch kann nach mikrobiologischer Abklärung des Erregers und sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung in sehr seltenen Fällen Ciprofloxacin an diese Patienten für die Behandlung bestimmter schwerer Infektionen verordnet werden, insbesondere nach Scheitern der Standardtherapie oder Vorliegen einer bakteriellen Resistenz, bei der die mikrobiologischen Daten die Anwendung von Ciprofloxacin rechtfertigen.

Cytochrom P450

Ciprofloxacin ist ein mässig starker Inhibitor von Cytochrom P450 1A2 Enzymen. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, welche durch dieselben Enzyme metabolisiert werden (wie z.B. Theophyllin, Methylxanthin, Coffein, Duloxetin, Clozapin, Ropinirol, Olanzapin, Tizanidin oder Agomelatin (siehe Kapitel «Kontraindikationen»). Erhöhte Plasmaspiegel und arzneimittelspezifische Nebenwirkungen können durch Hemmung der Clearance dieser Arzneimittel entstehen (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Reaktionen an der Injektionsstelle

Die intravenöse Gabe soll durch eine langsame Infusion über eine Dauer von 60 Minuten erfolgen. Lokale Reaktionen wurden nach der intravenösen Gabe von Ciprofloxacin beobachtet. Diese Reaktionen sind häufiger, wenn die Infusionsdauer 30 Minuten oder weniger beträgt oder kleine Venen der Hand benützt werden. Sie können sich als lokale Hautreaktionen äussern, die sich nach Beendigung der Infusion rasch zurückbilden. Eine erneute intravenöse Anwendung ist nur dann kontraindiziert, wenn die Reaktionen wieder auftreten oder sich verschlechtern.

Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine langfristige und wiederholte Anwendung kann zu Superinfektionen mit resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen.

Auf die Möglichkeit einer Kreuzresistenz zwischen Ciprofloxacin und anderen Fluorochinolonen ist zu achten.

Da Ciprofloxacin vorwiegend über den Urin und weniger auch über das hepatobiliäre System ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten. Es wurde in seltenen Fällen von Kristallurie berichtet, weshalb die Patienten angewiesen werden sollten, genug zu trinken.

Dieses Arzneimittel enthält 354 mg (15.4 mmol) bzw. 708 mg (30.8 mmol) Natrium pro 100 ml bzw. 200 ml, entsprechend 17.7% bzw. 35.4% der von der WHO empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung.

Die maximale tägliche Dosis dieses Arzneimittels entspricht 106.2% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme.

Ciproxin Infusionslösung gilt als natriumreich. Dies sollte insbesondere bei Patienten mit natriumarmer Diät berücksichtigt werden.

Bei Patienten, für welche der Natriumspiegel kritisch sein kann (z.B. bei Herzinsuffizienz, Nierenversagen, nephrotisches Syndrom) muss bei Anwendung von Ciproxin Infusionslösung die zusätzliche Zufuhr von Natrium berücksichtigt werden.

Patienten, bei denen ein Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase besteht oder in der Familiengeschichte vorkam, neigen zu hämolytischen Reaktionen auf Chinolone. Deshalb sollte Ciprofloxacin bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Interaktionen

Interaktionen mit Wirkstoffen, welche via Cytochrom P450 1A2 Isoenzyme metabolisiert werden

Ciprofloxacin ist ein mässig starker Inhibitor von Cytochrom P450 1A2 Enzymen. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, welche durch dieselben Enzyme metabolisiert werden wie z.B. Theophyllin, Methylxanthin, Coffein, Duloxetin, Clozapin, Ropinirol, Olanzapin, Tizanidin oder Agomelatin (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).

Tacrolimus

Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig mit Tacrolimus und Ciprofloxacin behandelt werden, da sich die von beiden Stoffen bekannte Nephrotoxizität oder Neurotoxizität durch die gleichzeitige Gabe verstärken könnte.

Wirkung von Ciproxin auf andere Arzneimittel

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern können

Vorsicht ist geboten wenn Ciprofloxacin gleichzeitig mit Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern können, angewendet wird (Antiarrhythmika der Klasse IA oder der Klasse III, trizyklische Antidepressiva, Makroliden, Psychopharmaka), da Ciprofloxacin einen additiven Effekt auf die QT-Verlängerung haben kann.

Tizanidin

Tizanidin darf nicht zusammen mit Ciprofloxacin verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin und Tizanidin führte bei Probanden zu einer Erhöhung der Tizanidin – Serumspiegel. Der Wert für C_max stieg um das 7-fache (Einzelwerte im Bereich 4– bis 21–fach), derjenige für das AUC um das 10-fache (Einzelwerte im Bereich 6– bis 24–fach). Die Erhöhung der Tizanidin–Spiegel ging einher mit einer Verstärkung der hypotonischen und sedativen Effekte wie Übelkeit, Erbrechen, Leberfunktionsstörungen, Miosis, Atemdepression, Koma oder Unruhe (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Duloxetin

Die gleichzeitige Einnahme von Duloxetin mit starken Inhibitoren des CYP450 Isoenzyms 1A2, wie z.B. Fluvoxamin, führte zu einer Erhöhung der Werte für C_max und AUC für Duloxetin. Obwohl noch keine Berichte über eine solche Interaktion zwischen Ciprofloxacin und Duloxetin vorliegen, könnte eine solche bei gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin und Duloxetin auftreten.

Clozapin

Die gleichzeitige Gabe von 250 mg Ciprofloxacin und Clozapin während 7 Tagen führte zu einer Erhöhung der Serumwerte für Clozapin und dessen Metaboliten N-Desmethylclozapin um 29% bzw. 31%. Es wird zu einer klinischen Überwachung und entsprechender Anpassung der Clozapin-Dosierung während und kurz nach der Behandlung mit Ciprofloxacin geraten.

Ropinirol

Die gleichzeitige Einnahme von Ciprofloxacin mit Ropinirol (einem mässigen Inhibitor von CYP450 1A2) im Rahmen einer klinischen Studie führte zu einem Anstieg von C_max und AUC für Ropinirol von 60% bzw. 84%. Obwohl die Behandlung mit Ropinirol im Allgemeinen gut toleriert wurde, legen einzelne Fallberichte zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen den Verdacht nahe, dass die gleichzeitige Einnahme von Ciprofloxacin und Ropinirol zu einer Interaktion zwischen diesen beiden Wirkstoffen führen kann. Es wird zu einer Überwachung und entsprechender Anpassung der Ropinirol-Dosierung während und kurz nach Beendigung der Behandlung mit Ciprofloxacin geraten.

Lidocain

Ciprofloxacin reduziert in gesunden Probanden die Elimination von intravenös verabreichtem Lidocain (einem weiteren mässigen Inhibitor von CYP450 1A2) um 22%. Obwohl die Verabreichung von Lidocain intravenös gut vertragen wurde, kann eine Interaktion mit Ciprofloxacin mit entsprechenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen nicht ausgeschlossen werden.

Sildenafil

Bei gleichzeitiger Gabe von 500 mg Ciprofloxacin und 50 mg Sildenafil in gesunden Probanden wurde C_max und AUC von Sildenafil um ca. das Zweifache erhöht. Daher ist bei der gleichzeitigen Verschreibung von Sildenafil und Ciprofloxacin Vorsicht geboten.

Agomelatin

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Fluvoxamin (ein starker Inhibitor von CYP450 1A2) den Metabolismus von Agomelatin deutlich inhibiert, was zu einer 60-fachen Erhöhung der Agomelatin-Exposition führt. Obwohl keine klinischen Daten über eine mögliche Wechselwirkung mit Ciprofloxacin (einem mässigen CYP450 1A2 Inhibitor) vorliegen, sind bei gleichzeitiger Verabreichung ähnliche Wirkungen zu erwarten (siehe «Cytochrom P450» im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Gabe von Agomelatin ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).

Zolpidem

Die gemeinsame Verabreichung von Ciprofloxacin kann die Zolpidemspiegel im Blut erhöhen; die gleichzeitige Verwendung wird nicht empfohlen.

Theophyllin

Die gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin und Theophyllin kann zu einem unerwünschten Anstieg der Theophyllin-Konzentration im Serum in toxische Bereiche führen. Auf diese Weise können durch Theophyllin verursachte Nebenwirkungen auftreten, die selten lebensbedrohlich oder tödlich sein können. Falls auf eine gleichzeitige Anwendung beider Präparate nicht verzichtet werden kann, soll die Serumkonzentration von Theophyllin kontrolliert und seine Dosierung angemessen reduziert werden.

Andere Xanthin Derivate

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin und Coffein oder Pentoxifyllin (Oxypentifyllin) wurde erhöhte Serum-Konzentrationen dieser Derivate beschrieben.

Phenytoin

Die gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin und Phenytoin kann zu erhöhten oder verminderten Phenytoin-Serumkonzentrationen führen, weswegen eine Überwachung der Arzneimittelspiegel empfohlen wird.

NSAID

Aus tierexperimentellen Untersuchungen ist bekannt, dass die Kombination sehr hoher Dosen von Chinolonen (Gyrasehemmern) und einigen nichtsteroidalen Antiphlogistika (wie z.B. Fenbufen, nicht aber Acetylsalicylsäure) Krämpfe auslösen kann.

Ciclosporin

Bei der zeitgleichen Gabe von Ciprofloxacin und Ciclosporin wurde in Einzelfällen ein vorübergehender Anstieg der Serumkreatininkonzentration beobachtet. Aus diesem Grund ist bei diesen Patienten eine engmaschige Kontrolle (2-mal wöchentlich) des Serumkreatininwertes erforderlich.

Vitamin-K-Antagonisten

Die gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin und einem Vitamin-K-Antagonist (z.B. Warfarin, Acenocoumarol, Phenprocoumon oder Fluindione) kann die gerinnungshemmende Wirkung verstärken. Das Risiko kann mit der zu Grunde liegenden Infektion, mit dem Alter und mit dem allgemeinen Zustand des Patienten variieren, so dass der Effekt von Ciprofloxacin auf das erhöhte INR (International Normalized Ratio) schwierig zu beurteilen sein kann. Das INR sollte während und unmittelbar nach Co-Administration von Ciprofloxacin und einem Vitamin-K-Antagonist häufig kontrolliert werden.

Orale Antidiabetika

Einzelfälle von Hypoglykämie wurden beobachtet bei der gleichzeitigen Gabe von Ciprofloxacin und oralen Antidiabetika (überwiegend Sulfonylharnstoffe wie z.B. Glibenclamid und Glimepirid), wahrscheinlich verursacht durch eine Verstärkung der Wirksamkeit der Antidiabetika.

Methotrexat

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin und Methotrexat können durch kompetitive Hemmung der tubulären Sekretion von Methotrexat dessen Plasmaspiegel erhöht sein. Da dies zu einem gesteigerten Risiko Methotrexat bedingter toxischer Reaktionen führen kann, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Ciproxin

Probenecid

Probenecid beeinflusst die renale Sekretion von Ciprofloxacin. Die gleichzeitige Gabe von Probenecid (1000 mg) und Ciprofloxacin (500 mg) erhöhte die Serumkonzentration von Ciprofloxacin zu etwa 50%, die Eliminationshalbwertzeit blieb unverändert, was bei Patienten, welche diese beiden Medikamente gleichzeitig erhalten, beachtet werden sollte.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierversuche haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben, jedoch besteht die Möglichkeit einer Schädigung des wachsenden Knorpels. Ciprofloxacin tritt in das Nabelschnurblut und das Fruchtwasser über.

Ciprofloxacin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist eindeutig indiziert. Bezüglich der präventiven Anwendung nach Exposition mit Milzbranderregern siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten».

Stillzeit

Ciprofloxacin konnte in der Muttermilch in ähnlichen Konzentrationen wie im mütterlichen Serum nachgewiesen werden. Aufgrund der Möglichkeit einer Schädigung des wachsenden Knorpels, sollte Ciprofloxacin in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt im verstärkten Mass im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden mit Ciprofloxacin in klinischen Studien (n= 51'621) sowie im Rahmen der Marktüberwachung beobachtet:

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1000, <1/100)

Selten (≥1/10'000, <1/1000)

Sehr selten (<1/10'000)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Mykotische Superinfektionen.

Selten: Antibiotika-assozierte Kolitis (in sehr seltenen Fällen ist ein fataler Ausgang möglich).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Eosinophilie.

Selten: Leukopenie, Anämie, Neutropenie, Leukozytose, Thrombozytopenie, Thrombozytämie.

Sehr selten: Hämolytische Anämie, Agranulocytose, Panzytopenie (lebensbedrohlich), Knochenmarksdepression (lebensbedrohlich).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Hautreaktionen (siehe «Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes»).

Selten: Allergische Reaktionen, allergisches Ödem/Angioödem.

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen, Arzneimittelfieber, anaphylaktischer Schock (lebensbedrohlich, teilweise schon nach Ersteinnahme), Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ der Serumkrankheit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hyperglykämie, Hypoglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Psychomotorische Hyperaktivität/Erregtheit.

Selten: Verwirrung und Orientierungslosigkeit, Angstzustände, Albträume, Depressionen (bis hin zu selbstgefährdendem Verhalten wie Suizidgedanken und Suizid oder Suizidversuch), Halluzinationen.

Sehr selten: Psychotische Reaktionen (bis hin zu selbstgefährdendem Verhalten wie Suizidgedanken und Suizid oder Suizidversuch).

Erkrankungen des Nervensystems.

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Benommenheit, Schlafstörungen, Geschmacksstörungen, Müdigkeit, Schlaflosigkeit.

Selten: Parästhesie, Dysästhesie, Hypoästhesie, Tremor, Krämpfe (inkl. Status epilepticus), Schwindel.

Sehr selten: Migräne, Koordinationsstörungen, Geruchstörungen, Hyperästhesie, intrakraniale Hypertonie (Pseudotumor cerebri).

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Anosmie (in der Regel reversibel bei Absetzung der Medikation), stechender Schmerz

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen.

Sehr selten: Farbenfehlsichtigkeit, Diplopie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Tinnitus, Taubheit.

Sehr selten: Schwerhörigkeit.

Herzerkrankungen

Selten: Tachykardie, Synkopen.

Meldungen aus Marktbeobachtungen: QT-Streckenverlängerung, ventrikuläre Arrhythmien, Torsades de pointes. Diese unerwünschten Wirkungen wurden überwiegend in Patienten mit weiteren Risikofaktoren für QT-Streckenverlängerungen beobachtet.

Gefässerkrankungen

Selten: Vasodilatation, Hypotonie

Sehr selten: Vaskulitis, Hitzewallung

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Dyspnoe (einschliesslich Asthmaanfälle).

Sehr selten: Brustschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Durchfall, Verdauungsstörungen, Appetitlosigkeit.

Gelegentlich: Erbrechen, Schmerzen im gastrointestinalen Bereich/Unterleib, Dyspepsie, Flatulenz.

Sehr selten: Pankreatitis, Pseudomembranöse Colitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Transaminasewerte erhöht, Bilirubinämie.

Selten: Leberfunktionsstörung, Ikterus, (nicht infektiöse) Hepatitis.

Sehr selten: Leberzellnekrose (in sehr seltenen Fällen bis hin zum lebensbedrohlichen Leberausfall).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Rash, Pruritus, makropapulärer Rash, Urtikaria.

Selten: Photosensitivitätsreaktionen, Blasenbildung, Hyperpigmentation.

Sehr selten: Petechien, Erythema multiforme minor, hämorrhagische Bullae, Erythema nodosum, Stevens-Johnson-Syndrom (potenziell lebensbedrohlich), toxische epidermale Nekrolyse (TEN; potenziell lebensbedrohlich).

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie.

Selten: Myalgie, Arthritis*, erhöhter Muskeltonus, Verkrampfungen.

Sehr selten: Muskelschwäche, Verstärkung der Symptome bei Patienten mit Myasthenia gravis, Tendinitis, partielle oder vollständige Sehnenruptur (vor allem der Achillessehne; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Bein- und Rückenschmerzen, Sehnenscheidenentzündung.

* Diese Häufigkeitsangabe basiert auf Studiendaten bei Erwachsenen. Bei Kindern tritt Arthropathie (Arthralgie, Arthritis) häufig auf (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen.

Selten: Nierenversagen, Hämaturie, Kristallurie, interstitielle Nephritis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen an der Injektions- oder Infusionsstelle.

Gelegentlich: Unspezifische Schmerzen, Unwohlsein, Fieber.

Selten: Ödeme, Schweissausbrüche.

Sehr selten: Gangstörungen, Phlebitis, allgemeines Schwächegefühl.

Untersuchungen

Gelegentlich: alkaline Phosphatase erhöht.

Selten: Prothrombinwerte ausserhalb der Norm, Lipase- und Amylasewerte erhöht.

Meldungen aus Marktbeobachtungen: erhöhte INR (International Normalized Ratio) bei Patienten in Behandlung mit Vitamin K Antagonisten.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind in der Untergruppe der parenteral oder sequentiell behandelten Patienten mit grösserer Häufigkeit aufgetreten:

Häufig: Erbrechen, Transaminasewerte vorübergehend erhöht, Rash.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Thrombozytämie, Verwirrung und Orientierungslosigkeit, Halluzinationen, Parästhesie, Dysästhesie, Krämpfe, Schwindel, Sehstörungen, Taubheit, Tachykardie, Vasodilatation, Hypotonie, vorübergehende Leberfunktionsstörung, Ikterus, Nierenfunktionsstörungen, Ödeme.

Selten: Panzytopenie, Knochenmarksdepression, anaphylaktischer Schock, psychotische Reaktionen, Migräne, Geruchstörungen, Schwerhörigkeit, Vaskulitis, Pankreatitis, Leberzellnekrose, Petechien, Sehnenruptur.

In sehr seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Chinolonen und Fluorchinolonen von anhaltenden (über Monate oder Jahre andauernden), die Lebensqualität beeinträchtigenden und potenziell irreversiblen schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, die verschiedene, manchmal mehrere, Systemorganklassen und Sinnesorgane betrafen (einschliesslich Nebenwirkungen wie Tendinitis, Sehnenruptur, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Gangstörung, Neuropathien mit einhergehender Parästhesie, Depression, Ermüdung, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Schlafstörungen sowie Beeinträchtigung des Hör-, Seh-, Geschmacks- und Riechvermögens), in einigen Fällen unabhängig von bereits bestehenden Risikofaktoren (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Bei Vorkommen einer akuten, exzessiven Überdosierung wurde in einigen Fällen eine reversible Nierentoxizität beobachtet.

Behandlung

Abgesehen von den üblichen Notfallmassnahmen empfiehlt es sich, die Nierenfunktion und den Urin-pH-Wert zu überwachen und gegebenenfalls Azidifizierung, um eine Kristallurie zu vermeiden. Durch Hämo- oder Peritonealdialyse wird nur ein kleiner Prozentsatz von Ciprofloxacin (<10%) aus dem Körper entfernt. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist zu achten, um eine Kristallurie zu vermeiden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01MA02

Ciproxin (Ciprofloxacin) ist ein synthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Chinolone.

Wirkungsmechanismus

Als ein Fluorchinolon-Antibiotikum besitzt Ciprofloxacin eine bakterizide Wirkung, die auf der Hemmung der Topoisomerase II (DNS-Gyrase) und Topoisomerase IV, beruht. Beide Enzyme werden für die bakterielle Replikation, Transkription, Rekombination und Reparatur der DNS benötigt.

Ciprofloxacin verhindert, dass die für den normalen Stoffwechsel des Bakteriums notwendige Information vom Chromosom abgelesen werden kann. Dies führt zu einer schnellen Abnahme der Vermehrungsfähigkeit der Bakterien.

Ciprofloxacin zeichnet sich ferner dadurch aus, dass aufgrund seiner besonderen Wirkungsweise keine generelle Parallelresistenz zu allen anderen Antibiotika ausserhalb der Chinolon-Gruppe besteht. Somit ist Ciprofloxacin z.T. auch wirksam bei solchen Bakterien, die resistent gegen z.B. Aminoglykoside, Penicilline, Cephalosporine, Tetracycline und andere Antibiotika sind.

Resistenz

Resistenzentwicklung gegenüber Ciprofloxacin - wie auch gegenüber anderen Chinolonen - wurde bei Staphylococcus spp. beobachtet. Das gilt insbesondere für methicillinresistente Stämme von S. aureus. Eine Zunahme der Resistenz wurde ebenfalls bei Pseudomonas aeruginosa beschrieben. Wenn man die Literatur sorgfältig analysiert, zeigt sich, dass insbesondere solche Patienten gefährdet sind, die über lange Zeit eine Antibiotika-Therapie erhalten müssen, wie bei zystischer Fibrose oder Osteomyelitis.

Ähnlich ist die Situation bei besonders infektionsgefährdeten Patienten einzuschätzen, die aus prophylaktischen oder therapeutischen Gründen eine intensive Antibiotika-Therapie benötigen (z.B. Leukämiepatienten, bei denen eine selektive Suppression der Darmflora durchgeführt wird; polytraumatisierte oder chirurgische Patienten, die über längere Zeit intensivmedizinischer Massnahmen bedürfen).

Resistenzmechanismus

In vitro Resistenzen gegen Ciprofloxacin können durch einen schrittweisen Mutationsprozess der DNS-Gyrase und Topoisomerase IV entstehen. Der Grad der hierdurch entstehenden Kreuzresistenz zwischen Ciprofloxacin und anderen Fluorchinolonen ist variabel. Einzelmutationen führen gewöhnlich nicht zu klinischen Resistenzen, während Mehrfachmutationen generell zu klinischen Resistenzen gegenüber vielen oder allen Wirkstoffen der Stoffklasse führen.

Resistenzmechanismen, die andere Antibiotika inaktivieren, wie Permeationsbarrieren (häufig bei Pseudomonas aeruginosa) und Effluxmechanismen, können die Empfindlichkeit gegen Ciprofloxacin beeinflussen. Von plasmid-vermittelten, durch qnr-Gene codierten Resistenzen wurde berichtet.

Resistenzmechanismen die Penizilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Makrolide und Tetrazykline inaktivieren, müssen nicht unbedingt auch die antibakterielle Wirksamkeit von Ciprofloxacin vermindern. Organismen die gegen diese Antibiotika resistent sind, können gegen Ciprofloxacin empfindlich sein.

Die bakterizide Konzentration (minimal bactericidal concentration, MBC) übersteigt im Allgemeinen nicht die hemmende Konzentration (minimal inhibitory concentration, MIC) um mehr als einen Faktor 2.

Pharmakodynamik

In-vitro Empfindlichkeitsdaten

Grenzwerte trennen empfindliche Stämme von Stämmen mit intermediärer Empfindlichkeit und letztere von resistenten Stämmen:

EUCAST klinische MHK-Grenzwerte [mg/l] bzw. Disk Diffusionstest-Werte [mm]¹ für Ciprofloxacin (Version 3.1, www.escmid.org)

¹ 5 µg Ciprofloxacin Disk

² Staphylococcus spp.-Grenzwerte für Ciprofloxacin beziehen sich auf die Hochdosistherapie.

³ Wildtyp S. Pneumoniae wird nicht als empfindlich gegenüber Ciprofloxacin angesehen und wird daher als intermediär eingestuft.

⁴ Stämme mit einem MHK oberhalb des S/I-Grenzwertes (S/I: Sensibel/Intermediär) sind sehr selten bzw. wurden bisher nicht beschrieben. Die Identifikation und die Bestimmung der antimikrobiellen Empfindlichkeit solcher Isolate muss wiederholt werden; falls die Resultate bestätigt werden, sollte die Probe einem Referenzlabor vorgelegt werden. Diese Stämme sollten als resistent angesehen werden, bis belegt ist, dass MHK-Werte höher als die oben angegebenen Grenzwerte antimikrobiell wirksam sind. «Low-level» Resistenz gegenüber Fluorochinolone (Ciprofloxacin MHK von 0.125-0.5 mg/l) kann unter Umständen bei Haemophilus influenzae auftreten. Es liegen keine Hinweise vor, dass diese «low level» Resistenz von klinischer Relevanz bei Atemwegsinfektionen mit H. influenzae ist.

⁵ Grenzwerte gelten nur für die Prophylaxe von Krankheiten verursacht durch Meningokokken

⁶ «Keiner Spezies zuzuordnende Grenzwerte» wurden hauptsächlich auf Basis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten ermittelt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung bestimmter Spezies. Sie sind nur anwendbar auf Spezies, die keine Spezies-spezifischen Grenzwerte haben und sind nicht anwendbar auf Spezies, bei denen die Interpretationskriterien noch zu bestimmen sind (Gram-negative Anaerobier).

⁷ Grenzwerte gelten für orale Dosen von 2× 500 mg (oder 2× 250 mg bei einfachen Infektionen der Harnwege) bis 2× 750 mg und für parenterale Dosen von 2× 400 mg bis 3× 400 mg.

Mikrobiologische Empfindlichkeit

Die Häufigkeit der erworbenen Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren, und lokale Informationen über Resistenzen sind wünschenswert, insbesondere wenn schwere Infektionen behandelt werden. Bei Bedarf sollte der Rat eines Experten eingeholt werden, wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz den Nutzen des Wirkstoffes bei mindestens einigen Infektionen in Frage stellt.

Ciprofloxacin bei Milzbrand

Die empfohlene Dosis zur Behandlung von Milzbrand basiert überwiegend auf in vitro Empfindlichkeitsdaten und Daten aus Tier-experimentellen Studien sowie auf limitierten Daten von Menschen. Eine 60-tägige Behandlung mit 500 mg Ciprofloxacin 2-mal täglich wird als effektiv angesehen um eine Infektion zu verhindern. Der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin wird aufgefordert sich an nationalen und/oder internationalen Richtlinien zur Behandlung von Milzbrand zu orientieren.

Bei Erwachsenen und Kindern wurden nach Verabreichung der empfohlenen Dosen Ciprofloxacin durchschnittliche Plasmaspiegel erreicht, die gleich oder oberhalb der bei Rhesusaffen gemessenen liegen, die Milzbrandsporen inhaliert hatten und danach mit Ciprofloxacin behandelt wurden. Der Unterschied in der Mortalität der mit Ciprofloxacin behandelten Tiere zur unbehandelten Kontrollgruppe war zugunsten der behandelten Tiere statistisch signifikant (p= 0.001).

Die Pharmakokinetik von Ciprofloxacin beim Menschen ist umfassend untersucht (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»).

Verträglichkeitsdaten nach Langzeitgabe an Kinder, inklusive der Wirkungen auf das Knorpelgewebe sind nur sehr begrenzt verfügbar (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

In einer placebokontrollierten Studie wurden Rhesusaffen einer zu inhalierenden Dosis von Milzbrandsporen ausgesetzt, die im Durchschnitt dem 11-fachen der LD₅₀ entsprach (ca. 5,5× 10⁵, Bandbreite 5-30 LD₅₀). Die minimale Hemmkonzentration (MHK₉₀) für den eingesetzten B. anthracis - Stamm war mit 0,08 µg/ml bestimmt worden. Nach oraler Gabe von 125 mg Ciprofloxacin im Abstand von 12 Stunden über 30 Tage wurden zum Zeitpunkt T_max (1 Stunde nach der Einnahme) wie auch im steady state Serumspitzenspiegel von 0,98 µg/ml bis 1,69 µg/ml erreicht. Die durchschnittlichen Serumspiegel 12 Stunden nach der Einnahme, die so genannten «trough»-Spiegel, lagen zwischen 0,12 und 0,19 µg/ml. Eine Therapie wurde 24 Stunden nach der Exposition mit Milzbrandsporen eingeleitet. Die Mortalität war bei den Tieren, die über 30 Tage mit Ciprofloxacin oral behandelt worden waren, deutlich geringer (1/9 Tieren) als in der Placebogruppe (9/10 Tieren). Der Unterschied war hochsignifikant (p= 0.001). Das eine mit Ciprofloxacin behandelte Tier verstarb nach Abschluss der 30-tägigen Behandlung.

Klinische Wirksamkeit

Siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten».

Pharmakokinetik

Bei Erwachsenen wurden im Steady State nach oraler Gabe von 500 mg Ciprofloxacin alle 12 Stunden Serumspitzenspiegel von 2,97 µg/ml und nach intravenöser Applikation von 400 mg alle 12 Stunden von 4,56 µg/ml gemessen. In beiden Fällen wurden im Steady State 12 Stunden nach der letzten Applikation die so genannten Trough-Spiegel mit durchschnittlich 0,2 µg/ml bestimmt.

Bei 10 Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren wurden nach zweimaliger Infusion von 10 mg/kg über 30 Minuten im Abstand von 12 Stunden Serumspitzenkonzentrationen von 8,3 µg/ml erreicht, die Trough-Konzentrationen variierten zwischen 0,09 und 0,26 µg/ml. Im Anschluss nahmen die Kinder Ciprofloxacin in einer Dosis von 15 mg/kg ein. Nach der ersten oralen Gabe wurden durchschnittliche Spitzenspiegel von 3,6 µg/ml gemessen. Langfristige Sicherheitsdaten, inkl. Daten betreffend Wirkungen auf Gelenke und/oder das umgebende Gewebe, nach Einnahme von Ciprofloxacin sind limitiert, siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Absorption

Nach einer Infusion wurden maximale Serumkonzentrationen am Ende der Infusionen erreicht (1.8 mg/l nach Infusion von 100 mg während 30 Min.; 3.4 mg/l nach Infusion von 200 mg während 30 Min.; 3.9 mg/l nach Infusion von 400 mg während 60 Min.). Die Pharmakokinetik erwies sich dabei als linear.

Distribution

Ciprofloxacin ist an den Orten der Infektion, nämlich in den Flüssigkeiten und Geweben des Körpers, in mehrfach höheren Konzentrationen enthalten als im Serum. Das Verteilungsvolumen von Ciprofloxacin beträgt im steady state 2-3 l/kg. Da die Proteinbindung von Ciprofloxacin gering ist (20-30%) und die Substanz im Blutplasma überwiegend in nicht ionisierter Form vorliegt, kann nahezu die gesamte Menge der applizierten Dosis frei in den Extravasalraum diffundieren. Auf diese Weise können die Konzentrationen in bestimmten Körperflüssigkeiten und Geweben die korrespondierenden Serumspiegel deutlich überschreiten.

Nur geringe Konzentrationen von Ciprofloxacin gelangen in den cerebrospinalen Liquor, die Maximalkonzentration beträgt etwa 6-10% derjenigen des Serums.

Nach oraler oder intravenöser Gabe sind die Ciprofloxacin-Konzentrationen in der Gallenflüssigkeit um ein Mehrfaches höher als im Serum. Auch in Prostatagewebe und -flüssigkeit ist die Ciprofloxacin-Konzentration nach oraler Gabe höher als im Serum.

Metabolismus

Drei der vier Ciprofloxacin-Metaboliten zeigen eine der Nalidixinsäure vergleichbare bzw. geringere antibakterielle Aktivität. Der mengenmässig kleinste Metabolit (Formylciprofloxacin) ist gleichzeitig der aktivste und seine Wirksamkeit entspricht weitgehend der von Norfloxacin.

Elimination

Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit beträgt ca. 4 Stunden. Die renale Ausscheidung nach einer oralen Einzeldosis beträgt ca. 56%. Nach intravenöser Infusion werden 71% der verabreichten Dosis mit dem Urin und weitere 17.8% mit den Faeces ausgeschieden. Die nicht-renale Ausscheidung von Ciprofloxacin erfolgt hauptsächlich durch aktive transintestinale Sekretion als auch durch Metabolisierung. Ca. 10-20% einer Einzeldosis (oral oder parenteral) werden als Metabolite ausgeschieden. Die im Einzelnen wiedergefundenen Mengen der Metaboliten sind nachstehend aufgeführt:

Ein viertes Abbauprodukt (Formylciprofloxacin) wurde zu weniger als 0.1% in nur einigen Proben gefunden.

Mehr als 90% der renalen Ausscheidung erfolgt in den ersten 24 Stunden. Ein Vergleich der pharmakokinetischen Parameter einer zweimonatigen und dreimonatigen intravenösen Gabe erbrachte keinerlei Hinweise einer Kumulation von Ciprofloxacin und seiner Metaboliten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Aufgrund der geringen Metabolisierungsrate von Ciprofloxacin ist eine Kumulation bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion unwahrscheinlich.

Nierenfunktionsstörungen

• Erwachsene:
  Bei eingeschränkter Nierenfunktion (ab einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min) ist die Dosis zu halbieren oder das Dosierungsintervall zu verdoppeln.
• Kinder:
  Pädiatrische Patienten mit einer Nierenfunktion weniger als 50 ml/min Kreatinin-Clearance wurden aus der Studie bei Kindern mit komplizierten Harnwegsinfektionen und Pyelonephritis ausgeschlossen. Es liegen keine Angaben über Dosisanpassungen bei Kindern mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz vor.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollte die Kreatinin-Clearance geprüft werden, da die Eliminationshalbwertszeit verlängert sein kann.

Kinder und Jugendliche

Es sind nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten verfügbar. In einer Studie mit an zystischer Fibrose erkrankten Kindern (älter als ein Jahr) wurde keine Altersabhängigkeit von C_max und AUC festgestellt. Die Clearance war höher als bei Erwachsenen (ohne zystische Fibrose) und die in der Studie verwendete Dosis war deutlich höher (berechnet auf mg/kg Basis) als die bei Erwachsenen verwendete. Bei Mehrfach-Dosierung (3-mal täglich 10 mg/kg) trat kein relevanter Anstieg von C_max und AUC auf. Nach einer 1-stündigen intravenösen Infusion von 10 mg/kg bei 10 Kindern unter 1 Jahr mit schwerer Sepsis betrug C_max 6,1 mg/l (Bereich 4,6–8,3 mg/l) während im Vergleich dazu bei Kindern von 1–5 Jahren C_max bei 7,2 mg/l (Bereich 4,7–11,8 mg/l) lag. Die AUC-Werte in den genannten Altersgruppen betrugen 17,4 mg*h/l (Bereich 11,8–32,0 mg*h/l) und 16,5 mg*h/l (Bereich 11,0–23,8 mg*h/l). Diese Werte liegen in dem Bereich, der bei Erwachsenen bei entsprechenden therapeutischen Dosen ermittelt wurde. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen bei pädiatrischen Patienten mit verschiedenen Infektionen wurde eine Halbwertszeit von ca. 4–5 Stunden berechnet, und die Bioverfügbarkeit der oral verabreichten Suspension beträgt ca. 50 bis 80%.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Ciprofloxacin kann als sehr gering eingestuft werden. Nach intravenöser Infusion betrug die LD₅₀ je nach Tierspezies 125–290 mg/kg, bei oraler Gabe 2500–5000 mg/kg.

Chronische Toxizität (Untersuchungen über 6 Monate)

Oral:

Von Ratten bzw. Affen wurden Dosen bis einschliesslich 500 mg/kg bzw. 30 mg/kg ohne Schädigung vertragen. Bei einigen Affen aus der höchsten Dosisgruppe (90 mg/kg) wurden wiederum Alterationen der distalen Nierentubuli beobachtet.

Parenteral:

In der höchsten Dosisgruppe (20 mg/kg) wurden bei Affen leicht erhöhte Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen registriert sowie Alterationen der distalen Nierentubuli.

Mutagenität

Die Resultate der in vitro und in vivo Mutagenitätsstudien ergaben keine Verdachtsmomente für eine mutagene Wirkung von Ciprofloxacin. Diese Bewertung steht im Einklang mit den negativen Ergebnissen der Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen.

Karzinogenität

In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen (21 Monate) und Ratten (24 Monate) mit Dosen bis zu 1000 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei Mäusen und 125 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei Ratten (Steigerung nach der 22. Woche auf 250 mg/kg Körpergewicht pro Tag) ergaben sich bei keiner Dosisgruppe Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung.

Reproduktionstoxizität

Die Fertilitätsleistungen, die intrauterine Entwicklung und die postnatale Entwicklung der Jungtiere (Ratten) sowie die Fertilitätsleistung der F1-Generation wurden durch Ciprofloxacin nicht beeinträchtigt. Es ergaben sich keine Anhaltspunkte für embryotoxische oder teratogene Wirkungen durch Ciprofloxacin. Es wurden keinerlei Einflüsse auf die peri– und postnatale Entwicklung der Tiere festgestellt. Am Ende der Aufzuchtphase waren an den Gelenken der Jungtiere histologisch keine Schädigungen nachweisbar.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Spezielle Verträglichkeitsuntersuchungen: Untersuchungen zur Gelenkverträglichkeit

Wie auch von anderen Gyrasehemmern bekannt, verursacht Ciprofloxacin Schädigungen an den grossen, gewichttragenden Gelenken juveniler Tiere. Das Ausmass der verursachten Knorpelschäden ist alters-, spezies- und dosisabhängig, und eine Entlastung der Gelenke reduziert die Knorpelschäden erheblich. In den mit ausgewachsenen Tieren durchgeführten Studien (Ratte, Hund) fanden sich keine Hinweise auf Knorpelläsionen.

In einer Studie mit jungen Beagle-Hunden rief Ciprofloxacin nach zweiwöchiger Behandlung mit Dosen 1,3 bis 3,5 mal höher als die therapeutische Dosis schwere Gelenkschäden hervor, die auch nach 5 Monaten noch gefunden wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Inkompatibilität besteht zu allen Infusionslösungen und Arzneimitteln, die beim pH-Wert der Ciproxin-Lösungen physikalisch oder chemisch instabil sind (z.B. Penicillin, Heparin-Lösungen), insbesondere bei Kombination mit alkalisch eingestellten Lösungen (pH-Wert der Infusionslösung: 3,9 - 4,5). Optische Zeichen der Inkompatibilität sind z.B. Ausfällung, Trübung, Verfärbung.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Die in vitro Aktivität von Ciprofloxacin gegen Mycobacterium tuberculosis kann zu falschnegativen bakteriologischen Ergebnissen bei Proben von Patienten führen, die derzeitig Ciprofloxacin einnehmen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die Zubereitung enthält kein Konservierungsmittel. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurde für 24 Stunden bei 15-25 °C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen und wegen Lichtempfindlichkeit ist die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Anbruch zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Bei 15-30 °C lagern.

Bei kühler Aufbewahrungstemperatur kann sich ein Niederschlag bilden, der sich bei Raumtemperatur (15–25 °C) wieder auflöst. Es wird deshalb empfohlen, die Infusionslösung nicht im Kühlschrank aufzubewahren. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Bei Tageslicht ist die volle Wirksamkeit über 3 Tage gewährleistet.

Hinweise für die Handhabung

Zur einfacheren Nutzung ist der Stopfen der Infusionsdurchstechflasche in dem zentralen Ring durchzustossen. Ein Durchstossen des äusseren Rings kann die Beschädigung des Stopfens der Durchstechflasche zur Folge haben.

Die intravenöse Gabe von Ciprofloxacin erfolgt über eine Dauer von 60 Minuten. Die Infusion ist – sofern die Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen/Arzneimitteln nicht erwiesen ist – grundsätzlich getrennt zu applizieren. Die langsame Infusion in eine grosse Vene minimiert das Unbehagen für den Patienten und reduziert das Risiko einer Venenirritation.

Die Infusionslösung kann entweder direkt oder nach vorheriger Zugabe zu folgenden Infusionslösungen infundiert werden:

• physiologischer NaCl-Lösung,
• Ringer- und Ringer-Lactat-Lösung,
• 5%iger und 10%iger Glucoselösung,
• 5%iger und 10%iger Fructoselösung,

Eine trübe Infusionslösung darf nicht verwendet werden.

Im Anschluss an die intravenöse Anwendung ist eine orale Weiterbehandlung möglich.

Zulassungsnummer

47796 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zürich.

Stand der Information

März 2020.

Composizione

Principi attivi

ciprofloxacinum (acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1,4-diidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-3-chinolin carbossilico).

Sostanze ausiliarie

Natrii chloridum (corresp. 354 mg di sodio per 100 ml o 708 mg di sodio per 200 ml), Acidum hydrochloridum conc., Acidum lacticum, Aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione da limpida a colore giallo chiaro, valore di pH: 3,9-4,5.

1 flacone di Ciproxin 0,2 g contiene 100 ml di soluzione con 200 mg di ciprofloxacina.

1 flacone di Ciproxin 0,4 g contiene 200 ml di soluzione con 400 mg di ciprofloxacina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

La ciprofloxacina è indicata nel trattamento delle seguenti infezioni, tenendo presente le raccomandazioni ufficiali sull'uso appropriato degli antibiotici. Prima di iniziare il trattamento, si deve prestare attenzione alle informazioni disponibili sulla resistenza, in particolare le raccomandazioni posologiche per evitare l'aumento della resistenza antibiotica.

Nelle infezioni non complicate, Ciproxin deve essere usato soltanto se altri antibiotici normalmente consigliati per il trattamento iniziale delle corrispondenti infezioni sono ritenuti inappropriati o hanno fallito (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Adulti

• Infezioni delle basse vie respiratorie causate da batteri Gram-negativi
  • Esacerbazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva (COPD)
  • Infezioni broncopolmonari in caso di fibrosi cistica o di bronchiectasie
  • Polmonite
• Otite media purulenta cronica
• Peggioramento acuto della sinusite cronica, in particolare se causata da batteri Gram-negativi
• Infezioni delle vie urinarie
• Infezioni dell'apparato genitale a condizione che sia stato possibile escludere Neisseria gonorrhoeae resistente alla ciprofloxacina. In Svizzera, la maggioranza dei ceppi di Neisseria gonorrhoeae risulta ormai (stato 2009) resistente alla ciprofloxacina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
  • Epididimo-orchite
  • Malattie infiammatorie pelviche (PID)
• Infezioni del tratto gastrointestinale (ad es. diarrea del viaggiatore)
• Infezioni intraddominali
• Infezioni della cute e del tessuto molle causate da batteri Gram-negativi
• Otite esterna maligna
• Infezioni osteoarticolari
• Inalazione di patogeni dell'antrace (profilassi e terapia post-esposizione)

La ciprofloxacina può essere usata per il trattamento di pazienti neutropenici con febbre, se si sospetta che la febbre sia dovuta a un'infezione batterica.

Bambini e adolescenti

• Infezioni broncopolmonari causate da Pseudomonas aeruginosa in caso di fibrosi cistica
• Nei bambini a partire da 1 anno come opzione di terza scelta nel trattamento di infezioni complicate delle vie urinarie e in caso di pielonefrite da E. coli. L'indicazione al trattamento deve basarsi esclusivamente su un consulto con uno specialista, ovvero un pediatra infettivologo o un infettivologo.

La ciprofloxacina può essere usata anche per trattare infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti, qualora lo si ritenga necessario.

Il trattamento deve essere iniziato solo da un medico esperto nel trattamento della fibrosi cistica e/o di infezioni gravi nei bambini e negli adolescenti (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà / effetti, Farmacodinamica»).

Sulle suddette indicazioni sono stati condotti studi clinici. L'esperienza clinica relativa ad altre indicazioni è limitata.

I bambini sotto i 6 anni devono essere trattati con una forma galenica appropriata, Ciproxin sospensione o infusione, cfr. la rubrica «Posologia / impiego».

Antrace (adulti e bambini)

Per la profilassi post-esposizione e per il trattamento dell'antrace a seguito di inalazione del patogeno Bacillus anthracis. L'efficacia della ciprofloxacina in caso di antrace è stata confermata da studi sugli animali (vedere la rubrica «Proprietà / effetti»). Nei bambini, negli adolescenti e nelle donne in gravidanza, dopo aver identificato il modello di resistenza del ceppo di Bacillus anthracis implicato, occorre verificare la possibilità di un passaggio alla terapia con (amino)penicilline.

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Posologia e durata del trattamento negli adulti

La durata del trattamento dipende dalla gravità della malattia e dal decorso clinico e batteriologico.

In linea di massima, il trattamento deve proseguire sistematicamente per almeno 3 giorni dopo la defervescenza o la risoluzione dei sintomi clinici.

Posologia abituale in caso di somministrazione parenterale di dosi singole/giornaliere

Benché l'efficacia sia stata dimostrata nell'ambito di studi clinici, la ciprofloxacina non è considerata un'opzione di prima scelta per il trattamento di polmoniti sospette o diagnosticate, causate da Streptococcus pneumoniae.

Un'infusione di 400 mg di ciprofloxacina della durata di 60 minuti somministrata a intervalli di 8 ore è equivalente in termini di AUC a una somministrazione orale di 750 mg di ciprofloxacina ogni 12 ore.

Posologia e durata del trattamento nei bambini e negli adolescenti

Non esistono esperienze di somministrazione a bambini con compromissione della funzionalità renale o epatica.

Posologia e durata del trattamento in caso di antrace

Adulti, adolescenti e bambini:

Il trattamento deve essere somministrato immediatamente dopo l'inalazione accertata o presunta di patogeni dell'antrace e deve iniziare con ciprofloxacina per via endovenosa. Nei bambini, negli adolescenti e nelle donne in gravidanza, dopo aver identificato il modello di resistenza del ceppo di Bacillus anthracis implicato, occorre verificare la possibilità di un passaggio alla terapia con (amino)penicilline.

Dopo l'utilizzo delle seguenti posologie, l'efficacia terapeutica è ipotizzabile per via della sensibilità dei patogeni in vitro e dei livelli plasmatici rispettivamente attesi (vedere anche la rubrica «Proprietà / effetti»).

Nel caso di una profilassi post-esposizione iniziata per via endovenosa o di un trattamento successivo all'inalazione di patogeni dell'antrace, a seconda del quadro clinico è possibile proseguire il trattamento per via orale. La durata totale del trattamento (per via endovenosa e orale) è di 60 giorni.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Adulti

In presenza di compromissione della funzionalità epatica l'eliminazione della ciprofloxacina risulta solo lievemente modificata, non sono necessari aggiustamenti della posologia. In caso di concomitante compromissione della funzionalità epatica e renale è necessario aggiustare la posologia in funzione del grado di disfunzione renale.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Adulti

Posologia in caso di compromissione della funzionalità renale

Posologia in caso di compromissione della funzionalità renale ed emodialisi

Clearance della creatinina 30-60 ml/min/1,73 m²

Per la posologia vedere lo schema precedente.

Clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m²

Nei giorni in cui è prevista la dialisi, Ciproxin deve essere somministrato dopo la dialisi in base alla posologia indicata nella tabella precedente per una clearance della creatinina <30 ml/min/1,73 m².

Posologia in caso di compromissione della funzionalità renale e dialisi peritoneale ambulatoriale continua

La soluzione per infusione di ciprofloxacina può essere aggiunta al dialisato (intraperitoneale): 50 mg di ciprofloxacina/litro di dialisato quattro volte al giorno (ogni 6 ore).

Pazienti anziani

I pazienti anziani devono ricevere la posologia più bassa possibile. In caso di ridotta funzionalità renale occorre aggiustare di conseguenza la posologia (cfr. Istruzioni posologiche speciali più avanti).

Modo di somministrazione

Ciproxin infusione

In casi gravi o se il paziente non è in grado di assumere le compresse, si consiglia di iniziare la terapia con ciprofloxacina per via endovenosa fino a quando non sia possibile effettuare il passaggio a un'assunzione orale. Cfr. la rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità alla ciprofloxacina, a un altro principio attivo appartenente alla classe dei chinoloni o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Fintanto che non saranno disponibili ulteriori informazioni, la ciprofloxacina non deve essere usata in donne durante la gravidanza o l'allattamento. Per l'uso in caso di antrace, vedere le rubriche «Indicazioni / possibilità d'impiego» e «Gravidanza, allattamento».

Non si devono trattare bambini e adolescenti con ciprofloxacina fino alla fine della fase di crescita, poiché sulla base dei risultati di studi sugli animali non è stato possibile escludere lesioni della cartilagine articolare nell'organismo ancora in fase di sviluppo. Per l'uso in caso di fibrosi cistica, antrace, infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite da E. coli vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

L'associazione di ciprofloxacina e tizanidina è controindicata, poiché la ciprofloxacina può aumentare il livello sierico della tizanidina fino a provocare effetti indesiderati della tizanidina (ipertensione, sonnolenza, stordimento, nausea, vomito, disturbi della funzionalità epatica, miosi, depressione respiratoria, coma, irrequietezza).

L'associazione di ciprofloxacina e agolametina è controindicata, poiché la ciprofloxacina può determinare un fortissimo aumento del livello sierico della agolametina e provocare effetti indesiderati clinicamente rilevanti (vedere il capitolo «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

L'uso di ciprofloxacina deve essere evitato nei pazienti che hanno manifestato in passato effetti collaterali gravi derivanti dall'utilizzo di medicamenti contenenti chinoloni o fluorochinoloni (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Si deve iniziare il trattamento di questi pazienti con ciprofloxacina solo se non sono disponibili opzioni terapeutiche alternative ed è stata effettuata un'attenta valutazione rischi-benefici (vedere la rubrica «Controindicazioni»).

I fluorochinoloni, incluso Ciproxin, possono provocare effetti gravi, potenzialmente irreversibili, a carico di diversi sistemi organici, che possono presentarsi contemporaneamente in un paziente. Questi effetti indesiderati, che includono tendinite e rottura di tendini, artralgie, effetti a carico del sistema nervoso periferico e centrale, possono insorgere da ore a settimane dopo l'uso di Ciproxin e in pazienti di qualunque età nonché in pazienti che non presentano già fattori di rischio.

Ai primi segni o sintomi di un grave effetto indesiderato, Ciproxin deve essere interrotto immediatamente. L'uso di Ciproxin deve essere evitato in pazienti che hanno sviluppato effetti indesiderati gravi durante il trattamento con fluorochinoloni.

Aneurisma aortico e dissezione aortica

Gli studi epidemiologici riportano un aumento del rischio di aneurisma e dissezione dell'aorta a seguito dell'utilizzo di fluorochinoloni, in particolare nelle persone anziane. Pertanto, nei pazienti con anamnesi familiare positiva per quanto attiene all'aneurisma o con un aneurisma aortico diagnosticato e/o dissezione aortica diagnosticata o in presenza di altri fattori di rischio o condizioni predisponenti all'aneurisma e alla dissezione dell'aorta (ad es. sindrome di Marfan, sindrome vascolare di Ehlers-Danlos, arterite di Takayasu, arterite a cellule giganti, malattia di Behçet, ipertensione e aterosclerosi nota), i fluorochinoloni dovrebbero essere utilizzati solo a seguito di un'attenta valutazione di rischi e benefici e dopo aver ponderato altre opzioni terapeutiche. Alla comparsa di un improvviso dolore addominale, del petto o della schiena, i pazienti dovrebbero essere istruiti affinché consultino immediatamente un medico del pronto soccorso.

Patologie cardiache

In alcuni pazienti, la ciprofloxacina provoca un prolungamento dell'intervallo QT all'ECG (vedere anche la rubrica «Effetti indesiderati»). Poiché le donne tendono ad avere un valore QTc basale più lungo rispetto agli uomini, possono essere più sensibili a medicamenti concomitanti che prolungano il QTc. Anche i pazienti anziani possono essere più sensibili agli effetti del medicamento sull'intervallo QT. In pazienti trattati con medicamenti in grado di prolungare l'intervallo QT (ad es. antiaritmici di classe IA o III, antidepressivi triciclici, macrolidi o antipsicotici) è richiesta cautela nell'uso concomitante della ciprofloxacina. Parimenti è richiesta cautela nell'uso concomitante della ciprofloxacina in pazienti a rischio di prolungamenti del QT (ad es. sindrome congenita del QT, squilibrio elettrolitico non corretto come ipokaliemia o ipomagnesemia e in caso di patologie cardiache quali insufficienza cardiaca, infarto miocardico o bradicardia).

Infezioni gravi ed infezioni miste con patogeni Gram-positivi e anaerobi

La monoterapia con ciprofloxacina non è adatta per il trattamento di infezioni gravi e di infezioni che potrebbero essere causate da patogeni Gram-positivi o anaerobi. In tali casi la ciprofloxacina deve essere somministrata in combinazione con altri antibatterici appropriati.

Infezioni da streptococchi (incluso Streptococcus pneumoniae)

Per via della sua scarsa efficacia, la ciprofloxacina non è consigliata per il trattamento delle infezioni streptococciche.

Infezioni del tratto genitale

Le infezioni del tratto genitale possono essere dovute a Neisseria gonorrhoeae resistente ai fluorochinoloni. Se queste infezioni sono dovute a Neisseria gonorrhoeae, o vi è il sospetto che lo siano, è particolarmente importante raccogliere informazioni sulla prevalenza locale delle resistenze alla ciprofloxacina e confermarle mediante test di resistenza microbiologica.

Bambini e adolescenti

Un trattamento nei bambini e negli adolescenti deve essere avviato soltanto dopo un'attenta valutazione del rapporto rischi-benefici. Occorre considerare in particolare possibili effetti indesiderati a carico delle articolazioni e/o del tessuto circostante. Come è noto anche per altri inibitori della girasi, la ciprofloxacina provoca lesioni delle articolazioni portanti di animali giovani (vedere «Effetti indesiderati»). L'analisi dei dati di sicurezza di pazienti adolescenti affetti da fibrosi cistica o con infezioni complicate delle vie urinarie non ha evidenziato lesioni permanenti a carico delle articolazioni/della cartilagine.

I dati correnti per quanto riguarda bambini e adolescenti avallano l'uso della ciprofloxacina in episodi infettivi acuti di fibrosi cistica, causati da P. aeruginosa, in caso di antrace, infezioni complicate delle vie urinarie nonché pielonefrite da E. coli (vedere le rubriche «Indicazioni / possibilità d'impiego» e «Posologia / impiego»). Non si consiglia l'uso della ciprofloxacina per altre indicazioni.

Tratto gastrointestinale

Sono stati riferiti casi di colite associata ad antibiotici e di colite pseudomembranosa in relazione a Ciproxin (vedere il paragrafo «Effetti indesiderati»). Poiché queste infezioni possono presentare una gravità da lieve a potenzialmente fatale, è importante considerare tale diagnosi in pazienti che manifestano diarrea durante o dopo la somministrazione di Ciproxin. In questo caso occorre valutare l'interruzione del trattamento con Ciproxin e l'utilizzo di misure di supporto nonché di un trattamento specifico contro Clostridium difficile, evitando medicamenti antiperistaltici.

Sistema epatobiliare

Casi di necrosi epatocellulare e di insufficienza epatica, quest'ultima potenzialmente fatale, sono stati segnalati in relazione alla ciprofloxacina (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»). Il trattamento con ciprofloxacina deve essere interrotto qualora insorgano segni e sintomi di una malattia epatica quale anoressia, ittero, colorazione scura dell'urina, prurito o dolorabilità addominale. In caso di segni di disfunzione epatica, si deve controllare la funzionalità epatica. Segnatamente in pazienti che in anamnesi presentano disturbi della funzionalità epatica possono manifestarsi aumenti transitori dei valori delle transaminasi, aumenti dei valori ematici della fosfatasi alcalina e ittero colestatico.

Ipersensibilità

In casi molto rari sono state riferite reazioni anafilattiche/anafilattoidi (ad es. edema facciale, vascolare e laringeo; dispnea fino a uno stato di shock pericoloso), talvolta già dopo la prima assunzione. In tali casi, la ciprofloxacina deve essere interrotta immediatamente ed è necessario un trattamento medico (ad es. contro lo shock).

Fotosensibilizzazione

In casi rari la ciprofloxacina può provocare reazioni di fotosensibilità o reazioni fototossiche. Durante la terapia con ciprofloxacina i pazienti devono evitare un'esposizione prolungata alla luce solare. Qualora ciò non sia possibile, occorre utilizzare una crema protettiva con fattore di protezione solare sufficientemente elevato e indossare indumenti coprenti.

Sistema nervoso centrale

In pazienti trattati con fluorochinoloni incluso Ciproxin è stato osservato un aumentato rischio di effetti indesiderati a carico del sistema nervoso centrale che possono insorgere già dopo la prima somministrazione, quali crisi convulsive, aumentata pressione intracranica (incluso pseudotumor cerebri), tremore, psicosi tossica.

I fluorochinoloni come la ciprofloxacina possono provocare crisi convulsive o abbassare la soglia convulsiva. In caso di crisi convulsive, il trattamento con Ciproxin deve essere interrotto. Nei pazienti epilettici e in pazienti con altra lesione preesistente del sistema nervoso centrale (ad es. abbassamento della soglia epilettica, crisi convulsive in anamnesi, ridotta irrorazione cerebrale, alterazione della struttura cerebrale o ictus), Ciproxin deve essere utilizzato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischi-benefici, poiché questi pazienti sono a rischio a causa di possibili effetti collaterali sul sistema nervoso centrale. Sono stati riferiti casi di stato epilettico (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»).

Già dopo la prima somministrazione di fluorochinoloni come la ciprofloxacina possono subentrare anche reazioni psichiatriche (nervosismo, agitazione, insonnia, stati d'ansia, incubi, pensieri paranoidi, confusione, tremore, allucinazioni e depressioni).

In casi molto rari è stato osservato un aumento degli episodi depressivi o di reazioni psicotiche, con conseguenti pensieri suicidari o comportamenti autolesionisti come tentativi di suicidio (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati»). Alla comparsa di tali reazioni, occorre interrompere Ciproxin e adottare le opportune misure. Si consiglia cautela nell'uso di Ciproxin in pazienti psicotici o in pazienti con storia di malattie psichiatriche.

Neuropatia periferica

In pazienti trattati con fluorochinoloni, inclusa la ciprofloxacina, sono stati segnalati casi di polineuropatia sensoriale o sensomotoria, che possono associarsi a parestesia, ipoestesia, disestesia o sensazione di debolezza. Tali neuropatie possono insorgere rapidamente. Occorre istruire i pazienti trattati con ciprofloxacina che, qualora sviluppino sintomi di neuropatia quali dolore, bruciore, formicolio, intorpidimento o debolezza, devono interrompere il trattamento e rivolgersi al proprio medico, per ridurre il possibile rischio di un danno nervoso irreversibile.

Sistema muscoloscheletrico

La ciprofloxacina deve essere usata con cautela in pazienti con miastenia grave, poiché i sintomi possono peggiorare (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

Con il trattamento con fluorochinoloni, inclusa la ciprofloxacina, possono subentrare tendiniti e rotture di tendini a livello bilaterale, principalmente del tendine d'Achille. Questi effetti indesiderati possono insorgere entro 48 ore dopo l'inizio del trattamento, possibilmente anche ancora diversi mesi dopo la fine del trattamento. Il rischio di tendinite o di rottura di un tendine è maggiore nei pazienti di età superiore a 60 anni, nei soggetti affetti da disfunzione renale, nei pazienti che hanno ricevuto un trapianto di organi solidi, nei pazienti soggetti a somministrazione concomitante di corticosteroidi così come nei soggetti che praticano un'intensa attività fisica. Occorre pertanto evitare l'uso concomitante di corticosteroidi. Nei pazienti anziani, la dose giornaliera deve essere aggiustata in funzione della clearance della creatinina (vedere «Posologia / impiego»). Pertanto, dopo la prescrizione della ciprofloxacina, questi pazienti devono essere monitorati attentamente.

Se vi è il sospetto di tendinite, occorre interrompere immediatamente il trattamento con Ciproxin avviando una terapia appropriata (ad es. immobilizzazione) per il tendine o i tendini interessati.

I corticosteroidi non devono essere utilizzati se vi sono segni di una tendinopatia.

In linea generale la ciprofloxacina non deve essere utilizzata in pazienti con anamnesi positiva per malattie/lesioni dei tendini associate a un trattamento con chinoloni. Tuttavia, dopo un accertamento microbiologico del patogeno e un'attenta valutazione del rapporto rischi-benefici, in casi molto rari è possibile prescrivere la ciprofloxacina a questi pazienti per il trattamento di determinate infezioni gravi, in particolare dopo il fallimento della terapia standard o in presenza di una resistenza batterica, per la quale i dati microbiologici giustifichino l'uso della ciprofloxacina.

Citocromo P450

La ciprofloxacina è un inibitore moderato degli enzimi del citocromo P450 1A2. È richiesta cautela nella somministrazione concomitante di medicamenti che vengono metabolizzati dagli stessi enzimi (come, ad es., teofillina, metilxantina, coffeina, duloxetina, clozapina, ropinirolo, olanzapina, tizanidina o agomelatina (vedere il capitolo «Controindicazioni»). L'inibizione della clearance di questi medicamenti può aumentare i livelli plasmatici e gli effetti collaterali specifici di tali medicamenti (vedere le rubriche «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Reazioni nella sede di iniezione

La somministrazione endovenosa deve avvenire mediante un'infusione lenta della durata di 60 minuti. Dopo la somministrazione endovenosa sono state osservate reazioni locali, che risultano più frequenti con una durata dell'infusione inferiore o pari a 30 minuti o se si utilizzano le piccole vene della mano. Possono manifestarsi come reazioni cutanee locali che regrediscono rapidamente dopo la conclusione dell'infusione. Una nuova somministrazione endovenosa è dunque controindicata soltanto se le reazioni si ripresentano o peggiorano.

Altre avvertenze e misure precauzionali

Un utilizzo prolungato e ripetuto può provocare superinfezioni con batteri o saccaromiceti resistenti.

Occorre prestare attenzione alla possibilità di una resistenza crociata tra la ciprofloxacina e altri fluorochinoloni.

Poiché la ciprofloxacina viene escreta prevalentemente tramite l'urina e in misura minore anche tramite il sistema epatobiliare, è richiesta cautela in pazienti con compromissione della funzionalità renale. In rari casi è stata segnalata cristalluria, pertanto occorre avvisare i pazienti che devono bere a sufficienza.

Questo medicamento contiene 354 mg (15.4 mmol) o 708 mg (30.8 mmol) di sodio per 100 ml o 200 ml equivalente al 17.7% o al 35.4% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS con la dieta.

La dose massima giornaliera di questo medicamento equivale al 106.2% dell'assunzione massima giornaliera di sodio raccomandata dall'OMS per un adulto.

Questo medicamento è considerato ad alto contenuto di sodio. Da tenere in considerazione soprattutto in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

In pazienti per i quali il livello di sodio può essere critico (ad es. in caso di insufficienza cardiaca, insufficienza renale, sindrome nefrotica), nell'uso di Ciproxin soluzione per infusione si deve considerare l'apporto aggiuntivo di sodio.

I pazienti affetti da carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi o con anamnesi familiare di tale carenza tendono a sviluppare reazioni emolitiche ai chinoloni. Pertanto è richiesta cautela nell'uso della ciprofloxacina in questi pazienti.

Interazioni

Interazioni con principi attivi metabolizzati mediante gli isoenzimi del citocromo P450 1A2

La ciprofloxacina è un inibitore moderato degli enzimi del citocromo P450 1A2. È richiesta cautela nella somministrazione concomitante di medicamenti che vengono metabolizzati dagli stessi enzimi come, ad es., teofillina, metilxantina, coffeina, duloxetina, clozapina, ropinirolo, olanzapina, tizanidina o agomelatina (vedere la rubrica « Avvertenze e misure precauzionali» e «Controindicazioni»).

Tacrolimus

È richiesta particolare cautela nei pazienti trattati contemporaneamente con tacrolimus e ciprofloxacina, poiché la somministrazione concomitante potrebbe potenziare la nefrotossicità o la neurotossicità nota di entrambi gli agenti.

Effetti di Ciproxin su altri medicamenti

Medicinali in grado di prolungare l'intervallo QT

Nell'utilizzo concomitante della ciprofloxacina con medicamenti in grado di prolungare l'intervallo QT (ad es. antiaritmici di classe IA o III, antidepressivi triciclici, macrolidi o psicofarmaci) è richiesta cautela in quanto la ciprofloxacina può avere un effetto additivo sul prolungamento del QT.

Tizanidina

La tizanidina non deve essere somministrata insieme alla ciprofloxacina. In volontari, la somministrazione concomitante di ciprofloxacina e tizanidina ha provocato un aumento dei livelli sierici di tizanidina. Il valore della C_max è aumentato di 7 volte (valori singoli nell'intervallo di 4-21 volte), quello dell'AUC di 10 volte (valori singoli nell'intervallo di 6-24 volte). L'aumento dei livelli di tizanidina è risultato associato a più marcati effetti ipotonici e sedativi quali nausea, vomito, disturbi della funzionalità epatica, miosi, depressione respiratoria, coma o irrequietezza (vedere «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Duloxetina

L'assunzione concomitante di duloxetina con potenti inibitori dell'isoenzima del CYP450 1A2 come, ad es., la fluvoxamina, ha provocato un aumento dei valori della C_max e della AUC di duloxetina. Sebbene non siano ancora disponibili dati su una simile interazione tra ciprofloxacina e duloxetina, tale interazione potrebbe manifestarsi in caso di somministrazione concomitante di ciprofloxacina e duloxetina.

Clozapina

La somministrazione concomitante di 250 mg di ciprofloxacina e clozapina per 7 giorni ha determinato un aumento dei valori sierici di clozapina e del suo metabolita N-desmetilclozapina rispettivamente del 29% e del 31%. Durante il trattamento con ciprofloxacina e subito dopo, si consigliano un monitoraggio clinico e un corrispondente aggiustamento della posologia di clozapina.

Ropinirolo

L'assunzione concomitante di ciprofloxacina e ropinirolo (un inibitore moderato del CYP450 1A2) nell'ambito di uno studio clinico ha determinato un aumento della C_max e della AUC di ropinirolo rispettivamente del 60% e dell'84%. Benché il trattamento con ropinirolo sia stato generalmente ben tollerato, casi sporadici di effetti avversi suggeriscono il sospetto che l'assunzione concomitante di ciprofloxacina e ropinirolo possa provocare un'interazione tra questi due principi attivi. Durante il trattamento con ciprofloxacina e subito dopo la sua conclusione, si consigliano un monitoraggio e un corrispondente aggiustamento della posologia di ropinirolo.

Lidocaina

In volontari sani la ciprofloxacina riduce l'eliminazione della lidocaina (un altro inibitore moderato del CYP450) somministrata per via endovenosa del 22%. Benché la somministrazione della lidocaina per via endovenosa sia stata ben tollerata, non è possibile escludere un'interazione con la ciprofloxacina con corrispondenti effetti indesiderati.

Sildenafil

Con la somministrazione concomitante di 500 mg di ciprofloxacina e 50 mg di sildenafil a volontari sani, la C_max e la AUC di sildenafil sono aumentate di circa 2 volte. Pertanto è richiesta cautela nella somministrazione concomitante di sildenafil e ciprofloxacina.

Agomelatina

Nell'ambito di studi clinici è stato dimostrato che la fluvoxamina (un potente inibitore del CYP450 1A2) inibisce notevolmente il metabolismo della agomelatina, il aumenta l'esposizione all'agomelatina di 60 volte. Benché non siano disponibili dati clinici su una possibile interazione con la ciprofloxacina (un inibitore moderato del CYP450 1A2), in caso di somministrazione concomitante occorre attendersi effetti simili (vedere «Citocromo P450» nel paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»). La somministrazione concomitante di agolametina è controindicata (vedere il capitolo «Controindicazioni»).

Zolpidem

La somministrazione concomitante della ciprofloxacina può aumentare i livelli ematici di zolpidem, pertanto non si consiglia l'uso concomitante.

Teofillina

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e teofillina può provocare un aumento indesiderato della concentrazione sierica di teofillina in intervalli di tossicità. A causa di ciò possono insorgere effetti indesiderati causati dalla teofillina che in rari casi possono essere potenzialmente fatali o letali. Qualora non sia possibile rinunciare a un utilizzo concomitante dei due preparati, occorre controllare la concentrazione sierica della teofillina e ridurre in misura appropriata la sua posologia.

Altri derivati della xantina

Con la somministrazione concomitante di ciprofloxacina e caffeina o pentoxifillina (oxipentifillina) è stato descritto un aumento delle concentrazioni sieriche di questi derivati.

Fenitoina

La somministrazione concomitante di ciprofloxacina e fenitoina può determinare un aumento o una riduzione delle concentrazioni sieriche di fenitoina, per cui si consiglia un monitoraggio dei livelli del medicamento.

NSAID

Sulla base di studi sugli animali è noto che la combinazione di dosi molto alte di chinoloni (inibitori della girasi) e di alcuni antinfiammatori non steroidei (come, ad es., fenbufene ma non acido acetilsalicilico) può provocare crisi convulsive.

Ciclosporina

In casi isolati, con la somministrazione concomitante di ciprofloxacina e ciclosporina è stato osservato un aumento transitorio della concentrazione della creatinina sierica. Pertanto, in questi pazienti è necessario monitorare attentamente (due volte alla settimana) il valore della creatinina sierica.

Antagonisti della vitamina K

La somministrazione concomitante della ciprofloxacina e di un antagonista della vitamina K (ad es. warfarin, acenocumarolo, fenprocumone o fluindione) può potenziare l'effetto anticoagulante. Il rischio può variare in funzione dell'infezione sottostante, dell'età e dello stato generale del paziente, cosicché può essere difficile valutare l'effetto della ciprofloxacina sull'aumento dell'INR (International Normalized Ratio). L'INR deve essere monitorato frequentemente durante e subito dopo la somministrazione concomitante di ciprofloxacina con un antagonista della vitamina K.

Antidiabetici orali

Con la somministrazione concomitante di ciprofloxacina e di antidiabetici orali (prevalentemente sulfaniluree come, ad es., glibenclamide e glimepiride) sono stati osservati casi isolati di ipoglicemia, probabilmente dovuti a un'efficacia potenziata degli antidiabetici.

Metotrexato

In caso di somministrazione concomitante di ciprofloxacina e metotrexato, i livelli plasmatici di metotrexato possono aumentare per l'inibizione competitiva della secrezione tubulare di metotrexato. Poiché ciò può determinare un aumentato rischio di reazioni tossiche da metotrexato, i pazienti devono essere monitorati attentamente.

Effetti di altri medicamenti su Ciproxin

Probenecid

Probenecid influenza la secrezione renale della ciprofloxacina. La somministrazione concomitante di probenecid (1000 mg) e di ciprofloxacina (500 mg) ha aumentato la concentrazione sierica della ciprofloxacina del 50% circa, l'emivita di eliminazione è rimasta immodificata, il che deve essere tenuto presente nei pazienti trattati contemporaneamente con entrambi questi medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogenici, tuttavia sussiste la possibilità di una lesione della cartilagine in crescita. La ciprofloxacina passa nel sangue cordonale e nel liquido amniotico.

È vietato somministrare la ciprofloxacina durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario. Per l'utilizzo preventivo dopo l'esposizione a patogeni dell'antrace, vedere «Indicazioni / possibilità d'impiego».

Allattamento

La ciprofloxacina è stata ritrovata nel latte materno in concentrazioni simili a quelle riscontrate nel siero materno. A causa della possibilità di una lesione della cartilagine in crescita, la ciprofloxacina non deve essere usata durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Poiché le reazioni possono variare a livello individuale, la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchine può essere compromessa. Ciò vale in misura maggiore nell'interazione con alcol.

Effetti indesiderati

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati con la ciprofloxacina nell'ambito di studi clinici (n = 51 621) nonché nell'ambito della sorveglianza post-marketing.

Le frequenze sono definite come segue:

Comune (≥1/100, <1/10)

Non comune (≥1/1000, <1/100)

Raro (≥1/10'000, <1/1000)

Molto raro (<1/10'000)

Infezioni e infestazioni

Non comune: superinfezioni micotiche.

Raro: colite associata ad antibiotici (in rarissimi casi con esito potenzialmente fatale).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune: eosinofilia.

Raro: leucopenia, anemia, neutropenia, leucocitosi, trombocitopenia, trombocitemia.

Molto raro: anemia emolitica, agranulocitosi, pancitopenia (potenzialmente fatale), mielodepressione (potenzialmente fatale).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni cutanee (vedere «Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo»).

Raro: reazioni allergiche, edema allergico/angioedema.

Molto raro: reazioni anafilattiche, febbre da farmaci, shock anafilattico (potenzialmente fatale, talvolta già dopo la prima assunzione), reazioni di ipersensibilità del tipo malattia da siero.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: iperglicemia, ipoglicemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: iperattività/irrequietezza psicomotoria.

Raro: confusione e disorientamento, stati d'ansia, incubi, depressioni (fino a comportamenti autolesionisti come pensieri suicidari e suicidi o tentativi di suicidio), allucinazioni.

Molto raro: reazioni psicotiche (fino a comportamenti autolesionisti come pensieri suicidari e suicidi o tentativi di suicidio).

Patologie del sistema nervoso

Non comune: cefalea, stordimento, disturbi del sonno, alterazioni del gusto, stanchezza, sonnolenza.

Raro: parestesia, disestesia, ipoestesia, tremore, crisi convulsive (incl., stato epilettico), capogiri.

Molto raro: emicrania, disturbi della coordinazione, alterazioni dell'olfatto, iperestesia, ipertensione intracranica (pseudotumor cerebri).

Segnalazioni provenienti dalla sorveglianza post-marketing: neuropatia periferica, polineuropatia, anosmia (generalmente reversibile all'interruzione della terapia), dolore lancinante.

Patologie dell'occhio

Raro: disturbi della vista.

Molto raro: alterazione della percezione cromatica, diplopia.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: tinnito, sordità.

Molto raro: calo dell'udito.

Patologie cardiache

Raro: tachicardia, sincopi.

Segnalazioni provenienti dalla sorveglianza post-marketing: prolungamento del tratto QT, aritmie ventricolari, torsioni di punta. Questi effetti indesiderati sono stati osservati prevalentemente in pazienti che presentavano ulteriori fattori di rischio per prolungamenti del tratto QT.

Patologie vascolari

Raro: vasodilatazione, ipotensione.

Molto raro: vasculite, vampate.

Segnalazioni provenienti dalla sorveglianza post-marketing: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: dispnea (incluse crisi d'asma).

Molto raro: dolore al torace.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea, disturbi della digestione, inappetenza.

Non comune: vomito, dolore nell'area gastrointestinale e pelvica, diarrea, dispepsia, flatulenza.

Molto raro: pancreatite, colite pseudomembranosa.

Patologie epatobiliari

Non comune: transaminasi aumentate, bilirubinemia.

Raro: funzione epatica anormale, ittero, epatite (non infettiva).

Molto raro: necrosi epatocellulare (in rarissimi casi fino a insufficienza epatica potenzialmente fatale).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: rash, prurito, rash maculopapulare, orticaria.

Raro: reazioni di fotosensibilità, formazione di vesciche, iperpigmentazione.

Molto raro: petecchie, eritema multiforme minore, bolle emorragiche, eritema nodoso, sindrome di Stevens-Johnson (potenzialmente pericolosa per la vita), necrolisi epidermica tossica (TEN; potenzialmente pericolosa per la vita).

Segnalazioni provenienti dalla sorveglianza post-marketing: pustolosi esantematica generalizzata acuta (AGEP).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia.

Raro: mialgia, artrite*, aumentato tono muscolare, spasmi.

Molto raro: debolezza muscolare, peggioramento dei sintomi in pazienti affetti da miastenia grave, tendinite, rottura parziale o completa dei tendini (soprattutto del tendine di Achille; vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), dolori alle gambe e dolore dorsale, infiammazione della guaina sinoviale.

* Questa indicazione della frequenza si basa su dati di studi condotti in adulti. Nei bambini, l'artropatia (artralgia, artrite) è frequente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie renali e urinarie

Non comune: disturbi della funzionalità renale.

Raro: insufficienza renale, ematuria, cristalluria, nefrite interstiziale.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: reazioni di ipersensibilità nella sede di iniezione o di infusione.

Non comune: dolori aspecifici, malessere, febbre.

Raro: edemi, attacchi di sudorazione.

Molto raro: disturbi del cammino, flebite, sensazione di debolezza generale.

Esami diagnostici

Non comune: fosfatasi alcalina aumentata.

Raro: protrombina al di fuori della norma, lipasi e amilasi aumentate.

Segnalazioni post-marketing: INR (International Normalized Ratio) aumentato in pazienti trattati con antagonisti della vitamina K.

I seguenti effetti indesiderati si sono verificati con maggiore frequenza nel sottogruppo di pazienti trattati per via parenterale o sequenziale:

Comune: vomito, aumento transitorio delle transaminasi, rash.

Non comune: trombocitopenia, trombocitemia, confusione e disorientamento, allucinazioni, parestesia, disestesia, crisi convulsive, capogiri, disturbi della vista, sordità, tachicardia, vasodilatazione, ipotensione, disturbo transitorio della funzionalità epatica, ittero, patologie funzionali renali, edemi

Raro: pancitopenia, mielodepressione, shock anafilattico, reazioni psicotiche, emicrania, disturbi dell'olfatto, calo dell'udito, vasculite, pancreatite, necrosi epatocellulare, petecchie, rottura di tendini.

In casi molto rari, l'uso di chinoloni e fluorochinoloni è stato associato a gravi effetti collaterali persistenti (per mesi o anni) e potenzialmente irreversibili che incidono sulla qualità della vita, colpendo varie, a volte molteplici, classi di organi sistemici e organi sensoriali (inclusi effetti collaterali come tendinite, rottura dei tendini, artralgia, dolori agli arti, disturbi della deambulazione, neuropatie con associata parestesia, depressione, affaticamento, disturbi della memoria, disturbi del sonno e alterazioni di udito, vista, gusto e olfatto), in alcuni casi indipendentemente dai fattori di rischio pre-esistenti (vedere la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

In caso di sovradosaggio eccessivo, acuto, in alcuni casi è stata osservata tossicità renale reversibile.

Trattamento

A prescindere dalle consuete misure di emergenza, si consigliano il monitoraggio della funzionalità renale e del valore di pH nell'urina e un'eventuale acidificazione per evitare una cristalluria. Con l'emodialisi o la dialisi peritoneale solo una piccola percentuale di ciprofloxacina (<10%) viene eliminata dall'organismo. Occorre prestare attenzione a un sufficiente apporto di liquidi per evitare una cristalluria.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J01MA02

Ciproxin (ciprofloxacina) è un antibiotico sintetico appartenente al gruppo dei chinoloni.

Meccanismo d'azione

Essendo un antibiotico fluorchinolonico, la ciprofloxacina possiede un'azione battericida basata sull'inibizione della topoisomerasi II (DNA girasi) e della topoisomerasi IV. Entrambi gli enzimi sono necessari per i processi di replicazione, trascrizione, ricombinazione e riparazione batterica del DNA.

La ciprofloxacina impedisce la lettura dal cromosoma delle informazioni necessarie per il normale metabolismo batterico, il che riduce rapidamente la capacità di replicazione dei batteri.

Per il suo particolare meccanismo d'azione, la ciprofloxacina si distingue inoltre per l'assenza di una resistenza parallela generale a tutti gli altri antibiotici ad eccezione del gruppo dei chinoloni. Pertanto, in alcuni casi la ciprofloxacina è efficace anche con batteri resistenti, ad es., ad aminoglicosidici, penicilline, cefalosporine, tetracicline e altri antibiotici.

Resistenza

Per Staphylococcus spp. è stato osservato lo sviluppo di resistenza alla ciprofloxacina – come anche ad altri chinoloni. Ciò vale in particolare per ceppi meticillino-resistenti di S. aureus. Un aumento della resistenza è stato osservato anche per Pseudomonas aeruginosa. Un'analisi attenta della letteratura evidenzia che sono a rischio soprattutto quei pazienti che devono essere trattati con antibiotici per lungo periodi, come nel caso di fibrosi cistica o osteomielite.

Analogamente occorre valutare la situazione in pazienti particolarmente a rischio di infezioni che per motivi profilattici o terapeutici necessitano di una terapia antibiotica intensiva (ad es. pazienti leucemici nei quali viene eseguita una soppressione selettiva della flora intestinale; pazienti politraumatizzati o chirurgici che necessitano di misure di medicina intensiva per periodi prolungati).

Meccanismo di resistenza

In vitro le resistenze alla ciprofloxacina possono derivare da un processo progressivo di mutazione della DNA girasi e della topoisomerasi IV. Il grado della resistenza crociata risultante tra la ciprofloxacina e altri fluorochinoloni è variabile. Singole mutazioni non determinano generalmente resistenze cliniche, mentre mutazioni multiple solitamente danno luogo a resistenze cliniche verso molti o tutti i principi attivi di questa classe.

Meccanismi di resistenza che inattivano altri antibiotici quali barriere alla permeazione (spesso in caso di Pseudomonas aeruginosa) e meccanismi di efflusso possono influenzare la sensibilità alla ciprofloxacina. Sono state segnalate resistenze mediate da plasmidi, codificate da geni qnr.

I meccanismi di resistenza che inattivano penicilline, cefalosporine, aminoglicosidi, macrolidi e tetracicline non necessariamente influenzano l'attività antibatterica della ciprofloxacina. Gli organismi resistenti a questi antibiotici possono essere sensibili alla ciprofloxacina.

Generalmente la concentrazione batterica (minimal bactericidal concentration, MBC) non supera di oltre 2 volte superiore la concentrazione inibente (minimal inhibitory concentration, MIC).

Farmacodinamica

Dati di sensibilità in vitro

I valori limite distinguono i ceppi sensibili dai ceppi con sensibilità intermedia e questi ultimi dai ceppi resistenti:

Valori limite (breakpoint) clinici della MIC [mg/l] secondo EUCAST e valori alla prova di diffusione su disco [mm]¹ per la ciprofloxacina (versione 3.1, www.escmid.org)

¹ Disco con 5 µg di ciprofloxacina

² I valori limite di Staphylococcus spp. per la ciprofloxacina si riferiscono alla terapia ad alto dosaggio.

³ S. Pneumoniae wild-type non è considerato sensibile alla ciprofloxacina ed è pertanto classificato come intermedio.

⁴ I ceppi con una MIC superiore ai valori limite S/I (S/I: sensibile/intermedio) sono molto rari o finora non sono stati descritti. L'identificazione e la determinazione della sensibilità antimicrobica di tali isolati devono essere ripetute; se i risultati vengono confermati, il campione deve essere inviato a un laboratorio di riferimento. Fintanto che non sarà dimostrata l'efficacia antimicrobica di valori della MIC superiori ai valori limite sopra indicati, questi ceppi devono essere considerati resistenti. In alcuni casi, con Haemophilus influenzae può insorgere resistenza di basso livello («low-level») ai fluorochinoloni (MIC della ciprofloxacina: 0,125-0,5 mg/l). Non vi sono evidenze della rilevanza clinica di questa resistenza «low level» nelle infezioni delle vie respiratorie con H. influenzae.

⁵ I valori limite valgono solo per la profilassi di malattie di origine meningococcica.

⁶ I «valori limite non attribuibili ad alcuna specie» sono stati determinati principalmente sulla base di dati farmacocinetici/farmacodinamici e sono indipendenti dalla distribuzione delle MIC per determinate specie. Devono essere usati solo per specie per le quali non sono disponibili valori limite specie-specifici e non devono essere usati per specie per le quali devono essere ancora stati stabiliti i criteri interpretativi (anaerobi Gram-negativi).

⁷ I valori limite valgono per dosi orali di 2× 500 mg (o 2× 250 mg in caso di infezioni semplici delle vie urinarie) fino a 2× 750 mg e per dosi parenterali di 2× 400 mg fino a 3× 400 mg.

Sensibilità microbiologica

La frequenza della resistenza acquisita può variare, per specie selezionate, in ordine di geografia e di tempo. Pertanto è opportuno disporre di informazioni locali sulla resistenza, in particolare per il trattamento di infezioni gravi. All'occorrenza si deve richiedere il parere di un esperto se la prevalenza locale della resistenza è tale da mettere in dubbio il beneficio del principio attivo in quantomeno alcune infezioni.

Ciprofloxacina in caso di antrace

La dose consigliata per il trattamento dell'antrace si basa prevalentemente su dati di sensibilità in vitro e dati di studi sugli animali nonché su dati limitati relativi all'essere umano. Un trattamento della durata di 60 giorni con 500 mg di ciprofloxacina 2 volte al giorno viene considerato efficace nella prevenzione di un'infezione. Per il trattamento dell'antrace, il medico curante deve fare riferimento alle direttive nazionali e/o internazionali.

Negli adulti e nei bambini, a seguito della somministrazione delle dosi consigliate di ciprofloxacina, sono stati raggiunti livelli plasmatici medi pari o superiori a quelli riscontrati in scimmie rhesus che avevano inalato spore di antrace ed erano state successivamente trattate con ciprofloxacina. La differenza di mortalità tra gli animali trattati con ciprofloxacina e i controlli non trattati è risultata a favore degli animali trattati in misura statisticamente significativa (p=0,001).

La farmacocinetica della ciprofloxacina nell'essere umano è stata ampiamente studiata (vedere anche la rubrica «Farmacocinetica»).

I dati disponibili sulla tollerabilità dopo somministrazione prolungata in bambini, inclusi gli effetti sulla cartilagine, sono molto limitati (vedere la rubrica «Effetti indesiderati»).

In uno studio controllato con placebo, scimmie rhesus sono state esposte a una dose inalatoria di spore di antrace corrispondente in media a 11 volte la LD₅₀ (ca. 5,5× 10⁵, intervallo 5-30 LD₅₀). La concentrazione minima inibente (MIC₉₀) per il ceppo B. anthracis utilizzato è stata determinata a 0,08 µg/ml. Dopo somministrazione orale di 125 mg di ciprofloxacina a intervalli di 12 ore per un periodo di 30 giorni, al T_max (1 ora dopo l'assunzione) come pure allo steady state sono state raggiunte concentrazioni sieriche di picco comprese tra 0,98 µg/ml 1,69 µg/ml. I livelli sierici medi a 12 ore dall'assunzione, i cosiddetti livelli «trough», sono risultati compresi nell'intervallo di 0,12-0,19 µg/ml. Una terapia è stata instaurata a 24 ore dall'esposizione alle spore di antrace. La mortalità negli animali trattati con ciprofloxacina per via orale per 30 giorni è risultata sensibilmente inferiore (1/9 animali) rispetto al gruppo placebo (9/10), con differenza altamente significativa (p=0,001). L'animale trattato con ciprofloxacina (1/9) è morto dopo la conclusione del trattamento di 30 giorni.

Efficacia clinica

Vedere la rubrica «Indicazioni/possibilità d'impiego».

Farmacocinetica

Negli adulti, allo steady state sono stati rilevati livelli sierici di picco di 2,97 µg/ml dopo somministrazione orale di 500 mg di ciprofloxacina ogni 12 ore e di 4,56 µg/ml dopo somministrazione endovenosa di 400 mg ogni 12 ore. In entrambi i casi, allo steady state a 12 ore dall'ultima somministrazione, i cosiddetti livelli trough sono risultati mediamente di 0,2 µg/ml.

In 10 bambini di età compresa tra 6 e 16 anni, dopo una duplice infusione di 10 mg/kg per 30 minuti a distanza di 12 ore le concentrazioni sieriche di picco sono risultate di 8,3 µg/ml, le concentrazioni trough sono risultate comprese tra 0,09 e 0,26 µg/ml. Successivamente i bambini hanno assunto ciprofloxacina a una dose di 15 mg/kg. Dopo la prima somministrazione orale sono stati rilevati livelli di picco medi di 3,6 µg/ml. I dati di sicurezza a lungo termine, inclusi i dati relativi agli effetti sulle articolazioni e/o sul tessuto circostante, a seguito dell'assunzione di ciprofloxacina sono limitati, vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Assorbimento

A seguito di infusione sono state raggiunte concentrazioni sieriche massime (1,8 mg/l dopo un'infusione di 100 mg nell'arco di 30 min.; 3,4 mg/l dopo un'infusione di 200 mg nell'arco di 30 min.; 3,9 mg/l dopo un'infusione di 400 mg nell'arco di 60 min.) con farmacocinetica lineare.

Distribuzione

La ciprofloxacina nelle sedi di infezione, ovvero nei fluidi e nei tessuti dell'organismo, è presente in concentrazioni diverse volte più elevate che nel siero. Il volume di distribuzione della ciprofloxacina allo steady state è di 2-3 l/kg. Poiché la ciprofloxacina presenta un basso legame con le proteine (20-30%) e la sostanza è presente nel plasma prevalentemente in forma non ionizzata, è possibile che pressoché la quantità totale della dose somministrata si diffonda liberamente nel compartimento extravasale. Pertanto, le concentrazioni in determinati fluidi dell'organismo e tessuti possono superare nettamente i corrispondenti livelli sierici.

Solo basse concentrazioni di ciprofloxacina entrano nel liquido cerebrospinale, la concentrazione massima rappresenta il 6-10% circa di quella sierica.

Dopo somministrazione orale o endovenosa, le concentrazioni della ciprofloxacina nella bile sono superiori di diverse volte a quelle sieriche. Anche nel tessuto e nel liquido prostatico, la concentrazione della ciprofloxacina dopo somministrazione orale è superiore a quella sierica.

Metabolismo

Tre dei quattro metaboliti della ciprofloxacina mostrano un'attività antibatterica inferiore o comparabile a quella dell'acido nalidixico. Il metabolita presente in quantità più bassa (formocilprofloxacina) è al tempo stesso il più attivo e la sua efficacia corrisponde ampiamente a quella della norfloxacina.

Eliminazione

L'emivita sierica media è di circa 4 ore. L'escrezione renale dopo una singola dose orale è del 56% circa. Dopo infusione endovenosa, il 71% della dose somministrata viene escreto con l'urina e un ulteriore 17,8% viene escreto con le feci. L'escrezione non renale della ciprofloxacina avviene principalmente per secrezione transintestinale attiva nonché mediante metabolizzazione. Il 10-20% circa di una singola dose (orale o parenterale) viene escreto sotto forma di metaboliti. Le quantità ritrovate per ciascun metabolita sono indicate di seguito:

Un quarto prodotto della degradazione (formocilprofloxacina) è stato ritrovato in percentuale inferiore allo 0,1% in soltanto alcuni campioni.

Per oltre il 90%, l'escrezione renale avviene nelle prime 24 ore. Da un confronto dei parametri farmacocinetici di una somministrazione endovenosa nell'arco di due e tre mesi non sono emerse evidenze di un accumulo della ciprofloxacina e dei suoi metaboliti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Per via del basso tasso di metabolizzazione della ciprofloxacina, un accumulo in pazienti con compromissione della funzionalità epatica risulta improbabile.

Disturbi della funzionalità renale

• Adulti:
  In caso di compromissione della funzionalità renale (a partire da una clearance della creatinina <20 ml/min), la dose deve essere dimezzata o occorre raddoppiare l'intervallo di somministrazione.
• Bambini:
  I pazienti pediatrici con funzionalità renale inferiore a una clearance della creatinina di 50 ml/min sono stati esclusi dallo studio su bambini con infezioni complicate delle vie urinarie e pielonefrite. Non sono disponibili dati su aggiustamenti della dose in bambini con insufficienza renale da moderata a grave.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani è necessario controllare la clearance della creatinina, poiché l'emivita di eliminazione può essere superiore.

Bambini e adolescenti

I dati disponibili sulla farmacocinetica in pazienti pediatrici sono limitati. In uno studio su bambini (di età superiore a un anno) affetti da fibrosi cistica la C_max e la AUC non sono risultate dipendenti dall'età. La clearance è risultata superiore a quella degli adulti (non affetti da fibrosi cistica) e la dose utilizzata nello studio era nettamente superiore (calcolata su base mg/kg) rispetto a quella usata negli adulti. Con somministrazioni multiple (10 mg/kg 3 volte al giorno) non sono emersi aumenti rilevanti della C_max e della AUC. Dopo un'infusione endovenosa di 10 mg/kg della durata di 1 ora in 10 bambini di età inferiore a 1 anno affetti da sepsi grave, la C_max è risultata di 6,1 mg/l (range 4,6-8,3 mg/l) rispetto alla C_max di 7,2 mg/l (range 4,7-11,8 mg/l) rilevata in bambini di 1-5 anni. I valori della AUC nei due gruppi di età sono risultati rispettivamente di 17,4 mg*h/l (range 11,8-32,0 mg*h/l) e 16,5 mg*h/l (range 11,0-23,8 mg*h/l). Questi valori sono compresi nell'intervallo calcolato per gli adulti con le dosi terapeutiche corrispondenti. Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione su pazienti pediatrici con diverse infezioni, è stata calcolata un'emivita di circa 4-5 ore e la biodisponibilità della sospensione orale è del 50-80% circa.

Dati preclinici

Tossicità acuta

La tossicità acuta della ciprofloxacina può essere classificata come molto bassa. La LD₅₀ dopo infusione endovenosa è risultata di 125-290 mg/kg a seconda della specie, dopo somministrazione orale è risultata di 2500-5000 mg/kg.

Tossicità cronica (studi nell'arco di 6 mesi)

Orale:

Ratti e scimmie hanno tollerato dosi fino a un massimo rispettivamente di 500 mg/kg e 30 mg/kg senza evidenziare lesioni. Anche in questo caso, in alcune scimmie del gruppo trattato con la dose massima (90 mg/kg) sono state osservate alterazioni dei tubuli renali distali.

Parenterale:

Nel gruppo trattato con la dose massima (20 mg/kg), sono stati riscontrati nelle scimmie lievi aumenti delle concentrazioni di urea e creatinina nonché alterazioni dei tubuli renali distali.

Mutagenicità

Da studi di mutagenicità in vitro e in vivo non sono emersi sospetti di un'azione mutagena della ciprofloxacina. Questa valutazione coincide con i risultati negativi degli studi di cancerogenicità condotti su ratti e topi.

Cancerogenicità

In studi di cancerogenicità su topi (21 mesi) e ratti (24 mesi), con dosi fino a 1000 mg/kg di peso corporeo al giorno nei topi e 125 mg/kg di peso corporeo al giorno nei ratti (incremento a 250 mg/kg di peso corporeo al giorno dopo la settimana 22), non sono emerse evidenze di un'azione cancerogena in nessun gruppo di dose.

Tossicità per la riproduzione

La ciprofloxacina non ha alterato la fertilità, lo sviluppo intrauterino e lo sviluppo post-natale di animali giovani (ratti) né la fertilità della generazione F1. Non sono emerse indicazioni di azioni embriotossiche o teratogene della ciprofloxacina. Non è stato riscontrato alcun influsso sullo sviluppo peri- e post-natale degli animali. Al termine della fase di allevamento, agli esami istologici non sono state rilevate lesioni a carico delle articolazioni degli animali giovani.

Altri dati (tossicità locale, fototossicità, immunotossicità)

Speciali studi di tollerabilità: Studi sulla tollerabilità articolare

Come è noto anche per altri inibitori della girasi, la ciprofloxacina provoca lesioni delle grandi articolazioni portanti di animali giovani. L'entità delle lesioni della cartilagine è dipendente dall'età, dalla specie e dalla dose e il danno può essere ridotto notevolmente scaricando le articolazioni. Gli studi condotti su animali adulti (ratto, cane) non hanno evidenziato lesioni della cartilagine.

In uno studio con cani beagle giovani, dopo due settimane di trattamento a dosi 1,3-3,5 volte superiori la dose terapeutica, la ciprofloxacina ha provocato gravi lesioni articolari, ancora presenti anche dopo 5 mesi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Sussistono incompatibilità con tutte le soluzioni per infusione e i medicamenti non stabili dal punto di vista fisico o chimico al valore di pH delle soluzioni di Ciproxin (ad es. penicillina, soluzioni di eparina), in particolare in combinazione con soluzioni alcaline (valore pH della soluzione per infusione: 3,9-4,5). Segni visivi di incompatibilità includono, ad es., precipitazione, intorbidimento, alterazione del colore.

Influenza sui metodi diagnostici

L'attività in vitro della ciprofloxacina contro Mycobacterium tuberculosis può determinare risultati batteriologici falsi negativi in campioni di pazienti che assumono ciprofloxacina.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Questo preparato non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica in uso è stata dimostrata per 24 ore a una temperatura di 15-25 °C. Per ragioni microbiologiche e a causa della sensibilità alla luce, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a 15-30 °C). In caso di conservazione a basse temperature può formarsi precipitazione che scompare nuovamente a temperatura ambiente (15-25 °C). Si consiglia pertanto di non conservare la soluzione per infusione nel frigorifero. Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce. Alla luce del giorno la piena efficacia della soluzione è garantita per 3 giorni.

Indicazioni per la manipolazione

Per comodità d'impiego, il tappo del flacone deve essere penetrato nell'anello centrale. La penetrazione dell'anello esterno può danneggiare il tappo del flacone.

La somministrazione endovenosa della ciprofloxacina ha una durata di 60 minuti. Salvo non sia stata dimostrata la compatibilità con altre soluzioni per infusione/medicamenti, in linea di massima l'infusione deve essere somministrata separatamente. L'infusione lenta in una vena grande minimizza il disagio per il paziente e riduce il rischio di irritazione venosa.

La soluzione per infusione può essere somministrata direttamente o previa aggiunta alle seguenti soluzioni per infusione:

• soluzione fisiologica di NaCl,
• soluzione Ringer e Ringer lattato,
• soluzione di glucosio 5% e 10%,
• soluzione di fruttosio 5% e 10%.

La soluzione per infusione non deve essere utilizzata se si presenta torbida.

Dopo la somministrazione endovenosa è possibile proseguire il trattamento per via orale.

Numero dell'omologazione

47796 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurigo.

Stato dell'informazione

Marzo 2020.

Composition

Principe actif

Ciprofloxacinum (acide cyclopropyl-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 (pipérazinyl-1)-7 quinoléine carboxylique-3).

Excipients

Natrii chloridum (corresp. 354 mg de sodium pour 100 ml ou 708 mg de sodium pour 200 ml), Acidum hydrochloridum conc., Acidum lacticum, Aqua ad iniectabilia

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion claire à légèrement jaunâtre, pH: 3.9–4.5.

1 flacon de Ciproxine 0.2 g contient 100 ml de solution avec 200 mg de ciprofloxacine.

1 flacon de Ciproxine 0.4 g contient 200 ml de solution avec 400 mg de ciprofloxacine.

Indications/Possibilités d’emploi

La ciprofloxacine est indiquée dans le traitement des infections suivantes. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques.

Avant le début du traitement, il faut tenir compte des informations disponibles relatives aux résistances, en particulier des recommandations d'utilisation visant à éviter l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Dans le cas des infections non compliquées, Ciproxine ne sera utilisé que lorsque d'autres antibiotiques qui sont habituellement recommandés pour le traitement initial des infections en question sont considérés comme inappropriés ou ont échoué (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Adultes

• Infections des voies respiratoires inférieures provoquées par des bactéries à Gram négatif
  • Exacerbations de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
  • Infections bronchopulmonaires en cas de mucoviscidose ou de bronchectasie
  • Pneumonie
• Otite moyenne purulente chronique
• Détérioration aiguë de la sinusite chronique, en particulier lorsqu'elle est provoquée par des bactéries à Gram négatif
• Infections urinaires
• Infections génitales, à condition que des souches de Neisseria gonorrhoeae résistantes à la ciprofloxacine aient pu être exclues. En Suisse (mise à jour en 2009), les souches de Neisseria gonorrhoeae sont entre-temps la plupart du temps résistantes à la ciprofloxacine (cf. «Mises en garde et précautions»)
  • Orchi-épididymite
  • Affections inflammatoires pelviennes (PID)
• Infections du tube digestif (p.ex. diarrhée de voyage)
• Infections intra-abdominales
• Infections de la peau et des tissus mous dues à des bactéries à Gram négatif
• Otite externe maligne
• Infections osseuses et articulaires
• Inhalation d'agents de la maladie du charbon (prévention post-exposition et traitement)

La ciprofloxacine convient au traitement des patients neutropéniques avec fièvre, si l'on soupçonne que la fièvre est causée par une infection bactérienne.

Enfants et adolescents

• Infections bronchopulmonaires provoquées par Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose
• Chez les enfants dès 1 an comme médicament de troisième choix dans le traitement des infections urinaires compliquées et en cas de pyélonéphrite provoquée par E. coli. L'indication du traitement ne sera posée qu'en accord avec le spécialiste, soit un pédiatre infectiologue ou un infectiologue.

Chez les enfants et les adolescents, la ciprofloxacine peut également être utilisée en cas d'infections graves si ce traitement est jugé nécessaire.

Le traitement ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans le traitement de la mucoviscidose et/ou d'infections graves chez les enfants et les adolescents (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).

Des études cliniques portant sur les indications susmentionnées ont été réalisées. Pour d'autres indications, l'expérience clinique est limitée.

Les enfants de moins de 6 ans doivent être traités par une forme galénique adéquate, Ciproxine Suspension ou Perfusion, cf. rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Charbon (adultes et enfants)

Pour la prophylaxie post-exposition et pour le traitement du charbon après inhalation du germe Bacillus anthracis. L'efficacité de la ciprofloxacine dans le charbon a été démontrée par des expérimentations chez l'animal (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Chez les enfants, les adolescents et les femmes enceintes, il faut vérifier s'il n'est pas possible de passer à un traitement par (amino-) pénicilline lorsqu'on dispose de l'antibiogramme de la souche de Bacillus anthracis impliquée.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Posologie et durée du traitement chez l'adulte

La durée du traitement est fonction de la sévérité de la maladie et de l'évolution clinique et bactériologique.

En principe, le traitement devra être poursuivi de manière conséquente pendant au moins 3 jours après l'arrêt de la fièvre ou la disparition des symptômes.

Posologie usuelle par voie parentérale de doses unitaires/journalières

Bien que son efficacité soit confirmée dans des études cliniques, la ciprofloxacine n'est pas le médicament de premier choix pour le traitement des pneumonies à Streptococcus pneumoniae, suspectées ou confirmées comme telles.

Une perfusion durant 60 minutes avec 400 mg de ciprofloxacine, toutes les 8 heures, est équivalente à une administration orale de 750 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures en ce qui concerne l'AUC.

Posologie et durée du traitement chez les enfants et les adolescents

Des expériences portant sur la posologie chez les enfants insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques ne sont pas disponibles.

Posologie et durée du traitement en cas de charbon

Adultes, adolescents et enfants:

Le traitement doit être initié immédiatement après une inhalation supposée ou confirmée de germes du charbon et doit être commencé tout d'abord par la ciprofloxacine intraveineuse. Chez les enfants, les adolescents et les femmes enceintes, il faut vérifier s'il n'est pas possible de passer à un traitement par (amino-) pénicilline lorsqu'on dispose de l'antibiogramme de la souche de Bacillus anthracis impliquée.

L'efficacité thérapeutique peut être admise après l'utilisation des posologies suivantes, en raison de la sensibilité in vitro des agents infectieux et des taux plasmatiques auxquels il faut respectivement s'attendre (voir aussi «Propriétés/Effets»).

En cas de prévention post-exposition initiée par voie intraveineuse ou de traitement après inhalation d'agents de la maladie du charbon, le traitement peut être poursuivi par voie orale en fonction du tableau clinique. La durée totale du traitement (intraveineux et oral) est de 60 jours.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Adultes

En cas d'insuffisance hépatique, l'élimination de la ciprofloxacine ne varie que légèrement, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose. En cas d'insuffisance hépatique et rénale, il faut ajuster la dose en fonction du degré de l'insuffisance rénale.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Adultes

Posologie en cas d'insuffisance rénale

Posologie en cas d'insuffisance rénale et d'hémodialyse

Clairance de la créatinine 30-60 ml/min/1.73 m²

Posologie selon le schéma ci-dessus.

Clairance de la créatinine <30 ml/min/1.73 m²

Les jours de dialyse, Ciproxine doit être administré après la dialyse. Pour la dose, se référer au tableau ci-dessus pour une clairance de la créatinine <30 ml/min/1.73 m².

Posologie en cas d'insuffisance rénale et de dialyse péritonéale continue en ambulatoire

La solution pour perfusion de ciprofloxacine peut être ajoutée au dialysat (intrapéritonéal): 50 mg de ciprofloxacine/litre de dialysat 4 fois par jour (toutes les 6 heures).

Patients âgés

Les patients âgés devraient recevoir la dose la plus faible possible. En cas d'insuffisance rénale, ajuster la posologie en conséquence (cf. au-dessus «Instructions posologiques particulières»).

Mode d'administration

Ciproxine Perfusion

Dans les cas graves ou si le patient n'est pas capable d'ingérer des comprimés, il est recommandé d'initier le traitement par la ciprofloxacine administrée par voie intraveineuse, jusqu'à ce que la prise orale soit possible. Cf. rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

En cas d'hypersensibilité à la ciprofloxacine, à un autre principe actif du type des quinolones ou à un excipient de la composition.

En attendant des données supplémentaires, la ciprofloxacine ne doit pas être administrée aux femmes enceintes ou celles qui allaitent. En ce qui concerne l'utilisation en cas de charbon, voir les rubriques «Indications/Possibilités d'emploi» et «Grossesse/Allaitement».

Les enfants et les adolescents ne doivent pas être traités par la ciprofloxacine avant la fin de la période de croissance, du fait que d'après des résultats d'expérimentation animale, des lésions du cartilage articulaire ne peuvent être exclues dans l'organisme non encore adulte. Pour la mucoviscidose, le charbon, les infections urinaires compliquées, ainsi que la pyélonéphrite à E. coli, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

L'association de ciprofloxacine et de tizanidine est contre-indiquée, car la ciprofloxacine peut augmenter le taux sérique de tizanidine à tel point que des effets indésirables cliniquement pertinents de la tizanidine (hypotension, somnolence, obnulation, nausées, vomissements, troubles de la fonction hépatique, myosis, dépression respiratoire, coma, agitation) peuvent survenir.

L'association de ciprofloxacine et d'agomélatine est contre-indiquée, étant donné que la ciprofloxacine augmente fortement le taux sérique d'agomélatine et que ceci pourrait entraîner des effets indésirables cliniquement pertinents (voir chapitre «Interactions»).

Mises en garde et précautions

L'utilisation de la ciprofloxacine doit être évitée chez les patients chez lesquels des effets indésirables graves sont survenus lors de l'utilisation de médicaments à base de quinolone ou de fluoroquinolone (voir rubrique «Effets indésirables»). Le traitement de ces patients par la ciprofloxacine doit être instauré uniquement si aucune autre possibilité de traitement n'est disponible et si une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice a été effectuée (voir rubrique «Contre-indications»).

Les fluoroquinolones, y compris Ciproxine, peuvent provoquer des effets indésirables graves potentiellement irréversibles touchant différents systèmes d'organes, qui sont susceptibles de se manifester simultanément chez le même patient. Ces effets indésirables comprennent tendinites et ruptures tendineuses, arthralgies et effets sur le système nerveux central et périphérique. Ces effets indésirables peuvent survenir quelques heures voire quelques semaines après la prise de Ciproxine et peuvent affecter des patients de toute classe d'âge de même que des patients sans facteurs de risque préexistants.

Dès l'apparition des premiers signes ou symptômes d'un effet indésirable grave, la prise de Ciproxine doit être arrêtée immédiatement. Il convient d'éviter l'utilisation de Ciproxine chez les patients ayant déjà eu des effets indésirables graves lors de traitements par les fluoroquinolones.

Anévrisme de l'aorte et dissection aortique

Un risque accru d'anévrisme de l'aorte et de dissection aortique après l'utilisation de fluoroquinolones a été rapporté dans le cadre d'études épidémiologiques, notamment chez les personnes âgées. C'est pourquoi les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'après avoir évalué minutieusement le rapport bénéfice-risque et envisagé d'autres options thérapeutiques chez les patients présentant des antécédents familiaux d'anévrisme ou un diagnostic d'anévrisme de l'aorte et/ou de dissection aortique ou d'autres facteurs de risque ou des facteurs de prédisposition à un anévrisme de l'aorte ou une dissection aortique (p.ex. syndrome de Marfan, syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire, artérite de Takayasu, artérite giganto-cellulaire, maladie de Behçet, hypertension, athérosclérose connue). En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il est recommandé aux patients de se rendre immédiatement aux urgences.

Cardiopathies

Chez certains patients, la ciprofloxacine provoque un allongement de l'intervalle QT sur l'ECG (voir également la rubrique «Effets indésirables»). Les femmes présentant un taux initial d'allongement de l'intervalle QTc tendanciellement plus long que les hommes, elles sont probablement plus sensibles à des médicaments qui prolongent l'intervalle QTc. De même, les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets médicamenteux sur l'intervalle QT. Chez les patients traités par des médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT (p.ex. anti-arythmiques de la classe IA ou de la classe III, antidépresseurs tricycliques, macrolides ou antipsychotiques), la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de ciprofloxacine. L'administration concomitante de ciprofloxacine impose également la prudence chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT (p.ex. en cas de syndrome QT congénital, de déséquilibre électrolytique non corrigé tel qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie et en cas de cardiopathies telles que l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde ou la bradycardie).

Infections graves et infections mixtes provoquées par des agents à Gram positif et des agents anaérobies

La monothérapie par la ciprofloxacine ne convient pas au traitement d'infections graves et d'infections pouvant être dues à des agents à Gram positif ou des agents anaérobies. Dans ces cas, la ciprofloxacine doit être associée à d'autres substances antibactériennes appropriées.

Infections à streptocoques (y compris à Streptococcus pneumoniae)

En raison de son efficacité insuffisante, la ciprofloxacine n'est pas recommandée pour le traitement des infections à streptocoques.

Infections génitales

Les infections génitales peuvent être provoquées par Neisseria gonorrhoeae résistant aux fluoroquinolones. Si ces infections sont provoquées par Neisseria gonorrhoeae ou si une telle infection est suspectée, il est particulièrement important de se procurer des informations relatives à la prévalence locale des résistances à la ciprofloxacine et de les confirmer par des antibiogrammes microbiologiques.

Enfants et adolescents

Un traitement chez les enfants et les adolescents ne devrait être initié qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. Il faut tenir compte en particulier des effets indésirables potentiels sur les articulations et/ou le tissu avoisinant. Comme cela est connu pour d'autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine provoque des lésions au niveau des articulations porteuses chez les jeunes animaux (voir «Effets indésirables»). L'examen des données de sécurité des patients adolescents souffrant de mucoviscidose ou d'infections urinaires compliquées, n'a fait ressortir aucun argument en faveur de lésions articulaires/cartilagineuses définitives.

L'état actuel des connaissances chez l'enfant et l'adolescent vient à l'appui de l'utilisation de la ciprofloxacine pour le traitement de poussées infectieuses aiguës à P. aeruginosa sur fond de mucoviscidose, de charbon, d'infections urinaires compliquées et de pyélonéphrite provoquée par E. coli (voir rubriques «Indications/Possibilités d'emploi» et «Posologie/Mode d'emploi»). La ciprofloxacine n'est pas recommandée dans d'autres indications.

Tube digestif

Des cas de colite et de colite pseudomembraneuse associées aux antibiotiques ont été rapportés en relation avec Ciproxine (voir chapitre «Effets indésierables»). Ces infections peuvent avoir un degré de sévérité léger à potentiellement mortel. Par conséquent, il est important de considérer ce diagnostic chez les patients chez lesquels une diarrhée survient pendant ou après l'administration de Ciproxine. Dans ce cas, l'arrêt du traitement par Ciproxine et l'instauration de mesures supportives ainsi que l'utilisation d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Dans cette situation, les médicaments antipéristaltiques sont à éviter.

Système hépatobiliaire

Des cas de nécrose hépatocellulaire et de défaillance hépatique potentiellement mortelle ont été décrits en rapport avec la ciprofloxacine (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas d'apparition de signes et symptômes d'une hépatopathie tels qu'anorexie, ictère, coloration foncée de l'urine, prurit ou abdomen sensible à la douleur, il faut interrompre le traitement par la ciprofloxacine. Lors de troubles de la fonction hépatique, il faut contrôler celle-ci. En particulier chez les patients présentant des antécédents de troubles hépatiques, une augmentation transitoire des taux de transaminases, des taux sanguins de phosphatase alcaline et un ictère cholestatique peuvent survenir.

Hypersensibilité

De rares cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes (p.ex. œdème facial, vasculaire et laryngé; dépression respiratoire allant jusqu'au choc menaçant le pronostic vital), parfois dès la première administration, ont été rapportés. Dans ces cas, il faut arrêter immédiatement la ciprofloxacine et instaurer un traitement médical (p.ex. thérapie du choc).

Photosensibilité

La ciprofloxacine peut déclencher des réactions de photosensibilité ou phototoxiques dans de rares cas. Les patients doivent éviter de s'exposer trop longtemps aux rayons du soleil alors qu'ils sont sous traitement de ciprofloxacine. Si cela s'avère impossible, ils doivent appliquer une crème antisolaire avec un indice de protection élevé et porter des vêtements cachant les bras et les jambes.

Système nerveux central

Chez les patients traités par fluoroquinolones, y compris Ciproxine, un risque accru d'effets indésirables sur le système nerveux central pouvant se manifester dès la première administration ont été observés tels que crises convulsives, pression intracrânienne accrue (y compris pseudo-tumeur cérébrale), tremor, psychose toxique. Les fluoroquinolones telles que la ciprofloxacine peuvent déclencher des crises convulsives ou abaisser le seuil convulsif. Lors de l'apparition de crises convulsives, le traitement par Ciproxine doit être interrompu. Chez les patients épileptiques ou porteurs d'autres lésions du système nerveux central (p.ex. abaissement du seuil convulsif, antécédents de crises épileptiques, diminution de la circulation cérébrale, modifications de la structure cérébrale ou accident vasculaire cérébral), Ciproxine n'est à utiliser qu'après une soig­neuse évaluation des risques et du bénéfice attendu, car ces patients encourent des risques par d'éventuels effets secondaires au niveau du système nerveux central. Des cas d'état de mal épileptique ont été rapportés (cf. rubrique «Effets indésirables».

Des réactions psychiatriques (nervosité, agitation, insomnie, états anxieux, cauchemars, pensées paranoïdes, confusion, tremor, hallucinations et dépression) sont également possibles dès la première prise de fluoroquinolones, comme p.ex. la ciprofloxacine.

Dans de très rares cas, une dépression ou des réactions psychotiques se sont aggravées et ont conduit à des idées suicidaires ou un comportement autodestructeur comme des tentatives de suicide (cf. rubrique «Effets indésirables»). Lors de l'apparition de telles réactions, il faut interrompre le traitement par Ciproxine et instaurer des mesures adéquates. La prudence est de rigueur lors de la prescription de Ciproxine à des patients psychotiques ou à des patients ayant des antécédents de maladies psychiatriques.

Neuropathie périphérique

Chez les patients traités par des fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine, des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensori-motrices ont été rapportés, ils peuvent être associés à une paresthésie, hypoesthésie, dysesthésie ou une sensation de faiblesse. De telles neuropathies peuvent se manifester rapidement. Les patients sous ciprofloxacine doivent être avertis d'interrompre le traitement et de consulter leur médecin lors de l'apparition de symptômes neuropathiques tels que douleurs, sensation de brûlure, fourmillement, engourdissement ou sensation de faiblesse. Le risque éventuel de survenue d'une lésion irréversible des nerfs peut ainsi être réduit.

Système musculo-squelettique

La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie grave, car les symptômes peuvent s'aggraver (voir rubrique «Effets indésirables»).

Des tendinites et des ruptures tendineuses bilatérales, en particulier touchant le tendon d'Achille, peuvent survenir avec les fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine, dès les premières 48 heures qui suivent le début du traitement, mais aussi éventuellement plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Le risque de tendinite ou de rupture tendineuse est majoré chez les patients de plus de 60 ans, chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, chez les patients ayant subi une greffe d'organes solides, en cas d'administration concomitante de corticostéroïdes et en cas d'activité physique astreignante. L'utilisation concomitante de corticostéroïdes doit donc être évitée. La dose journalière doit être ajustée chez les patients âgés en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Ces patients doivent donc être étroitement surveillés après la prescription de la ciprofloxacine.

En cas de suspicion de tendinite, le traitement par Ciproxine doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié du ou des tendon(s) affecté(s) doit être instauré (p.ex. immobilisation).

En cas de signes de tendinopathie, les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés.

En règle générale, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée chez les patients avec des antécédents d'affections/de lésions tendineuses associées à une thérapie par des quinolones. Toutefois, après l'identification microbiologique de l'agent pathogène et une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque, la ciprofloxacine peut, dans de très rares cas, être prescrite à ces patients pour le traitement de certaines infections graves, notamment après l'échec de la thérapie standard ou en présence d'une résistance bactérienne qui, du point de vue microbiologique, justifient l'administration de ciprofloxacine.

Cytochrome P450

La ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des enzymes 1A2 du cytochrome P450. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de médicaments, qui sont métabolisés par les mêmes enzymes (p.ex. théophylline, méthylxanthine, caféine, duloxétine, clozapine, ropinirol, olanzapine, tizanidine ou agomélatine) (voir chapitre «Contre-indications»). Des concentrations plasmatiques majorées et des effets secondaires spécifiques au médicament peuvent se développer par l'inhibition de la clairance de ces médicaments (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»).

Réactions au site d'injection

L'administration intraveineuse doit se faire en perfusion lente sur une durée de 60 minutes. Des réactions locales ont été observées après injection intraveineuse de ciprofloxacine. Ces réactions sont plus courantes si la durée de perfusion est inférieure ou égale à 30 minutes, ou si de petites veines du dos de la main sont utilisées. Elles peuvent se manifester sous forme de réactions cutanées locales, qui s'atténuent rapidement après la fin de la perfusion. Une nouvelle application intraveineuse n'est contre-indiquée que si les réactions réapparaissent ou se détériorent.

Autres mises en garde et précautions

Un emploi au long cours et à répétition peut entraîner des surinfections par des bactéries ou levures résistantes.

Attention à une résistance croisée entre la ciprofloxacine et d'autres fluoroquinolones.

Du fait que la ciprofloxacine est éliminée essentiellement par les urines, et moins par le système hépatobiliaire, prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une cristallurie a été signalée dans de rares cas, raison pour laquelle les patients doivent être avertis de boire suffisamment.

Ce médicament contient 354 mg (15.4 mmol) ou 708 mg (30.8 mmol) de sodium par 100 ml ou 200 ml, ce qui équivaut à 17.7% ou 35.4% de l'apport alimentaire quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS.

La dose quotidienne maximale du médicament correspond à 106.2% de l'apport quotidien maximal de sodium recommandé par l'OMS pour un adulte.

Ciproxine solution pour perfusion est considérée comme riche en sodium. Il convient d'en tenir compte, notamment chez les patients suivant un régime pauvre en sodium.

Pour les patients pour lesquels le taux de sodium peut être critique (p.ex. en cas d'insuffisance cardiaque, d'insuffisance rénale aiguë, de syndrome néphrotique), il faut tenir compte de l'apport supplémentaire de sodium contenu dans la solution pour perfusion de Ciproxine.

Les patients souffrant d'un déficit en glucose-6 phosphate-déshydrogénase ou ayant des antécédents familiaux de ce déficit, ont tendance à présenter des réactions hémolytiques lors de la prise de quinolones. Par conséquent, la prudence s'impose lors du traitement de ces patients par la ciprofloxacine.

Interactions

Interactions avec des principes actifs métabolisés par les isoenzymes 1A2 du cytochrome P450

La ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des enzymes 1A2 du cytochrome P450. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de médicaments, qui sont métabolisés par les mêmes enzymes, p.ex. théophylline, méthylxanthine, caféine, duloxétine, clozapine, ropinirol, olanzapine, tizanidine ou agomélatine (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).

Tacrolimus

Une prudence particulière s'impose chez les patients traités concomitamment par tacrolimus et ciprofloxacine, car la néphrotoxicité ou la neurotoxicité connue des deux substances risque de s'accentuer lors du traitement concomitant.

Effet de Ciproxin sur d'autres médicaments

Médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT

La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de ciprofloxacine et de médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT (anti-arythmiques de classe IA ou de classe III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, psychotropes), car la ciprofloxacine peut avoir un effet additif sur l'allongement de l'intervalle QT.

Tizanidine

Le traitement concomitant de tizanidine et de ciprofloxacine doit être évité. L'administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine a augmenté les taux sériques de la tizanidine chez des volontaires. La C_max a augmenté de 7 fois (valeurs individuelles: fourchette de 4 fois à 21 fois), l'AUC de 10 fois (valeurs individuelles: fourchette de 6 fois à 24 fois). L'augmentation des taux de tizanidine était associée à une potentialisation des effets hypotoniques et sédatifs tels que nausée, vomissements, troubles de la fonction hépatique, myosis, dépression respiratoire, coma ou agitation (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Duloxétine

Le traitement concomitant de duloxétine et d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme 1A2 du CYP450, p.ex. fluvoxamine, a entraîné une augmentation de la C_max et de l'AUC de la duloxétine. Bien qu'il n'existe encore aucun rapport sur de telles interactions entre la ciprofloxacine et la duloxétine, on ne peut exclure une interaction lors du traitement concomitant par la ciprofloxacine et la duloxétine.

Clozapine

L'administration concomitante de 250 mg de ciprofloxacine pendant 7 jours a augmenté les taux sériques de la clozapine et de son métabolite N-désméthylclozapine de 29% respectivement 31%. Une surveillance clinique et l'ajustement correspondant de la dose de clozapine pendant et immédiatement après le traitement par la ciprofloxacine sont recommandés.

Ropinirol

L'administration concomitante de ciprofloxacine et de ropinirol (un inhibiteur modéré de CYP450 1A2) dans le cadre d'une étude clinique, a conduit à une augmentation de la C_max et de l'AUC du ropinirol de respectivement 60% et 84%. Bien que le traitement par le ropinirol ait été généralement bien toléré, quelques rapports d'effets indésirables médicamenteux parlent en faveur d'une interaction lors de la prise concomitante de ciprofloxacine et de ropinirol. Une surveillance clinique et l'ajustement correspondant de la dose de ropinirol pendant et immédiatement après le traitement par la ciprofloxacine sont recommandés.

Lidocaïne

Chez les volontaires en bonne santé, la ciprofloxacine réduit l'élimination de lidocaïne administrée par voie IV (un autre inhibiteur modéré de CYP450 1A2) de 22%. Bien que le traitement par la lidocaïne IV ait été généralement bien toléré, une interaction avec la ciprofloxacine associée aux effets indésirables correspondants ne peut être exclue.

Sildénafil

Lors de l'administration concomitante de 500 mg de ciprofloxacine et de 50 mg de sildénafil à des volontaires sains, la C_max et l'AUC du sildénafil ont été augmentées de près de deux fois. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors de la prescription concomitante de sildénafil et de ciprofloxacine.

Agomélatine

Dans des études cliniques, il a été montré que la fluvoxamine (un puissant inhibiteur du CYP450 1A2), inhibe considérablement le métabolisme de l'agomélatine, ce qui entraîne une élévation de l'exposition à l'agomélatine de 60 fois. Bien qu'aucune donnée clinique relative à une interaction éventuelle avec la ciprofloxacine (un inhibiteur modéré du CYP450 1A2) ne soit disponible, il faut s'attendre à des effets semblables lors de l'administration concomitante (voir «Cytochrome P450» dans le chapitre «Mises en garde et précautions»). L'administration concomitante d'agomélatine est contre-indiquée (voir chapitre «Contre-indications»).

Zolpidem

L'administration concomitante de ciprofloxacine peut augmenter le taux de zolpidem dans le sang; l'utilisation concomitante est déconseillée.

Théophylline

La prise concomitante de ciprofloxacine et de théophylline peut induire une augmentation indésirable de la concentration sérique de théophylline (niveau toxique possible). Par ce mécanisme, des effets secondaires (dans de rares cas potentiellement mortels voire mortels) dus à la théophylline peuvent se manifester. Lorsque l'emploi concomitant des deux substances est indispensable, il est nécessaire de vérifier le taux sérique de la théophylline, et d'en réduire la posologie le cas échéant.

Autres dérivés de la xanthine

Lors de l'administration concomitante de ciprofloxacine et de caféine ou de pentoxifylline (oxypentifylline), une augmentation des concentrations sériques de ces dérivés a été rapportée.

Phénytoïne

L'administration concomitante de ciprofloxacine et de phénytoïne peut augmenter ou diminuer les concentrations sériques de la phénytoïne, une surveillance des taux du médicament est donc recommandée.

AINS

L'expérimentation animale a révélé que l'association de très fortes doses de quinolones (inhibiteurs de la gyrase) à certains anti-inflammatoires non-stéroïdiens (p.ex. le fenbufène, mais non l'acide acétylsalicylique) pouvait occasionner des convulsions.

Ciclosporine

Lors de l'administration concomitante de ciprofloxacine et de ciclosporine, une augmentation transitoire de la concentration de la créatinine sérique a été observée dans des cas isolés. Pour cette raison, des contrôles rapprochés de la créatininémie (2× par semaine) sont recommandés chez ces patients.

Antagonistes de la vitamine K

L'administration concomitante de ciprofloxacine et d'un antagoniste de la vitamine K (p.ex. warfarine, acénocoumarol, phenprocoumone ou fluindione) peut potentialiser l'effet anticoagulant. Le risque peut varier selon l'infection primaire, l'âge et l'état général du patient, par conséquent l'effet de la ciprofloxacine sur l'INR augmenté (International Normalized Ratio) peut être difficile à évaluer. L'INR doit être contrôlé fréquemment pendant et immédiatement après l'administration concomitante de ciprofloxacine et d'un antagoniste de la vitamine K.

Antidiabétiques oraux

Dans des cas isolés d'hypoglycémie ont été observés lors de l'administration concomitante de ciprofloxacine et d'antidiabétiques oraux (essentiellement sulfonylurées p.ex. glibenclamide et glimépiride), probablement en raison d'une potentialisation de l'effet des antidiabétiques.

Méthotrexate

En cas d'administration concomitante de ciprofloxacine et de méthotrexate, les concentrations plasmatiques de méthotrexate peuvent être augmentées par inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire du méthotrexate. Cette augmentation pouvant entraîner un risque accru de réactions toxiques liées au méthotrexate, les patients devront être soigneusement surveillés.

Effet d'autres médicaments sur Ciproxin

Probénécide

Le probénécide a une influence sur l'excrétion rénale de la ciprofloxacine. L'administration concomitante de probénécide (1000 mg) et de ciprofloxacine (500 mg) a fait augmenter la concentration sérique de la ciprofloxacine de quelques 50%, la demi-vie d'élimination restant inchangée, ce dont il faut tenir compte chez des patients recevant concomitamment ces deux médicaments.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'expérimentation animale n'a mis en évidence aucune activité tératogène, mais il existe la possibilité de lésions du cartilage articulaire pendant la période de croissance. La ciprofloxacine diffuse dans le sang du cordon ombilical et le liquide amniotique.

La ciprofloxacine ne doit pas être administrée aux femmes enceintes, sauf en cas d'indication claire. Concernant l'emploi préventif après inhalation du germe du charbon, voir «Indications/Possibilités d'emploi».

Allaitement

La ciprofloxacine a été retrouvée dans le lait maternel à des concentrations semblables aux concentrations sériques maternelles. En raison du risque de lésion du cartilage en croissance, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sous l'effet de réactions variables d'un individu à l'autre, l'aptitude à la conduite de véhicules automobiles ou à l'utilisation de machines peut être compromise. Ceci est particulièrement le cas en association à l'alcool.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés sous ciprofloxacine dans des études cliniques (n= 51'621) ainsi que dans le cadre de la surveillance du marché.

Les fréquences sont définies comme suit:

Fréquents (≥1/100 à <1/10)

Occasionnels (≥1/1000 à <1/100)

Rares (≥1/10 000 à <1/1000)

Très rares (<1/10 000)

Infections et infestations

Occasionnel: Surinfections fongiques.

Rare: Colite associée à des antibiotiques (une issue fatale est possible dans de très rares cas).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel: Eosinophilie.

Rare: Leucopénie, anémie, neutropénie, leucocytose, thrombopénie, thrombocytémie.

Très rare: Anémie hémolytique, agranulocytose, pancytopénie (potentiellement mortelle), dépression médullaire (potentiellement mortelle).

Affections du système immunitaire

Occasionnel: Réactions cutanées (voir «Affections de la peau et des tissus sous-cutanés»).

Rare: Réactions allergiques, œdème allergique/œdème de Quincke.

Très rare: Réactions anaphylactiques, fièvre liée au médicament, choc anaphylactique (potentiellement mortel, parfois dès la première prise), réactions d'hypersensibilité de type maladie du sérum.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rare: Hyperglycémie, hypoglycémie.

Affections psychiatriques

Occasionnel: Hyperactivité psychomotrice/excitation.

Rare: Confusion et perte du sens de l'orientation, états d'anxiété, cauchemars, dépressions (pouvant aller jusqu'à un comportement autodestructeur p.ex. idées suicidaires et suicide ou tentative de suicide), hallucinations.

Très rare: Réactions psychotiques (pouvant aller jusqu'à un comportement autodestructeur p.ex. idées suicidaires et suicide ou tentative de suicide).

Affections du système nerveux

Occasionnel: Céphalées, obnubilation, troubles du sommeil, troubles gustatifs, fatigue, insomnie.

Rare: Paresthésie, dysesthésie, hypoesthésie, tremor, convulsions (y compris état de mal épileptique), vertiges.

Très rare: Migraine, troubles de la coordination, troubles olfactifs, hyperesthésie, hypertension intracrânienne (pseudo-tumeur cérébrale).

Rapports basés sur des observations du marché: Neuropathie périphérique, polyneuropathie, anosmie (généralement réversible à l'arrêt du traitement), douleur lancinante.

Affections oculaires

Rare: Troubles visuels.

Très rare: Dyschromatopsie, diplopie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rare: Acouphènes, surdité.

Très rare: Problèmes de surdité.

Affections cardiaques

Rare: Tachycardie, syncopes.

Rapports basés sur des observations du marché: Allongement de l'intervalle QT, arythmies ventriculaires, torsades de pointe. Ces effets indésirables ont été observés essentiellement chez des patients présentant d'autres facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT.

Affections vasculaires

Rare: Vasodilatation, hypotension.

Très rare: Vasculite, bouffées de chaleur.

Rapports basés sur des observations du marché: Hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare: Dyspnée (y compris crises d'asthme).

Très rare: Douleurs thoraciques.

Affections gastro-intestinales

Fréquent: Nausées, diarrhée, troubles digestifs, inappétence.

Occasionnel: Vomissements, douleurs gastro-intestinales/du bas ventre, dyspepsie, flatulences.

Très rare: Pancréatite, colite pseudomembraneuse.

Affections hépatobiliaires

Occasionnel: Augmentation des transaminases, bilirubinémie.

Rare: Troubles de la fonction hépatique, ictère, hépatite (non infectieuse).

Très rare: Nécrose hépatocellulaire (pouvant évoluer jusqu'à l'insuffisance hépatique potentiellement mortelle dans des cas très rares).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: Rash, prurit, rash macropapuleux, urticaire.

Rare: Réactions de photosensibilité, formation de vésicules, hyperpigmentation.

Très rare: Pétéchies, érythème polymorphe mineur, bulles hémorragiques, érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnson (potentiellement mortel), nécrolyse épidermique toxique (NET; potentiellement mortelle).

Rapports basés sur des observations du marché: Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnel: Arthralgie*.

Rare: Myalgie, arthrite*, augmentation du tonus musculaire, contractions.

Très rare: Faiblesse musculaire, accentuation des symptômes chez les patients atteints de myasthénie grave, tendinite, rupture partielle ou totale d'un tendon (surtout du tendon d'Achille; voir «Mises en garde et précautions»), douleurs dans les jambes, mal de dos, ténosynovite

* Cette fréquence est basée sur des données d'études recueillies chez les adultes. Chez les enfants, une arthropathie (arthralgie, arthrite) est fréquente (cf. «Mises en garde et précautions»)

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnel: Troubles de la fonction rénale.

Rare: Défaillance rénale, hématurie, cristallurie, néphrite interstitielle.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: Réactions d'hypersensibilité au site d'injection ou de perfusion.

Occasionnel: Douleurs non spécifiques, malaise, fièvre.

Rare: Œdèmes, transpiration abondante.

Très rare: Démarche incertaine, phlébite, sensation générale de faiblesse.

Investigations

Occasionnel: Augmentation de la phosphatase alcaline.

Rare: Taux de prothrombine anormaux, augmentation des taux de lipase et d'amylase.

Rapports basés sur des observations du marché: Augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K.

Les effets indésirables suivants sont survenus avec une incidence plus élevée dans le sous-groupe des patients traités par voie parentérale ou sous traitement séquentiel:

Fréquent: Vomissements, augmentation transitoire des transaminases, rash.

Occasionnel: Thrombopénie, thrombocytémie, confusion et perte du sens de l'orientation, hallucinations, paresthésie, dysesthésie, convulsions, vertiges, troubles visuels, surdité, tachycardie, vasodilatation, hypotension, troubles transitoires de la fonction hépatique, ictère, troubles de la fonction rénale, œdèmes.

Rare: Pancytopénie, dépression médullaire, choc anaphylactique, réactions psychotiques, migraine, troubles olfactifs, surdité, vasculite, pancréatite, nécrose hépatocellulaire, pétéchies, rupture tendineuse.

Dans de très rares cas, des effets indésirables graves persistants (durant des mois ou des années) altérant la qualité de vie et potentiellement irréversibles ont été rapportés en lien avec l'utilisation de quinolones et de fluoroquinolones. Ces effets indésirables touchaient différents, quelquefois plusieurs, système de classes d'organes et organes sensoriels (comprenant des effets indésirables tels que tendinite, rupture tendineuse, arthralgie, douleurs dans les extrémités, trouble de la marche, neuropathies associées à une paresthésie, dépression, fatigue, diminution de la mémoire, troubles du sommeil et altération de l'acuité auditive, de l'acuité visuelle, du goût et de l'odorat), dans certains cas indépendamment de facteurs de risque préexistants (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Une toxicité rénale réversible a été observée dans quelques cas de surdosage aigu et massif.

Traitement

Mises à part les mesures d'urgence usuelles, il est recommandé de suivre la fonction rénale et le pH urinaire et, le cas échéant, une acidification afin de prévenir une cristallurie. Seul un faible pourcentage (<10%) de la ciprofloxacine peut être extrait de l'organisme par hémodia­lyse ou dialyse péritonéale. Veiller à un apport liquidien suffisant afin de prévenir une cristallurie.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01MA02

Ciproxine (ciprofloxacine) est un antibiotique synthétique qui appartient au groupe des quinolones.

Mécanisme d'action

En tant que fluoroquinolone, la ciprofloxacine possède un effet bactéricide, qui repose sur l'inhibition de la topo-isomérase II (gyrase ADN) et la topo-isomérase IV. Les deux enzymes sont impliquées dans la réplication, la transcription, la recombinaison et la réparation de l'ADN bactérien.

La ciprofloxacine empêche la lecture sur les chromosomes des informations nécessaires au métabolisme normal de la bactérie. La capacité de reproduction de la bactérie s'en trouve rapidement diminuée.

Grâce au mode d'action particulier de la ciprofloxacine, il n'existe pas de résistance parallèle généralisée entre elle et les antibiotiques, autres que ceux du groupe des quinolones. C'est ainsi que la ciprofloxacine est aussi partiellement efficace contre des bactéries résistantes p.ex. aux aminoglycosides, aux pénicillines, aux céphalosporines, aux tétracyclines et à d'autres antibiotiques.

Résistance

Une résistance à la ciprofloxacine - comme aux autres quinolones - a été constatée pour Staphylococcus spp. Ceci vaut surtout pour les souches méthicillino-résistantes de S. aureus. Une augmentation de la résistance a également été décrite pour Pseudomonas aeruginosa. L'analyse attentive de la littérature montre que sont particulièrement menacés les patients qui doivent entretenir une antibiothérapie au long cours, comme dans la mucoviscidose ou l'ostéomyélite.

La situation doit être appréciée de la même manière chez des patients présentant un risque particulier d'infection et qui, pour des raisons prophylactiques ou thérapeutiques, ont besoin d'un traitement antibiotique intensif (p.ex. leucémiques, chez lesquels est effectuée une suppression sélective de la flore intestinale; polytraumatisés, ou patients chirurgicaux nécessitant des soins intensifs prolongés).

Mécanisme de résistance

Les résistances in vitro à la ciprofloxacine peuvent se développer par un processus de mutation par étapes de la gyrase ADN et de la topo-isomérase IV. Le degré de la résistance croisée qui en résulte entre la ciprofloxacine et d'autres fluoroquinolones est variable. Des mutations isolées n'entraînent généralement pas de résistances cliniques, tandis que des mutations multiples sont généralement associées à des résistances cliniques à l'égard de nombreux principes actifs, voire tous les principes actifs de cette classe d'antibiotiques.

Les mécanismes de résistance qui inactivent d'autres antibiotiques, tels que les barrières de perméation (souvent pour Pseudomonas aeruginosa) et des mécanismes d'efflux, peuvent influencer la sensibilité à la ciprofloxacine. Des résistances transmises par le plasmide, codant pour le gène qnr, ont été rapportées.

Les mécanismes de résistance inactivant les pénicillines, céphalosporines, aminoglycosides, macrolides et tétracyclines, ne réduisent pas forcément aussi l'efficacité antibactérienne de la ciprofloxacine. Les micro-organismes résistants à ces antibiotiques, peuvent s'avérer sensibles à la ciprofloxacine.

La concentration bactéricide (minimal bactericidal concentration, MBC) ne dépasse généralement pas la concentration inhibitrice (minimal inhibitory concentration, MIC) de plus d'un facteur 2.

Pharmacodynamique

Données de sensibilité in vitro

Des valeurs seuils permettent de distinguer les souches sensibles des souches intermédiaires et ces dernières des souches résistantes:

Les valeurs seuils de l'EUCAST [mg/l] respectivement les valeurs du test de diffusion sur disque [mm]¹ pour les CMI cliniques de la ciprofloxacine (version 3.1, www.escmid.org)

¹ 5 µg disque de ciprofloxacine

² Les valeurs seuils de Staphylococcus spp. pour la ciprofloxacine se réfèrent au traitement à doses élevées.

³ La souche sauvage de S. Pneumoniae n'est pas considérée comme sensible à la ciprofloxacine et est donc classée parmi les germes à sensibilité intermédiaire

⁴ Les souches avec une CMI supérieure à la valeur seuil S/I (S/I: sensible/intermédiaire) sont très rares ou n'ont pas été décrites à ce jour. L'identification et la détermination de la sensibilité antimicrobienne de tels isolats doivent être répétées; si les résultats se confirment, l'échantillon doit être envoyé au laboratoire de référence. Ces souches sont à considérer comme résistantes jusqu'à la preuve de l'efficacité antimicrobienne de CMI supérieures aux valeurs seuils susmentionnées. Une résistance «Low-level» aux fluoroquinolones (CMI de la ciprofloxacine de 0.125-0.5 mg/l) peut éventuellement survenir chez Haemophilus influenzae. Il n'existe aucun indice d'une signification clinique de cette résistance «low level» en cas d'infections respiratoires à H. influenzae.

⁵ Les valeurs seuils ne sont valables que pour la prévention de maladies provoquées par des méningocoques.

⁶ Des «valeurs seuils non spécifiques à une espèce» ont été déterminées principalement sur la base de données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendantes de la répartition des CMI de certaines espèces. Elles ne s'appliquent qu'à des espèces, qui n'ont pas de valeurs spécifiques à l'espèce et ne concernent pas des espèces pour lesquelles les critères d'interprétation restent à définir (anaérobies à Gram négatif).

⁷ Les valeurs seuils sont valables pour des doses orales de 2× 500 mg (ou 2× 250 mg dans les infections urinaires simples) jusqu'à 2× 750 mg et pour les doses parentérales de 2× 400 mg à 3× 400 mg.

Sensibilité microbiologique

La prévalence de la résistance acquise de certaines espèces peut varier dans l'espace et le temps. C'est pourquoi il est nécessaire de se procurer, en particulier pour le traitement d'infections graves, des informations locales sur les résistances. Si nécessaire, il faut demander l'avis d'un expert lorsque la prévalence locale de la résistance met en cause le bénéfice de la substance pour au moins quelques infections.

Ciprofloxacine dans le charbon

La dose recommandée pour le traitement du charbon est essentiellement basée sur des données de sensibilité in vitro et des données issues d'expérimentations sur l'animal ainsi que sur des données limitées recueillies chez l'homme. Un traitement de 60 jours avec une dose de 500 mg de ciprofloxacine administrée 2 fois par jour est considéré comme efficace pour prévenir une infection. Le médecin traitant est incité à se baser sur les recommandations nationales et/ou internationales consacrées au traitement du charbon.

Chez l'adulte et l'enfant, après administration des doses recommandées de ciprofloxacine, les taux plasmatiques moyens obtenus ont été équivalents ou supérieurs à ceux mesurés chez des singes Rhésus qui avaient inhalé des spores de charbon et avaient été traités ensuite par la ciprofloxacine. Concernant la mortalité des animaux, une différence statistiquement significative (p= 0.001) a été retrouvée entre le groupe traité par la ciprofloxacine et le groupe témoin non traité, plus décimé par la maladie.

La pharmacocinétique de la ciprofloxacine chez l'homme est étudiée en détail (voir aussi rubrique «Pharmacocinétique»).

Les données disponibles relatives à la tolérance après administration au long cours à des enfants, y compris les effets sur le tissu cartilagineux sont limitées (voir rubrique «Effets indésirables»).

Dans une étude contrôlée contre placebo, des singes Rhésus ont été exposés à une dose à inhaler moyenne de 11 DL₅₀ (environ 5,5× 10⁵, fourchette: 5-30 DL₅₀) de spores de charbon. La concentration minimale inhibitrice (CMI₉₀) pour la souche B. anthracis utilisée a été de 0,08 µg/ml. Après une dose orale de 125 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures pendant 30 jours, les pics sériques obtenus ont été compris entre 0,98 µg/ml et 1,69 µg/ml aussi bien à T_max (1 heure après la prise) qu'à l'état d'équilibre. Les taux sériques moyens 12 heures après la prise, ou concentrations minimales (trough), sont compris entre 0,12 et 0,19 µg/ml. Un traitement a été instauré 24 heures après l'exposition aux spores de charbon. La mortalité a été nettement moindre (1/9 animaux) chez les animaux ayant reçu un traitement oral pendant 30 jours par la ciprofloxacine que dans le groupe placebo (9/10 animaux). La différence a été très significative (p= 0.001). Le seul animal traité par ciprofloxacine ayant succombé est mort après la fin des 30 jours de traitement.

Efficacité clinique

Voir rubrique «Indications/Possibilités d'emploi».

Pharmacocinétique

Chez l'adulte, à l'état d'équilibre, les pics sériques mesurés se sont élevés à 2,97 µg/ml après une administration orale de 500 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures et à 4,56 µg/ml après une application intraveineuse de 400 mg toutes les 12 heures. Dans les deux cas, à l'état d'équilibre, les concentrations minimales (trough) ont été déterminées 12 heures après la dernière application et se sont élevées en moyenne à 0,2 µg/ml.

Chez 10 enfants âgés de 6 à 16 ans, après deux perfusions de 10 mg/kg pendant 30 minutes, espacées l'une de l'autre de 12 heures, les pics de concentrations sériques se sont élevés à 8,3 µg/ml et les concentrations minimales (trough) ont varié entre 0,09 et 0,26 µg/ml. Les enfants ont ensuite pris la ciprofloxacine à une dose de 15 mg/kg. Après la première prise orale, des pics moyens de 3,6 µg/ml ont été mesurés. On ne dispose que de données limitées sur la sécurité à long terme après l'administration de ciprofloxacine, notamment en ce qui concerne les effets sur le tissu cartilagineux et/ou le tissu avoisinant, voir également rubrique «Mises en garde et précautions».

Absorption

Les pics de concentration sérique ont été atteints à la fin de la perfusion (1.8 mg/l après perfusion de 100 mg sur 30 min; 3.4 mg/l après perfusion de 200 mg sur 30 min; 3.9 mg/l après perfusion de 400 mg sur 60 min.). La pharmacocinétique s'est révélée être linéaire.

Distribution

Les concentrations de ciprofloxacine réalisées aux lieux d'infection, c.-à-d. dans les liquides et les tissus de l'organisme, sont plusieurs fois supérieures à celles existant dans le sérum. Le volume de distribution de la ciprofloxacine est de 2-3 l/kg à l'état d'équilibre. Comme la liaison aux protéines de la ciprofloxacine est faible (20-30%), et que la substance se trouve dans le plasma sous forme non ionisée essentiellement, pratiquement la totalité de la dose administrée peut diffuser librement dans l'espace extravasculaire. C'est comme cela que les concentrations dans certaines sérosités ou certains tissus peuvent être nettement supérieures aux concentrations sériques correspondantes.

Seules des concentrations minimes de ciprofloxacine se retrouvent dans le liquide céphalo-rachidien, le pic de concentration y étant de 6 - 10% du pic sérique.

Après administration IV ou orale, les concentrations de ciprofloxacine dans la bile sont plusieurs fois supérieures à ses concentrations sériques. Même dans le tissu et le liquide prostatiques, la concentration de ciprofloxacine après administration orale est supérieure à la concentration sérique.

Métabolisme

Trois des quatre métabolites de la ciprofloxacine montrent une activité antibactérienne comparable ou inférieure à celle de l'acide nalidixique. Le métabolite quantitativement le plus faible (formylciprofloxacine) est en même temps le plus actif, et son activité correspond dans une large mesure à celle de la norfloxacine.

Élimination

La demi-vie sérique moyenne est d'env. 4 heures. La fraction d'élimination rénale après une dose orale unique est de l'ordre de 56%. Après une perfusion intraveineuse, 71% de la dose administrée sont éliminés avec l'urine et 17.8% avec les fèces. L'excrétion non rénale de la ciprofloxacine se fait principalement par sécrétion transintestinale active et par métabolisation. Environ 10 à 20% d'une dose unique (orale ou parentérale) sont éliminés sous forme de métabolites. Les quantités retrouvées de chaque métabolite sont détaillées ci-dessous:

Un quatrième produit de dégradation (formylciprofloxacine) a été retrouvé à moins de 0.1% dans seulement quelques échantillons.

Plus de 90% de l'élimination rénale s'effectue dans les premières 24 heures. Une comparaison des paramètres pharmacocinétiques d'une administration intraveineuse sur deux et trois mois n'a fait ressortir aucun indice en faveur d'une accumulation de la ciprofloxacine, ni de ses métabolites.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Compte tenu du faible taux de métabolisation de la ciprofloxacine, une cumulation est improbable chez les patients insuffisants hépatiques.

Troubles de la fonction rénale

• Adultes:
  En cas d'insuffisance rénale (à partir d'une clairance de la créatinine <20 ml/min), la dose doit être divisée par deux ou l'intervalle posologique multiplié par deux.
• Enfants:
  Les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine de moins de 50 ml/min ont été exclus de l'étude menée avec des enfants souffrant d'une infection urinaire compliquée et d'une pyélonéphrite. Il n'existe aucune donnée relative à un ajustement posologique chez les enfants présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.

Patients âgés

Chez les malades âgés, la demi-vie d'élimination peut être prolongée: il convient donc de vérifier chez eux la clairance de la créatinine.

Enfants et adolescents

Les données relatives à la pharmacocinétique chez les patients pédiatriques sont limitées. Dans une étude menée avec des enfants atteints de mucoviscidose (âgés de plus d'un an), la C_max et l'AUC se sont avérées indépendantes de l'âge. La clairance était plus élevée que chez les adultes (sans mucoviscidose) et la dose utilisée dans l'étude était nettement plus élevée (calculée sur la base de mg/kg) que celle administrée aux adultes. Lors de doses répétées (10 mg/kg 3 fois par jour), aucune augmentation significative des paramètres C_max et AUC n'a été constatée. Au terme d'une perfusion intraveineuse de 10 mg/kg sur 1 heure chez 10 enfants âgés de moins d'un an présentant une septicémie grave, la C_max était de 6,1 mg/l (fourchette 4,6–8,3 mg/l) par rapport à une C_max de 7,2 mg/l chez les enfants de 1–5 ans (fourchette 4,7–11,8 mg/l). Dans les différents groupes d'âge, les AUC étaient de 17,4 mg*h/l (fourchette 11,8–32,0 mg*h/l) et de 16,5 mg*h/l (fourchette 11,0–23,8 mg*h/l). Ces taux se situent dans la fourchette déterminée chez les adultes traités par des doses thérapeutiques correspondantes. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de la population de patients pédiatriques présentant diverses infections, une demi-vie d'env. 4–5 heures a été calculée, et la biodisponibilité de la suspension administrée par voie orale est d'env. 50 à 80%.

Données précliniques

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de la ciprofloxacine peut être considérée comme très faible. Après une perfusion intraveineuse, la DL₅₀ était de 125–290 mg/kg en fonction de l'espèce animale, après administration orale de 2500–5000 mg/kg.

Toxicité chronique (études sur 6 mois)

Voie orale:

Les rats ou les singes ont toléré des doses allant jusqu'à 500 mg/kg ou 30 mg/kg sans présenter de lésion. Chez quelques singes du groupe de dosage maximal (90 mg/kg), on a observé des altérations des tubules rénaux distaux.

Voie parentérale:

Dans le groupe de dosage maximal (20 mg/kg), les singes ont présenté une légère augmentation du taux d'urée et de créatinine ainsi que des altérations des tubules rénaux distaux.

Mutagénicité

Les résultats des études de mutagénicité in vitro et in vivo n'ont fourni aucun signe d'un effet mutagène de la ciprofloxacine. Ce résultat concorde avec les résultats négatifs des études de carcinogénicité menées sur des rats et des souris.

Carcinogénicité

Dans des études de carcinogénicité sur des souris (21 mois) et des rats (24 mois) menées avec des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg de poids corporel par jour pour les souris et à 125 mg/kg de poids corporel par jour pour les rats (augmentation après la 22^e semaine à 250 mg/kg de poids corporel par jour), aucun indice d'un effet carcinogène n'a été constaté dans les groupes traités.

Toxicité sur la reproduction

La fertilité, le développement intra-utérin et le développement postnatal des jeunes animaux (rats), ainsi que la fertilité de la génération F1 n'ont pas été affectés par la ciprofloxacine. Aucun indice en faveur d'effets embryotoxiques ou tératogènes induits par la ciprofloxacine n'a été constaté. Le développement périnatal et postnatal des animaux n'a été influencé d'aucune manière. À la fin de la phase de développement, les jeunes animaux ne présentaient aucune lésion (examen histologique) au niveau des articulations.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Études spéciales de tolérance: études portant sur la tolérance articulaire

Comme cela est connu pour d'autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine provoque des lésions au niveau des articulations porteuses chez les jeunes animaux. L'intensité des lésions cartilagineuses dépend de l'âge, de l'espèce et de la dose, et un ménagement des articulations réduit sensiblement les lésions cartilagineuses. Les études menées avec des animaux adultes (rat, chien) n'ont fourni aucun indice en faveur de lésions cartilagineuses.

Dans une étude menée sur de jeunes chiens Beagle, un traitement de deux semaines par la ciprofloxacine administrée à des doses 1.3 à 3.5 fois supérieures à la dose thérapeutique, a provoqué des lésions articulaires significatives, qui ont été constatées encore au bout de 5 mois.

Remarques particulières

Incompatibilités

Il y a incompatibilité avec tous les solutés injectables/tous les médicaments physiquement ou chimiquement instables au pH des solutions de Ciproxine (p.ex. les pénicillines, l'héparine), particulièrement en cas d'association avec des solutions à pH alcalin (pH de la solution pour perfusion de Ciproxine: 3,9-4,5). Les signes optiques d'une incompatibilité sont p.ex. une précipitation, une floculation, une coloration.

Influence sur les méthodes de diagnostic

L'activité in vitro de la ciprofloxacine contre Mycobacterium tuberculosis peut entraîner des résultats bactériologiques faussement négatifs dans des échantillons de patients sous traitement par la ciprofloxacine.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

La préparation ne contient pas de conservateur. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 24 heures à 15-25 °C. Pour des raisons microbiologiques et en raison de la sensibilité à la lumière, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après ouverture.

Remarques particulières concernant le stockage

Tenir hors de la portée des enfants.

Conserver à 15-30 °C.

Un précipité peut se former à une température de conservation basse, qui se dissoudra à nouveau à température ambiante (15–25 °C). Il est donc recommandé de ne pas conserver la solution pour perfusion au réfrigérateur. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. L'efficacité totale est garantie pendant 3 jours à la lumière du jour.

Remarques concernant la manipulation

Pour faciliter l'utilisation, percer le bouchon du flacon perforable de la perfusion au niveau de l'anneau central. En perçant l'anneau extérieur, le bouchon du flacon perforable peut être endommagé.

L'administration intraveineuse de ciprofloxacine se fait sur une durée de 60 minutes. Tant que la compatibilité avec d'autres solutions pour perfusion ou d'autres médicaments n'a pas été démontrée, la solution doit toujours être perfusée séparément. La perfusion lente dans une grosse veine réduit à un minimum l'inconfort du patient et diminue le risque d'irritation veineuse.

La solution pour perfusion peut être injectée directement, ou après dilution préalable dans les solutions pour perfusion suivantes:

• solution physiologique de NaCl,
• solution Ringer et Ringer-lactate,
• solution de glucose à 5% et 10%,
• solution de fructose à 5% et à 10%,

Une solution pour perfusion trouble ne doit pas être utilisée.

Après le traitement intraveineux, il est possible de poursuivre avec une administration orale.

Numéro d’autorisation

47796 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, 8045 Zurich.

Mise à jour de l’information

Mars 2020.