Fraxiparine 0.3ml Injektionslösung 10 Fertigspritzen 0.3ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Nadroparinum calcicum.

Hilfsstoffe: Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Fraxiparine

Fertigspritzen 0,2 ml à ca. 17 mg Nadroparin corresp. 1'900 I.E. anti-Xa.

Fertigspritzen 0,3 ml à ca. 25 mg Nadroparin corresp. 2'850 I.E. anti-Xa.

Fertigspritzen 0,4 ml à ca. 33 mg Nadroparin corresp. 3'800 I.E. anti-Xa.

Graduierte Fertigspritzen 0,6 ml à ca. 50 mg Nadroparin corresp. 5'700 I.E. anti-Xa.

Graduierte Fertigspritzen 0,8 ml à ca. 67 mg Nadroparin corresp. 7'600 I.E. anti-Xa.

Graduierte Fertigspritzen 1 ml à ca. 83 mg Nadroparin corresp. 9'500 I.E. anti-Xa.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

-Prophylaxe der thrombo-embolischen Erkrankung venösen Ursprungs in der abdominalen und orthopädischen Chirurgie.

-Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarktes in Kombination mit Acetylsalicylsäure.

-Prophylaxe der Gerinnung im extrakorporalen Kreislauf während der Hämodialyse.

-Behandlung der tiefen Venenthrombosen.

Bei ausgedehnten proximalen Phlebothrombosen, insbesondere bei Beckenvenenthrombosen und bei Patienten mit Lungenembolien in der Anamnese, soll bis zum Vorliegen weiterer Studien die Behandlung mit unfraktioniertem, intravenösem Heparin erfolgen.

Dosierung/Anwendung

Technik der subkutanen Injektion

Die subkutane Injektion wird gewöhnlich in das Fettgewebe des Unterbauches appliziert, abwechslungsweise rechts und links der Mittellinie auf der Höhe der Crista iliaca. Dazu wird mit zwei Fingern eine Hautfalte gebildet und während der gesamten Injektionsdauer festgehalten. Die Nadel wird senkrecht eingestochen. Nach erfolgter Injektion die Nadel senkrecht zur Abdominaloberfläche herausziehen.

Übliche Tagesdosis/Dosisintervall

Prophylaktische Behandlung der venösen thrombo-embolischen Erkrankung

In der Abdominalchirurgie

Die erste Fraxiparine-Injektion soll ca. 2 Stunden vor der Intervention erfolgen. Die Standard-Dosierung ist 1 subkutane Injektion von 2'850 I.E. anti-Xa (0,3 ml) täglich.

In der Orthopädie

Verabreichungsrhythmus:die Prophylaxe basiert ebenfalls auf einer täglichen subkutanen Fraxiparine-Injektion.

1. Injektion: 12 Stunden vor der Intervention.

2. Injektion: 12 Stunden nach der Intervention.

3. Injektion: 24 Stunden nach der Intervention.

Die Prophylaxe muss in jedem Fall während der gesamten Risikoperiode und mindestens bis zur aktiven Mobilisierung des Patienten durchgeführt werden.

Bei chirurgischen Eingriffen mit mässigem Thrombogeneserisikound wenn die Patienten kein hohes Thromboembolierisiko aufweisen, lässt sich eine effiziente Prävention von Thromboembolien durch die tägliche Injektion einer Dosis von 2'850 I.E. erzielen.

Beispielsweise und in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten werden beichirurgischen Eingriffen mit hohem Thrombogeneserisiko (Hüft- und Knieoperationen) folgende Dosierungen empfohlen:

Für Patienten mit über 95 kg Körpergewicht beträgt die zu verabreichende Dosierung 38 I.E./kg/Tag an den ersten 3 Tagen nach der Operation (950 I.E. = 0,1 ml), dann 57 I.E./kg/Tag ab dem 4. Tag nach der Operation.

Behandlung der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarktes

Nadroparin wird zweimal täglich in Form von 2 subkutanen Injektionen (alle 12 Stunden) zu jeweils 86 I.E. anti-Xa/kg in Kombination mit Acetylsalicylsäure verabreicht (empfohlene Dosierungen: 75 bis 325 mg oral). Die initiale Dosis muss in Form einer i.v. Bolus-Injektion verabreicht werden, auf die unverzüglich eine subkutane Injektion von 86 I.E. anti-Xa/kg folgt.

Die Therapiedauer ist auf 6 Tage beschränkt. In Abhängigkeit vom Körpergewicht des Patienten werden folgende Dosierungen empfohlen:

Gerinnungshemmung im extrakorporalen Kreislauf während der Hämodialyse

Eine individuelle Optimierung der Dosis ist unter Berücksichtigung der technischen Eigenschaften der Dialyse notwendig. Zu Beginn der Dialysesitzung wird Fraxiparine für gewöhnlich als einmalige Dosis von 65 I.E. anti-Xa/kg in den arteriellen Teil des Dialysekreislaufs verabreicht. Als Richtlinie werden für Patienten, die keine hohen Blutungsrisiken aufweisen, die folgenden Dosen in Abhängigkeit von ihrem Körpergewicht empfohlen:

Bei Patienten mit hohem Blutungsrisiko, die einer Dialyse bedürfen, kann diese mit der Hälfte der Dosis durchgeführt werden.

Bei Hämodialysen, die länger als 4 Stunden dauern, kann eine zusätzliche Dosis verabreicht werden, die geringer ist als die erste.

Bei den folgenden Dialysen sollte die Dosierung den ursprünglich beobachteten Wirkungen angepasst werden.

Behandlung der ausgebildeten tiefen Venenthrombosen

Fraxiparine wird im Rhythmus von einer Injektion alle 12 Stunden während ca. 10 Tagen subkutan verabreicht. Die Injektionsdosis wird dem Gewicht des Patienten angepasst (so wie sie in den klinischen Studien bestimmt wurde) und beträgt 85 I.E. anti-Xa pro kg Körpergewicht.

Um die Therapie zu erleichtern, wird aus Sicherheitsgründen empfohlen, die Fertigspritzen zu benützen. Als Beispiel werden folgende Dosierungen vorgeschlagen:

Für Patienten mit über 100 kg Körpergewicht oder wenn sich eine genauere Anpassung der Dosis an das Gewicht des Patienten als nötig erweisen sollte, sind graduierte Fertigspritzen zu 1 ml (9'500 I.E.) erhältlich.

Bemerkungen

Obwohl die Anti-Xa-Aktivität nicht unbedingt mit der therapeutischen Wirksamkeit korreliert ist, kann sie gemessen werden, um die individuelle Sensibilität der Patienten zu bestimmen, insbesondere im Fall der klinischen Wirkungslosigkeit, von Blutungen oder Niereninsuffizienz. Die Blutentnahme muss im Allgemeinen am 2. Behandlungstag zwischen der 3. und 4. Stunde nach der Injektion vorgenommen werden. Die Bestimmung erfolgt normalerweise nach dem amidolytischen Verfahren, wobei der zu berücksichtigende therapeutische Bereich im Allgemeinen zwischen 0,5 und 1 I.E. anti-Xa amidolytisch liegt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nadroparin Calcium wurden bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht. Deshalb wird die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten ist keine Dosisanpassung erforderlich, vorausgesetzt dass keine Nierenfunktionsstörung vorliegt. Es wird empfohlen, vor Einleitung der Behandlung die Nierenfunktion abzuklären (siehe nachfolgenden Abschnitt «Nierenfunktionsstörung» und «Pharmakokinetik»).

Nierenfunktionsstörung

-Thromboembolieprophylaxe

Eine Dosisreduktion ist bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance über oder gleich 50 ml/min) nicht erforderlich.

Eine mittelschwere bis schwere Nierenfunktionsstörung ist mit einer erhöhten Nadroparin-Exposition assoziiert. Diese Patienten tragen ein erhöhtes Risiko für Thromboembolien und Blutungen.

Falls eine Dosisreduktion bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (30 ml/min ≤ ClCr <50 ml/min) vom verschreibenden Arzt, unter Berücksichtigung der individuellen Risikofaktoren für Blutungen und Thromboembolien, als angemessen erachtet wird, sollte die Dosis, womöglich unter Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität, angepasst werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min) wird die Anwendung von Fraxiparine auch in präventiven Indikationen nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

-Behandlung der ausgebildeten tiefen Venenthrombosen, der instabilen Angina pectoris und des Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarktes

Eine Dosisreduktion ist bei Patienten mit leichter Einschränkung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance über oder gleich 50 ml/min) nicht erforderlich.

Die Anwendung von Fraxiparine in kurativer Dosis bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (30 ml/min ≤ ClCr <50 ml/min) wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Nadroparin in therapeutischer Dosierung ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Leberfunktionsstörung

Zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen liegen keine Untersuchungen vor.

Spinal-/Epidural-Anästhesie/spinale Lumbalpunktion

Die speziellen Empfehlungen zum Zeitpunkt der Gabe von Nadroparin im Rahmen der Spinal-/Epiduralanästhesie bzw. der spinalen Lumbalpunktion sollten befolgt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

-Allergische Reaktionen auf Nadroparin oder einen Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.

-Vorgeschichte von Thrombozytopenie unter Nadroparin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

-Thrombozytopenie bei Patienten, welche in Gegenwart von Nadroparin einen positiven In-vitro-Aggregationstest aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

-Aktive Blutung oder erhöhtes Blutungsrisiko im Zusammenhang mit Hämostasestörungen mit Ausnahme von disseminierter intravaskulärer Koagulation, die nicht durch Heparin induziert ist.

-Heparinintoleranz.

-Hämorrhagische Manifestationen oder Diathesen (mit Ausnahme derjenigen, die auf eine Verbrauchskoagulopathie hinweisen).

-Organische Läsionen, die bluten könnten (zum Beispiel: Magen-Darm-Ulzera im Entwicklungsstadium).

-Hämorrhagischer zerebrovaskulärer Insult.

-Akute bakterielle Endokarditis.

-Nach chirurgischen Eingriffen an Gehirn und Rückenmark.

-Schwere und unkontrollierte Hypertonie.

-Schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) bei Patienten in kurativer Behandlung, abgesehen von der speziellen Situation der Dialyse.

-Die Therapie von Phlebothrombosen mit niedrigmolekularen Heparinen ist während der Schwangerschaft kontraindiziert, bis umfassendere Informationen vorliegen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Heparin-induzierte Thrombozytopenie

-Aufgrund eines durch Heparin-induzierten Thrombozytopenie-Risikos immunologischen Ursprungs wird empfohlen, die Thrombozytenzahl während der Behandlung mit Nadroparin regelmässig (mindestens wöchentlich) zu überprüfen.

-Einige seltene Fälle von Thrombozytopenie, gelegentlich schwerwiegender Natur, sind beobachtet worden. Diese kann, muss aber nicht, mit einer arteriellen oder venösen Thrombose verbunden sein. In solchen Fällen muss die Behandlung abgesetzt werden. Diese Diagnose sollte in folgenden Fällen in Betracht gezogen werden:

-Thrombozytopenie

-jeglicher signifikanter Abfall der Plättchenzahl (30–50% des Basiswertes)

-Verschlechterung der initialen Thrombose während der Therapie

-während der Therapie auftretende Thrombose

-disseminierte intravasale Koagulation.

Diese Effekte sind möglicherweise von immuno-allergischer Natur und treten im Falle einer ersten Behandlung zwischen dem 5. und dem 21. Behandlungstag auf, können aber bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombozytopenie in der Anamnese auch sehr viel früher auftreten.

-Bei Patienten mit einer durch (entweder unfraktioniertes oder niedermolekulares) Heparin verursachten Thrombozytopenie in der Vorgeschichte kann eine Behandlung mit Nadroparin in Betracht gezogen werden, wenn die Heparin-Behandlung unerlässlich ist. In derartigen Fällen müssen eine klinische Überwachung und eine Kontrolle der Plättchenzahl mindestens täglich erfolgen. Bei Auftreten einer Thrombozytopenie muss die Behandlung sofort abgebrochen werden, da Fälle frühzeitiger Rezidive beschrieben worden sind.

-Bei Patienten, die eine durch Nadroparin bedingte Thrombozytopenie aufweisen, muss Nadroparin nach Möglichkeit durch eine andere Antithrombotika-Klasse abgelöst werden. Wenn dieser Medikationstyp nicht verfügbar ist, kann die Substitution durch ein anderes niedermolekulares Heparin in Betracht gezogen werden, wenn die Heparin-Behandlung sich als unumgänglich erweist. In diesem Fall muss die Überwachung mindestens täglich erfolgen, und die Behandlung muss so kurz wie möglich sein, denn es sind Fälle beschrieben worden, in denen die Thrombozytopenie trotz der Substitution durch ein anderes Heparin fortbestand.

-Es wurde über Einzelfälle berichtet, in denen ein niedermolekulares Heparin auch nach einem negativem Thrombozytenaggregationstest eine Thrombozytopenie verursacht hat. Bei Verdacht oder anamnestischen Hinweisen auf eine Thrombozytopenie ist eine Thrombozytenzählung indiziert.

In vitro durchgeführte Thrombozytenaggregationstests liefern nur eine begrenzte Information für die Diagnose einer Heparin-induzierten Thrombozytopenie.

Risikoerkrankungen

Bei der Verabreichung von Nadroparin in folgenden Situationen ist Vorsicht geboten, da das Blutungsrisiko erhöht sein kann:

-Leberinsuffizienz.

-Niereninsuffizienz (eventuell Reduzierung der Dosen).

Nadroparin wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden, was bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu erhöhten Nadroparin-Expositionen führt (siehe «Pharmakokinetik – Niereninsuffizienz»). Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion tragen ein erhöhtes Risiko für Blutungen und sollten mit Vorsicht behandelt werden.

-Bei Patienten, die eine mittelschwere Niereninsuffizienz aufweisen: die Anwendung von Fraxiparine in kurativer Dosis wird nicht empfohlen.

-Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/Min.): die Verordnung von Fraxiparine ist bei kurativen Indikationen – abgesehen von der besonderen Situation der Dialyse – kontraindiziert und wird bei präventiven Indikationen nicht empfohlen (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

-Schwere arterielle Hypertonie.

-Magen-Darm-Ulzera in der Vorgeschichte (oder im Fall anderer, früherer, zu Blutungen neigender Organläsionen).

-Gefässerkrankung der Aderhaut unabhängig von der Ätiologie.

-Chirurgischer Eingriff am Auge.

Ältere Patienten

Bei betagten Patienten ist die Elimination leicht verzögert. Diese Veränderung hat keinen Einfluss auf die Dosen und den Rhythmus der Injektionen zur Präventivbehandlung, solange die Nierenfunktion dieser Patienten innerhalb annehmbarer Grenzen bleibt, das heisst nur geringfügig verändert ist. Bei kurativer Behandlung wird die Messung der Anti-Xa-Aktivität empfohlen.

Vor Einleitung einer Nadroparin-Behandlung bei betagten Patienten von 75 Jahren und darüber ist es unerlässlich, die Nierenfunktion mit Hilfe der Cockcroft-Formel zu evaluieren: Clcr = [(140 – Alter) × Gewicht): (0,814 × Serum-Kreatinin)], in der das Alter in Jahren, das Gewicht in kg und der Serum-Kreatinin-Wert in µmol/l ausgedrückt sind. Diese Formel gilt für Patienten männlichen Geschlechts und muss für Frauen durch Multiplikation des Resultats mit 0,85 korrigiert werden.

Hyperkaliämie

Heparin kann die Aldosteronsekretion in den Nebennieren unterdrücken und so zu einer Hyperkaliämie führen, im besonderen bei Patienten mit erhöhten Kalium-Plasmaspiegeln oder bei Patienten mit Hyperkaliämie-Risiko infolge Diabetes mellitus, chronischem Nierenversagen, vorexistierender metabolischer Azidose oder infolge Einnahme von Medikamenten (z.B. ACE-Inhibitoren, nicht-steroidale Antiphlogistika [NSAR]).

Das Risiko einer Hyperkaliämie scheint sich mit der Dauer der Therapie zu erhöhen, ist jedoch üblicherweise reversibel. Der Kalium-Plasmaspiegel sollte bei Risikopatienten überwacht werden.

Spinal-/Epidural-Anästhesie/spinale Lumbalpunktion und gleichzeitige Anwendung von Medikamenten

Das Risiko von Spinal-/Epidural-Hämatomen ist erhöht bei der Verwendung von Epidural-Dauerkathetern oder bei gleichzeitiger Anwendung von Medikamenten, die die Blutgerinnung beeinflussen (wie NSAR, Plättchenaggregationshemmer, andere Antikoagulantien). Bei traumatischer oder wiederholter epiduraler oder spinaler Punktion scheint das Risiko ebenfalls erhöht zu sein.

In folgenden Situationen sollte die gleichzeitige Verschreibung einer Spinal-/Epidural-Anästhesie und einer Therapie mit Antikoagulantien deshalb nach einer individuellen Nutzen/Risiko-Beurteilung entschieden werden:

-bei Patienten die bereits mit Antikoagulantien behandelt werden, muss das Nutzen/Risiko-Verhältnis einer Spinal-/Epidural-Anästhesie sorgfältig abgewogen werden;

-bei Patienten, bei denen ein chirurgischer Eingriff mit einer Spinal-/Epidural-Anästhesie geplant ist, muss der Nutzen einer Therapie mit Antikoagulantien sorgfältig gegenüber den Risiken beurteilt werden.

Im Fall einer spinalen Lumbalpunktion oder einer Spinal-/Epidural-Anästhesie sollte zwischen der Injektion von Nadroparin und der Einführung bzw. Entfernung des Spinal-/Epiduralkatheters oder der Nadel ein Zeitraum von mindestens 12 Stunden bei prophylaktischer Dosierung bzw. von 24 Stunden bei therapeutischer Dosierung eingehalten werden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion können auch längere Zeiträume erwogen werden.

Die Patienten sollten oft auf objektive und subjektive Symptome neurologischer Schädigungen kontrolliert werden. Falls eine neurologische Läsion festgestellt wird, sollte unverzüglich mit einer Behandlung begonnen werden.

Salicylate, nicht-steroidale Antiphlogistika und Thrombozytenaggregationshemmer

Bei der Prophylaxe oder Behandlung venöser thromboembolischer Störungen und bei der Prävention der Gerinnselbildung während der Hämodialyse wird von der gleichzeitigen Anwendung folgender Medikamente zusammen mit Nadroparin abgeraten, da sie das Blutungsrisiko erhöhen können: Acetylsalicylsäure oder andere Salicylate, nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAR, in analgetischen und antipyretischen Dosen), Thrombozytenaggregationshemmer (siehe «Interaktionen»). Falls Kombinationen dieser Art unvermeidbar sind, ist ein sorgfältiges klinisches und biologisches Monitoring notwendig.

Bei instabiler Angina pectoris und der Behandlung des Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkts wird jedoch empfohlen, Nadroparin zusammen mit Acetylsalicylsäure in einer Dosierung von bis zu 325 mg/Tag zu verabreichen (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung» und «Interaktionen»).

Hautnekrose

Von Hautnekrosen wurde sehr selten berichtet. Diesen geht das Auftreten von Purpura oder (infiltrierten oder schmerzhaften) erythematösen Plaques (mit oder ohne Allgemeinsymptome) voran. In solchen Fällen ist ein sofortiges Absetzen der Behandlung notwendig.

Allgemein

-Bei hohem Blutungsrisiko wird die Anwendung von intravenösem Standardheparin empfohlen (Vorteil der kurzen Halbwertszeit und Möglichkeit der raschen Neutralisierung durch Protamin).

-Nicht intramuskulär verabreichen.

-Die Schutzkappe der Fertigspritzen kann Latexgummi natürlichen Ursprungs enthalten, welcher bei Personen mit Latex-Überempfindlichkeit allergische Reaktionen auslösen könnte.

-Der Inhalt der Fertigspritze ist auf einmal zu verwenden (kein Konservierungsmittel).

Interaktionen

Die gleichzeitige Verabreichung der folgenden Medikamente zusammen mit Nadroparin wird nicht empfohlen:

Acetylsalicylsäure oder andere Salicylate (ausser in den nachstehend genannten Fällen), nichtsteroidale Antiphlogistika (NSAR), Thrombozytenaggregationshemmer (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), da sie das Blutungsrisiko erhöhen.

Bei instabiler Angina pectoris und der Behandlung des Nicht-Q-Wellen-Myokardinfarkts sollte Nadroparin zusammen mit Acetylsalicylsäure in der Dosierung von bis zu 325 mg pro Tag verabreicht werden (siehe Kapitel «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Verabreichung der folgenden Medikamente erfordert besondere Vorsicht

Orale Antikoagulantien, systemische Glukokortikoide und Dextrane (Plasmaersatzstoffe). Bei Patienten unter Nadroparin sollte bei Beginn einer oralen Therapie mit Antikoagulantien die Behandlung mit Heparin so lange fortgesetzt werden, bis der erforderliche INR (International Normalized Ratio) erreicht ist.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es gibt keine klinischen Studien zur Auswirkung von Nadroparin auf die Fertilität.

Tierversuche mit Fraxiparine zeigen, dass dieses weder embryotoxisch noch teratogen ist. Die klinischen Befunde in Bezug auf die Passage der Plazentaschranke bei schwangeren Frauen sind begrenzt: Eine Studie an 68 schwangeren Frauen hat gezeigt, dass kurz vor der Entbindung durch Kaiserschnitt verabreichtes Nadroparin die Plazentaschranke passiert. Bis jetzt sind keine weiteren, relevanten, epidemiologischen Daten verfügbar.

Folglich wird von der Verabreichung von Nadroparin während der Schwangerschaft abgeraten, es sei denn, es besteht dringende Notwendigkeit. Überdies sollte Nadroparin aufgrund des Blutungsrisikos rechtzeitig vor der Entbindung abgesetzt werden.

Es sind nur begrenzte Informationen über die Ausscheidung von Nadroparin in die Muttermilch verfügbar. Folglich sollte Nadroparin stillenden Frauen vorzugsweise nicht verabreicht werden (siehe auch «Kontraindikationen»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Zur Klassifikation der Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen wurden die folgenden Definitionen verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: an verschiedenen Stellen kann es zu Blutungserscheinungen kommen, häufiger bei Patienten, die andere Risikofaktoren aufweisen (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Selten: Thrombozytopenie, Heparin-induzierte Thrombozytopenie eingeschlossen (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Thrombozytose.

Sehr selten: Eosinophilie, die bei Absetzen der Behandlung reversibel ist.

Störungen des Immunsystems

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen inklusive Gefässödeme sowie Hautreaktionen, anaphylaktoide Reaktion.

Erkrankungen des Nervensystems

Unbekannt: Kopfschmerz, Migräne.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: reversible Hyperkaliämie infolge der durch Heparin induzierten Aldosteronsuppression, insbesondere bei Risikopatienten (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hepatobiliäre Störungen

Häufig: gewöhnlich vorübergehende Erhöhung der Transaminasen.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Hautausschlag, Urtikaria, Erythem, Pruritus.

Sehr selten: Hautnekrose, üblicherweise an der Injektionsstelle (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems

Sehr selten: Priapismus.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: an der Injektionsstelle können leichte Hämatome auftreten. In manchen Fällen ist das Auftreten fester Knötchen zu beobachten, was jedoch nicht auf eine Verkapselung von Heparin hinweist. Diese Knötchen verschwinden üblicherweise nach ein paar Tagen.

Häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle.

Selten: Calcinose an der Injektionsstelle. Calcinose tritt häufiger bei Patienten mit einer abnormalen Calcium oder Phosphatbalance auf, wie z.B. in einigen Fällen von chronischer Niereninsuffizienz.

Überdosierung

Symptome und Anzeichen: Blutung ist das wichtigste klinische Anzeichen für eine subkutane oder intravenöse Überdosierung. Die Anzahl der Thrombozyten und andere Koagulationsparameter sollten bestimmt werden. Kleinere Blutungen erfordern nur in seltenen Fällen eine spezielle Therapie, so dass eine Senkung oder verzögerte Verabreichung der nächsten Nadroparingaben in den meisten Fällen ausreicht.

Behandlung: Der Einsatz von Protaminchlorhydrat sollte schweren Fällen vorbehalten bleiben. Protaminchlorhydrat neutralisiert nach langsamer intravenöser Injektion die schwache antikoagulierende Aktivität von Nadroparin-Calcium, während eine restliche Anti-Xa-Aktivität – ohne Einfluss auf das Bluten – aufrechterhalten wird.

Unter diesen Bedingungen neutralisiert 1 internationale Einheit Protaminchlorhydrat ca. 1,52 I.E. anti-Xa von Nadroparin. Eine Überdosierung von Protamin muss verhindert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B01AB06

Wirkungsmechanismus und Pharmakodynamik

Nadroparin ist ein niedermolekulares Heparin (mittlere Molmasse 4'300 Dalton), das mittels Depolymerisation aus der Darmschleimhaut des Schweines hergestellt wird. Es übt eine starke Anti-Xa-Faktor-Aktivität (zwischen 95 und 130 I.E./mg) aus und weist ein Verhältnis «Anti-Xa-Faktor-Aktivität/Anti-IIa-Faktor-Aktivität» zwischen 2,5 und 4 auf.

Fraxiparine ist ein Antithrombotikum mit Glycosaminoglycanstruktur, in welchem die antithrombotische Aktivität des Heparins von der antikoagulierenden getrennt wurde.

Fraxiparine entwickelt somit eine sofortige und langanhaltende antithrombotische Wirkung, stärker als diejenige des Heparins, mit einem beschränkten Blutungsrisiko sowie einer schwachen antikoagulierenden Wirkung.

Fraxiparine beeinflusst die Blutungszeit bei vorgeschriebener Dosierung nicht. Nach subkutaner Injektion wird der zirkulierende Faktor Xa vermehrt gehemmt, ohne dass dabei die Blutgerinnung bedeutsam beeinflusst wird.

Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Fraxiparine wurden hauptsächlich anhand des Verlaufs der Anti-Xa-Faktor-Aktivität im Plasma gemessen. Die klinischen Studien zur Wirksamkeit von Fraxiparine wurden bei subkutaner Applikation des Präparates an der Bauchwand durchgeführt.

Absorption

Nach subkutaner Injektion in die Bauchwand erfolgt die Resorption von Nadroparin rasch und zu fast 100%; die maximale Aktivität im Plasma wird um die 3. Stunde beobachtet.

In einer kleinen Bioverfügbarkeitsstudie bei 20 gesunden Probanden konnte gezeigt werden, dass bei Applikation von 7'500 IU des Präparates am Oberschenkel eine vergleichbare, wenngleich etwas geringere Exposition erreicht wird, als nach Applikation des Präparates in die Bauchwand (mittlere AUC 0–24 h ratio Oberschenkel/Bauchwand 0,89 (CI 90% 0,79–1,00) in «Institut Choay units», und mittlere AUC 0–24 h ratio 0,92 (CI 90% 0,84–1,00) gemäss «International low-molecular weight Heparin standard».

Distribution

Die Halbwertszeit der Anti-Xa-Aktivität der niedermolekularen Heparine ist im Vergleich zu den unfraktionierten Heparinen länger. Diese Halbwertszeit liegt in der Grössenordnung von 3,5 Stunden.

Hingegen verschwindet die Anti-IIa-Aktivität im Fall der niedermolekularen Heparine schneller aus dem Plasma als die Anti-Xa-Aktivität.

Nadroparin bindet sich fast vollständig an Plasmaproteine.

Metabolismus

Die Metabolisierung findet im retikuloendothelialen System (insbesondere in der Leber) statt.

Elimination

Die Elimination erfolgt hauptsächlich über die Niere in wenig oder nicht metabolisierter Form. Die Eliminationshalbwertszeit, über die Anti-Xa-Aktivität berechnet, beträgt ca. 3,5 Stunden. Diese hält mindestens 18 Stunden nach einer Injektion von 2'850 I.E. anti-Xa an.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Ältere Patienten

Die Nierenfunktion nimmt in der Regel mit zunehmendem Alter ab, so dass die Elimination bei älteren Patienten verzögert sein kann (siehe «Pharmakokinetik – Niereninsuffizienz»). Die Möglichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion in dieser Altersgruppe sollte in Erwägung gezogen und die Dosierung entsprechend angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Niereninsuffizienz

Im Rahmen einer klinischen Studie über die Pharmakokinetik von intravenös verabreichtem Nadroparin (41 I.E./kg nach WHO) bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen unterschiedlicher Ausprägung wurde eine Korrelation zwischen der Nadroparin-Clearance und der Kreatinin-Clearance festgestellt.

Im Vergleich zu gesunden Probanden waren bei Patienten mit mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 36–43 ml/min) sowohl die mittlere AUC wie auch die Eliminationshalbwertszeit um 52 resp. 39% erhöht. Bei diesen Patienten war die mittlere Plasma-Clearance auf 63% des Normalwerts gesenkt. In der Studie wurden starke interindividuelle Schwankungen beobachtet. In Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 10–20 ml/min) waren die mittlere AUC und die Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden um 95 resp. 112% erhöht. Die Plasma-Clearance von Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 50% vermindert. Bei Hämodialyse-Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 3–6 ml/min) waren die mittlere AUC und die Eliminationshalbwertszeit im Vergleich zu gesunden Probanden um 62% resp. 65% erhöht. Die Plasma-Clearance von Hämodialyse-Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz war im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion um 67% vermindert (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance >30 ml/Min.):In manchen Fällen kann eine Kontrolle der zirkulierenden Anti-Xa-Aktivität von Nutzen sein, um eine Überdosierung bei kurativen Indikationen auszuschliessen.

Hämodialyse-Patienten

Das niedermolekulare Heparin wird in das arterielle Schlauchsystem des Dialysekreislaufs in Dosen injiziert, die ausreichen, um die Gerinnung des Blutes zu verhindern. Im Prinzip kommt es bei den verwendeten Dosen nicht zu einem Übergang des niedermolekularen Heparins in den systemischen Kreislauf. Die pharmakokinetischen Parameter sind folglich a priori nicht verändert, ausser im Fall einer Überdosierung, bei der die Passage in den allgemeinen Kreislauf im Zusammenhang mit der terminalen Niereninsuffizienz zu einer hohen Anti-Xa-Aktivität führen kann.

Präklinische Daten

Nadroparin hat keinen negativen Effekt auf die Fruchtbarkeit der Ratte gezeigt. Studien bei der Ratte und bei dem Kaninchen haben weder eine embryotoxische noch eine teratogene Wirkung gezeigt. Verschiedene Tests, um einen eventuellen mutagenen Effekt herauszufinden, haben alle negative Resultate ergeben. Nach einer karzinogenen Wirkung wurde nicht geforscht.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudie durchgeführt wurde, darf dieses Präparat nicht mit anderen Präparaten gemischt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Wie unter unfragmentiertem Heparin ist nicht auszuschliessen, dass Nadroparin die folgenden klinisch-chemischen Untersuchungen verfälschen kann:

-Messung der Cholesterinämie (Angabe zu niedriger Werte).

-Messung der T3- und T4-Werte (Angabe zu hoher Werte).

-Messung der Glykämie (Angabe zu hoher Werte).

-Bromsulphthalein-Test.

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Fraxiparine muss bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

47408 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stand der Information

Juni 2019

Composizione

Principio attivo: nadroparinum calcicum.

Sostanze ausiliarie: aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Fraxiparine

Siringhe preriempite 0,2 ml da ca. 17 mg di nadroparina corrisp. a 1'900 U.I. di anti-Xa.

Siringhe preriempite 0,3 ml da ca. 25 mg di nadroparina corrisp. a 2'850 U.I. di anti-Xa.

Siringhe preriempite 0,4 ml da ca. 33 mg di nadroparina corrisp. a 3'800 U.I. di anti-Xa.

Siringhe preriempite graduate 0,6 ml da ca. 50 mg di nadroparina corrisp. a 5'700 U.I. di anti-Xa.

Siringhe preriempite graduate 0,8 ml da ca. 67 mg di nadroparina corrisp. a 7'600 U.I. di anti-Xa.

Siringhe preriempite graduate 1 ml da ca. 83 mg di nadroparina corrisp. a 9'500 U.I. di anti-Xa.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

- Profilassi della malattia tromboembolica di origine venosa nella chirurgia addominale e ortopedica.

- Trattamento dell'angina pectoris instabile e dell'infarto miocardico non-Q in combinazione con acido acetilsalicilico.

- Profilassi della coagulazione nella circolazione extracorporea durante l'emodialisi.

- Trattamento delle trombosi venose profonde.

In caso di flebotrombosi prossimali estese, in particolare in caso di trombosi venose pelviche e in pazienti con embolie polmonari in anamnesi, finché non saranno disponibili ulteriori studi, i pazienti devono essere trattati con eparina endovenosa non frazionata.

Posologia/Impiego

Tecnica di iniezione sottocutanea

Generalmente l'iniezione sottocutanea viene praticata nel tessuto adiposo della parete addominale inferiore, alternando il lato destro e il sinistro della linea mediana all'altezza della cresta iliaca, formando con due dita una plica cutanea da mantenere per l'intera durata dell'iniezione. L'ago viene introdotto perpendicolarmente e al termine dell'iniezione viene estratto perpendicolarmente rispetto alla superficie addominale.

Dose giornaliera abituale/Intervallo posologico

Trattamento profilattico della malattia tromboembolica venosa

In chirurgia addominale

La prima iniezione di Fraxiparine deve essere effettuata ca. 2 ore prima dell'intervento. La posologia standard è di 1 iniezione sottocutanea da 2'850 U.I. di anti-Xa. (0,3 ml) al giorno.

In ortopedia

Frequenza di somministrazione:anche per la profilassi si usa un'iniezione sottocutanea di Fraxiparine al giorno.

1a iniezione: 12 ore prima dell'intervento.

2a iniezione: 12 ore dopo l'intervento.

3a iniezione: 24 ore dopo l'intervento.

In ogni caso la profilassi deve essere effettuata per l'intero periodo di rischio e almeno fino alla mobilizzazione attiva del paziente.

In caso di interventi chirurgici con rischio intermedio di trombogenesi e se i pazienti non presentano rischio elevato di tromboembolia, l'iniezione quotidiana di una dose da 2'850 U.I. consente una prevenzione efficiente delle tromboembolie.

A titolo di esempio e in funzione del peso del paziente, negli interventi chirurgici con rischio elevato di trombogenesi (interventi d'anca e di ginocchio) si raccomandano le seguenti posologie:

Per pazienti con peso corporeo superiore a 95 kg la posologia da somministrare è di 38 U.I./kg/giorno nei primi 3 giorni successivi all'intervento (950 U.I. = 0,1 ml) e successivamente 57 U.I./kg/giorno a partire dal 4° giorno post-operatorio.

Trattamento dell'angina pectoris instabile e dell'infarto miocardico non-Q

La nadroparina viene somministrata due volte al giorno in 2 iniezioni sottocutanee (a distanza di 12 ore) da 86 U.I. di anti-Xa/kg in combinazione con acido acetilsalicilico (posologie raccomandate: 75-325 mg per via orale). La dose iniziale deve essere somministrata mediante un'iniezione e.v. in bolo immediatamente seguita da un'iniezione sottocutanea di 86 U.I. di anti-Xa/kg.

La durata della terapia è limitata a 6 giorni. A seconda del peso corporeo del paziente si raccomandano le seguenti posologie:

Inibizione della coagulazione nella circolazione extracorporea durante l'emodialisi

È necessaria un'ottimizzazione individuale della dose tenendo conto delle caratteristiche tecniche della dialisi. All'inizio della seduta dialitica, Fraxiparine viene solitamente somministrato in dose singola da 65 U.I. di anti-Xa/kg nel comparto arterioso del circuito dialitico. A titolo indicativo, per i pazienti che non presentano rischi di sanguinamento elevati si raccomandano le seguenti dosi in funzione del peso corporeo:

Nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento che necessitano di dialisi, è possibile effettuare la dialisi con la dose dimezzata.

Nelle emodialisi di durata superiore a 4 ore è possibile somministrare una dose aggiuntiva, inferiore alla prima.

Nelle seguenti dialisi la posologia dovrebbe essere adattata agli effetti osservati inizialmente.

Trattamento delle trombosi venose profonde insorte

Fraxiparine viene somministrato per via sottocutanea, 1 iniezione ogni 12 ore, per ca. 10 giorni. La dose per l'iniezione viene aggiustata in base al peso del paziente (come determinato negli studi clinici) ed è di 85 U.I. di anti-Xa/kg di peso corporeo.

Al fine di facilitare la terapia, per motivi di sicurezza si raccomanda l'uso delle siringhe preriempite. A titolo di esempio si propongono le seguenti posologie:

Per pazienti con peso corporeo superiore a 100 kg o qualora risultasse necessario un aggiustamento più preciso della dose in base al peso, sono disponibili siringhe preriempite graduate da 1 ml (9'500 U.I.).

Osservazioni

Benché l'attività anti-Xa non sia necessariamente correlata all'efficacia terapeutica, è possibile misurarla per determinare la sensibilità individuale dei pazienti, in particolare in caso di inefficacia clinica, sanguinamenti o insufficienza renale. Generalmente il prelievo di sangue deve essere effettuato il 2° giorno di trattamento, tra la 3a e la 4a ora post-iniezione. La determinazione avviene normalmente con il metodo amidolitico, in cui l'intervallo terapeutico di riferimento è generalmente compreso tra 0,5 e 1 U.I. di anti-Xa.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di nadroparina calcica nei pazienti pediatrici non è stata esaminata, pertanto non se ne raccomanda l'uso nei bambini e negli adolescenti.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani non sono necessari aggiustamenti della dose, purché non siano presenti disturbi della funzionalità renale. Si raccomanda un accertamento della funzionalità renale prima di avviare il trattamento (vedere paragrafo successivo «Disturbo della funzionalità renale» e «Farmacocinetica»).

Disturbo della funzionalità renale

- Profilassi delle tromboembolie

In pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina pari o superiore a 50 ml/min) non è necessaria una riduzione della dose.

Un disturbo della funzionalità renale da moderato a grave è associato a un'aumentata esposizione a nadroparina. Questi pazienti presentano un rischio più elevato di tromboembolie e sanguinamenti.

Qualora il medico prescrittore, tenendo conto dei fattori di rischio individuali per i sanguinamenti e le tromboembolie, ritenga opportuna una riduzione della dose in pazienti con disturbo moderato della funzionalità renale (30 ml/min ≤ ClCr <50 ml/min), la dose dovrebbe essere aggiustata, laddove possibile, previa determinazione dell'attività anti-Xa (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

In pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo (clearance della creatinina <30 ml/min) non si raccomanda l'utilizzo di Fraxiparine neppure nelle indicazioni di prevenzione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

- Trattamento delle trombosi venose profonde insorte, dell'angina pectoris instabile e dell'infarto miocardico non-Q

In pazienti con lieve compromissione della funzionalità renale (clearance della creatinina pari o superiore a 50 ml/min) non è necessaria una riduzione della dose.

Non si raccomanda l'utilizzo di Fraxiparine in dose curativa in pazienti con insufficienza renale moderata (30 ml/min ≤ ClCr <50 ml/min) (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo, nadroparina alla posologia terapeutica è controindicata (vedere «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Disturbo della funzionalità epatica

Non sono disponibili studi su pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Anestesia spinale/epidurale / puntura lombare spinale

Si dovrebbero osservare le raccomandazioni speciali relative al momento di somministrazione di nadroparina nell'ambito dell'anestesia spinale/epidurale o della puntura lombare spinale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

- Reazioni allergiche a nadroparina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

- Storia precedente di trombocitopenia durante il trattamento con nadroparina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

- Trombocitopenia in pazienti che in presenza di nadroparina presentano un risultato positivo al test di aggregazione in vitro (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

- Sanguinamento attivo o aumentato rischio di sanguinamento associato a disturbi dell'emostasi, ad eccezione della coagulazione intravascolare disseminata non indotta da eparina.

- Intolleranza a eparina.

- Manifestazioni o diatesi emorragiche (ad eccezione di quelle indicative di una coagulopatia).

- Lesioni organiche che potrebbero sanguinare (ad es. ulcera gastrointestinale in stadio di sviluppo).

- Accidente cerebrovascolare emorragico.

- Endocardite batterica acuta.

- Post-operatorio di interventi cerebrali e spinali.

- Ipertensione grave e non controllata.

- Insufficienza renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min) in pazienti in trattamento curativo, a prescindere dalla situazione speciale della dialisi.

- La terapia di flebotrombosi con eparine a basso peso molecolare è controindicata durante la gravidanza finché non saranno disponibili informazioni più esaustive.

Avvertenze e misure precauzionali

Trombocitopenia indotta da eparina

- A causa di un rischio di trombocitopenia indotta da eparina di origine immunologica si raccomanda di controllare regolarmente (almeno su base settimanale) la conta piastrinica durante il trattamento con nadroparina.

- Sono stati osservati alcuni rari casi di trombocitopenia, occasionalmente di natura grave. Questa può ma non deve necessariamente essere associata a una trombosi venosa o arteriosa. In tali casi il trattamento deve essere interrotto. Questa diagnosi dovrebbe essere presa in considerazione nei seguenti casi:

- trombocitopenia

- qualunque calo significativo della conta piastrinica (30–50% del valore basale)

- peggioramento della trombosi iniziale durante la terapia

- principio di trombosi durante la terapia

- coagulazione intravascolare disseminata.

Questi effetti sono probabilmente di natura immuno-allergica e, nel caso di un primo trattamento, si verificano tra il 5° e il 21° giorno di trattamento, ma possono manifestarsi anche molto più precocemente in pazienti con un'anamnesi di trombocitopenia indotta da eparina.

- In pazienti con un'anamnesi di trombocitopenia dovuta a eparina (non frazionata o a basso peso molecolare), se il trattamento con eparina è imprescindibile si può prendere in considerazione un trattamento con nadroparina. In tali casi è necessario effettuare un monitoraggio clinico e un controllo della conta piastrinica almeno una volta al giorno. Qualora si manifesti una trombocitopenia, il trattamento deve essere interrotto immediatamente, poiché sono stati descritti casi di recidive precoci.

- In pazienti che presentano una trombocitopenia da nadroparina, nadroparina deve essere sostituita se possibile con un antitrombotico di un'altra classe. Qualora questo tipo di terapia non sia disponibile, si può prendere in considerazione la sostituzione con un'altra eparina a basso peso molecolare se il trattamento con eparina risulta imprescindibile. In questo caso il monitoraggio deve essere effettuato almeno giornalmente e la durata del trattamento deve essere il più breve possibile, perché sono stati descritti casi in cui la trombocitopenia è perdurata nonostante la sostituzione con un'altra eparina.

- Sono stati riferiti singoli casi di trombocitopenia indotta da un'eparina a basso peso molecolare anche dopo un risultato negativo al test di aggregazione piastrinica. In caso di sospetta trombocitopenia o di evidenze anamnestiche di trombocitopenia è indicata una conta piastrinica.

Test di aggregazione piastrinica in vitro forniscono solo informazioni limitate ai fini della diagnosi di trombocitopenia indotta da eparina.

Patologie a rischio

Qualora la nadroparina venga somministrata nelle seguenti situazioni è richiesta cautela, poiché il rischio di sanguinamento può essere aumentato:

- Insufficienza epatica.

- Insufficienza renale (ev. ridurre le dosi).

La nadroparina è escreta principalmente per via renale, il che determina un aumento delle esposizioni a nadroparina in pazienti con funzionalità renale compromessa (vedere «Farmacocinetica – Insufficienza renale»). I pazienti con compromissione della funzionalità renale presentano un aumentato rischio di sanguinamenti e dovrebbero essere trattati con cautela.

- In pazienti con insufficienza renale moderata non si consiglia l'utilizzo di Fraxiparine in dose curativa.

- In pazienti con insufficienza renale grave (ClCr <30 ml/min.) la prescrizione di Fraxiparine nelle indicazioni di cura – a prescindere dalla situazione particolare della dialisi – è controindicata e non viene raccomandata nelle indicazioni di prevenzione (vedere «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

- Ipertensione arteriosa grave.

- Ulcera gastrointestinale in anamnesi (o in caso di altre lesioni organiche precedenti con tendenza al sanguinamento).

- Malattia vascolare della coroide, indipendentemente dall'eziologia.

- Intervento chirurgico all'occhio.

Pazienti anziani

In pazienti in età avanzata l'eliminazione è leggermente ritardata. Questa variazione non influenza le dosi né la frequenza delle iniezioni per il trattamento preventivo finché la funzionalità renale di questi pazienti resta entro limiti accettabili, ovvero è solo minimamente alterata. Nel trattamento curativo si raccomanda la misurazione dell'attività anti-Xa.

Prima di iniziare un trattamento con nadroparina in pazienti in età avanzata pari o superiore a 75 anni è imprescindibile valutare la funzionalità renale mediante la formula di Cockcroft: ClCr = [(140 – età) × peso): (0,814 × creatinina sierica)], nella quale l'età è espressa in anni, il peso in kg e la creatinina sierica in µmol/l. Questa formula vale per pazienti di sesso maschile e nel caso delle donne deve essere corretta moltiplicando il risultato per 0,85.

Iperkaliemia

L'eparina può sopprimere la secrezione surrenalica di aldosterone con conseguente iperkaliemia, soprattutto in pazienti con aumentati livelli plasmatici di potassio o in pazienti a rischio di ipokaliemia a causa di diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica pre-esistente o a causa dell'assunzione di medicamenti (ad es. ACE- inibitori, antiflogistici non steroidei [NSAID]).

Il rischio di iperkaliemia sembra aumentare con la durata della terapia, ma è generalmente reversibile. Nei pazienti a rischio si dovrebbe monitorare il livello plasmatico di potassio.

Anestesia spinale/epidurale / puntura lombare spinale e utilizzo concomitante di medicamenti

Con l'utilizzo di cateteri epidurali a permanenza o in caso di uso concomitante di medicamenti che influenzano la coagulazione del sangue (come NSAID, inibitori dell'aggregazione piastrinica, altri anticoagulanti), il rischio di ematomi spinali/epidurali è aumentato. Il rischio sembra essere aumentato anche in caso di puntura traumatica o punture epidurali o spinali ripetute.

Nelle situazioni seguenti, la prescrizione concomitante di un'anestesia spinale/epidurale e di una terapia anticoagulante dovrebbe pertanto essere decisa dopo una valutazione individuale del rapporto rischio-beneficio:

- in pazienti già trattati con anticoagulanti, il rapporto rischio-beneficio di un'anestesia spinale/epidurale deve essere valutato attentamente;

- in pazienti che devono sottoporsi a un intervento chirurgico con anestesia spinale/epidurale è necessario valutare accuratamente rispetto ai rischi il beneficio di una terapia anticoagulante.

Nel caso di una puntura lombare spinale o di un'anestesia spinale/epidurale, tra l'iniezione di nadroparina e l'inserimento o la rimozione del catetere spinale/epidurale o dell'ago dovrebbero trascorrere almeno 12 ore alla posologia di profilassi e almeno 24 ore alla posologia terapeutica. In pazienti con compromissione della funzionalità renale è possibile considerare anche intervalli più lunghi.

I pazienti dovrebbero essere controllati di frequente per la comparsa di sintomi oggettivi e soggettivi di lesioni neurologiche. Qualora venga constatata una lesione neurologica, si dovrebbe somministrare immediatamente un trattamento.

Salicilati, antiflogistici non steroidei e inibitori dell'aggregazione piastrinica

Nella profilassi o nel trattamento di disturbi tromboembolici venosi e nella prevenzione della formazione di trombi durante l'emodialisi si sconsiglia l'utilizzo concomitante con nadroparina dei seguenti medicamenti, poiché possono aumentare il rischio di sanguinamento: acido acetilsalicilico o altri salicilati, antiflogistici non steroidei (NSAID, a dosi analgesiche e antipiretiche), inibitori dell'aggregazione piastrinica (vedere «Interazioni»). Qualora non si possano evitare combinazioni di questo tipo, è necessario un attento monitoraggio clinico e biologico.

In caso di angina pectoris instabile e nel trattamento dell'infarto miocardico non-Q si raccomanda tuttavia di somministrare nadroparina insieme ad acido acetilsalicilico a una posologia fino a 325 mg/giorno (vedere capitolo «Posologia/impiego» e «Interazioni»).

Necrosi cutanea

In casi molto rari sono state segnalate necrosi cutanee, precedute dalla comparsa di porpora o placche eritematose (infiltrate o doloranti) (con o senza sintomi sistemici). In tali casi è necessario interrompere immediatamente il trattamento.

Generale

- Se il rischio di sanguinamento è elevato, si raccomanda l'utilizzo di eparina standard per via endovenosa (presenta il vantaggio di una breve emivita e la possibilità di neutralizzazione rapida tramite protamina).

- Non somministrare per via intramuscolare.

- Il cappuccio protettivo delle siringhe preriempite può contenere gomma di lattice di origine naturale, che in persone con ipersensibilità al lattice potrebbe provocare reazioni allergiche.

- Il contenuto della siringa preriempita deve essere utilizzato in un'unica volta (non contiene conservanti).

Interazioni

Non si raccomanda la somministrazione concomitante con nadroparina dei seguenti medicamenti:

acido acetilsalicilico o altri salicilati (salvo nei casi indicati di seguito), antiflogistici non steroidei (NSAID), inibitori dell'aggregazione piastrinica (vedere capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»), poiché possono aumentare il rischio di sanguinamento.

In caso di angina pectoris instabile e nel trattamento dell'infarto miocardico non-Q, la nadroparina dovrebbe essere somministrata insieme ad acido acetilsalicilico a una posologia fino a 325 mg/giorno (vedere capitolo «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione concomitante dei seguenti medicamenti richiede particolare cautela

Anticoagulanti orali, glucocorticoidi sistemici e destrani (sostituiti del plasma). In pazienti trattati con nadroparina, all'inizio di una terapia anticoagulante orale, il trattamento con eparina dovrebbe essere continuato fino a raggiungere l'INR (International Normalized Ratio) necessario.

Gravidanza/Allattamento

Non sono disponibili studi clinici sull'effetto di nadroparina sulla fertilità.

Studi sugli animali con Fraxiparine dimostrano che non è né embriotossico né teratogeno. I reperti clinici relativi al passaggio della barriera placentare in donne in gravidanza sono limitati: uno studio su 68 donne incinte ha evidenziato che la nadroparina somministrata poco prima del parto cesareo attraversa la barriera placentare. A oggi non sono disponibili ulteriori dati epidemiologici rilevanti.

Pertanto, si sconsiglia la somministrazione di nadroparina durante la gravidanza, tranne in caso di urgenza. Inoltre, per via del rischio di sanguinamento, la nadroparina dovrebbe essere interrotta per tempo prima del parto.

Poiché sono disponibili solo informazioni limitate sull'escrezione di nadroparina nel latte materno, sarebbe preferibile non somministrarla durante l'allattamento (vedere anche «Controindicazioni»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non pertinente.

Effetti indesiderati

Per la classificazione della frequenza degli effetti indesiderati sono state utilizzate le seguenti definizioni: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: possono manifestarsi sanguinamenti in diverse sedi, più spesso in pazienti che presentano altri fattori di rischio (vedere capitolo «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Raro: trombocitopenia, inclusa trombocitopenia indotta da eparina (vedere capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»), trombocitosi.

Molto raro: eosinofilia, reversibile con l'interruzione del trattamento.

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: reazioni di ipersensibilità inclusi edemi vascolari e reazioni cutanee, reazione anafilattoide.

Patologie del sistema nervoso

Non nota: cefalea, emicrania.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto raro: iperkaliemia reversibile in seguito a soppressione dell'aldosterone indotta da eparina, in particolare in pazienti a rischio (vedere capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie epatobiliari

Comune: aumento delle transaminasi generalmente transitorio.

Disfunzioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: eruzione cutanea, orticaria, eritema, prurito.

Molto raro: necrosi cutanea, generalmente nella sede di iniezione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disfunzioni dell'apparato riproduttivo

Molto raro: priapismo.

Patologie sistemiche e reazioni in sede di somministrazione

Molto comune: nella sede di iniezione possono comparire lievi ematomi. In alcuni casi si osserva la comparsa di noduli fissi che non sono tuttavia indicativi di un incapsulamento dell'eparina. Questi noduli scompaiono generalmente dopo qualche giorno.

Comune: reazioni nella sede di iniezione.

Raro: calcinosi nella sede di iniezione. La calcinosi è più frequente nei pazienti con bilancio anormale di fosfato o di calcio, come ad es. in alcuni casi di insufficienza renale cronica.

Posologia eccessiva

Sintomi e segni: il sanguinamento è il principale segno clinico di un sovradosaggio sottocutaneo o endovenoso. Si dovrebbero determinare la conta piastrinica e altri parametri della coagulazione. Solo in rari casi i sanguinamenti minori richiedono una terapia particolare, per cui è generalmente sufficiente ridurre o ritardare le successive somministrazioni di nadroparina.

Trattamento: l'impiego di protamina cloridrato dovrebbe essere riservato a casi gravi. Dopo iniezione endovenosa lenta, la protamina cloridrato neutralizza la debole attività anticoagulante della nadroparina calcica, mentre permane un'attività anti-Xa residua senza effetti sul sanguinamento.

In queste condizioni, 1 unità internazionale di protamina cloridrato neutralizza ca. 1,52 U.I. di anti-Xa di nadroparina. Evitare un sovradosaggio di protamina.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: B01AB06

Meccanismo d'azione e farmacodinamica

La nadroparina è un'eparina a basso peso molecolare (massa molare media 4'300 dalton) prodotta per depolimerizzazione da mucosa intestinale suina. Esplica una potente attività anti-fattore Xa (compresa tra 95 e 130 U.I./mg) e presenta un rapporto «attività anti-Xa/attività anti-IIa» compreso tra 2,5 e 4.

Fraxiparine è un antitrombotico avente struttura glicosaminoglicanica, nel quale l'attività antitrombotica dell'eparina è stata separata dall'attività anticoagulante.

Fraxiparine sviluppa pertanto un effetto antitrombotico immediato e persistente, più potente di quello dell'eparina, con un rischio di sanguinamento limitato e un debole effetto anticoagulante.

Alla posologia prescritta, Fraxiparine non influenza il tempo di sanguinamento. Il fattore Xa circolante viene inibito in misura maggiore dopo iniezione sottocutanea, senza effetti significativi sulla coagulazione.

Farmacocinetica

I parametri farmacocinetici di Fraxiparine sono stati misurati principalmente in base all'andamento dell'attività anti-Xa nel plasma. Gli studi clinici sull'efficacia di Fraxiparine sono stati effettuati con somministrazione sottocutanea del preparato nella parete addominale.

Assorbimento

Dopo iniezione sottocutanea nella parete addominale la nadroparina viene assorbita rapidamente e quasi al 100%. Il picco di attività nel plasma viene osservato verso la 3° ora.

Un piccolo studio sulla biodisponibilità in 20 volontari sani ha dimostrato che, con la somministrazione di 7'500 U.I. del preparato nella coscia, è stata raggiunta un'esposizione comparabile, benché in misura leggermente ridotta, rispetto a quella osservata dopo la somministrazione del preparato nella parete addominale (AUC 0–24 h media coscia/parete addominale 0,89 (IC al 90% 0,79–1,00) in «Institute Choay units», e AUC_0-24 h media 0,92 (IC al 90% 0,84–1,00) secondo l'«International low-molecular weight Heparin standard»).

Distribuzione

L'emivita dell'attività anti-Xa delle eparine a basso peso molecolare è superiore a quella delle eparine non frazionate. L'emivita è nell'ordine di 3,5 ore.

Per contro, l'attività anti-IIa plasmatica con le eparine a basso peso molecolare scompare più rapidamente rispetto all'attività anti-Xa.

La nadroparina si lega quasi completamente alle proteine plasmatiche.

Metabolismo

La metabolizzazione avviene nel sistema reticolo-endoteliale (soprattutto a livello epatico).

Eliminazione

L'eliminazione avviene principalmente per via renale in forma limitatamente o per nulla metabolizzata. L'emivita di eliminazione, calcolata sulla base dell'attività anti-Xa, è di ca. 3,5 ore e persiste per almeno 18 ore dopo un'iniezione di 2'850 U.I. di anti-Xa.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti anziani

Poiché la funzionalità renale generalmente diminuisce con l'avanzare dell'età, l'eliminazione nei pazienti anziani può essere ritardata (vedere «Farmacocinetica – Insufficienza renale»). In questo gruppo d'età si dovrebbe considerare la possibilità di una compromissione della funzionalità renale, aggiustando di conseguenza la posologia (vedere «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali»).

Insufficienza renale

Nell'ambito di uno studio clinico sulla farmacocinetica di nadroparina somministrata per via endovenosa (41 U.I./kg sec. l'OMS) a pazienti con disturbi della funzionalità renale di vario grado è stata riscontrata una correlazione tra la clearance di nadroparina e la clearance della creatinina.

Rispetto a volontari sani, in pazienti con insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina 36-43 ml/min) sia la AUC media sia l'emivita di eliminazione sono risultate aumentate rispettivamente del 52% e del 39%. In questi pazienti la clearance plasmatica media è risultata ridotta al 63% del valore normale. Nello studio sono state osservate ampie variazioni interindividuali. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 10-20 ml/min) l'AUC media e l'emivita di eliminazione sono risultate aumentate rispettivamente del 95% e del 112% rispetto a volontari sani. La clearance plasmatica nei pazienti con insufficienza renale grave è risultata diminuita del 50% rispetto a quella osservata in pazienti con funzionalità renale normale. Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 3-6 ml/min) sottoposti a emodialisi l'AUC media e l'emivita di eliminazione sono risultate aumentate rispettivamente del 62% e del 65% rispetto a volontari sani. La clearance plasmatica nei pazienti in emodialisi affetti da insufficienza renale grave è risultata diminuita del 67% rispetto a quella osservata nei pazienti con funzionalità renale normale (vedere «Posologia/impiego», «Avvertenze e misure precauzionali»).

In caso di insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina >30 ml/min.): in alcuni casi può essere utile un controllo dell'attività anti-Xa circolante al fine di escludere un sovradosaggio nelle indicazioni curative.

Pazienti in emodialisi

L'eparina a basso peso molecolare viene iniettata nella linea arteriosa del circuito dialitico a dosi sufficienti a evitare la coagulazione del sangue. In linea di principio, alle dosi utilizzate non ha luogo un passaggio dell'eparina a basso peso molecolare nella circolazione sistemica. Di conseguenza, i parametri farmacocinetici non sono alterati a priori, tranne che nel caso di un sovradosaggio, nel quale il passaggio nella circolazione sistemica in associazione con l'insufficienza renale terminale può determinare un'attività anti-Xa elevata.

Dati preclinici

La nadroparina non ha effetti negativi sulla fertilità nel ratto. Studi nel ratto e nel coniglio non hanno evidenziato effetti embriotossici né teratogeni. I diversi test volti a rilevare un eventuale effetto mutageno hanno restituito tutti un risultato negativo. Non è stato indagato un effetto cancerogeno.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi di compatibilità, questo preparato non deve essere miscelato con altri preparati.

Influenza sui metodi diagnostici

Come per l'eparina non frazionata, non si deve escludere che la nadroparina possa alterare i seguenti esami clinico-chimici:

- misurazione della colesterolemia (indicazione di valori bassi).

- misurazione dei valori di T3 e T4 (indicazione di valori elevati).

- misurazione della glicemia (indicazione di valori elevati).

- test della bromosulftaleina.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare Fraxiparine a temperatura ambiente (15-25 °C).

Numero dell'omologazione

47408 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stato dell'informazione

Giugno 2019

Composition

Principe actif: Nadroparinum calcicum.

Excipients: Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Fraxiparine

Seringues prêtes à l'emploi 0,2 ml à env. 17 mg de nadroparine corresp. à 1'900 U.I. anti-Xa

Seringues prêtes à l'emploi 0,3 ml à env. 25 mg de nadroparine corresp. à 2'850 U.I. anti-Xa.

Seringues prêtes à l'emploi 0,4 ml à env. 33 mg de nadroparine corresp. à 3'800 U.I. anti-Xa.

Seringues graduées prêtes à l'emploi 0,6 ml à env. 50 mg de nadroparine corresp. à 5'700 U.I. anti-Xa.

Seringues graduées prêtes à l'emploi 0,8 ml à env. 67 mg de nadroparine corresp. à 7'600 U.I. anti-Xa.

Seringues graduées prêtes à l'emploi 1 ml à env. 83 mg de nadroparine corresp. à 9'500 U.I. anti-Xa.

Indications/Possibilités d’emploi

-Prévention de la maladie thromboembolique veineuse en chirurgie abdominale et orthopédique.

-Traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q en association avec l'acide acétylsalicylique.

-Prévention de la coagulation dans le circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse.

-Traitement des thromboses veineuses profondes.

En présence de thromboses veineuses proximales étendues, notamment en cas de thromboses des veines du petit bassin et chez les patients ayant une anamnèse d'embolie pulmonaire, le traitement sera effectué par de l'héparine non fractionnée intraveineuse jusqu'à l'obtention de nouvelles études.

Posologie/Mode d’emploi

Technique de l'injection sous-cutanée

L'injection sous-cutanée se pratique habituellement dans les tissus adipeux de la paroi abdominale inférieure, alternativement à gauche et à droite de la ligne médiane au niveau de la crête iliaque, dans l'épaisseur d'un repli cutané tenu entre deux doigts pendant toute la durée de l'injection. Enfoncer l'aiguille perpendiculairement. L'injection terminée, retirer l'aiguille en la laissant en position verticale par rapport à la paroi abdominale.

Dose journalière usuelle/intervalle entre les doses

Traitement préventif de la maladie thromboembolique veineuse

Chirurgie abdominale

La première injection de Fraxiparine sera faite environ 2 heures avant l'intervention. La posologie standard est de 1 injection sous-cutanée quotidienne de 2'850 U.I. anti-Xa (0,3 ml).

Chirurgie orthopédique

Rythme d'administration:la prévention repose également sur une seule injection sous-cutanée quotidienne de Fraxiparine.

1^ère injection: 12 heures avant l'intervention

2^ème injection: 12 heures après l'intervention

3^ème injection: 24 heures après l'intervention

Dans tous les cas, la prophylaxie doit être poursuivie pendant toute la période de risque et au moins jusqu'à mobilisation active du patient.

Lors d'interventions chirurgicales à risque thrombogène modéré et lorsque les patients ne présentent pas de risque thromboembolique élevé, la prévention efficace de la maladie thromboembolique est obtenue par une injection quotidienne d'une dose de 2'850 U.I.

A titre d'exemple et en fonction du poids du patient, les posologies suivantes sont recommandées lors d'interventions chirurgicales à risque thrombogène élevé (chirurgie de la hanche et du genou):

Pour des patients pesant plus de 95 kg, la posologie à administrer est de 38 U.I./kg/jour jusqu'au 3^ème jour postopératoire (950 U.I. = 0,1 ml), puis de 57 U.I./kg/jour à partir du 4^ème jour postopératoire.

Traitement de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q

La nadroparine sera administrée en 2 injections sous-cutanées par jour (espacées de 12 heures) de 86 U.I. anti-Xa/kg chacune, en association avec de l'acide acétylsalicylique (posologies recommandées: 75 à 325 mg par voie orale). La dose initiale doit être administrée sous la forme d'un bolus IV immédiatement suivie d'une injection sous-cutanée de 86 U.I. anti-Xa /kg.

Le traitement est limité à 6 jours. En fonction du poids du patient les posologies suivantes sont recommandées:

Inhibition de coagulation dans le circuit de circulation extracorporelle au cours de l'hémodialyse

Une optimisation individuelle de la dose est nécessaire tout en tenant compte des propriétés techniques de la dialyse. Au début de la séance de dialyse Fraxiparine est habituellement administré en dose unique de 65 U.I. anti-Xa/kg dans la partie artérielle du circuit de dialyse. A titre indicatif, chez les patients qui ne sont pas à haut risque de saignements les doses suivantes sont recommandées en fonction de leur poids:

Chez les patients à haut risque hémorragique, nécessitant une dialyse, celle-ci peut être effectuée avec la moitié de la dose.

Une dose supplémentaire inférieure à la première dose administrée peut être utilisée lors d'hémodialyses qui durent plus de 4 heures.

Lors des dialyses suivantes, le dosage devrait être adapté aux effets observés initialement.

Traitement curatif des thromboses veineuses profondes constituées

Fraxiparine sera administré par voie sous-cutanée au rythme d'une injection toutes les 12 heures, pendant environ 10 jours. La dose par injection, adaptée au poids du patient (telle qu'elle a été définie dans les essais cliniques) est de 85 U.I. anti-Xa par kg de poids corporel.

Afin de faciliter le traitement, il est conseillé, pour des raisons de sécurité, d'utiliser les seringues pré-remplies prêtes à l'emploi. A titre d'exemple, le schéma posologique proposé est le suivant:

Pour des patients excédant 100 kg ou si une adaptation plus précise de la posologie au poids du patient s'avérait nécessaire, des seringues graduées prêtes à l'emploi de 1 ml (9'500 U.I.) sont disponibles.

Remarques

Bien que l'activité anti-Xa ne soit pas nécessairement corrélée à l'efficacité thérapeutique, son dosage peut être effectué afin d'apprécier la sensibilité individuelle des patients; en particulier en cas d'inefficacité clinique, d'hémorragies ou d'insuffisance rénale. Le prélèvement sanguin doit être effectué entre la 3^ème et la 4^ème heure après l'injection, en général au 2^ème jour de traitement. Le dosage sera habituellement réalisé selon la technique amidolytique, la zone thérapeutique retenue se situant généralement entre 0.5 et 1 U.I. anti-Xa amidolytique.

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de la nadroparine calcique n'ont pas été examinées chez les patients pédiatriques. C'est pourquoi son utilisation n'est pas recommandée chez les enfants et les adolescents.

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n'est requis chez le sujet âgé à condition que celui-ci ne présente pas d'insuffisance rénale. Avant d'instaurer le traitement, il est conseillé d'établir un bilan de la fonction rénale (voir rubriques suivantes «Insuffisance rénale» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance rénale

-Prophylaxie thromboembolique

Aucune réduction de la dose n'est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 50 ml/min).

Une insuffisance rénale modérée à sévère est associée à une exposition augmentée à la nadroparine. Ces patients présentent un risque thromboembolique et hémorragique accru.

Si, chez les patients porteurs d'une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr <50 ml/min), le médecin prescripteur considère comme appropriée une réduction de la dose tout en tenant compte des facteurs de risque individuels pour les hémorragies et les thromboembolies, il convient éventuellement d'adapter la dose en quantifiant l'activité anti-Xa (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min), l'utilisation de Fraxiparine n'est pas recommandée, même dans les indications préventives (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

-Traitement des thromboses veineuses profondes constituées, de l'angor instable et de l'infarctus du myocarde sans onde Q

Aucune réduction de la dose n'est requise chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine supérieure ou égale à 50 ml/min).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (30 ml/min ≤ ClCr <50 ml/min), l'utilisation de Fraxiparine à dose curative n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, l'administration de nadroparine à doses thérapeutiques est contre-indiquée (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été réalisée en ce qui concerne les patients présentant une insuffisance hépatique.

Anesthésie spinale/péridurale/ponction lombaire spinale

Les recommandations spécifiques concernant le moment d'administration de la nadroparine dans le cadre d'une anesthésie spinale/péridurale/ponction lombaire spinale devraient être respectées (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la nadroparine ou à l'un de ses excipients conformément à la composition.

Antécédents de thrombocytopénie sous nadroparine (voir «Mises en garde et précautions»).

Thrombocytopénie chez les patients présentant un test d'agrégation positif in vitro en présence de nadroparine (voir «Mises en garde et précautions»).

Hémorragie active ou risque accru d'hémorragies associé à des troubles de l'hémostase à l'exception d'une coagulation intravasculaire disséminée non induite par l'héparine.

Intolérance à l'héparine.

Manifestations ou tendances hémorragiques (à l'exception de celles traduisant une coagulopathie de consommation).

Lésions organiques susceptibles de saigner (par exemple: ulcère gastroduodénal en évolution).

Accident vasculaire cérébral d'origine hémorragique

Endocardite bactérienne aiguë.

Suite d'une intervention chirurgicale sur le cerveau et la moelle épinière.

Hypertension sévère et non contrôlée.

Insuffisance rénale sévère (clairance à la créatinine <30 ml/min) chez les patients en traitement curatif, en dehors de la situation particulière de dialyse.

Le traitement des phlébothromboses par des héparines de bas poids moléculaire est contre-indiqué lors de la grossesse jusqu'à plus amples informations.

Mises en garde et précautions

Thrombocytopénie induite par héparine

-Il est recommandé de vérifier régulièrement (au moins hebdomadairement) la numération plaquettaire au cours du traitement par nadroparine en raison de risque de thrombocytopénie d'origine immunologique induite par l'héparine.

-De rares cas de thrombocytopénie, parfois de nature grave, ont été observés. Celle-ci peut être ou non associée à une thrombose artérielle ou veineuse. Dans de tels cas le traitement doit être interrompu. Ce diagnostic devrait être envisagé dans les cas suivants:

-thrombocytopénie

-toute baisse significative de la numération plaquettaire (30 à 50% de la valeur initiale)

-détérioration de la thrombose initiale pendant le traitement

-apparition de thrombose pendant le traitement

-coagulation intravasculaire disséminée.

Ces effets sont probablement de nature immunoallergique et apparaissent dans le cas d'un premier traitement essentiellement entre le 5ème et le 21ème jour de traitement, mais peuvent survenir beaucoup plus précocement chez les patients présentant une thrombocytopénie induite par l'héparine dans l'anamnèse.

-Chez les patients ayant un antécédent de thrombocytopénie à l'héparine (soit non fractionnée, soit de bas poids moléculaire), un traitement par la nadroparine peut être envisagé si le traitement héparinique est indispensable. Dans de tels cas, une surveillance clinique et un contrôle de la numération plaquettaire doivent être réalisés au moins quotidiennement. En cas de survenue de thrombocytopénie, le traitement doit être interrompu immédiatement car des cas de récidive précoce ont été décrits.

-Chez les patients présentant une thrombocytopénie à la nadroparine, la nadroparine doit être relayée, si possible, par une autre classe antithrombotique. Si ce type de traitement n'est pas disponible, la substitution par une autre héparine de bas poids moléculaire (HBPM) peut être envisagée si le traitement héparinique s'avère indispensable. Dans ce cas, la surveillance doit être au moins quotidienne et le traitement doit être le plus court possible car il a été décrit des cas de persistance de la thrombocytopénie malgré la substitution par une autre héparine.

-Il a été rapporté des cas isolés au cours desquels une héparine de bas poids moléculaire a provoqué une thrombocytopénie même après un test d'agrégation plaquettaire négatif. En cas de soupçon ou de données anamnestiques évoquant une thrombocytopénie, il est indiqué de procéder à une numération plaquettaire.

Les tests d'agrégation plaquettaire in vitro ne donnent qu'une information limitée pour le diagnostic d'une thrombocytopénie induite par l'héparine.

Pathologies à risque

La prudence est de rigueur lors d'une administration de nadroparine dans les cas suivants étant donné que le risque d'hémorragies peut être augmenté:

-Insuffisance hépatique.

-Insuffisance rénale (éventuellement réduction des doses).

La nadroparine est éliminée essentiellement par voie rénale; chez les patients présentant une insuffisance rénale, celle-ci entraîne une exposition augmentée à la nadroparine (voir «Pharmacocinétique – Insuffisance rénale»). Les patients dont la fonction rénale est réduite présentent un risque d'hémorragies accru et devraient donc être traités avec précaution.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée: l'utilisation de Fraxiparine à dose curative n'est pas recommandée.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr <30 ml/min): la prescription de Fraxiparine est contre-indiquée dans les indications curatives, en dehors de la situation particulière de dialyse, et n'est pas recommandée dans les indications préventives (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).

-Hypertension artérielle sévère.

-Ulcère gastroduodénal dans l'anamnèse (ou en cas d'autres lésions organiques anciennes susceptibles de saigner).

-Maladie vasculaire de la choriorétine quelle qu'en soit l'étiologie.

-Intervention chirurgicale au niveau de l'oeil.

Patients âgés

Chez le sujet âgé l'élimination est légèrement ralentie. Cette modification n'a pas d'influence sur les doses et le rythme des injections en traitement préventif tant que la fonction rénale de ces patients reste dans des limites acceptables, c'est-à-dire faiblement altérée. En traitement curatif, la mesure de l'activité anti-Xa est recommandée.

Avant d'initier un traitement à la nadroparine, il est indispensable d'évaluer la fonction rénale chez le sujet âgé de 75 ans ou plus, à l'aide de la formule de Cockcroft: Clcr = [((140 – âge) × poids): (0,814 × créatininémie)] avec l'âge exprimé en années, le poids en kg et la créatininémie en µmol/l. Cette formule est valable pour les sujets de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.

Hyperkaliémie

L'héparine peut refouler la sécrétion d'aldostérone dans la glande surrénale et ainsi provoquer une hyperkaliémie, surtout chez les patients avec un taux de potassium plasmatique augmenté ou chez les patients présentant un risque d'hyperkaliémie suite à un diabète sucré, une insuffisance rénale chronique, une acidose métabolique préexistante ou suite à l'absorption de médicaments (p.ex. IECA, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS)).

Le risque d'une hyperkaliémie semble augmenter avec la durée du traitement mais est généralement réversible. Le taux de potassium plasmatique devrait être surveillé chez les patients à risque.

Anesthésie spinale/péridurale/ponction lombaire spinale et administration concomitante de médicaments

Le risque d'hématome spinal/péridural est augmenté en utilisant un cathéter péridural à demeure ou lors de l'utilisation concomitante de médicaments qui influencent la coagulation sanguine (tels que AINS, antiagrégants plaquettaires, autres anticoagulants). Le risque semble également augmenté lors de ponction péridurale ou spinale traumatique ou répétée.

Pour cette raison, il faut envisager l'administration concomitante d'une anesthésie spinale/péridurale et une thérapie par un anticoagulant après une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque dans les situations suivantes:

-chez les patients qui sont déjà sous traitement par un anticoagulant, le rapport bénéfice/risque d'une anesthésie spinale/péridurale doit être soigneusement évalué.

-chez les patients chez lesquels une intervention chirurgicale est prévue avec anesthésie spinale/péridurale, le bénéfice d'une thérapie par des anticoagulants doit être soigneusement évalué par rapport au risque.

Dans le cas d'une ponction lombaire spinale ou d'une anesthésie spinale/péridurale, il faut respecter entre l'injection de nadroparine et l'insertion ou le retrait du cathéter spinal/péridural ou de l'aiguille un délai d'au moins 12 h dans le cas d'une dose préventive et d'au moins 24 h dans le cas d'une dose thérapeutique. Chez les patients insuffisants rénaux, on pourra aussi envisager des délais plus longs.

L'apparition de symptômes objectifs et subjectifs de lésions neurologiques devrait être souvent contrôlée. Si une lésion neurologique est constatée, il faut commencer immédiatement un traitement.

Salicylates, anti-inflammatoires non stéroïdiens et antiagrégants plaquettaires

Lors de prophylaxie ou de traitement des troubles thromboemboliques veineux et lors de prévention de la formation de caillot durant l'hémodialyse, l'administration concomitante des médicaments suivants avec la nadroparine n'est pas recommandée car ils peuvent augmenter le risque hémorragique: acide acétylsalicylique ou autres salicylates, anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS à doses analgésiques et antipyrétiques), antiagrégants plaquettaires (voir «Interactions»). Au cas où les associations de cette nature ne pouvaient être évitées, une surveillance clinique et biologique attentive serait indispensable.

Lors d'angor instable et lors de traitement de l'infarctus du myocarde sans onde Q, il est par contre recommandé d'associer la nadroparine à l'acide acétylsalicylique jusqu'à la dose de 325 mg/jour (voir chapitres «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).

Nécrose de la peau

Des nécroses de la peau ont été rapportées dans de très rares cas. Elles étaient précédées par l'apparition d'un purpura ou de plaques érythémateuses (infiltrées ou douloureuses), en association ou non avec des symptômes généralisés. Dans de tels cas, il est nécessaire d'arrêter immédiatement le traitement.

Généralités

-Lors de risque hémorragique élevé, il est conseillé d'utiliser une héparine standard intraveineuse (avantage de la courte demi-vie et possibilité de neutralisation rapide par la protamine).

-Ne pas administrer par voie intramusculaire.

-Le capuchon protecteur des seringues prêtes à l'emploi peut contenir de la gomme latex d'origine naturelle, laquelle risque de déclencher des réactions allergiques chez les personnes présentant une hypersensibilité au latex.

-Le contenu de la seringue est à utiliser en une seule fois (sans conservateur).

Interactions

L'administration concomitante des médicaments suivants avec la nadroparine n'est pas recommandée

Acide acétylsalicylique ou autres salicylates (sauf dans les cas cités ci-dessous), anti-inflammatoires non stéroïdiens, antiagrégants plaquettaires (voir chapitre «Mises en garde et précautions») car ils augmentent le risque d'hémorragies.

Lors d'angor instable et de traitement de l'infarctus du myocarde sans onde Q, la nadroparine devrait être associée à l'acide acétylsalicylique jusqu'à la dose de 325 mg par jour (voir chapitres «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

L'administration concomitante des médicaments suivants requiert une prudence particulière

Anticoagulants oraux, glucocorticoïdes systémiques et dextrans (substituts de plasma). Au début d'une thérapie orale par des anticoagulants chez les patients sous nadroparine, le traitement à l'héparine devrait être poursuivi jusqu'à ce que l'INR (International Normalized Ratio) requis soit atteint.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas d'études cliniques concernant les effets de la nadroparine sur la fertilité.

Les essais réalisés chez l'animal montrent que Fraxiparine est dénué d'effets embryotoxique et tératogène. Les données cliniques concernant le passage de la barrière placentaire chez la femme enceinte sont limitées: une étude chez 68 femmes enceintes a montré que la nadroparine passe la barrière placentaire lorsqu'elle est administrée juste avant un accouchement par césarienne. A ce jour, aucune autre donnée épidémiologique pertinente n'est disponible.

C'est pourquoi l'administration de la nadroparine pendant la grossesse est déconseillée sauf en cas de nécessité absolue. De plus, en raison du risque d'hémorragies, il conviendra d'interrompre la nadroparine à temps avant l'accouchement.

On ne dispose que d'une information limitée sur l'excrétion de la nadroparine dans le lait maternel. Il est donc préférable de ne pas administrer de nadroparine aux femmes qui allaitent (voir aussi «Contre-indications»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Non pertinent.

Effets indésirables

Pour classifier la fréquence des effets indésirables, les définitions suivantes ont été adoptées: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000).

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Très fréquentes: des manifestations hémorragiques peuvent se produire à différents endroits, plus fréquemment chez les patients présentant d'autres facteurs de risque (voir chapitre «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Rares: thrombocytopénie, y compris thrombocytopénie induite par héparine (voir chapitre «Mises en garde et précautions»), thrombocytose.

Très rare: éosinophilie, réversible à l'arrêt du traitement.

Troubles du système immunitaire

Très rares: réactions d'hypersensibilité, y compris oedèmes vasculaires, de même que réactions cutanées, réaction anaphylactoïde.

Affections du système nerveux

Fréquence inconnue: céphalées, migraine.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare: hyperkaliémie réversible consécutive à la suppression de l'aldostérone induite par l'héparine, particulièrement chez les patients à risque (voir chapitres «Mises en garde et précautions»).

Troubles hépatobiliaires

Fréquente: élévation des transaminases habituellement transitoire.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Rares: éruption cutanée, urticaire, érythème, prurit.

Très rare: nécrose de la peau, généralement au site d'injection (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles des organes de reproduction

Très rare: priapisme.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Très fréquents: de légers hématomes peuvent se produire au point d'injection. Dans certains cas, on peut observer l'apparition de nodules fermes, ce qui n'indique cependant pas un enkystement de l'héparine. Ces nodules disparaissent normalement au bout de quelques jours.

Fréquentes: réactions au point d'injection.

Rare: calcinose au point d'injection. Une calcinose apparaît plus fréquemment chez les patients présentant une anomalie au niveau de l'équilibre calcique ou phosphatique, comme p.ex. dans certains cas d'insuffisance rénale chronique.

Surdosage

Symptômes et signes: une hémorragie est le signe clinique principal d'un surdosage sous-cutané ou intraveineux. Le nombre de thrombocytes et d'autres paramètres de coagulation doivent être déterminés. Des hémorragies mineures n'imposent que rarement un traitement spécifique de sorte que, dans la plupart des cas, une réduction ou une administration ralentie des doses suivantes de nadroparine s'avère suffisante.

Traitement: l'emploi du chlorhydrate de protamine doit être réservé à des cas sévères. Le chlorhydrate de protamine, injecté par voie intraveineuse lente, neutralise la faible activité anticoagulante de la nadroparine calcique, tout en maintenant une activité anti-Xa résiduelle sans incidence sur le saignement.

Dans ces conditions, 1 unité internationale de chlorhydrate de protamine neutralise environ 1,52 U.I. anti-Xa de nadroparine. Il est impératif d'éviter un surdosage de protamine.

Propriétés/Effets

Code ATC: B01AB06

Mécanisme d'action et pharmacodynamie

La nadroparine est une héparine de bas poids moléculaire (de l'ordre de 4'300 daltons), obtenue par dépolymérisation à partir de muqueuse d'intestin de porc. Elle exerce une forte action anti-facteur Xa (entre 95 et 130 U.I./mg) et présente un rapport «activité anti-facteur Xa/activité anti-facteur IIa» compris entre 2,5 et 4.

Fraxiparine est un antithrombotique glycosaminoglycanique, dans lequel les activités antithrombotique et anticoagulante de l'héparine ont été dissociées.

Fraxiparine présente ainsi une activité antithrombotique d'action immédiate et prolongée, supérieure à celle de l'héparine, avec un risque hémorragique limité, ainsi qu'une faible activité anticoagulante.

Fraxiparine ne modifie pas le temps de saignement aux doses indiquées. Après injection sous-cutanée, on observe une augmentation de l'inhibition du facteur Xa circulant, sans entraîner de variation notable de la coagulation sanguine.

Pharmacocinétique

Les paramètres pharmacocinétiques ont été étudiés à partir de l'évolution des activités anti-Xa plasmatiques. Les études cliniques sur l'efficacité de Fraxiparine ont été effectuées lors de l'injection sous-cutanée du produit dans la paroi abdominale.

Absorption

Après injection par voie sous-cutanée dans la paroi abdominale, la résorption de la nadroparine est rapide et proche de 100%; l'activité plasmatique maximale est observée vers la 3^ème heure.

Dans une étude limitée portant sur la biodisponibilité, réalisée chez 20 sujets sains, il a été démontré que l'exposition atteinte lors l'injection de 7'500 U.I. du produit dans la cuisse est comparable, même si légèrement inférieure, à celle consécutive à l'injection du produit dans la paroi abdominale (ratio d'ASC moyennes 0–24 h cuisse/paroi abdominale 0,89 (CI 90% 0,79–1,00) dans l'«Institut Choay units», et ratio d'ASC moyennes 0–24 h 0,92 (CI 90% 0,84–1,00) selon l'«International low-molecular weight Heparin standard».

Distribution

La demi-vie de l'activité anti-Xa est supérieure pour les héparines de bas poids moléculaire, comparativement aux héparines non fractionnées. Cette demi-vie est de l'ordre de 3,5 heures.

Quant à l'activité anti-Ila, elle disparaît plus rapidement du plasma que l'activité anti-Xa avec les héparines de bas poids moléculaire.

La nadroparine se lie presque totalement aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

Le produit est métabolisé au niveau du système réticulo-endothélial (foie notamment).

Elimination

L'élimination s'effectue principalement par voie rénale sous forme peu ou pas métabolisée. Le temps de demi-vie d'élimination calculé sur celui de l'activité anti-Xa est de l'ordre de 3,5 heures. Celle-ci persiste au moins 18 heures après une injection de 2'850 U.I. anti-Xa.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

La fonction rénale diminue en général avec l'âge, l'élimination pouvant par conséquent être ralentie chez le patient âgé. (voir «Pharmacocinétique – Insuffisance rénale»). Dans ce groupe d'âge, le risque d'une insuffisance rénale devrait donc être pris en considération et la posologie ajustée en conséquence (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance rénale

Dans le cadre d'une étude clinique portant sur la pharmacocinétique de la nadroparine, administrée par voie intraveineuse (41 U.I./kg selon OMS), chez les patients porteurs d'une insuffisance rénale de différents degrés, on a constaté une corrélation entre la clairance de la nadroparine et la clairance de la créatinine.

Comparés aux sujets sains, les ASC moyennes ainsi que la demi-vie d'élimination étaient augmentées de 52% et 39% respectivement chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 36–43 ml/min). Chez ces patients, la clairance plasmatique moyenne a diminué jusqu'à 63% de la valeur normale. Dans cette étude, des fluctuations interindividuelles importantes ont été observées. Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 10–20 ml/min), les ASC moyennes et la demi-vie d'élimination étaient augmentées de 95% et de 112% respectivement par rapport à des sujets sains. La clairance plasmatique chez les patients porteurs d'une insuffisance rénale sévère a diminué de 50% par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale. Chez les patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 3–6 ml/min), les ASC moyennes et la demi-vie d'élimination étaient augmentées de 62% et de. 65% respectivement par rapport à des sujets sains. La clairance plasmatique des patients hémodialysés porteurs d'une insuffisance rénale sévère a diminué de 67% par rapport aux patients ayant une fonction rénale normale (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine >30 ml/min):dans certains cas, il peut être utile de contrôler l'activité anti-Xa circulante pour éliminer un surdosage dans les indications curatives.

Patients hémodialysés

L'héparine de bas poids moléculaire est injectée dans la ligne artérielle du circuit de dialyse, à des doses suffisantes pour éviter la coagulation du circuit. En principe, les doses employées n'occasionnent pas de passage systémique de l'héparine de bas poids moléculaire chez l'hémodialysé. Les paramètres pharmacocinétiques ne sont donc, a priori, pas modifiés sauf en cas de surdosage où le passage dans la circulation générale peut donner lieu à une activité anti-Xa élevée, en rapport avec l'insuffisance rénale terminale.

Données précliniques

La nadroparine n'a pas montré d'effets négatifs sur la fertilité chez le rat. Des études entreprises chez le rat et le lapin ont démontré l'absence d'effets embryotoxique et tératogène. Les résultats d'une série de tests pour l'évaluation d'une éventuelle mutagénicité ont également tous été négatifs. Enfin, l'effet carcinogène de la nadroparine n'a pas été recherché.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Comme pour l'héparine non fragmentée, on ne peut exclure que les analyses suivantes puissent être faussées par la nadroparine:

-Mesure de la cholestérolémie (indication de valeurs trop basses).

-Mesure des taux de T3 et T4 (indication de valeurs trop hautes).

-Mesure de la glycémie (indication de valeurs trop hautes).

-Test à la bromosulphthaléine.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage

Fraxiparine doit être conservé à température ambiante (15–25 °C).

Numéro d’autorisation

47408 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Mise à jour de l’information

Juin 2019.