Paraplatin Infusionslösung 450mg/45ml i.v. Durchstechflasche 45ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Carboplatin (abgek. CBDCA).

Hilfsstoffe

Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung: Stechampullen zu 150 mg/15 ml oder 450 mg/45 ml (Konzentration 10 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Einzeln oder in Kombination zur Behandlung des Ovarialkarzinoms, des kleinzelligen Bronchialkarzinoms, von Tumoren des ORL-Bereiches und des Cervixkarzinoms.

Eine Monotherapie bei ORL-Karzinomen sollte in Kombination mit Radiotherapie erfolgen.

Beim Blasenkarzinom ist Paraplatin nur in Kombination mit anderen Zytostatika angezeigt.

Dosierung/Anwendung

Paraplatin sollte nur von Ärzten angewendet werden, die Erfahrung in der Chemotherapie haben.

Bei Paraplatin kann auf Hydratation und/oder forcierte Diurese verzichtet werden. Paraplatin wird entweder unverdünnt oder verdünnt als langsame intravenöse Infusion über 15–60 Minuten verabreicht. Paraplatin sollte nicht über eine schnelle intravenöse Injektion verabreicht werden. Zubereitung/Handhabung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Dosierung aufgrund der Körperoberfläche, Dosisintervall

Die empfohlene Dosis für die Monotherapie beim Erwachsenen ohne vorangehende Chemo- und/oder Strahlentherapie und mit normaler Nierenfunktion beträgt 400 mg/m² Körperfläche als Einzeldosis. Alternativ kann die Dosierung nach der Calvert-Formel berechnet werden.

Diese Behandlung darf frühestens nach 4 Wochen wiederholt werden und/oder falls die Neutrophilenzahl ≥2000 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl ≥100'000 Zellen/mm³ ist. In jedem Fall muss die Dosierung bei jeder folgenden Behandlung individuell neu angepasst werden, gestützt auf die während des vorhergehenden Behandlungszyklus wöchentlich kontrollierten Leukozyten- und Thrombozytenwerte.

Dosierung auf Basis der Calvert-Formel

Alternativ zu oben angegebener Initialdosis kann diese über folgende mathematische Formel berechnet werden, die die Nierenfunktion einbezieht.

(Calvert A.H. et al., J. Clin. Oncol. 1989; 7: 1748-56)

Dosis (mg) = angestrebter AUC-Wert* (mg/ml x min) x [GFR (ml/min) + 25]

Hinweis: Die Formel nach Calvert errechnet die Dosis in mg, nicht in mg/m².

Dadurch wird die Gefahr einer Über- oder Unterdosierung aufgrund individueller Unterschiede der Nierenfunktion reduziert.

GFR = Glomeruläre Filtrationsrate; sie wird in obiger Formel absolut und nicht auf die Körperfläche normiert eingesetzt. Sie wird idealerweise mit der ⁵¹Cr-EDTA-Methode bestimmt, kann aber bei einer Kreatinin-Clearance von über 60 ml/min in guter Annäherung mit der Formel von Cockcroft und Gault berechnet werden:

Bei Männern:

Kreatinin-Clearance [ml/min] = ((140 – Alter [Jahre]) x Körpergewicht [kg]) : (0,8136 x Serum-Kreatinin [μmol/l]).

Bei Frauen:

Obige Formel multipliziert mit 0,85.

Das Dosierungsschema auf der Basis der Calvert-Formel sollte nicht bei Vorliegen einer Niereninsuffizienz mit einer Kreatininclearance <60 ml/min angewendet werden (s.a. «Niereninsuffizienz»).

Polychemotherapie

Als allgemeine Regel gilt, dass die Kombination mit anderen myelosuppressiv wirkenden Arzneimitteln die hämatologische Toxizität von Paraplatin verstärkt und eine Dosisreduktion bei einem oder mehreren der verwendeten Arzneimittel notwendig macht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Bei Patienten, die bereits eine myelosuppressive Behandlung erhalten haben, und bei solchen, deren Allgemeinzustand als schlecht beurteilt wird (weniger als 80% auf der Karnofsky-Skala oder 2-4 auf der WHO-Skala), empfiehlt sich eine Reduktion der Dosis um 20-25%.

Bei Vorbehandlung mit nephrotoxischen Substanzen kann die Carboplatin-Clearance wesentlich abweichen mit entsprechendem Risiko einer Überdosierung.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Niereninsuffizienz (Kreatininclearance <60 ml/min)

Bei erhöhtem Serum-Kreatinin muss die Dosierung der Kreatinin-Clearance angepasst werden, da unter 60 ml/min die Myelotoxizität stark erhöht ist. Die Inzidenz einer schweren Myelotoxizität liegt bei der initial empfohlenen Dosierung von 250 mg/m² und einer Clearance von 41-59 ml/min und bei einer Dosierung von 200 mg/m² und einer Clearance von 16-40 ml/min bei etwa 25%. Jede nachfolgende Behandlung muss den hämatologischen Parametern angepasst werden, entweder durch Dosisreduktion oder Verlängerung des Dosierungsintervalls. Schwere Niereninsuffizienz siehe «Kontraindikationen».

Ältere Patienten

Obwohl das Alter an sich keinen Risikofaktor darstellt, ist bei über 65-jährigen Patienten Vorsicht am Platz. Die Nierenfunktion ist bei älteren Personen oft vermindert, was bei der Dosisbestimmung beachtet werden sollte. Bei Monotherapie mit Carboplatin war die Inzidenzrate unerwünschter Wirkungen bei jüngeren und älteren Personen ähnlich. Eine grössere Empfindlichkeit bei gewissen älteren Patienten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden. Bei Kombination von Carboplatin und Cyclophosphamid neigten die älteren Patienten im Vergleich zu den jüngeren eher zu schweren Thrombozytopenien.

Pädiatrie

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurden bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Es liegen somit ungenügende Informationen vor, um eine Dosierungsempfehlung für Kinder und Jugendliche abzugeben.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen Carboplatin oder andere platinhaltige Präparate, schwere Niereninsuffizienz (bestehend oder früher diagnostiziert), schwere Leberinsuffizienz, schwere Knochenmarkdepression, Tumorblutungen, ausgeprägte Hörstörungen, Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Achtung: Carboplatin ist stark hämatotoxisch und darf nur mit grösster Vorsicht verwendet werden.

Leber- und Nierenfunktion; neurologische Symptome

Ein grosses Blutbild, Nieren- und Leberfunktionsprüfungen sowie eine Kontrolle des neurologischen Status (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sollten regelmässig durchgeführt werden. Die Behandlung sollte bei ausgeprägter Knochenmarksdepression oder schweren Nieren- und Leberfunktionsstörungen abgebrochen werden (s. «Kontraindikationen»).

Die Kreatinin-Clearance ist der empfindlichste Parameter zur Bestimmung der Nierenfunktion bei Patienten, welche mit Paraplatin behandelt werden, und ist nützlich, um die Ausscheidung des Arzneimittels mit der Myelosuppression zu korrelieren. Bei 27% der Patienten, welche bei Behandlungsbeginn eine Kreatinin-Clearance von ≥60 ml/min haben, reduziert sich die Kreatinin-Clearance während der Therapie.

Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz sind Dosierung und Dosierungsintervall der glomerulären Filtrationsrate anzupassen (s.a. «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Fälle eines Posterioren Reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) wurden bei Patienten berichtet, welche Carboplatin erhielten, in den meisten Fällen im Rahmen einer kombinierten Chemotherapie. PRES ist eine seltene, sich schnell entwickelnde neurologische Erkrankung, die Anfälle, Bluthochdruck, Verwirrtheit, Blindheit und andere visuelle und neurologische Störungen umfassen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). PRES ist nach Absetzen der Behandlung in der Regel reversibel. Die Diagnose eines PRES basiert auf einer Bestätigung durch bildgebende Verfahren, vorzugsweise MRT (Magnetresonanztomographie).

Hämatologische Toxizität

Die Myelosuppression ist dosisabhängig und dosislimitierend. Sie ist bei einer Monotherapie mit Paraplatin in der empfohlenen Dosierung reversibel und nicht kumulativ. Sie kann besonders stark ausgeprägt sein bei Patienten mit Niereninsuffizienz, bei Patienten, die eine intensive myelosuppressive Behandlung oder Cisplatin erhalten haben, sowie bei Personen, deren Allgemeinzustand beeinträchtigt ist. Die Initialdosen bei diesen Patienten sollten deshalb reduziert werden (s. «Dosierung/Anwendung»). Periphere Blutbestimmungen sollten während der Behandlung mit Paraplatin häufig gemacht werden, im Falle einer Suppression bis zur Erholung. Bei Patienten, die nur mit Paraplatin therapiert werden, beträgt der Median des Nadir 21 Tage und bei Patienten, welche Paraplatin in Kombination erhalten, beträgt dieser 15 Tage. Innerhalb von 28 Tagen steigt die Thrombozytenzahl bei 90% der Patienten wieder auf über 100'000/mm³ an, die Neutrophilenzahl bei 74% der Patienten auf über 2000/mm³ und die Leukozyten bei 67% der Patienten auf über 4000/mm³. Eine wiederholte Anwendung sollte nicht erfolgen, bis sich die Leukozyten, Granulozyten und Thrombozyten normalisiert haben.

Eine hämolytische Anämie mit vorhandenen, durch Arzneimittel induzierten serologischen Antikörpern wurde bei Patienten berichtet, welche mit Carboplatin behandelt wurden. Dieses Ereignis kann tödlich sein. Im Falle einer ungeklärten Hämolyse sollten serologische Untersuchungen und ein Abbruch der Behandlung in Betracht gezogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Ototoxizität

Es gibt Berichte über Hörstörungen während einer Behandlung mit Carboplatin. Ototoxizität kann bei Kindern ausgeprägter sein. Als Risikofaktoren werden jüngeres Alter, höhere kumulative Chemotherapie-Dosis, Carboplatin Konditionierung für HCT, ZNS-Tumore, Niereninsuffizienz sowie gleichzeitige Verabreichung von anderen ototoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside), Bestrahlung mit Einbezug vom Ohr ≥30 Gy oder ZNS-Bestrahlung betrachtet. Es gibt Berichte über Fälle von Hörverlust mit verzögertem Beginn bei pädiatrischen Patienten. In dieser Population ist ein Hörtest vor Therapiebeginn und eine langfristige audiometrische Nachverfolgung mit jährlichen, im Falle eines entdeckten Hörverlusts auch häufigeren, Hörtests empfohlen.

Elektrolyte

Es wurde über frühe Hyponatriämie berichtet. Die Möglichkeit einer Hyponatriämie sollte speziell bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. einer diuretischen Begleittherapie nicht ausser Acht gelassen werden. Durch Natriumersatz oder Beschränkung des freien Wassers konnten die Natriumspiegel im Allgemeinen wieder normalisiert werden.

Reaktionen an Injektionsstelle

Während der Anwendung von Paraplatin können Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten. Da die Möglichkeit einer Paravasation besteht, wird während der Arzneimittelverabreichung empfohlen, die Infusionsstelle auf mögliche Infiltration genau zu überwachen. Eine spezifische Behandlung bei Paravasation ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht bekannt.

Impfungen

Die gleichzeitige Anwendung von Paraplatin mit einem Lebendimpfstoff kann die Replikation des Impferregers um ein Vielfaches beschleunigen und/oder die unerwünschte Reaktion auf den Impferreger verstärken, da die normalen Abwehrmechanismen durch Paraplatin möglicherweise unterdrückt werden. Bei einem mit Paraplatin behandelten Patienten kann eine Impfung mit einem Lebendimpfstoff zu einer schweren Infektion führen. Die Antikörperreaktion des Patienten auf Impfstoffe kann verringert sein. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen ist zu vermeiden und der Rat eines entsprechenden Spezialisten ist einzuholen. Abgetötete oder inaktivierte Impfstoffe können angewendet werden, jedoch könnte die Antwort auf solche Impfstoffe vermindert sein (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Die Verabreichung nephrotoxischer und/oder ototoxischer Medikamente sollte während der Behandlung mit Paraplatin nach Möglichkeit vermieden werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Kombination mit myelosuppressiven Substanzen führt zur Potenzierung der Myelotoxizität.

Aminoglykoside

Wenn Paraplatin gleichzeitig mit Aminoglykosiden verabreicht wird, ist aufgrund kumulativer Nephrotoxizität und Ototoxizität Vorsicht geboten, vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Schleifendiuretika

Wenn Paraplatin gleichzeitig mit Schleifendiuretika verabreicht wird, ist aufgrund kumulativer Nephrotoxizität und Ototoxizität Vorsicht geboten, vor allem bei Patienten mit Niereninsuffizienz.

Impfstoffe

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Lebendimpfstoffen besteht ein erhöhtes Risiko einer tödlich verlaufenden systemischen Impfkrankheit. Lebendimpfstoffe werden bei immunsupprimierten Patienten nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnamen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Carboplatin erwies sich als embryotoxisch und teratogen, wenn es bei Ratten in der Organogenese verabreicht wurde. Es wurden keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen durchgeführt. Paraplatin sollte deshalb nicht während einer Schwangerschaft angewendet werden. Patientinnen im fortpflanzungsfähigen Alter sollen eine zuverlässige Antikonzeption anwenden und müssen diesbezüglich und über das Risiko einer Schwangerschaft unter der Paraplatintherapie beraten werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Carboplatin in die Muttermilch ausgeschieden wird; während der Behandlung mit Carboplatin sollte nicht gestillt werden.

Fertilität

Angesichts des mutagenen Potenzials von Paraplatin ist sowohl bei männlichen als auch bei weiblichen Patienten eine wirksame Kontrazeption während der Behandlung und bis zu 6 Monate nach Therapieende erforderlich. Da Paraplatin die männliche Fertilität beeinträchtigen kann, kann eine Spermienkonservierung zum Zweck einer späteren Vaterschaft in Betracht gezogen werden (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten über die Wirkung von Paraplatin auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen vor. Da es im Rahmen der Therapie jedoch zu unerwünschten Wirkungen wie Beeinträchtigung des Sehvermögens, Erbrechen und Übelkeit kommen kann, ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden Häufigkeitsdefinitionen werden verwendet:

«Sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1000); «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektiöse Komplikationen (teilweise letal).

Selten: Pneumonie.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Über Zweittumoren im Rahmen von zytostatischen Kombinationsbehandlungen wurde berichtet, wobei der Zusammenhang mit Carboplatin nicht geklärt ist.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (71%), Thrombopenie (25%), Leukopenie (14%), Neutropenie (18%).

Häufig: Hämorrhagien (teilweise letal).

Sehr selten: Febrile Neutropenie, hämolytisch-urämisches Syndrom, autoimmunhämolytische Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Allergische Reaktionen wie Exanthem, Urtikaria, Erythem, Fieber ohne erkenntliche Ursache, Juckreiz, anaphylaktoide Reaktionen mit Bronchospasmen und Hypotonie zu Beginn der Behandlung.

Das Risiko einer allergischen Reaktion (inkl. Anaphylaxie) ist bei Patienten, die früher mit einer platinhaltigen Substanz therapiert wurden, grösser.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderte Serumspiegel von Natrium (29%), Kalium (20%), Kalzium (22%) und Magnesium (29%). Eine kombinierte Chemotherapie führte nicht zu vermehrten Elektrolytverlusten. Falls erforderlich, sollten Elektrolytverluste ausgeglichen werden.

Sehr selten: Tumorlyse-Syndrom.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Zentralnervöse Symptome, periphere Neuropathie mit Parästhesien und Abschwächung der Sehnenreflexe, periphere sensorische Störungen wie Sehstörungen, Geschmacksveränderungen.

Die Häufigkeit der neurologischen unerwünschten Wirkungen scheint erhöht zu sein bei älteren Patienten (>65 Jahre), bei Kombinationstherapie, bei Patienten, die bereits Cisplatin oder eine längerdauernde Paraplatin-Therapie erhalten haben, oder bei einer längerdauernden kumulativen Exposition.

Sehr selten: Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bei Patienten, welche Carboplatin in einer kombinierten Chemotherapie erhalten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Augenerkrankungen

Sehr selten: Entzündung der Sehnerven mit Sehstörungen einschliesslich Erblindung bei Patienten mit Niereninsuffizienz, die höhere als die empfohlenen Dosen erhielten. Eine Normalisierung des Sehvermögens oder eine signifikante Verbesserung der Störungen stellte sich innerhalb von Wochen nach Absetzen der hohen Dosen ein.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Ototoxizität.

Anfangs betrifft es die höheren Frequenzen (≥4 kHz); es kann fortschreiten und auch die Sprachfrequenzen (<4 kHz) einschliessen. Bei Patienten mit einer durch Cisplatin verursachten Hörbehinderung kann während einer Behandlung mit Carboplatin eine weitere Verschlechterung der Hörfunktion erfolgen.

Herzerkrankungen

Häufig: Herzkreislaufstörungen.

Gelegentlich: Herzversagen, Thromboembolie, Apoplexie, alle teilweise letal (Zusammenhang mit Carboplatin nicht gesichert), Bluthochdruck.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, zunehmender Husten, pulmonale Toxizität.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Abdominelle Schmerzen (17%), Übelkeit (15%), Erbrechen (65%; Grad 3/4: 20%). Im Allgemeinen traten Übelkeit und Erbrechen nach dem ersten Tag nicht mehr auf. Es gibt aber auch Fälle von verzögertem Erbrechen. Patienten, welche mit Cisplatin vorbehandelt wurden, haben schwerere gastrointestinale Nebenwirkungen.

Häufig: Diarrhoe, Obstipation, Mukositis.

Sehr selten: Appetitlosigkeit, Stomatitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Erhöhung der SGOT (15%) und der alkalischen Phosphatase (24%).

Häufig: Erhöhung des Bilirubins. Im Allgemeinen sind diese Veränderungen wenig ausgeprägt und bei 50% der Patienten reversibel.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautreaktionen/Hautveränderung, Alopezie.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Abnahme der Kreatinin-Clearance (55%).

Häufig: Erhöhung der Harnsäure, Harninkontinenz, Dysurie, vermehrtes Wasserlösen, Nykturie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie.

Selten: Fieberschübe ohne Anzeichen einer Infektion oder einer allergischen Reaktion, Unwohlsein, Dehydration.

Im Rahmen der Marktüberwachung wurde über Reaktionen an der Applikationsstelle wie Rötung, Schwellung und Schmerzen berichtet. Über Nekrosen, Cellulitis, Brennen und Rash im Zusammenhang mit Paravasation wurde ebenfalls berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung verstärkt die oben erwähnten toxischen Effekte und kann durch die Verschlimmerung der Thrombozytopenie und der Leukopenie fatale Folgen haben. Die Erfahrungen mit der Dialyse sind beschränkt. Es gibt kein spezielles Antidot für Paraplatin.

Bei sehr hoher Dosierung (bis zum 5-fachen und mehr der empfohlenen Dosierung) wurde über schwerwiegende Leber- und Nierenfunktionsstörungen sowie Sehverlust berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XA02

Wirkungsmechanismus

Carboplatin hat, zumindest teilweise, einen ähnlichen Wirkungsmechanismus wie Cisplatin, es führt zu hauptsächlich intermolekularen Verknüpfungen zwischen den Strängen der zellulären DNS‑Helix. Seine zytostatische Wirkung ist im Prinzip unabhängig von der Phase des Zellzyklus. Carboplatin ist sowohl in der Zellkultur als auch in vivo gegen verschiedene Tumormodelle wirksam.

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

In den bisher abgeschlossenen klinischen Untersuchungen erweist sich Carboplatin bei einer Reihe von Tumoren als wirksam, insbesondere beim Ovarialkarzinom, beim kleinzelligen Bronchuskarzinom sowie bei Plattenepithelkarzinomen im HNO-Bereich (Kopf und Hals), am Gebärmutterhals und beim Blasenkarzinom.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei den für die Behandlung empfohlenen Dosierungen und normaler oder leicht herabgesetzter Kreatinin‑Clearance (≥60 ml/min) zeigt sich eine lineare Korrelation zwischen der verabreichten Dosis und der Plasmakonzentration. Die tägliche Verabreichung während 4-5 Tagen führt nicht zu einer Kumulation bzw. einem Anstieg des Plasmaspiegels.

Distribution

Carboplatin wird nicht an Plasmaproteine gebunden, jedoch die aus Carboplatin gebildeten platinhaltigen Abbauprodukte. 24 Stunden nach der Verabreichung sind ungefähr 87% des totalen Platins an Proteine gebunden. Das Verteilungsvolumen beträgt für totales Platin 23-117 l/m², für ungebundenes Platin 10-20 l/m² und für Carboplatin 9-25 l/m². Platin wird weitgehend in die Körpergewebe verteilt. Es ist jedoch nicht bekannt, ob es die Plazentaschranke passiert oder in die Muttermilch übertritt.

Metabolismus

Der Metabolismus von Carboplatin ist noch nicht völlig geklärt. Es entstehen positiv geladene Platin-Komplexe, die mit nukleophilen funktionellen Gruppen (der DNS) reagieren.

Elimination

Die Ausscheidung erfolgt hauptsächlich über die Nieren; bei Patienten mit einer Kreatinin‑Clearance von ≥60 ml/min werden 70% der Dosis innerhalb von 12-16 h in gänzlich unveränderter Form renal eliminiert. Die renale Elimination erfolgt durch glomeruläre Filtration und durch tubuläre Sekretion.

Die Elimination der unveränderten Substanz erfolgt bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von ≥60 ml/min und Dosierungen von 300-500 mg/m² biphasisch mit einer initialen Halbwertszeit t_½α = 1.6 h und einer terminalen Halbwertszeit t_½β = ca. 3 h. Das Platin, das an Plasmaproteine gebunden ist, wird langsamer eliminiert (t_½ ≥5 Tage).

Über die biliäre und intestinale Ausscheidung liegen bislang nur ungenügende Daten vor.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die renale und die Gesamt-Clearance des Wirkstoffes vermindern sich parallel zur Kreatinin-Clearance, so dass bei Patienten mit Niereninsuffizienz (<60 ml/min) eine Dosisanpassung erforderlich wird (s. «Dosierung/Anwendung»).

Pharmakokinetische Studien bei Kindern und Jugendlichen sowie bei älteren Patienten liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität

Carboplatin erwies sich sowohl in vitro als auch in vivo als genotoxische/mutagene Substanz. In Ratten, die während der Organogenese Carboplatin erhielten, zeigten sich embryotoxische und teratogene Wirkungen. Das karzinogene Potential von Carboplatin wurde nicht untersucht. Substanzen mit ähnlichen Wirkmechanismen und ähnlicher Mutagenität sind jedoch als karzinogen beschrieben worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Zum Verdünnen von Paraplatin sollen keine anderen Infusionslösungen verwendet werden als diejenigen, die im untenstehenden Abschnitt «Hinweise für die Handhabung der Infusionslösung» aufgeführt sind, und von der Verwendung von Zusätzen ist abzusehen.

Kontakt mit Aluminium kann zu Ausfällung und/oder Wirkungsverlust führen. Nadeln oder i.v.-Geräte, die Aluminium enthalten, welches in Kontakt mit der Paraplatin-Lösung kommen kann, sollten zur Zubereitung nicht verwendet werden.

Haltbarkeit

Präparat nach Ablauf des auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datums nicht mehr verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung und Verabreichung:

Paraplatin wird ausschliesslich streng intravenös verabreicht. Die Konzentration der Infusionslösung beträgt 10 mg Carboplatin pro ml. Die Lösung kann unverdünnt oder mit 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung verdünnt (bis zu einer Konzentration von 0,5 mg/ml) verabreicht werden. Paraplatin muss mittels Infusion über 15-60 Minuten verabreicht werden. Nach Entnahme bzw. Verdünnung in 5%iger Glucoselösung oder 0,9%iger Natriumchloridlösung ist die physikalische und chemische Stabilität bei Konzentrationen von 0,5-10 mg/ml während 8 Stunden bei 25 °C gewährleistet. Paraplatin enthält keine Konservierungsmittel. Nach Ablauf von 8 Stunden nach Zubereitung dürfen die Lösungen nicht mehr verabreicht werden.

Handhabung von Zytostatika:

Bei der Handhabung von Paraplatin, der Zubereitung der verdünnten Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

47671 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stand der Information

März 2020.

Composizione

Principi attivi

Carboplatino (abbr. CBDCA).

Sostanze ausiliarie

Acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione: flaconcini contenenti 150 mg/15 ml o 450 mg/45 ml (concentrazione 10 mg/ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Individualmente o in associazione per il trattamento del carcinoma ovarico, del carcinoma bronchiale a piccole cellule, dei tumori dell'area ORL e del carcinoma della cervice uterina.

Per i carcinomi ORL la monoterapia deve essere combinata con la radioterapia.

Nel carcinoma della vescica, Paraplatin è indicato esclusivamente in associazione con altri citostatici.

Posologia/Impiego

Paraplatin deve essere impiegato solo da medici esperti in chemioterapia.

Per Paraplatin, non sono necessarie idratazione e/o diuresi forzata. Paraplatin viene somministrato non diluito o diluito in infusione endovenosa lenta per 15 - 60 minuti. Paraplatin non deve essere somministrato tramite iniezione endovenosa rapida. Preparazione/manipolazione: cfr. la rubrica «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».

Posologia sulla base della superficie corporea, intervallo tra le dosi

La dose raccomandata per la monoterapia negli adulti che non abbiano ricevuto alcuna chemioterapia e/o radioterapia precedenti e con funzione renale normale è di 400 mg/m² di superficie corporea in una singola dose. In alternativa, la dose può essere calcolata secondo la formula di Calvert.

Questo trattamento può essere ripetuto al più presto dopo 4 settimane e/o se il conteggio dei neutrofili è ≥2000 cellule/mm³ e il conteggio delle piastrine è ≥100'000 cellule/mm³. Per ciascun trattamento ulteriore, la posologia deve sempre essere aggiustata individualmente, in base ai valori leucocitari e piastrinici determinati settimanalmente durante il precedente ciclo di trattamento.

Posologia calcolata in base alla formule di Calvert

In alternativa alla posologia iniziale indicata sopra, è possibile calcolare con la seguente formula matematica una dose che prenda in considerazione la funzione renale.

(Calvert A.H. et al., J. Clin. Oncol. 1989; 7: 1748-56)

Posologia (mg) = valore desiderato dell'AUC* (mg/ml x min) x [VFG (ml/min) + 25]

Nota: la formula di Calvert calcola la dose in mg, non in mg/m².

In questo modo si riduce il rischio di sovradosaggio o sottodosaggio a causa di differenze individuali nella funzione renale.

VFG = velocità di filtrazione glomerulare; nella formula precedente è utilizzato il valore assoluto e non il valore normalizzato alla superficie corporea. È determinato preferibilmente con l'ausilio del metodo ⁵¹Cr-EDTA, ma con una clearance della creatinina di oltre 60 ml/min può essere calcolato con buona approssimazione anche con l'ausilio della formula di Cockcroft e Gault.

Uomini

Clearance della creatinina [ml/min] = ((140 - età [anni]) × peso corporeo [kg]) : (0,8136 x creatinina sierica [μmol/l]).

Donne

La formula summenzionata moltiplicata per 0,85.

Il regime posologico basato sulla formula di Calvert non deve essere utilizzato in presenza di insufficienza renale con una clearance della creatina <60 ml/min (cfr. anche «Insufficienza renale»).

Polichemioterapia

Come regola generale, la combinazione con altri medicamenti mielosoppressivi aumenta la tossicità ematologica di Paraplatin e richiede una riduzione della dose di uno o più medicamenti utilizzati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Nei pazienti che hanno già ricevuto un trattamento mielosoppressivo e in quelli le cui condizioni generali sono giudicate cattive (meno dell'80% sulla scala Karnofsky o 2-4 sulla scala OMS), si raccomanda una riduzione della dose del 20-25%.

Dopo un pre-trattamento con sostanze nefrotossiche la clearance del carboplatino può variare considerevolmente con un corrispondente rischio di sovradosaggio.

Istruzioni posologiche speciali

Insufficienza renale (clearance della creatina <60 ml/min)

In caso di creatinina sierica elevata, la posologia deve essere adattata dalla clearance della creatinina, poiché al di sotto di 60 ml/min la mielotossicità è notevolmente aumentata. L'incidenza per una mielotossicità grave è di circa il 25% alla dose iniziale raccomandata di 250 mg/m² e una clearance di 41-59 ml/min e ad una dose di 200 mg/m² e una clearance di 16-40 ml/min. Ogni trattamento successivo deve essere adattato ai parametri ematologici, riducendo la dose o prolungando l'intervallo tra le dosi. In presenza di insufficienza renale severa, consultare la rubrica «Controindicazioni».

Pazienti anziani

Sebbene l'età non rappresenti di per sé un fattore di rischio, si consiglia cautela nei pazienti di età superiore ai 65 anni. La funzione renale è spesso ridotta nelle persone anziane, fatto di cui si deve tenere conto nel determinare la dose. In monoterapia con carboplatino, il tasso di incidenza di effetti indesiderati è stato simile nei giovani e negli anziani. Tuttavia, non è possibile escludere una maggiore sensibilità in alcuni pazienti anziani. Quando il carboplatino e il ciclofosfamide erano combinati, i pazienti più anziani avevano una tendenza maggiore rispetto ai più giovani a sviluppare una trombocitopenia grave.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia non sono state studiate nei bambini e negli adolescenti. Non si dispone quindi di informazioni sufficienti per formulare una raccomandazione posologica per bambini e adolescenti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al carboplatino o ad altri preparati contenenti platino, insufficienza renale grave (esistente o diagnosticata in precedenza), insufficienza epatica grave, mielosoppressione grave, emorragia di tumore, disturbi significativi dell'udito, gravidanza, allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Attenzione: il carboplatino è fortemente ematotossico e dev'essere usato solo con estrema cautela.

Funzione epatica e renale; sintomi neurologici

Un esame emocromocitometrico completo, test di funzionalità renale ed epatica e una valutazione dello stato neurologico (cfr. la rubrica «Effetti indesiderati») devono essere effettuati regolarmente. Il trattamento deve essere interrotto nei casi di depressione midollare pronunciata o di disturbo della funzionalità renale ed epatica grave (cfr. «Controindicazioni»).

La clearance della creatinina è il parametro più sensibile per determinare la funzionalità renale nei pazienti trattati con Paraplatin. È un indicatore utile per correlare l'eliminazione di medicamenti con la mielosoppressione. Nel 27% dei pazienti che presentano una clearance della creatinina di ≥ 60 ml/min all'inizio del trattamento, la clearance della creatinina si riduce durante la terapia.

In caso di insufficienza renale avanzata, la posologia e gli intervalli tra le dosi devono essere adeguati alla velocità di filtrazione glomerulare (cfr. anche «Istruzioni posologiche speciali»).

Sono stati segnalati casi di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) in pazienti che hanno ricevuto carboplatino, nella maggior parte dei casi nell'ambito di una chemioterapia combinata. La PRES è una malattia neurologica rara che si sviluppa rapidamente, che può includere crisi epilettiche, ipertensione, confusione, cecità e altri disturbi visivi e neurologici (cfr «Effetti indesiderati»). La PRES è solitamente reversibile dopo l'interruzione del trattamento. La diagnosi di PRES si basa sulla conferma mediante tecniche di imaging, preferibilmente tramite RM (risonanza magnetica).

Tossicità ematologica

La mielosoppressione è dipendente dalla dose e ha un effetto limitativo sulla posologia. In monoterapia con Paraplatin alla posologia raccomandata è reversibile e non cumulativa. Può essere particolarmente pronunciata nei pazienti con insufficienza renale, nei pazienti che hanno ricevuto un trattamento mielosoppressivo intensivo o trattati con cisplatino, e nelle persone le cui condizioni generali sono compromesse. In questi pazienti, le dosi iniziali devono quindi essere ridotte (cfr «Posologia/impiego»). Durante il trattamento con Paraplatin, dovranno essere eseguiti frequentemente gli esami del sangue periferico e, in caso di soppressione, le analisi dovranno essere continuate fino al recupero del paziente. Nei pazienti trattati esclusivamente con Paraplatin il nadir mediano è di 21 giorni e nei pazienti che ricevono Paraplatin in associazione con un altro medicamento, è di 15 giorni. Entro 28 giorni, la conta delle piastrine risale a oltre 100'0000/mm³ nel 90% dei pazienti, la conta dei neutrofili a oltre 2000/mm³ nel 74% dei pazienti e quella dei leucociti a oltre 4000/mm³ nel 67% dei pazienti. Una nuova somministrazione è sconsigliata fino alla normalizzazione di leucociti, granulociti e piastrine.

Anemia emolitica con anticorpi sierologici indotti da medicamenti esistenti è stata segnalata in pazienti trattati con carboplatino. Questo evento può essere letale. In caso di un'emolisi di origine inspiegabile, devono essere considerati gli esami sierologici e l'interruzione del trattamento (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

Ototossicità

Sono stati segnalati disturbi dell'udito durante il trattamento con carboplatino. L'ototossicità può essere più pronunciata nei bambini. Sono considerati fattori di rischio la giovane età del paziente, elevate dosi cumulative chemioterapiche, il trattamento con carboplatino in vista di trapianto di cellule emopoietiche (HCT), i tumori del SNC, l'insufficienza renale così come la somministrazione concomitante di altri medicamenti ototossici (per esempio aminoglicosidi) nonché l'irradiazione simultanea che coinvolge l'orecchio con ≥30 Gy o l'irradiazione del SCN. Sono stati segnalati casi di perdita dell'udito a insorgenza ritardata in pazienti pediatrici. In questa popolazione, si raccomanda un test dell'udito prima di iniziare la terapia e un follow-up audiometrico a lungo termine associati a test annuali dell'udito, e test più frequenti se viene rilevata la perdita dell'udito.

Elettroliti

È stata segnalata una precoce iponatremia. La possibilità di iponatremia non deve essere trascurata, soprattutto nei pazienti con fattori di rischio come ad esempio una terapia diuretica concomitante. La sostituzione del sodio o la restrizione dell'acqua libera ha generalmente riportato i livelli di sodio alla normalità.

Reazioni nel sito di iniezione

Durante l'applicazione di Paraplatin, possono verificarsi reazioni nel sito di iniezione. Poiché esiste la possibilità di stravaso, si raccomanda di monitorare attentamente il sito di infusione durante la somministrazione del medicamento per rilevare un'eventuale infiltrazione. Al momento non si conosce un trattamento specifico in caso di stravaso.

Vaccinazioni

L'uso concomitante di Paraplatin e di un vaccino vivo può accelerare parecchio la replicazione dell'agente patogeno vaccinale e/o intensificare la reazione indesiderata all'agente vaccinale, poiché i normali meccanismi di difesa possono essere soppressi da Paraplatin. In un paziente trattato con Paraplatin, la somministrazione con un vaccino vivo può portare a una infezione grave. La risposta anticorpale del paziente ai vaccini somministrati può essere ridotta. L'uso di vaccini vivi dev'essere evitato. Richiedere il parere di uno specialista. Si possono usare vaccini uccisi o inattivati, ma la risposta a tali vaccini potrebbe essere ridotta (cfr. «Interazioni»).

Interazioni

Se possibile, la somministrazione di medicamenti nefrotossici e/o ototossici deve essere evitata, durante il trattamento con Paraplatin (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'associazione del medicamento con sostance mielosoppressive ne potenzia la mielotossicità.

Aminoglicosidi

Se Paraplatin viene somministrato contemporaneamente ad aminoglicosidi, è necessaria cautela a causa di nefrotossicità e ototossicità cumulative, soprattutto nei pazienti con insufficienza renale.

Diuretici dell'ansa

Quando Paraplatin viene somministrato contemporaneamente a diuretici dell'ansa, si consiglia estrema cautela a causa di nefrotossicità e ototossicità cumulative, soprattutto nei pazienti con insufficienza renale.

Vaccini

L'utilizzo concomitante di vaccini vivi è associato a un rischio maggiore di malattia vaccinale sistemica con esito letale. L'uso di vaccini con virus vivi non è raccomandato nei pazienti immunocompromessi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Il carboplatino ha dimostrato di essere embriotossico e teratogeno quando somministrato ai ratti durante l'organogenesi. Non sono stati condotti studi controllati sulle donne in gravidanza. Paraplatin non va quindi somministrato durante la gravidanza. I pazienti in età riproduttiva devono utilizzare un metodo anticoncezionale affidabile e a tal proposito devono essere informati sul rischio di una gravidanza durante la terapia con Paraplatin.

Allattamento

Non è noto se il carboplatino passa nel latte materno; l'allattamento al seno deve essere evitato durante il trattamento con il carboplatino.

Fertilità

Tenuto conto del potenziale mutageno di Paraplatin, l'utilizzo di una contraccezione efficace è indispensabile sia nei pazienti di sesso maschile che in quelli di sesso femminile durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo il termine della terapia. Poiché Paraplatin può compromettere la fertilità maschile, si può considerare la conservazione dello sperma ai fini di una eventuale paternità successiva (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono disponibili dati sull'effetto di Paraplatin sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, poiché la terapia può causare effetti indesiderati come disturbi della vista, vomito e nausea, è necessaria cautela nella guida di veicoli e nell'utilizzo di macchinari.

Effetti indesiderati

La frequenza è definita nel modo seguente: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1000); «molto raro» (<1/10'000).

Infezioni e infestazioni

Comune: complicazioni infettive (a volte letali).

Raro: infezione polmonare.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl. cisti e polipi)

Lo sviluppo di tumori secondari è stato segnalato nell'ambito di trattamenti citostatici combinati , in cui il collegamento con il carboplatino non è stato chiarito.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (71%), trombopenia (25%), leucopenia (14%), neutropenia (18%).

Comune: emorragie (a volte letali).

Molto raro: neutropenia febbrile, sindrome uremica-emolitico, anemia emolitica autoimmune.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni allergiche come esantema, orticaria, eritema, febbre di eziologia ignota, prurito, reazioni anafilattoidi con broncospasmo e ipotensione all'inizio del trattamento.

Il rischio di sviluppare una reazione allergica (compresa l'anafilassi) è maggiore nei pazienti precedentemente trattati con una sostanza contenente platino.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: riduzione dei livelli sierici di sodio (29%), potassio (20%), calcio (22%) e magnesio (29%). Una chemioterapia combinata non ha portato a un aumento delle perdite elettrolitiche. Se necessario, le perdite elettrolitiche devono essere compensate.

Molto raro: sindrome da lisi tumorale.

Patologie del sistema nervoso

Comune: sintomi nervosi centrali, neuropatia periferica con parestesie e indebolimento dei riflessi tendinei, disturbi sensoriali periferici come disturbi visivi, alterazioni del gusto.

L'incidenza degli effetti indesiderati neurologici sembra essere aumentata nei pazienti più anziani (>65 anni), nella terapia combinata, nei pazienti che hanno già ricevuto una terapia con cisplatino o Paraplatin a lungo termine, o nell'esposizione cumulativa prolungata.

Molto raro: sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) in pazienti che ricevono carboplatino in chemioterapia combinata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie dell'occhio

Molto raro: infiammazione dei nervi ottici con disturbi visivi, compresa la cecità in pazienti con insufficienza renale che hanno ricevuto dosi più elevate rispetto a quelle raccomandate. Una normalizzazione della visione o un miglioramento significativo dei disturbi si è verificato nelle settimane successive all'interruzione delle dosi elevate.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: ototossicità.

Inizialmente riguarda le frequenze più alte (≥4 kHz); può progredire e includere anche le frequenze vocali (<4 kHz). I pazienti con problemi di udito causati da cisplatino possono subire un ulteriore deterioramento della funzione uditiva durante il trattamento con carboplatino.

Patologie cardiache

Comune: problemi cardiovascolari.

Non comune: insufficienza cardiaca, tromboembolia, apoplessia, tutti a volte letali (relazione con carboplatino non accertata), ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, tosse aumentata, tossicità polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolori addominali (17%), nausea (15%), vomito (65%; grado 3/4: 20%). In generale, nausea e vomito non si sono più verificati dopo il primo giorno. Tuttavia, si sono verificati anche casi di vomito tardivo. I pazienti già stati trattati con cisplatino presentano effetti collaterali gastrointestinali più gravi.

Comune: diarrea, stipsi, mucosite.

Molto raro: anoressia, stomatite.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento di SGOT (15%) e della fosfatasi alcalina (24%).

Comune: aumento della bilirubina. In generale, questi cambiamenti sono meno pronunciati e reversibili nel 50% dei pazienti.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: reazioni della cute/variazione cutanea, alopecia.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: artralgia, mialgia.

Patologie renali e urinarie

Molto comune: diminuzione della clearance della creatinina (55%).

Comune: aumento dell'acido urico, incontinenza urinaria, disuria, aumento della frequenza della minzione, nicturia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia.

Raro: attacchi di febbre senza segni di infezione o reazione allergica, malessere, disidratazione.

Nell'ambito della sorveglianza del mercato sono state segnalate reazioni nel sito di applicazione come arrossamento, gonfiore e dolore. Sono stati segnalati anche necrosi, cellulite, bruciori ed eruzioni cutanee associate a stravaso.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Un sovradosaggio intensifica gli effetti tossici sopra citati e può avere conseguenze letali aggravando la trombocitopenia e la leucopenia. L'esperienza con la dialisi è limitata. Non sono disponibili antidoti specifici contro Paraplatin.

A dosi molto elevate (fino a 5 volte e oltre rispetto al dosaggio raccomandato) sono state segnalate gravi disfunzioni epatiche e renali e perdita della vista.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XA02

Meccanismo d'azione

Il meccanismo d'azione del carboplatino è, almeno in parte, simile a quello del cisplatino, formando legami principalmente intermolecolari tra i filamenti dell'elica del DNA cellulare. La sua azione citostatica è in linea di principio indipendente dalla fase del ciclo cellulare. Il carboplatino è efficace contro vari modelli di tumore sia in coltura cellulare sia in vivo.

Farmacodinamica

Nessuna informazione.

Efficacia clinica

In studi clinici completati fino a oggi, il carboplatino si è dimostrato efficace in una serie di tumori, in particolare nel cancro dell'ovaio, nel carcinoma a piccole cellule delle tube bronchiali e nei carcinomi a cellule squamose nell'area ORL (testa e collo) dell'utero e nel carcinoma della vescica.

Farmacocinetica

Assorbimento

Ai dosaggi terapeutici raccomandati per il trattamento e con una clearance della creatinina normale o leggermente diminuita (≥60 ml/min), è stata trovata una correlazione lineare tra la dose somministrata e la concentrazione plasmatica. La somministrazione giornaliera per 4-5 giorni non porta a un accumulo o a un aumento dei livelli plasmatici.

Distribuzione

Il carboplatino non è legato alle proteine plasmatiche, ma i prodotti di degradazione contenenti platino che si formano dal carboplatino sì. 24 ore dopo la somministrazione, circa l'87% del platino totale è legato alle proteine. Il volume di distribuzione è di 23-117 l/m² per il platino totale, 10-20 l/m² per il platino non legato e 9-25 l/m² per il carboplatino. Il platino è ampiamente distribuito nei tessuti dell'organismo. Tuttavia, non è noto se attraversi la barriera placentare o se passi nel latte materno.

Metabolismo

Il metabolismo del carboplatino non è ancora completamente chiarito. Complessi di platino a carica positiva si sviluppano e reagiscono con gruppi funzionali nucleofili (del DNA).

Eliminazione

L'escrezione avviene principalmente per via renale; nei pazienti con una clearance della creatinina ≥60 ml/min, il 70% della dose viene eliminato per via renale entro 12-16 h in forma completamente immutata. L'eliminazione renale si ottiene mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubolare.

L'eliminazione della sostanza immutata avviene in modo bifasico in pazienti con un clearance della creatinina di ≥60 ml/min e dosaggi di 300-500 mg/m² con un'emivita iniziale t_½α = 1,6 h e un'emivita terminale t_½β = circa 3 h. Il platino legato alle proteine del plasma viene eliminato più lentamente (t_½ ≥5 giorni).

Finora sono disponibili solo dati insufficienti sull'escrezione biliare e intestinale.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La clearance renale e totale del principio attivo diminuisce parallelamente alla clearance della creatinina, cosicché nei pazienti con insufficienza renale (<60 ml/min) è necessario un aggiustamento posologico (cfr. «Posologia/impiego»).

Non sono disponibili studi farmacocinetici su bambini e adolescenti e su pazienti anziani.

Dati preclinici

Mutagenicità e cancerogenicità

Il carboplatino si è rivelato una sostanza genotossica/mutagenica sia in vitro che in vivo. Effetti embriotossici e teratogeni sono stati osservati nei ratti che hanno ricevuto carboplatino durante l'organogenesi. Il potenziale cancerogeno del carboplatino non è stato studiato. Tuttavia, sostanze con meccanismi d'azione e mutagenicità simili sono state descritte come cancerogene.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non utilizzare soluzioni per infusione diverse da quelle elencate nella sezione «Istruzioni per la manipolazione della soluzione per infusione» per diluire Paraplatin e non utilizzare additivi.

Il contatto con l'alluminio può portare a precipitazioni e/o perdita di efficienza. Per la preparazione non devono essere utilizzati aghi o dispositivi i.v. contenenti alluminio, che possono venire a contatto con la soluzione di Paraplatin.

Stabilità

Il preparato non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione e somministrazione

Paraplatin viene somministrato esclusivamente strettamente per via endovenosa. La concentrazione della soluzione per infusione è di 10 mg di carboplatino per ml. La soluzione può essere somministrata non diluita o diluita con una soluzione di glucosio al 5% o con una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (fino a una concentrazione di 0,5 mg/ml). Paraplatin deve essere somministrato per infusione per 15-60 minuti. Dopo l'estrazione o la diluizione in soluzione di glucosio al 5% o in soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%, la stabilità fisica e chimica è assicurata a concentrazioni di 0,5-10 mg/ml per 8 ore a 25 °C. Paraplatin non contiene conservanti. Dopo 8 ore dalla preparazione, le soluzioni non possono più essere somministrate.

Manipolazione di medicamenti citostatici

Durante la manipolazione di Paraplatin, la preparazione della soluzione per infusione diluita e lo smaltimento dei rifiuti devono essere seguite le direttive per i citostatici.

Numero dell'omologazione

47671 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Stato dell'informazione

Marzo 2020.

Composition

Principes actifs

Carboplatine (abréviation CBDCA).

Excipients

Eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion: flacons-ampoules contenant 150 mg/15 ml ou 450 mg/45 ml (concentration 10 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

En monothérapie ou en association dans le traitement du carcinome ovarien, du carcinome bronchique à petites cellules, de tumeurs au niveau ORL et du cancer du col de l'utérus.

Pour les cancers du domaine ORL, la monothérapie devrait être associée à une radiothérapie.

En cas de cancer de la vessie, Paraplatin est indiqué uniquement en association avec d'autres cytostatiques.

Posologie/Mode d’emploi

Paraplatin ne devrait être utilisé que par des médecins expérimentés dans le domaine de la chimiothérapie.

Pour Paraplatin, une hydratation et/ou une diurèse forcée ne sont pas nécessaires. Paraplatin est administré tel quel ou dilué, par perfusion intraveineuse lente de 15 à 60 minutes. Paraplatin ne doit pas être administré par injection intraveineuse rapide. Préparation/manipulation: voir la section «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Posologie sur la base de la surface corporelle, intervalle entre les doses

Chez l'adulte qui n'a pas reçu une chimiothérapie et/ou une radiothérapie précédente et dont la fonction rénale est normale, la posologie recommandée en monothérapie est de 400 mg/m² de surface corporelle sous forme de dose unique. Alternativement, la posologie peut être calculée à l'aide de la formule de Calvert.

Ce traitement peut être répété au plus tôt après 4 semaines et/ou si le nombre de neutrophiles est égal ou supé­rieur à 2000/mm³ et le nombre de plaquettes égal ou supérieur à 100'000/mm³.

Pour chaque traitement ultérieur, la posologie devra de toute façon être réadaptée, sur la base des valeurs leucocytaires et thrombocytaires déterminées chaque semaine pendant le cycle thérapeutique précédent.

Posologie calculée à l'aide de la formule de Calvert

En alternative à la posologie initiale recommandée ci-dessus, une dose qui tient compte de la fonction rénale peut être calculée à l'aide de la formule mathématique suivante.

(Calvert A.H. et al., J. Clin. Oncol. 1989; 7: 1748–56)

Posologie (mg) = valeur désirée de l'AUC* (mg/ml × min) × [TFG (ml/min ) + 25].

Remarque: La formule de Calvert calcule la dose en mg et non en mg/m².

Le danger d'un surdosage ou d'un dosage insuffisant dû aux différences individuelles de la fonction rénale est ainsi réduit.

TFG = taux de filtration glomérulaire; dans la formule susmentionnée, la valeur absolue (et non la valeur relative à la surface corporelle) est utilisée. Elle est déterminée de préférence à l'aide de la méthode du ⁵¹Cr-EDTA, mais peut également être estimée à l'aide de la formule de Cockcroft et Gault lors d'une clairance de la créatinine de plus de 60 ml/min:

Hommes

Clairance de la créatinine [ml/min] = ((140 - âge [années]) × poids corporel [kg]) : (0,8136 × créatinine sérique [µmol/l]).

Femmes

La formule susmentionnée multipliée par 0,85.

La formule de Calvert ne doit pas être utilisée pour déterminer la posologie en cas d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min) (voir sous «Insuffisance rénale»).

Polychimiothérapie

De manière générale, on sait que l'association à d'autres myélosuppresseurs augmente la toxicité hématologique de Paraplatin, ce qui nécessite une réduction de la dose de l'un ou de plusieurs des médicaments utilisés (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Chez les patients ayant déjà reçu un traitement myélosuppresseur et chez ceux dont l'état général est estimé mauvais (moins de 80% d'après l'échelle de Karnofsky ou 2 à 4 d'après l'échelle de l'OMS), on recommande une réduction de la dose de 20% à 25%.

Un traitement préliminaire par des substances néphrotoxiques peut modifier considérablement la clairance du carboplatine avec un risque de surdosage correspondant.

Posologies spéciales

Insuffisance rénale (clairance de la créatinine <60 ml/min)

En cas d'élévation de la créatinine sérique, la posologie doit être adaptée à la clairance de la créatinine, étant donné que lors d'un taux inférieur à 60 ml/min, la myélotoxicité est fortement augmentée. L'incidence d'effets myélotoxiques graves est d'env. 25% pour une dose de 250 mg/m² initialement recommandée et une clairance de 41 à 59 ml/min, ainsi que pour une dose de 200 mg/m² et une clairance de 16 à 40 ml/min. Tout traitement ultérieur doit être adapté aux paramètres hématologiques déterminés, soit en réduisant la dose ou en prolongeant l'intervalle entre les doses. Insuffisance rénale sévère: voir la section «Contre-indications».

Patients âgés

Bien que l'âge ne représente généralement pas un facteur de risque, un usage prudent du médicament est conseillé chez les patients au-delà de 65 ans. La fonction rénale est souvent réduite chez les patients âgés et doit être prise en considération lors de la détermination de la dose. En monothérapie par le carboplatine, le taux d'incidence des effets indésirables était comparable chez les patients jeunes et âgés. Une sensibilité majeure chez certains patients âgés ne peut cependant être exclue. En associant le carboplatine au cyclophosphamide, les patients âgés ont montré une tendance amplifiée à présenter des thrombopénies sévères par rapport aux plus jeunes.

Pédiatrie

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées auprès des enfants et des adolescents. On ne dispose donc pas d'informations suffisantes pour pouvoir donner des recommandations posologiques pour le traitement des enfants ou adolescents.

Contre-indications

Hypersensibilité au carboplatine ou à d'autres préparations contenant du platine, insuffisance rénale grave (existante ou diagnostic antérieur), insuffisance hépatique grave, myélosuppression grave, saignements tumoraux, troubles auditifs majeurs, grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

Attention: Le carboplatine est fortement hématotoxique et ne doit être utilisé qu'avec extrême prudence.

Fonction hépatique et rénale; symptômes neurologiques

Une formule sanguine complète, des tests de la fonction rénale et hépatique ainsi qu'un contrôle de l'état neurologique (voir «Effets indésirables») devraient être effectués régulièrement. En cas de dépression prononcée de la moelle osseuse ou de dysfonction rénale ou hépatique grave, le traitement devra être arrêté (voir «Contre-indications»).

La clairance de créatinine est le paramètre le plus sensible pour déterminer la fonction rénale des patients traités avec Paraplatin. Elle est un indicateur utile pour corréler l'élimination du médicament avec la myélosuppression. Chez 27% des patients présentant une clairance de créatinine ≥60 ml/min au début du traitement, la clairance de créatinine baisse au cours du traitement.

Aux stades avancés d'insuffisance rénale, la posologie et les intervalles posologiques doivent être adaptés au taux de filtration glomérulaire (voir aussi «Posologies spéciales»).

Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES) ont été signalés chez des patients recevant du carboplatine, le plus souvent dans le cadre d'une chimiothérapie combinée. Le PRES est une maladie neurologique rare qui se développe rapidement et qui peut inclure des crises, une hypertension, une confusion, une cécité, ainsi que d'autres troubles visuels et neurologiques (voir «Effets indésirables». Le PRES est généralement réversible après l'arrêt du traitement. Le diagnostic du PRES est confirmé par des techniques d'imagerie, de préférence par IRM (imagerie par résonance magnétique).

Toxicité hématologique

La myélosuppression est dose-dépendante et a un effet limitatif sur la posologie. Lors d'une monothérapie par Paraplatin aux doses recommandées, la myélosuppression est réversible et non cumulative. Elle peut être particulièrement prononcée chez les insuffisants rénaux, chez les patients ayant reçu un traitement myélosuppresseur intensif ou du cisplatine et chez les personnes dont l'état général est affecté. Chez ces patients, les doses initiales doivent donc être réduites (voir la section «Posologie/Mode d'emploi»). Pendant le traitement par Paraplatin, on devrait fréquemment faire des analyses du sang périphérique et, en cas de suppression, ces analyses sont à continuer jusqu'à normalisation. Chez les patients traités exclusivement par Paraplatin, le médian du nadir est de 21 jours; chez les patients recevant Paraplatin en association avec un autre médicament, il est de 15 jours. En l'espace de 28 jours, le nombre de thrombocytes augmente à nouveau à plus de 100'000/mm³ chez 90% des patients, le nombre de neutrophiles à plus de 2000/mm³ chez 74% des patients et les leucocytes à plus de 4000/mm³ chez 67% des patients. Un emploi répété est déconseillé jusqu'à la normalisation des leucocytes, des granulocytes et des thrombocytes.

Une anémie hémolytique avec des anticorps sérologiques existants induits par le médicament a été rapportée chez des patients traités par carboplatine. Cet événement peut être fatal. En cas d'hémolyse inexpliquée, il convient d'envisager des tests sérologiques et l'arrêt du traitement (voir «Effets indésirables»).

Ototoxicité

Des troubles auditifs ont été signalés lors de traitements par carboplatine. L'ototoxicité peut être plus prononcée chez l'enfant. La jeunesse du patient, l'importance de la dose de chimiothérapie cumulée, la préparation par le carboplatine en vue d'une greffe de cellules hématopoïétiques, les tumeurs du SNC, l'insuffisance rénale et l'administration concomitante d'autres médicaments ototoxiques (par ex. des aminoglycosides), ainsi que les irradiations simultanées du SNC ou ≥30 Gy impliquant l'oreille sont considérés comme des facteurs de risque. Des cas de perte auditive de survenue différée ont été rapportés chez des patients pédiatriques. La réalisation d'un test auditif avant le début du traitement ainsi que la mise en place d'un suivi audiométrique à long terme associé à des tests auditifs annuels ou plus fréquents en cas de détection d'une perte auditive sont donc recommandées pour cette population.

Électrolytes

Une hyponatrémie précoce a été rapportée. La possibilité d'une hyponatrémie doit être considérée en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels que par exemple un traitement diurétique concomitant. Une substitution sodique ou une limitation de l'eau libre ont généralement permis une normalisation des taux sanguins de sodium.

Réactions au site d'injection

Durant l'utilisation de Paraplatin, des réactions peuvent apparaître au site d'injection. Une extravasation étant possible, il est conseillé de surveiller attentivement le site de perfusion durant l'administration du médicament pour détecter une éventuelle infiltration. Pour le moment, on ne connaît pas de traitement spécifique en cas d'extravasation.

Vaccinations

L'usage concomitant de Paraplatin et d'un vaccin vivant peut renforcer la réplication de la souche vaccinale ou accentuer toute réaction indésirable à celle-ci, les mécanismes de défense naturels pouvant être supprimés par Paraplatin. Chez un patient sous Paraplatin, l'administration d'un vaccin vivant peut induire une infection sévère. La réponse en anticorps du patient aux vaccins administrés peut se trouver affaiblie. L'utilisation de vaccins vivants doit être évitée. Demander conseil à un spécialiste. Bien que les vaccins tués ou inactivés puissent être utilisés, il est possible que la réponse de l'organisme soit affaiblie (voir «Interactions»).

Interactions

Si possible, l'administration de médicaments néphrotoxiques et/ou ototoxiques devrait être évitée lors du traitement par Paraplatin (voir «Mises en garde et précautions»).

L'association du médicament à des myélosuppresseurs augmente sa myélotoxicité.

Aminoglycosides

Il convient d'être particulièrement prudent lors de l'administration de Paraplatin avec des aminoglycosides, compte tenu de la néphrotoxicité et de l'ototoxicité cumulées, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Diurétiques de l'anse

Il convient d'être particulièrement prudent lors de l'administration de Paraplatin avec des diurétiques de l'anse, compte tenu de la néphrotoxicité et de l'ototoxicité cumulées, en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Vaccins

L'utilisation concomitante de vaccins vivants est associée à un risque accru de maladie vaccinale systémique fatale. L'utilisation de vaccins vivants est déconseillée chez les patients immunodéprimés (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Le carboplatine s'est avéré embryotoxique et tératogène lorsqu'il a été administré à des rats au cours de l'organogenèse. Aucune étude contrôlée n'a été réalisée chez les femmes enceintes. Par conséquent, Paraplatin ne devrait pas être administré pendant la grossesse. Les patientes en âge de procréer devraient utiliser une méthode contraceptive efficace et être informées à ce sujet et sur le risque d'une grossesse pendant la thérapie par Paraplatin.

Allaitement

On ignore si le carboplatine est sécrété dans le lait maternel; pendant le traitement par le carboplatine, il faut éviter d'allaiter.

Fertilité

Compte tenu du potentiel mutagène de Paraplatin, l'utilisation d'une contraception efficace est indispensable chez l'homme comme chez la femme pendant toute la durée du traitement et jusqu'à 6 mois après son arrêt. Paraplatin pouvant diminuer la fertilité masculine, une conservation de sperme peut être envisagée en vue d'une future paternité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe aucune donnée relative à l'effet de Paraplatin sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. En raison des effets indésirables possibles du traitement, englobant une altération de la vision, des nausées et des vomissements, la prudence est de mise pour l'utilisation de machines et la conduite de véhicules.

Effets indésirables

La fréquence doit être indiquée comme suit:

«très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).

Infections et infestations

Fréquents: complications infectieuses (parfois mortelles).

Rares: pneumonie.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Le développement de tumeurs secondaires a été rapporté dans le cadre de traitements aux associations cytostatiques; la corrélation de ce phénomène avec le carboplatine n'est pas clarifiée.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (71%), thrombopénie (25%), leucopénie (14%), neutropénie (18%).

Fréquents: hémorragies (parfois mortelles).

Très rares: neutropénie fébrile, syndrome hémolytique urémique, anémie hémolytique auto-immune.

Affections du système immunitaire

Fréquents: réactions allergiques telles qu'exanthème, urticaire, érythème, fièvre sans cause identifiable, démangeaisons, réaction anaphylactoïdes avec bronchospasmes et hypotension au début du traitement.

Le risque de développer une réaction allergique (y compris anaphylaxie) est supérieur chez les patients ayant été déjà traités par le passé avec un médicament à base de platine.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: réduction des taux sériques de sodium (29%), de potassium (20%), de calcium (22%) et de magnésium (29%). Une association chimiothérapeutique n'a pas conduit à des pertes électrolytiques accrues. Au besoin, les pertes électrolytiques doivent être compensées.

Très rares: syndrome de lyse tumorale.

Affections du système nerveux

Fréquents: symptômes du système nerveux central, neuropathie périphérique avec paresthésies et atténuation des réflexes tendineux, troubles sensoriels périphériques tels que troubles de la vision ou du sens gustatif.

L'incidence des effets indésirables neurologiques semble être accrue chez les patients âgés (>65 ans), lors d'un traitement associé, chez les patients ayant déjà reçu du cisplatine ou un traitement prolongé par Paraplatin par le passé, et lors d'une exposition cumulative prolongée.

Très rares: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES) chez les patients ayant reçu du carboplatine en chimiothérapie combinée (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections oculaires

Très rares: inflammations du nerf optique associées à des troubles visuels (y compris cécité) chez des insuffisants rénaux ayant reçu des doses plus élevées que recommandées. Une normalisation de la capacité visuelle ou une amélioration significative des troubles visuels est apparue en l'espace de quelques semaines après l'arrêt d'administration des doses élevées.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: ototoxicité.

Elle concerne initialement la perception des hautes fréquences (≥4 kHz) et peut progresser jusqu'à altérer celle des fréquences de la parole (<4 kHz). Chez les patients qui présentent un trouble de l'audition dû au cisplatine, le traitement par carboplatine peut détériorer encore davantage la fonction auditive.

Affections cardiaques

Fréquents: troubles cardio-vasculaires.

Occasionnels: défaillance cardiaque, thromboembolie, apoplexie, toutes parfois mortelles (un rapport avec le carboplatine n'est pas démontré), hypertension artérielle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée, toux croissante, toxicité pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: douleurs abdominales (17%), nausées (15%), vomissements (65%, grades 3/4: 20%). En général, les nausées et vomissements ne se sont plus manifestés après le premier jour. Il existe cependant aussi des cas de vomissements tardifs. Les patients déjà traités au cisplatine par le passé ont des effets indésirables gastro-intestinaux plus sévères.

Fréquents: diarrhée, constipation, mucite.

Très rares: perte d'appétit, stomatite.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: augmentation des taux de SGOT (15%) et de phosphatase alcaline (24%).

Fréquents: augmentation du taux de bilirubine. En général, ces modifications sont modérées; elles sont réversibles chez 50% des patients.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: réactions cutanées/modifications cutanées, alopécie.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: arthralgie, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: réduction de la clairance de créatinine (55%).

Fréquents: augmentation du taux d'acide urique, incontinence urinaire, dysurie, mictions plus fréquentes, nycturie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: asthénie.

Rares: poussées de fièvre sans signes d'une infection ou d'une réaction allergique, malaise, déshydratation.

Dans le cadre de la surveillance du marché, des réactions au site d'administration telles que rougeurs, tuméfactions et douleurs ont été rapportées. On a également rapporté des cas de nécroses, cellulite, brûlures et rash en relation avec l'extravasation.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage accentue les effets toxiques susmentionnés et peut avoir des conséquences fatales par l'aggravation de la thrombocytopénie et de la leucopénie. Les expériences avec la dialyse sont restreintes. Il n'existe pas d'antidote spécial au Paraplatin.

De très fortes doses (jusqu'à 5 fois et plus la posologie recommandée) peuvent entraîner de graves troubles des fonctions hépatique et rénale ainsi qu'une cécité.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XA02

Mécanisme d'action

Le mode d'action du carboplatine est, du moins en partie, comparable à celui du cisplatine: il forme principalement des liaisons intermoléculaires entre les filaments de l'hélice cellulaire de l'ADN. Son action cytostatique est en principe indépendante de la phase du cycle cellulaire. Le carboplatine s'est révélé efficace contre différents modèles de tumeurs, en cultures cellulaires et en conditions in vivo.

Pharmacodynamique

Aucune information.

Efficacité clinique

Dans les études cliniques achevées jusqu'à présent, le carboplatine s'est avéré efficace contre une série de tumeurs, notamment le carcinome ovarien, le carcinome bronchique à petites cellules, l'épithélioma spinocellulaire au niveau ORL (tête et gorge), l'épithélioma spinocellulaire du col de l'utérus et le cancer de la vessie.

Pharmacocinétique

Absorption

Aux doses thérapeutiques recommandées et lors d'une clairance de la créatinine normale ou légèrement abaissée (≥60 ml/min), on constate une corrélation linéaire entre la dose administrée et la concentration plasmatique. L'administration journalière pendant 4–5 jours n'entraîne aucune accumulation ou augmentation de la concentration plasmatique.

Distribution

Le carboplatine ne se lie pas aux protéines plasmatiques, mais par contre les métabolites platiniques formés par le carboplatine. 24 heures après l'administration, environ 87% du platine total sont liés à des protéines. Le volume de distribution pour le platine total est de 23–117 l/m², pour le platine libre de 10–20 l/m² et pour le carboplatine de 9–25 l/m². Le platine diffuse largement dans les tissus de l'organisme. Toutefois, il n'est pas établi s'il traverse la barrière placentaire ou passe dans le lait maternel.

Métabolisme

Le métabolisme du carboplatine n'est pas complètement élucidé. Des complexes platiniques à charge positive se développent et réagissent avec des groupes fonctionnels nucléophiles (de l'ADN).

Élimination

L'élimination se fait principalement par voie rénale; lors d'une clairance de la créatinine ≥60 ml/min, 70% de la dose sont éliminés par les reins sous forme totalement inchangée en l'espace de 12 à 16 h. L'élimination rénale se produit par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire.

Chez les patients avec une clairance de la créatinine ≥60 ml/min et traités avec des doses de 300–500 mg/m², l'élimination de la substance inchangée est biphasique, la demi-vie initiale étant de t_½α = 1,6 h et la demi-vie finale de t_½β = env. 3 h. Le platine lié aux protéines plasmatiques est éliminé plus lentement (t_½ = ≥5 jours).

Il n'existe que peu de données actuelles concernant l'élimination biliaire et intestinale.

Cinétique de groupes de patients particuliers

La clairance rénale et la clairance totale du principe actif diminuent parallèlement à la clairance de la créatinine; c'est pourquoi la posologie doit être adaptée chez les insuffisants rénaux (<60 ml/min) (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).

Des études pharmacocinétiques chez des enfants et des adolescents, ainsi que chez des patients âgés ne sont pas disponibles.

Données précliniques

Mutagénicité et carcinogénicité

Le carboplatine s'est avéré être une substance génotoxique/mutagène aussi bien in vitro que in vivo. Des effets embryotoxiques et tératogènes ont été observés chez des rats ayant reçu du carboplatine pendant l'organogenèse. Le potentiel carcinogène du carboplatine n'a pas été étudié. Les substances dotées de mécanismes d'action comparables et une mutagénicité similaire ont cependant été qualifiées de carcinogènes.

Remarques particulières

Incompatibilités

Pour la reconstitution de Paraplatin, il ne faut pas utiliser d'autres solutions pour perfusion que celles mentionnées dans le paragraphe ci-dessous «Remarques concernant la manipulation de la solution pour perfusion», et l'utilisation d'adjuvants est à éviter.

Le contact avec l'aluminium peut provoquer une précipitation et/ou atténuer l'effet du médicament.

Ne pas utiliser d'aiguilles ou d'appareils i.v. contenant de l'aluminium, qui pourrait entrer en contact avec la solution Paraplatin.

Stabilité

Ne pas utiliser le produit au-delà de la date imprimée sur le récipient avec la mention «EXP».

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15–25 °C).

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Préparation et administration

Paraplatin est administré uniquement et strictement par voie intraveineuse. La concentration de la solution pour perfusion est de 10 mg de carboplatine par ml.

La solution peut être administrée telle quelle ou diluée avec une solution de glucose à 5% ou une solution de chlorure de sodium à 0,9% (jusqu'à une concentration de 0,5 mg/ml). Paraplatin doit être administré par perfusion en 15 à 60 minutes. Après enlèvement ou dilution dans une solution de glucose à 5% ou dans une solution de chlorure de sodium à 0,9%, les concentrations de 0,5–10 mg/ml sont physiquement et chimiquement stables pendant 8 heures à 25 °C. Paraplatin ne contient pas d'agents conservateurs. 8 heures après la préparation, les solutions ne doivent plus être administrées.

Manipulation des cytostatiques

Les directives relatives aux cytostatiques doivent être respectées pour la manipulation de Paraplatin, la préparation de la solution de perfusion diluée et l'évacuation des déchets.

Numéro d’autorisation

47671 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Mars 2020.