Grofenac Injektionslösung 75mg/3ml 5 Ampullen 3ml buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Diclofenacum natricum

Hilfsstoffe: Propylenglycolum, Mannitolum, Antiox.: Natrii metabisulfis (E 223) 9.0 mg, Conserv.: Alcohol benzylicus 120 mg, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solut. pro 3 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

i.m.: Injektionslösung; i.v.: Konzentrat zur Infusion.

Ampullen (3 ml) zu 75 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Intramuskuläre Injektion

Initialbehandlung folgender Zustände:

Exazerbation entzündlicher oder degenerativer Formen des Rheumatismus:

Rheumatoide Arthritis, Spondylitis ankylosans, Arthrose, Spondylarthrose, schmerzhafte Vertebralsyndrome, extraartikulärer Rheumatismus.

Akuter Gichtanfall.

Nieren- und Gallenkolik.

Schmerz, Entzündung und Schwellung nach Verletzungen und operativen Eingriffen.

Schwere Migräneanfälle.

Intravenöse Infusion

Stationäre Behandlung oder Prävention postoperativer Schmerzen.

Dosierung/Anwendung

Als allgemeine Empfehlung gilt, dass die Dosis individuell angepasst werden sollte. Unerwünschte Wirkungen können vermindert werden, indem die niedrigste wirksame Dosis über die kürzest mögliche Zeitdauer zur Kontrolle der Symptome verabreicht wird

(s. «Warnhirnweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erwachsene

Die Behandlung mit Grofenac Ampullen sollte nicht länger als 2 Tage dauern und kann, falls erforderlich, mit Grofenac Filmtabletten oder Suppositorien fortgesetzt werden.

Intramuskuläre Injektion

Die folgenden Anweisungen zur intramuskulären Verabreichung müssen eingehalten werden, um Nerven- oder andere Gewebeschäden an der Injektionsstelle zu vermeiden (diese können zu Muskelschwächen, Muskellähmungen und Hypoästhesie führen).

Die Dosierung beträgt im Allgemeinen 1 Ampulle zu 75 mg/d, die unter aseptischen Bedingungen tief intragluteal in den oberen äusseren Quadranten injiziert wird. In schweren Fällen (z.B. Koliken) können ausnahmsweise auch 2 Ampullen zu 75 mg/d, je eine auf der linken und der rechten Seite und im Abstand von einigen Stunden, gegeben werden. Eine Ampulle zu 75 mg kann aber auch mit anderen Darreichungsformen von Grofenac (z.B. Filmtabletten, Suppositorien) bis zu einer Tageshöchstdosis von total 150 mg kombiniert werden.

Über die Anwendung bei Migräneanfällen beschränken sich die klinischen Erfahrungen auf folgende Vorgehensweise: Die Behandlung wird so früh wie möglich mit 1 Ampulle zu 75 mg eingeleitet und erforderlichenfalls mit Suppositorien in einer Dosierung bis zu 75 mg am gleichen Tag fortgesetzt. Die Gesamtdosis sollte am ersten Tag 150 mg nicht überschreiten. Über die Anwendung von Grofenac bei Migräne mit einer Behandlungsdauer von mehr als einem Tag liegen keine Angaben vor. Sollte eine Fortsetzung der Behandlung an den folgenden Tagen erforderlich sein, ist die maximale Tagesdosis auf 150 mg (in Form von Suppositorien und auf Einzelgaben verteilt) zu begrenzen.

Intravenöse Infusion

Grofenac darf nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreicht werden.

Unmittelbar vor der intravenösen Infusion ist Grofenac in einer 0.9%igen Kochsalzlösung oder einer 5%igen Glukoselösung zu verdünnen. In beiden Fällen ist ein Zusatz von Natriumbicarbonat als Puffer erforderlich (s. «Gebrauchsanweisung» und «Sonstige Hinweise»).

Zwei alternative Anwendungsweisen von Grofenac werden empfohlen:

Zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer postoperativer Schmerzen sollten 75 mg kontinuierlich über einen Zeitraum von 30 Min bis 2 h infundiert werden. Diese Behandlung kann, falls erforderlich, einige Stunden später wiederholt werden; die Gesamtdosis darf jedoch innerhalb von 24 h 150 mg nicht überschreiten.

Zur Prävention von postoperativen Schmerzen sollte nach dem Eingriff eine Initialdosis von 25-50 mg über einen Zeitraum von 15 Min bis 1 h infundiert und daran anschliessend die Behandlung mit einer kontinuierlichen Infusion von ca. 5 mg/h bis zu einer maximalen Tagesdosis von 150 mg fortgesetzt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrie (unter 18 Jahre)

Aufgrund ihrer Dosierungsstärke sind Grofenac Ampullen für Kinder und Jugendliche nicht geeignet.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Eine Anpassung der Initialdosis ist bei älteren Patienten grundsätzlich nicht erforderlich.

Jedoch ist aus grundsätzlichen medizinischen Überlegungen bei älteren Patienten Vorsicht geboten. Insbesondere bei gebrechlichen älteren Patienten oder bei solchen mit geringem Körpergewicht (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bestehende kardiovaskuläre Erkrankung oder wesentliche kardiovaskuläre Risikofaktoren

Eine Behandlung mit Grofenac ist im Allgemeinen bei Patienten mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung oder unkontrollierter Hypertonie nicht empfohlen. Falls notwendig, sollten Patienten mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung, unkontrollierter Hypertonie oder wesentlichen Risikofaktoren für eine kardiovaskuläre Erkrankung mit Grofenac nur nach sorgfältiger Abwägung und bei Gabe über mehr als 4 Wochen nur mit Dosen bis zu 100 mg pro Tag, behandelt werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenerkrankung

Grofenac ist kontraindiziert bei Patienten mit Niereninsuffizienz (GFR <15 ml/min/1.73 m²) (s. «Kontraindikationen»).

Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt, weshalb keine spezifischen Empfehlungen für eine Dosisanpassung gemacht werden können. Vorsicht ist angezeigt bei der Verabreichung von Grofenac bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Lebererkrankung

Grofenac ist kontraindiziert bei Patienten mit Leberinsuffizienz (s. «Kontraindikationen»).

Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt, weshalb keine spezifischen Empfehlungen für eine Dosisanpassung gemacht werden können. Vorsicht ist angezeigt bei der Verabreichung von Grofenac bei Patienten mit leichter bis mässig starker Leberfunktionsstörung (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gebrauchsanweisung

Grofenac Ampullen kann entweder intramuskulär als tief intragluteale Injektion in den oberen äusseren Quadranten oder, nach Verdünnung entsprechend der folgenden Anweisung, intravenös als langsame Infusion verabreicht werden: Jede Ampulle ist für den einmaligen Gebrauch bestimmt. Die Lösung sollte unmittelbar nach dem Öffnen verwendet werden. Eine allfällige Restmenge sollte verworfen werden.

Je nach vorgesehener Infusionsdauer werden entweder 100–500 ml einer isotonischen Kochsalzlösung (0.9%ige Natriumchloridlösung) oder einer 5%igen Glukoselösung verwendet. In beiden Fällen wird die Lösung zunächst mit einer Natriumbikarbonatlösung zur Injektion gemischt (0.5 ml einer 8.4%igen oder 1 ml einer 4.2%igen Lösung oder ein entsprechendes Volumen einer Lösung mit anderer Konzentration), die einem frisch geöffneten Behältnis entnommen wurde. Dieser Lösung wird der Inhalt einer Ampulle Grofenac hinzugefügt. Es dürfen nur klare Lösungen verwendet werden. Sind Kristalle oder Präzipitate zu sehen, darf die Lösung nicht verwendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Anamnese von Bronchospasmus, Urtikaria, akuter Rhinitis, Nasenschleimhautpolypen oder allergieähnliche Symptomen nach Einnahme von Acetylsalicylsäure oder anderen nichtsteroidalen Anirheumatika.

Drittes Trimenon der Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Aktive Magen- und/oder Duodenalulzera oder gastrointestinale Blutungen oder Perforation.

Entzündliche Darmerkrankungen (wie M. Crohn, Colitis ulcerosa).

Leberinsuffizienz (Child Pugh Klasse C) (Leberzirrhose und Aszites).

Niereninsuffizienz ( GFR <15ml/min/1.73m²).

Schwere Herzinsuffizienz (NYHA III-IV).

Patienten mit hohem Risiko postoperativer Blutung, Antikoagulation, unvollständiger Hämostase, Blutbildungsstörungen oder cerebrovaskuläre Blutung.

Behandlung postoperativer Schmerzen nach einer koronaren Bypass-Operation (resp. Einsatz einer Herz-Lungen-Maschine).

Kinder unter 14 Jahren.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemeiner Warnhinweis für die Anwendung von systemischen nichtsteroidalen Antirheumatika:

Gastrointestinale Ulzerationen, Blutungen oder Perforationen können während der Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAR), COX-2 selektiv oder nicht, jederzeit auch ohne Warnsymptome oder anamnestische Hinweise auftreten. Um dieses Risiko zu verringern, sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.

Für gewisse selektive COX-2-Hemmer wurde in Placebo-kontrollierten Studien ein erhöhtes Risiko für thrombotische kardio- und zerebrovaskuläre Komplikationen gezeigt. Es ist noch nicht bekannt, ob dieses Risiko direkt mit der COX-1/COX-2-Selektivität der einzelnen NSAR korreliert. Da für Diclofenac zurzeit keine vergleichbaren klinischen Studiendaten unter maximaler Dosierung Langzeittherapie vorliegen, kann ein ähnlich erhöhtes Risiko nicht ausgeschlossen werden. Bis zum Vorliegen von entsprechenden Daten sollte Diclofenac bei klinisch gesicherter koronarer Herzkrankheit, zerebrovaskulären Erkrankungen, peripherer arterieller Verschlusskrankheit oder bei Patienten mit erheblichen Risikofaktoren (z.B. Bluthochdruck, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus, Rauchen) nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung eingesetzt werden. Auch wegen diesem Risiko sollte die kleinste wirksame Dosis während der kürzest möglichen Therapiedauer verabreicht werden.

Die renalen Effekte der NSAR umfassen Flüssigkeitsretention mit Ödemen und/oder arterieller Hypertonie. Bei Patienten mit beeinträchtigter Herzfunktion und anderen Zuständen, die zur Flüssigkeitsretention prädisponieren, sollte Diclofenac deshalb nur mit Vorsicht angewendet werden. Vorsicht ist ebenfalls geboten bei Patienten, die gleichzeitig Diuretika oder ACE-Hemmer einnehmen, sowie bei erhöhtem Risiko einer Hypovolämie.

Bei älteren Personen sind die Folgen im Allgemeinen gravierender. Wenn es bei Patienten unter Grofenac-Behandlung zu gastrointestinalen Blutungen oder Ulzerationen kommt, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Hautreaktionen

Schwerwiegende, teilweise fatale Hautreaktionen wie exfoliative Dermatitis, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse wurden sehr selten im Zusammenhang mit der Verwendung von NSAR einschliesslich Diclofenac berichtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko für die Patienten scheint am Anfang der Behandlung am grössten, die Reaktion setzt meistens innerhalb des ersten Behandlungsmonats ein. Bei den ersten Anzeichen eines Hautausschlags, von Schleimhautläsionen oder anderen Anzeichen einer Überempfindlichkeit sollte Grofenac abgesetzt werden.

Wie bei anderen NSAR kann es mit Diclofenac in seltenen Fällen auch ohne vorherige Exposition mit dem Arzneimittel zu allergischen Reaktionen, einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen, kommen.

Verschleierung von Anzeichen einer Infektion

Aufgrund der pharmakodynamischen Eigenschaften kann Diclofenac –wie auch andere NSAR- die Anzeichen und Symptome einer Infektion verschleiern.

Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Die gleichzeitige Verwendung von Grofenac und systemischen NSAR wie Cyclooxygenase-2 selektiven Inhibitoren ist zu vermeiden, da ein Potential für additive unerwünschte Wirkungen besteht (s. «Interaktionen»).

Bei Patienten in hohem Alter ist aus grundsätzlichen medizinischen Überlegungen Vorsicht geboten. Vor allem wird empfohlen, bei gebrechlichen älteren Patienten oder solchen mit einem niedrigen Körpergewicht die niedrigste wirksame Dosierung zu verwenden.

Auch das in den Ampullen enthaltene Natriummetabisulfit kann vereinzelt Überempfindlichkeitsreaktionen auslösen.

Respiratorische Wirkungen (Vorbestehendes Asthma)

Bei Patienten mit Asthma, saisonaler allergischer Rhinitis, Schwellung der Nasenschleimhaut (d.h. Nasenpolypen), chronisch obstruktiven Lungenkrankheiten oder chronischen Infektionen der Atemwege (besonders wenn diese mit allergischen Rhinitis-artigen Symptomen verbunden sind) sind Reaktionen auf NSAR wie Exazerbationen des Asthmas (so genannte Analgetika-Unverträglichkeit/Analgetika-Asthma), Quincke's Ödem oder Urticaria häufiger als bei anderen Patienten. Daher ist bei diesen Patienten besondere Vorsicht geboten (Notfall-Bereitschaft). Dies gilt auch für Patienten, die beispielsweise mit Hautausschlag, Pruritus oder Urticaria allergisch auf andere Substanzen reagieren.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Grofenac parenteral an Patienten verabreicht wird, die an Bronchialasthma leiden, da sich dadurch die Symptome verstärken können.

Gastrointestinale Wirkungen

Wie bei allen NSAR, einschliesslich Diclofenac, ist eine enge medizinische Überwachung angezeigt und besondere Vorsicht gilt bei der Verschreibung von Grofenac an Patienten mit Symptomen, die auf gastrointestinale (GI) Beschwerden deuten oder Patienten mit Hinweisen auf gastrische oder intestinale Ulzeration, Blutungen oder Perforation in der Anamnese (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Das Risiko für GI-Blutungen ist bei höherer Dosierung der NSAR grösser und auch bei Patienten mit einem anamnestischen Ulcus, besonders bei zusätzlichen Komplikationen von Blutungen oder Perforation sowie bei älteren Patienten.

Um das Risiko einer GI-Toxizität bei Patienten mit anamnestischem Ulcus, besonders bei zusätzlichen Komplikationen von Blutungen oder Perforation und bei älteren Patienten zu vermindern, sollte die Behandlung mit der niedrigsten wirksamen Dosis begonnen und beibehalten werden.

Die Kombinationsbehandlung mit protektiven Substanzen (z.B. Protonenpumpen-Hemmern oder Misoprostol) sollte für diese Patienten in Betracht gezogen werden sowie auch für Patienten, die gleichzeitig niedrige Dosierungen von Acetylsalicylsäure (ASS) benötigen oder andere Medikamente, die das gastrointestinale Risiko möglicherweise erhöhen.

Patienten mit einer GI-Toxizität in der Vorgeschichte, besonders ältere Patienten, sollten alle ungewöhnlichen abdominalen Symptome (besonders GI-Blutungen) melden. Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig Medikamente erhalten, welche das Risiko einer Ulzeration oder einer Blutung erhöhen könnten, wie beispielsweise systemische Kortikosteroide, Antikoagulantien, Antithrombotika oder selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (s. «Interaktionen»).

Hepatische Wirkungen

Enge medizinische Überwachung ist nötig, wenn Grofenac an Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion verabreicht wird, da ihre Erkrankung sich verschlimmern könnte (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Wie bei anderen NSAR, einschliesslich Diclofenac, können die Werte eines oder mehrerer Leberenzyme während der Behandlung mit Grofenac ansteigen. Dies wurde unter Diclofenac in klinischen Studien sehr häufig gesehen (bei etwa 15% der Patienten), ist aber selten von klinischen Symptomen begleitet. In der Mehrheit dieser Fälle handelt es sich um Erhöhungen im Grenzbereich. Häufig (bei 2.5%) wurden mässige Erhöhungen beobachtet (≥3-<8x die obere Normgrenze) während die Inzidenz deutlicher Erhöhungen (≥8x die obere Normgrenze) im Bereich von ungefähr 1% blieben. In den oben genannten klinischen Studien kam es in 0.5% nebst Leberenzymerhöhungen zu klinisch manifesten Leberschädigungen. Die Enzymerhöhungen waren im Allgemeinen nach Absetzen des Präparates reversibel.

Hepatitis kann unter der Anwendung von Diclofenac ohne Prodromalsymptome auftreten. Bei Patienten mit hepatischer Porphyrie ist Grofenac mit Vorsicht anzuwenden, da das Medikament eine Attacke auslösen kann.

Renale Wirkungen

Aufgrund der wichtigen Funktion der Prostaglandine für die Aufrechterhaltung der Nierendurchblutung kommt es unter länger dauernder Therapie mit hochdosierten NSAR, einschliesslich Diclofenac, häufig (1-10%) zu Ödemen und Hypertonie.

Besondere Vorsicht ist geboten bei Patienten mit beeinträchtigter Herz- oder Nierenfunktion, anamnestischer Hypertonie, bei älteren Patienten, bei Patienten, die gleichzeitig mit Diuretika oder Medikamenten behandelt werden, welche die Nierenfunktion wesentlich beeinflussen können sowie bei Patienten mit ausgeprägtem Flüssigkeitsmangel im Extrazellulärraum jeglicher Ursachen, z.B. vor oder nach einem grösseren chirurgischen Eingriff (s. «Kontraindikationen»). Als vorsorgliche Massnahme wird empfohlen, die Nierenfunktion zu überwachen, wenn in solchen Fällen Grofenac eingesetzt wird. Nach Absetzen der Therapie erholt sich der Patient üblicherweise auf den Zustand vor der Behandlung.

Kardiovaskuläre Wirkungen

Eine Behandlung mit NSAIDs einschliesslich Diclofenac kann insbesondere bei einer hohen Dosis und bei Langzeitanwendung mit geringem erhöhtem Risiko von schweren kardiovaskulären thrombotischen Ereignissen verbunden sein (einschliesslich Myokardinfarkt und Schlaganfall).

Eine Behandlung mit Grofenac ist im Allgemeinen nicht empfohlen bei Patienten mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung (Herzinsuffizienz, bestehende ischämische Herzkrankheit, periphere arterielle Verschlusskrankheit) oder unkontrollierte Hypertonie. Falls notwendig sollten Patienten mit bestehender kardiovaskulärer Erkrankung, unkontrollierter Hypertonie oder wesentlichen Risikofaktoren für kardiovaskuläre Erkrankung (z.B. Hypertonie, Hyperlipidämie, Diabetes mellitus und Rauchen) nur nach sorgfältiger Abwägung mit Grofenac behandelt werden und nur mit Dosen bis zu 100 mg/Tag, falls die Behandlung über mehr als 4 Wochen fortgesetzt wird.

Da die kardiovaskulären Risiken von Diclofenac mit der Dosis und der Dauer der Anwendung ansteigen können, sollte die niedrigste wirksame Tagesdosis über die kürzest mögliche Zeitdauer angewendet werden. Die Notwendigkeit des Patienten für die Symptomlinderung und das Ansprechen auf die Behandlung sollte periodisch neu beurteilt werden, insbesondere wenn die Behandlung über mehr als 4 Wochen fortgesetzt wird.

Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome von ernsthaften arteriellen thromboembolischen Ereignissen (z.B. Brustkorbschmerzen, Kurzatmigkeit, Schwäche, undeutliches Sprechen) achten, welche ohne Warnzeichen auftreten können. Patienten sollten angewiesen werden, im Falle eines solchen Ereignisses sofort einen Arzt aufzusuchen.

Hämatologische Wirkungen

Während der Langzeitbehandlung mit Grofenac werden wie bei anderen NSAR Blutbildkontrollen empfohlen.

Wie andere NSAR kann auch Grofenac vorübergehend die Thrombozytenaggregation hemmen. Patienten mit einer Gerinnungsstörung sollten sorgfältig überwacht werden.

Interaktionen

Die folgenden Interaktionen konnten unter Grofenac Ampullen und/oder anderen Darreichungsformen von Diclofenac beobachtet werden.

Beobachtete Interaktionen, die in Betracht zu ziehen sind

Potente CYP2C9-Inhibitoren

Vorsicht ist angebracht, wenn Diclofenac zusammen mit potenten CYP2C9-Inhibitoren (z.B. Voriconazol) angewendet wird. Es kann zu signifikantem Ansteigen der Plasma-Peak-Konzentration von Diclofenac und insgesamt zu einer erhöhten Gesamt-Exposition durch Diclofenac nach Inhibition des Diclofenac-Metabolismus kommen.

CYP2C9 Induktoren

Vorsicht ist angebracht, wenn Diclofenac zusammen mit CYP2C9 Induktoren (z.B. Rifampicin) angewendet wird. Es kann zu signifikanter Verringerung der Plasmakonzentration und Exposition durch Diclofenac kommen.

Lithium

Bei gleichzeitiger Verwendung kann Diclofenac die Plasmakonzentration von Lithium erhöhen. Eine Kontrolle der Lithiumspiegel im Serum wird empfohlen.

Digoxin

Bei gleichzeitiger Verwendung kann Diclofenac die Plasmakonzentration von Digoxin erhöhen. Eine Kontrolle der Digoxinspiegel im Serum wird empfohlen.

Diuretika und Antihypertonika

Wie mit anderen NSAR kann die gleichzeitige Verwendung von Diclofenac mit Diuretika oder Antihypertonika (z.B. Betablocker, Angiotensin Converting Enzyme (ACE)-Hemmer) zu einer Abnahme ihrer antihypertonischen Wirkungen führen. Daher sollte eine Kombination mit Vorsicht angewendet werden und bei Patienten, besonders bei älteren, sollte der Blutdruck regelmässig kontrolliert werden. Die Patienten sollten angemessen hydriert werden und auf die Kontrolle der Nierenfunktion ist nach Beginn der Kombinationsbehandlung und danach regelmässig zu achten, besonders bei Diuretika und ACE-Hemmern, denn hier besteht ein erhöhtes Risiko einer Nephrotoxizität (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ciclosporin und Tacrolimus

Diclofenac kann wie andere NSAR die Nephrotoxizität von Ciclosporin und Tacrolimus aufgrund seiner Wirkungen auf die renalen Prostaglandine verstärken. Daher sollte es in niedrigeren Dosierungen verabreicht werden als bei Patienten, die kein Ciclosporin oder Tacrolimus erhalten.

Arzneimittel, die bekanntlich Hyperkalämie verursachen

Die gleichzeitige Behandlung mit Kalium-sparenden Diuretika, Ciclosporin, Tacrolimus oder Trimethoprim kann mit erhöhten Plasma-Kaliumspiegeln zusammenhängen, die deshalb häufig überprüft werden sollten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Chinolon-Antibiotika

Vereinzelt wurde über Konvulsionen berichtet, die möglicherweise auf die gleichzeitige Anwendung von Chinolonen und NSAR zurückzuführen waren.

Voraussehbare Interaktionen, die in Betracht zu ziehen sind

Andere NSAR und Kortikosteroide

Die gleichzeitige Verabreichung von Diclofenac mit anderen systemischen NSAR oder Kortikosteroiden kann die Häufigkeit unerwünschter gastrointestinaler Wirkungen erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antikoagulantien und Antithrombotika

Vorsicht ist geboten, da die gleichzeitige Verabreichung das Blutungsrisiko erhöhen könnte (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Obwohl klinische Prüfungen keine Anhaltspunkte dafür zu geben scheinen, dass Diclofenac die Wirkung von Antikoagulantien beeinflusst, liegen Berichte über ein erhöhtes Blutungsrisiko bei gleichzeitiger Anwendung von Diclofenac und Antikoagulantien vor. Deshalb wird in diesen Fällen eine sorgfältige Überwachung empfohlen.

Selektive Serotonin-Wiederaufnahmehemmer (SSRIs)

Die gleichzeitige Verabreichung von systemischen NSAR, einschliesslich Diclofenac, und SSRI kann das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Antidiabetika

Klinische Prüfungen haben gezeigt, dass Diclofenac zusammen mit oralen Antidiabetika gegeben werden kann, ohne deren klinische Wirkung zu beeinflussen. Vereinzelt wurde jedoch über hypoglykämische und hyperglykämische Reaktionen nach Verabreichung von Diclofenac berichtet, die eine Anpassung der Antidiabetikadosierung erforderlich machten. Aus diesem Grund wird die Kontrolle des Blutzuckerspiegels als Vorsichtsmassnahme während der Kombinationstherapie empfohlen.

Es liegen auch vereinzelte Berichte über Stoffwechselazidose vor, wenn Diclofenac zusammen mit Metformin verabreicht wurde, insbesondere bei Patienten mit schon bestehender Nierenfunktionsbeeinträchtigung.

Methotrexat

Vorsicht ist geboten, wenn NSAR, einschliesslich Diclofenac, weniger als 24 h vor oder nach einer Behandlung mit Methotrexat verabreicht werden, da der Methotrexat-Blutspiegel ansteigen und die Toxizität von Methotrexat erhöht werden kann.

Phenytoin

Wird Phenytoin zusammen mit Diclofenac angewendet, ist die Überwachung der Phenytoin-Plasmakonzentration empfohlen, da ein Anstieg der Phenytoin-Exposition zu erwarten ist.

Schwangerschaft/Stillzeit

Fertilität

Die Anwendung von Diclofenac kann die weibliche Fertilität beeinträchtigen und wird daher bei Frauen, die schwanger werden möchten nicht empfohlen. Bei Frauen, die Schwierigkeiten haben schwanger zu werden oder bei denen Untersuchungen zur Infertilität durchgeführt werden, sollte das Absetzen von Diclofenac in Betracht gezogen werden.

Bei Tieren ist aufgrund entsprechender Daten eine Beeinträchtigung der männlichen Fertilität nicht auszuschliessen (s. «Präklinische Daten»). Die Relevanz dieser Befunde für den Menschen ist unklar.

Schwangerschaft

Eine Hemmung der Prostaglandinsynthese kann die Schwangerschaft und/oder die embryofetale Entwicklung negativ beeinflussen. Daten aus epidemiologischen Studien weisen auf ein erhöhtes Risiko für Fehlgeburten sowie kardiale Missbildungen und Gastroschisis nach der Anwendung eines Prostaglandinsynthesehemmers in der Frühschwangerschaft hin. Es wird angenommen, dass das Risiko mit der Dosis und der Dauer der Therapie steigt.

Bei Tieren wurde nachgewiesen, dass die Gabe eines Prostaglandinsynthesehemmers zu erhöhtem prä- und post-implantärem Verlust und zu embryo-fetaler Letalität führt. Ferner wurden erhöhte Inzidenzen verschiedener Missbildungen, einschliesslich kardiovaskulärer Missbildungen, bei Tieren berichtet, die während der Phase der Organogenese einen Prostaglandinsynthesehemmer erhielten (s. «Präklinische Daten»).

Während des ersten und zweiten Schwangerschaftstrimesters sollte Diclofenac nur gegeben werden, wenn dies unbedingt notwendig ist. Falls Diclofenac von einer Frau angewendet wird, die versucht schwanger zu werden oder wenn es während des ersten oder zweiten Schwangerschaftstrimesters angewendet wird, sollte die Dosis so niedrig und die Behandlungsdauer so kurz wie möglich gehalten werden.

Während des dritten Schwangerschaftstrimesters ist Diclofenac kontraindiziert. Alle Prostaglandinsynthesehemmer können:

- den Fetus folgenden Risiken aussetzen:

-Kardiopulmonale Toxizität (mit vorzeitigem Verschluss des Ductus arteriosus und pulmonaler Hypertonie, s. auch «Präklinische Daten»);

-Nierenfunktionsstörung, die zu Nierenversagen mit Oligohydramniose fortschreiten kann;

- die Mutter und das Kind folgenden Risiken aussetzen:

-Mögliche Verlängerung der Blutungszeit, ein thrombozyten-aggregationshemmender Effekt, der selbst bei sehr geringen Dosen auftreten kann;

-Hemmung von Uteruskontraktionen, mit der Folge eines verspäteten oder verlängerten Geburtsvorganges.

Stillzeit

Wie andere NSAR geht Diclofenac in geringen Mengen in die Muttermilch über. Vorsichtshalber soll Diclofenac deshalb von stillenden Frauen nicht verwendet werden. Ist die Behandlung unerlässlich, ist der Säugling auf Flaschennahrung umzustellen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten, bei denen es unter Grofenac zu Sehstörungen, Benommenheit, Schwindel, Schläfrigkeit oder anderen zentralnervösen Störungen kommt, sollten darauf verzichten, ein Fahrzeug zu lenken oder Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden unerwünschten Wirkungen umfassen solche, die mit Grofenac Ampullen und/oder anderen Diclofenac-Darreichungsformen unter Kurzzeit- oder Langzeitbehandlung berichtet wurden.

Häufigkeiten

Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100<1/10), gelegentlich (>1/1'000<1/100), selten (>1/10'000<1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen

Sehr selten: Abszesse an der Injektionsstelle.

Blut und Lymphsystem

Sehr selten: Thrombozytopenie, Leukopenie, Anämie (einschliesslich hämolytischer und aplastischer Anämie), Agranulozytose.

Immunsystem

Selten: Überempfindlichkeit, anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen (einschliesslich Hypotonie und Schock).

Sehr selten: Angioödem (einschliesslich Gesichtsödem).

Psychiatrische Störungen

Sehr selten: Desorientiertheit, Depression, Schlaflosigkeit, Albträume, Reizbarkeit, psychotische Störung.

Nervensystem

Häufig: Kopfschmerzen, Benommenheit.

Selten: Somnolenz.

Sehr selten: Parästhesie, Gedächtnisstörung, Konvulsion, Angstgefühl, Zittern, aseptische Meningitis, Dysgeusie, cerebrovaskulärer Vorfall.

Augen

Sehr selten: Sehstörung, Sehschwäche, Diplopie.

Ohr und Innenohr

Häufig: Vertigo.

Sehr selten: Tinnitus, vermindertes Hörvermögen.

Herz

Gelegentlich: Palpitationen, Brustschmerz, Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt

Gefässe

Sehr selten: Vaskulitis, Hypertonie.

Atmungsorgane

Selten: Asthma (einschliesslich Dyspnoe).

Sehr selten: Pneumonitis.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Bauchschmerzen, Dyspepsie, Blähungen, verminderter Appetit.

Selten: Gastritis, gastrointestinale Blutung, Hämatemesis, hämorrhagischer Durchfall, Melaena, Magen- Darmulkus (mit oder ohne Blutung, gastrointestinale Stenose oder Perforation, die zu einer Peritonitis führen kann).

Sehr selten: Colitis (einschliesslich hämorrhagischer Colitis, ischämische Colitis und Exazerbation der Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn), Obstipation, Stomatitis, Glossitis, oesophageale Störung, intestinale Diaphragmaerkrankung, Pankreatitis.

Leber und Galle

Häufig: Transaminasen erhöht.

Selten: Hepatitis, Gelbsucht, Leberfunktionsstörung.

Sehr selten: Fulminante Hepatitis, Lebernekrose, Leberversagen.

Haut

Häufig: Hautausschlag.

Selten: Urtikaria.

Sehr selten: Bullöse Dermatitis, Ekzem, Erythem, Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, Lyell-Syndrom (Epidermolysis acuta toxica), exfoliative Dermatitis, Alopezie, Lichtempfindlichkeit, Purpura, Henoch-Schonlein-Purpura, Pruritus.

Nieren und Harnwege

Häufig: Flüssigkeitsretention, Ödeme, Hypertonie.

Sehr selten: Akute Nierenschädigung (akutes Nierenversagen), Hämaturie, Proteinurie, tubulo-interstitielle Nephritis, nephrotisches Syndrom, renale Papillennekrose.

Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Reaktion an der Injektionsstelle, Schmerz an der Injektionsstelle, Verhärtung an der Injektionsstelle.

Selten: Ödem, Nekrose an der Injektionsstelle.

Die Häufigkeit widerspiegelt Daten bei Langzeitbehandlung mit einer hohen Dosis (150mg/Tag).

Klinische Studien und pharmako-epidemiologische Daten weisen darauf hin, dass die Anwendung von Diclofenac, insbesondere in hohen Dosen (150 mg täglich) und bei Langzeitanwendung in Zusammenhang stehen kann mit einem erhöhten Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (z.B. Myokardinfarkt oder Schlaganfall) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Einfluss auf die Sehkraft

Sehstörungen wie Sehverschlechterung, verschwommenes Sehen und Doppeltsehen scheinen ein Klasseneffekt von NSAIDs zu sein und sind normalerweise reversibel nach Abbruch der Therapie. Ein wahrscheinlicher Mechanismus für die Sehstörungen ist die Inhibierung der Synthese von Prostaglandin und anderen ähnlichen Stoffen, was die Regulation des retinalen Blutdruckes verändern und zu möglichen Veränderungen der Sehkraft führen kann. Falls solche Symptome während der Behandlung mit Diclofenac auftreten, sollte eine ophthalmologische Untersuchung in Betracht gezogen werden, um andere Ursachen aus zu schliessen.

Überdosierung

Symptome

Es gibt kein typisches Erscheinungsbild nach einer Überdosierung von Diclofenac. Eine Überdosis kann Symptome wie Erbrechen, gastrointestinale Blutung, Diarrhoe, Benommenheit, Tinnitus oder Konvulsionen auslösen. Im Falle einer schweren Vergiftung kann es zu akutem Nierenversagen und Leberschaden kommen.

Therapeutische Massnahmen

Die Behandlung einer akuten Vergiftung mit NSAR, einschliesslich Diclofenac, besteht im Wesentlichen aus supportiven Massnahmen und einer symptomatischen Behandlung. Supportive Massnahmen und eine symptomatische Behandlung sollten bei Komplikationen wie Hypotonie, Nierenversagen, Konvulsionen, gastrointestinalen Beschwerden und Atemdepression erfolgen.

Spezifische Massnahmen wie forcierte Diurese, Dialyse oder Hämoperfusion sind vermutlich für die Elimination von NSAR, einschliesslich Diclofenac, wegen ihrer hohen Proteinbindung und ihrer extensiven Verstoffwechselung nicht hilfreich.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: M01AB05

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Grofenac Ampullen enthalten das Natriumsalz von Diclofenac, einer nichtsteroidalen Wirksubstanz mit ausgeprägten antirheumatischen, entzündungshemmenden, schmerzlindernden und fiebersenkenden Eigenschaften.

Als wesentlich für den Wirkungsmechanismus wird die Hemmung der Prostaglandin-Biosynthese angesehen, die experimentell nachgewiesen wurde. Prostaglandine sind an der Entstehung von Entzündung, Schmerz und Fieber wesentlich beteiligt.

In Konzentrationen, die den beim Menschen erreichten Werten entsprechen, verursacht Grofenac in vitro keine Unterdrückung der Biosynthese von Proteoglykanen im Knorpel.

Klinische Wirksamkeit

Die entzündungshemmenden und schmerzlindernden Eigenschaften bewirken bei der Behandlung von rheumatischen Erkrankungen eine deutliche Besserung der Beschwerden, wie Ruheschmerz, Schmerz bei Bewegung, Morgensteifigkeit, Schwellung der Gelenke sowie eine Zunahme der Funktionsfähigkeit.

Bei posttraumatischen und postoperativen Entzündungen, bewirkt Grofenac eine rasche Abnahme von Spontan- und Bewegungsschmerzen und vermindert die entzündliche Schwellung und das Wundödem.

Zusammen mit Opioiden zur Behandlung postoperativer Schmerzen eingesetzt, verringert Grofenac den Opioidbedarf signifikant.

In klinischen Prüfungen wurde die ausgeprägte analgetische Wirkung auch bei mittleren und schweren Schmerzzuständen nichtrheumatischer Art nachgewiesen, wobei die Wirkung innerhalb von 15-30 Min. eintritt.

Ausserdem zeigte sich, dass Grofenac die Symptome von Migräneanfällen günstig beeinflusst.

Grofenac Ampullen eignen sich besonders zur Initialtherapie von entzündlichen und degenerativen rheumatischen Erkrankungen sowie zur Behandlung von entzündlichen Schmerzzuständen nichtrheumatischer Art.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach intramuskulärer Injektion von 75 mg Diclofenac werden nach ungefähr 20 Minuten maximale Plasmakonzentrationen von im Mittel 2.5 µg/ml erreicht. Wird Diclofenac in einer Dosierung von 75 mg als intravenöse Infusion über 2 h verabreicht, werden maximale Plasmakonzentrationen von durchschnittlich etwa 1.9 µg/ml erzielt. Raschere Infusionen führen zu höheren Spitzenkonzentrationen im Plasma; bei langsameren Infusionen erreichen die Konzentrationen nach 3-4 h ein Plateau, dessen Höhe proportional zur Infusionsgeschwindigkeit ist.

Im Gegensatz dazu fallen die Plasmakonzentrationen rasch ab, sobald sie nach intramuskulärer Injektion oder nach Verabreichung von magensaftresistenten Filmtabletten oder Suppositorien ihr Maximum erreicht haben.

Die Fläche unter der Konzentrationskurve (AUC) ist bei gleicher Dosierung nach intramuskulärer oder intravenöser Verabreichung etwa doppelt so gross wie nach oraler oder rektaler Gabe, weil der Wirkstoff nach oraler oder rektaler Applikation während der ersten Leberpassage («first pass») etwa zur Hälfte metabolisiert wird.

Bei wiederholter Verabreichung ändert sich die Kinetik nicht. Bei Einhaltung der empfohlenen Dosierungsintervalle kommt es zu keiner Kumulation.

Distribution

Diclofenac wird zu 99.7% an die Serumproteine, hauptsächlich an Albumin (99.4%) gebunden.

Das apparente Verteilungsvolumen lässt sich berechnen und beträgt demnach 0.12-0.17 l/kg.

Diclofenac dringt in die Synovialflüssigkeit ein. Dort werden die Höchstkonzentrationen 2-4 h nach Erreichen der maximalen Plasmawerte gemessen. Die apparente Halbwertszeit der Elimination aus der Synovialflüssigkeit beträgt 3-6 h. Bereits zwei Stunden nach Erreichen der maximalen Plasmakonzentration liegt die Konzentration des Wirkstoffs in der Synovialflüssigkeit höher als im Plasma und bleibt bis zu 12 h lang höher.

Diclofenac wurde in der Brustmilch einer stillenden Mutter in einer geringen Konzentration nachgewiesen (100 ng/ml). Die geschätzte Menge, die durch einen Säugling, der Brustmilch konsumiert, aufgenommen wird, entspricht einer Dosis von 0.03 mg/kg/Tag.

Metabolismus

Die Biotransformation erfolgt teilweise durch Glucuronidierung des intakten Moleküls, aber vorwiegend durch einfache und mehrfache Hydroxylierung und Methoxylierung. Dadurch entstehen mehrere phenolische Metaboliten (3'-Hydroxy-, 4'-Hydroxy-, 5-Hydroxy-, 4',5-Dihydroxy- und 3'-Hydroxy-4'-methoxy-diclofenac), die dann weitgehend an Glucuronsäure konjugiert werden. Zwei dieser phenolischen Metaboliten sind, wenn auch wesentlich weniger als Diclofenac, pharmakologisch wirksam.

Elimination

Die Elimination der Wirksubstanz aus dem Plasma erfolgt mit einer systemischen Clearance von 263 ± 56 ml/min (x ± SD). Die terminale Halbwertszeit beträgt 1-2 h.

Auch vier der Metaboliten, darunter die beiden aktiven Metaboliten, haben eine kurze Halbwertszeit von 1-3 h. Eine wesentlich längere Halbwertszeit hat der praktisch inaktive Metabolit 3'-Hydroxy-4'-methoxy-diclofenac.

Ungefähr 60% der applizierten Dosis werden renal in Form von Metaboliten ausgeschieden, weniger als 1% als unveränderte Substanz. Der Rest der Dosis wird als Metaboliten mit der Galle in den Faeces eliminiert.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Plasmakonzentrationen stehen in linearer Relation zur Dosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurden keine wesentlichen altersbedingten Unterschiede der Resorption, des Metabolismus oder der Ausscheidung des Arzneimittels festgestellt. Bei älteren Patienten führte jedoch eine 15minütige intravenöse Infusion zu Plasmakonzentrationen, die um 50% höher lagen als aufgrund der an jungen gesunden Probanden erhobenen Befunde zu erwarten war.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion kann aus der Kinetik einer Einzeldosis für das übliche Dosierungsschema keine Akkumulation von unveränderter Wirksubstanz abgeleitet werden. Bei einer Kreatinin-Clearance von weniger als 10 ml/min ist der theoretische Steady-state-Plasmaspiegel der Metaboliten ungefähr viermal höher als bei gesunden Menschen. Dennoch werden die Metaboliten schliesslich über die Galle ausgeschieden.

Bei eingeschränkter Leberfunktion (chronische Hepatitis, kompensierte Leberzirrhose) verlaufen die Kinetik und der Metabolismus von Diclofenac wie bei Patienten mit gesunder Leber.

Präklinische Daten

Präklinische Daten aus Studien zur Sicherheitspharmakologie, akuten Toxizität und Toxizität nach Mehrfachdosierung sowie zur Genotoxizität, Mutagenität und Karzinogenität von Diclofenac ergaben bei den vorgesehenen therapeutischen Dosierungen keine Hinweise auf eine besondere Gefahr für Menschen.

Die erhöhte Inzidenz von Lymphomen (Thymus) bei Mäusen, und die erhöhte Inzidenz von subkutanen Fibromen, Fibroadenomen (Milchdrüse) oder C-Zell-Adenomen (Schilddrüse) bei Ratten waren alle innerhalb des historischen Kontrollbereiches des Labors für den verwendeten Tierstamm und wurden als zufällig eingestuft.

In allen an der Ratte durchgeführten Toxizitätsstudien wurden eine Hypertrophie mesenterialer Lymphknoten oder Lymphadenitits mit reaktiver Hyperplasie beobachtet. Diese Veränderungen wurden von einer Neutrophilie begleitet, welche ebenfalls in Affenstudien beobachtet werden konnte. Es wird vermutet, dass es sich dabei um Reaktionen handelt, die sekundär zu den im Magen-Darm-Trakt beobachteten Ulzera auftreten. In einer 2-Jahresstudie wurde bei mit Diclofenac behandelten Ratten eine dosisabhängige Zunahme von thrombotischen Gefässverschlüssen am Herzen beobachtet.

Aus zusätzlichen Studien gibt es Hinweise darauf, dass Diclofenac bei wiederholter oraler Gabe an Ratten (>1 mg/kg Körpergewicht) die Fertilität beeinflussende Effekte hervorruft (erniedrigter Testosteronspiegel sowie Reduktion im Gewicht der Nebenhoden und Hoden verbunden mit histopathologischen Veränderungen). Ähnliche Effekte wurden auch in der F1-Generation nach Dosen ≥1.25 mg/kg in einer 2-Generationenstudie beobachtet. Beim Hund führte die tägliche subkutane Gabe von 2 mg/kg Diclofenac-Natrium zu einer Erhöhung der Spermatidenzahl. Weitere Studien beschreiben einen verminderten Prozentsatz sich paarender Rattenweibchen nach wiederholter Gabe von ≥0.5 mg/kg Diclofenac. Ein Einfluss auf sowohl männliche als auch weibliche Fertilität kann daher nicht ausgeschlossen werden.

Diclofenac überwindet die Plazentaschranke bei Nagetieren. Die Gabe von NSAIDs (einschliesslich Diclofenac) hemmte die Ovulation bei Kaninchen und die Implantation und Plazentation bei Ratten, und führte bei trächtigen Ratten zum frühzeitigen Verschluss des Ductus arteriosus. Bei Ratten waren für das Muttertier toxische Dosen von Diclofenac verbunden mit Dystokie, verlängerter Trächtigkeit, vermindertem fötalem Überleben und intrauteriner Wachstumsverzögerung. Die geringen Effekte von Diclofenac auf Reproduktionsparameter und Geburt als auch auf den Verschluss des Ductus arteriosus in utero sind pharmakologische Auswirkungen dieser Klasse von Prostaglandinsynthesehemmern (s. «Kontraindikationen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»).

In einer Studie mit Mäusen wurde Teratogenität (Gaumenspalte) bei der maternal toxischen Dosis 4 mg/kg beobachtet. Bei Ratten und Kaninchen führte Behandlung mit bis zu maternal toxischen Dosen nicht zu teratogenen Effekten. Retardierte Ossifikation und reduziertes fetales Gewicht bei einer Studie mit Kaninchen waren die einzigen Veränderungen, die bei diesen Untersuchungen beobachtet wurden.

Bei für das Muttertier toxischen Dosen wurde die perinatale und postnatale Entwicklung der Nachkommen beeinträchtigt (Fertilität, siehe oben, sowie Geburtsgewicht und retardiertes postnatales Wachstum).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Generell sollte Grofenac Ampullen nicht mit anderen Injektionslösungen gemischt werden.

Bei Infusionslösungen mit 0.9% Kochsalz oder 5% Glukose, die keinen Zusatz von Natriumbikarbonat enthalten, besteht das Risiko einer Übersättigung, die möglicherweise zur Bildung von Kristallen oder Präzipitaten führt. Es dürfen keine anderen als die empfohlenen Infusionslösungen verwendet werden.

Haltbarkeit

Hergestellte Infusionslösungen sollten nicht aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Arzneimittel sollen für Kinder unerreichbar aufbewahrt werden.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern, vor Licht schützen und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Mit der intravenösen Infusion ist unmittelbar nach Herstellung der Infusionslösung zu beginnen.

Zulassungsnummer

47835 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Dr. Grossmann AG Pharmaca, Hardstrasse 25, CH- 4127 Birsfelden - Basel

Stand der Information

September 2016

OEMéd

Composition

Principe actif:  Diclofenacum natricum

Excipients: Propylenglycolum, Mannitolum, Antiox.: Natrii metabisulfis (E 223) 9.0 mg, Conserv.: Alcohol benzylicus 120 mg, Aqua ad iniectabilia q.s. ad solut. pro 3 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

i.m.: Solution pour injections; i.v.: solution concentrée pour perfusion.

Ampoules (3 ml) à 75 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Injection intramusculaire

Traitement d'attaque des affections suivantes:

Exacerbations de rhumatisme inflammatoire ou dégénératif: polyarthrite rhumatoïde, spondylarthrite ankylosante, arthroses et arthroses vertébrales, syndromes vertébraux douloureux, rhumatisme extra-articulaire.

Crises de goutte aiguës.

Colique néphrétique et hépatique.

États inflammatoires et œdémateux douloureux post-traumatiques et post-opératoires.

Crises de migraine sévères.

Perfusion intraveineuse

Traitement ou prévention des douleurs post-opératoires en milieu hospitalier.

Posologie/Mode d’emploi

De manière générale, il est recommandé d'adapter individuellement le dosage.

Les effets indésirables peuvent être réduits si on administre la dose efficace minimale nécessaire sur une durée la plus courte possible afin de contrôler les symptômes

(voir « Mises en garde et précautions »).

Adultes

Grofenac Ampoules ne doit pas être administré pendant plus de 2 jours; au besoin, le traitement peut être poursuivi avec les comprimés enrobés ou les suppositoires Grofenac.

Injection intramusculaire

Les instructions suivantes pour l'administration intramusculaire doivent être respectées afin d'éviter des lésions des nerfs ou d'autres tissus au niveau du point d'injection (ces lésions pouvant entraîner des faiblesses musculaires, des paralysies musculaires et une hypoesthésie). La posologie est généralement de 1 ampoule de 75 mg/j, qui est injectée dans des conditions aseptiques par voie intraglutéale profonde dans le quadrant supéro-externe. Dans les cas graves (p.ex. lors de coliques) 2 ampoules à 75 mg/d peuvent exceptionnellement être administrées à quelques heures d'intervalle en changeant de côté. Une ampoule à 75 mg peut aussi être combinée avec d'autres formes pharmaceutiques de Grofenac (comprimés enrobés, suppositoires par ex.) jusqu'à une dose quotidienne maximale de 150 mg.

Pour les crises migraineuses, l'expérience clinique se limite au traitement initial avec une ampoule à 75 mg injectés dans les meilleurs délais puis, en cas de besoin, passage aux suppositoires le même jour jusqu'à une dose de 75 mg. La posologie totale au premier jour ne doit pas excéder 150 mg.

On ne dispose d'aucune donnée concernant l'utilisation de Grofenac dans les cas de migraine sur une durée supérieure à 24 h. S'il s'avère cependant nécessaire de poursuivre le traitement les jours suivants la première injection, la dose maximale quotidienne ne devra pas excéder 150 mg, sous forme de suppositoires et fractionnée en plusieurs prises.

Perfusion intraveineuse

Grofenac ne doit pas être injecté en bolus intraveineux.

Immédiatement avant l'administration i.v., diluer Grofenac avec l'un des solutés de perfusion suivants: NaCl 0.9% ou glucose 5%, chaque soluté devant être tamponné avec du bicarbonate de sodium (cf. «Instruction concernant l'utilisation/mode d'emploi» et «Autres indications»).

Deux alternatives posologiques sont recommandées pour Grofenac:

A titre thérapeutique, lors de douleurs post-opératoires modérées à fortes, perfuser 75 mg en continu sur une durée de 30 min à 2 h. Si nécessaire, répéter le traitement, au bout de quelques heures en ne dépassant pas une dose totale de 150 mg par 24 h.

Pour la prévention de douleurs post-opératoires: après l'intervention perfuser une dose initiale de 25-50 mg pendant 15 min à 1 h suivie d'une perfusion continue d'env. 5 mg/h jusqu'à la posologie quotidienne maximale de 150 mg.

Instructions spéciales pour la posologie

Pédiatrie (moins de 18 ans)

En raison de son dosage élevé, Grofenac Ampoules n'est pas recommandé chez l'enfant et l'adolescent.

Patients âgés (65 ans et plus)

Un ajustement de la dose initiale n'est généralement pas nécessaire pour les patients plus âgés.

Toutefois, la prudence est de rigueur chez les patients âgés, en application du principe de précaution en médecine. Surtout dans le cas de patients âgés à la santé fragile ou de faible poids corporel (voir « Mises en garde et précautions »).

Maladie cardiovasculaire existante ou principaux facteurs de risque cardiovasculaires

Un traitement par Grofenac n'est généralement pas recommandé chez les patients qui présentent une maladie cardiovasculaire ou une hypertension non contrôlée. Si nécessaire, les patients présentant une maladie cardiovasculaire, une hypertension non contrôlée ou des facteurs de risque importants de maladie cardiovasculaire devraient être traités par Grofenac, mais seulement après un examen minutieux et, en cas d'administration devant durer plus de 4 semaines, uniquement avec des doses ne dépassant pas 100 mg par jour (voir « Mises en garde et précautions »).

Patients en insuffisance rénale

Le Grofenac est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance rénale (GFR <15 ml/min/1,73 m²) (voir «Contre-indications»).

Aucune étude spécifique n'a été menée chez des patients présentant une altération de la fonction rénale, aucune recommandation spécifique ne peut donc être donnée en termes d'ajustement posologique. La prudence est recommandée lors de l'administration de Grofenac chez des patients présentant une dysfonction rénale (voir « Mises en garde et précautions »).

Patients atteints d'une maladie du foie

Le Grofenac est contre-indiqué chez les patients atteints d'insuffisance hépatique (voir «Contre-indications»).

Aucune étude spécifique n'a été menée chez des patients présentant une altération de la fonction hépatique, aucune recommandation spécifique ne peut donc être donnée en termes d'ajustement posologique. La prudence est recommandée lorsqu'on administre du Grofenac à des patients atteints d'une dysfonction hépatique légère à modérée forte (voir « Mises en garde et précautions »).

Instructions concernant l'utilisation/mode d'emploi

Grofenac Ampoules peut être administré soit en injection i.m. profonde dans le quadrant supéro-externe de la fesse, soit en perfusion i.v. lente après dilution conformément aux instructions suivantes: Chaque ampoule est à usage unique. La solution doit être utilisée immédiatement après ouverture. Une éventuelle quantité résiduelle doit être éliminée.

Selon la durée prévue pour la perfusion, utiliser 100 à 500 ml de soluté isotonique (NaCl 0.9%) ou d'une solution de glucose 5%. Mélanger dans les deux cas tout d'abord avec une solution de bicarbonate de sodium pour préparations injectables (0.5 ml de solution à 8.4% ou 1 ml de solution à 4.2% ou le volume correspondant d'une solution à une concentration différente), prélevée dans un flacon fraîchement ouvert. Ajouter le contenu d'une ampoule Grofenac à la solution ainsi obtenue. Seule une solution claire doit être utilisée. Une solution contenant des cristaux ou un précipité ne doit pas être utilisée.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Antécédent de bronchospasme, urticaire, rhinite aiguë, polypes de la muqueuse nasale, ou symptômes de type allergique après la prise d'acide acétylsalicylique ou d'un autre anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS).

Durant le 3ème trimestre de la grossesse (cf. «Grossesse/Allaitement»).

Ulcères gastriques et/ou duodénaux actifs ou hémorragies ou perforations gastro-intestinales.

Maladies intestinales inflammatoires (comme maladie de Crohn, colite ulcéreuse).

Insuffisance hépatique (Child-Pugh classe C) (cirrhose hépatique et ascite).

Insuffisance rénale (GFR<15ml/min/1.73m³).

Insuffisance cardiaque grave (NYHA III-IV).

Patients présentant un haut risque d'hémorragie post-opératoire, étant sous anticoagulants, présentant une hémostase incomplète, des troubles hématopoïétiques ou une hémorragie cérébrovasculaire.

Traitement de douleurs post-opératoires après un pontage coronarien (et utilisation d'une circulation extracorporelle).

Enfants de moins de 14 ans.

Mises en garde et précautions

Mises en garde générales pour l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens systémiques:

Des ulcérations, des hémorragies ou des perforations gastro-intestinales peuvent survenir à tout moment et même en absence de symptômes avant-coureurs et d'antécédents connus, pendant le traitement par des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), COX sélectifs ou non. Pour diminuer ce risque, il faut administrer la dose minimale efficace pour une durée de traitement la plus courte possible.

Pour certains inhibiteurs sélectifs de la COX-2, des études contrôlées par placebo ont révélé un risque plus élevé de complications cardio- ou cérébrovasculaires thrombotiques. On ne sait pas encore si ce risque est en corrélation directe avec la sélectivité COX-1/COX-2 des différents AINS. Comme il n'existe actuellement pas de résultats cliniques comparables pour le diclofénac à doses maximales et en traitement de longue durée, on ne peut pas exclure un risque similaire. Jusqu'à l'obtention de tels résultats, il ne faut administrer le diclofénac qu'après une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice en cas de maladie coronarienne cliniquement avérée, d'affections vasculaires cérébrales, d'artériopathie oblitérante des membres inférieurs ou chez les patients avec des facteurs de risque importants (hypertension artérielle, hyperlipidémie, diabète, tabagisme par ex.). Pour ces mêmes raisons, il faut administrer la dose minimale efficace pour une durée de traitement la plus courte possible.

Les effets rénaux des AINS comprennent une rétention liquidienne avec des œdèmes et/ou une hypertension artérielle. Le diclofénac doit donc être utilisé avec prudence chez les patients présentant une insuffisance cardiaque ou d'autres états prédisposant à une rétention liquidienne. La prudence est également de rigueur chez les patients prenant simultanément des diurétiques ou des inhibiteurs de l'ECA ainsi qu'en cas de risque accru d'hypovolémie.

Chez les personnes âgées, les conséquences sont généralement plus sévères. En cas d'hémorragie ou d'ulcération gastro-intestinale chez un patient sous Grofenac, le traitement doit être interrompu.

Réactions cutanées

Des cas de réactions cutanées sévères parfois fatales, comme une dermatite exfoliative, un syndrome de Stevens-Johnson ou une nécrolyse épidermique toxique ont été très rarement rapportés en relation avec l'administration d'AINS y compris Grofenac (cf. «Effets indésirables»). Le risque pour les patients semble être le plus important en début de traitement, la réaction survenant généralement au cours du premier mois de traitement. La prise de Grofenac doit être interrompue lors des premiers signes d'éruption cutanée, de lésions des muqueuses ou d'autres signes d'hypersensibilité.

Comme avec d'autres AINS, des réactions allergiques, y compris anaphylactiques/anaphylactoïdes, peuvent apparaître dans de rares cas avec le diclofénac, même en l'absence de tout traitement antérieur par ce médicament.

Masquage des signes d'une infection

En raison de ses propriétés pharmacodynamiques, Grofenac peut masquer une symptomatologie infectieuse, comme d'autres AINS.

Précautions

Généralités

L'application conjointe de Grofenac et d'autres AINS systémiques, comme les inhibiteurs sélectifs de la cyclooxygénase-2, est à éviter, vu qu'il existe un risque d'effets indésirables additifs (cf. «Interactions»).

En se basant sur des considérations médicales générales, la prudence s'impose chez les sujets très âgés. Il est recommandé en particulier d'administrer la dose minimale efficace chez les patients âgés fragiles ou chez ceux dont le poids corporel est faible.

Le métabisulfite de sodium contenu dans les ampoules peut également déclencher très occasionnellement des réactions d'hypersensibilité.

Effets sur les voies respiratoires (asthme préexistant)

Chez les patients avec un asthme, une rhinite allergique saisonnière, gonflement de la muqueuse nasale (c.-à-d. polypes nasaux), une broncho-pneumopathie chronique obstructive ou une infection chronique des voies respiratoires (en particulier si elle est en corrélation avec des symptômes similaires à ceux d'une rhinite allergique), les réactions aux AINS sous la forme d'une exacerbation de l'asthme (intolérance aux analgésiques/asthme aux analgésiques), un œdème de Quincke ou une urticaire sont plus fréquentes que chez d'autres patients. C'est pourquoi une prudence particulière est de rigueur chez ces patients (piquet d'urgence). Ceci est valable également pour les patients qui présentent une réaction allergique à d'autres substances sous la forme d'une éruption cutanée, d'un prurit ou d'une urticaire.

Une prudence particulière s'impose lors de l'emploi de Grofenac par voie parentérale chez les patients présentant un asthme bronchique car la symptomatologie risque d'en être aggravée.

Effets gastro-intestinaux

Une surveillance médicale étroite est préconisée comme pour tous les AINS, y compris le diclofénac et une précaution particulière est indiquée lors de la prescription de Grofenac aux patients ayant des symptômes évoquant des affections gastro-intestinales ou des patients avec une anamnèse d'ulcères, d'hémorragies ou de perforations gastriques ou intestinales (cf. «Effets indésirables»). Le risque d'hémorragie gastro-intestinale est plus important avec une dose d'AINS plus élevée, de même que chez les patients avec une anamnèse d'ulcère, en particulier lors de complications telles qu'une hémorragie ou une perforation ou s'il s'agit d'un patient âgé.

Afin de réduire le risque de toxicité gastro-intestinale chez les patients avec une anamnèse d'ulcère, en particulier lors de complications telles qu'une hémorragie ou une perforation ou s'il s'agit d'un patient âgé, le traitement devrait être instauré et poursuivi à la dose minimale efficace.

Un traitement combiné à base de substances protectrices (p.ex. des inhibiteurs de la pompe à protons ou du misoprostol) devrait être envisagé pour ces patients ainsi que pour les patients qui ont également besoin de faibles doses d'acide acétylsalicylique (AAS) ou d'autres médicaments pouvant augmenter le risque de problèmes gastro-intestinaux.

Les patients qui ont des antécédents de toxicité gastro-intestinale, en particulier les patients âgés, devraient signaler tout symptôme abdominal inhabituel (surtout une hémorragie gastro-intestinale). La prudence s'impose chez les patients qui reçoivent simultanément des médicaments pouvant accroître le risque d'une ulcération ou d'une hémorragie comme par exemple les corticoïdes systémiques, les anticoagulants, les anti-thrombotiques ou les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (cf. «Interactions»).

Effets hépatiques

Une surveillance médicale étroite est nécessaire en cas d'administration de Grofenac à des patients avec une insuffisance hépatique, car cela pourrait péjorer leur affection (cf. «Effets indésirables»).

Comme avec d'autres AINS, y compris le diclofénac, les valeurs d'une ou de plusieurs enzymes hépatiques peuvent augmenter sous Grofenac. Ceci a été observé très fréquemment avec le diclofénac au cours d'études cliniques (chez environ 15% des patients) mais ne s'accompagne cependant que rarement de symptômes cliniques. Dans la plupart des cas, il s'agit d'élévations limitées. Fréquemment (dans 2.5% des cas), il s'agissait d'une augmentation modérée des enzymes hépatiques (≥3-<8× la limite supérieure de la norme) alors que l'incidence des augmentations marquées (≥8× la limite supérieure de la norme) n'était que d'env. 1%. Au cours des études cliniques mentionnées ci-dessus, parallèlement à l'augmentation des enzymes hépatiques, des lésions hépatiques cliniquement manifestes ont été observées dans 0.5% des cas. En général, l'augmentation des enzymes hépatiques était réversible après l'arrêt du traitement.

Une hépatite peut se produire sans symptômes avant-coureurs lors de l'utilisation du diclofénac. La prudence s'impose chez les patients atteints de porphyrie hépatique car Grofenac pourrait déclencher une crise.

Effets rénaux

Compte tenu de l'importance des prostaglandines dans le maintien de la perfusion rénale, un traitement prolongé d'AINS à hautes doses, y compris de diclofénac, provoque souvent (1-10%) des œdèmes et une hypertension.

Une prudence particulière s'impose chez les sujets présentant une atteinte fonctionnelle cardiaque ou rénale, une anamnèse d'hypertension, chez les patients âgés, les malades sous diurétiques ou sous médicaments influençant sensiblement la fonction rénale ainsi que chez les patients présentant un important déficit de liquide extracellulaire, quelle qu'en soit la cause, p.ex. dans la phase pré- ou post-opératoire lors d'interventions chirurgicales lourdes (cf. «Contre-indications»). C'est pourquoi, lorsque Grofenac est utilisé dans ces cas-là, il est recommandé de surveiller la fonction rénale par mesure de précaution. L'arrêt du traitement permet généralement de retrouver l'état antérieur au traitement.

Effets cardiovasculaires

Un traitement par un AINS, y compris par le diclofénac, peut être associé à un risque légèrement accru d'événements thrombotiques cardiovasculaires sévères (y compris infarctus du myocarde et accident vasculaire cérébral), notamment à fortes doses et en cas d'utilisation à long terme.

Un traitement par Grofenac n'est généralement pas recommandé chez les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire existante (insuffisance cardiaque, cardiopathie ischémique existante, maladie artérielle périphérique occlusive) ou d'hypertension non contrôlée. Si nécessaire, les patients atteints d'une maladie cardiovasculaire existante, d'hypertension non maîtrisée ou de facteurs de risque importants de maladie cardiovasculaire (p.ex. hypertension, hyperlipidémie, diabète sucré et tabagisme) devraient être traités par Grofenac, mais seulement après un examen minutieux, et uniquement avec des doses ne dépassant pas 100 mg/jour si le traitement se poursuit pendant plus de 4 semaines.

Comme les risques cardiovasculaires associés au diclofénac peuvent augmenter avec la dose et la durée du traitement, il faut utiliser la dose quotidienne efficace la plus faible sur une période de temps la plus courte possible. Il faut réévaluer périodiquement chez le patient le besoin de soulagement des symptômes et la réponse au traitement, surtout si le traitement se poursuit de 4 semaines.

Il faut que les patients sachent repérer des signes et des symptômes d'événements thromboemboliques artériels graves (p.ex. douleurs thoraciques, essoufflement, faiblesse, troubles de l'élocution) qui peuvent survenir sans signes avant-coureurs. Il faut indiquer aux patients qu'ils doivent immédiatement consulter un médecin si de tels signes ou symptômes apparaissent.

Effets hématologiques

Si Grofenac est administré sur une période plus longue, il est conseillé, comme pour les autres AINS, de contrôler la formule sanguine.

Une inhibition temporaire de l'agrégation plaquettaire est aussi possible avec Grofenac comme avec les autres AINS. Une surveillance attentive s'impose chez les patients souffrant de troubles de la coagulation.

Interactions

Les interactions suivantes peuvent être observées sous Grofenac et/ou sous d'autres formes d'application du diclofénac.

Interactions observées devant être prises en considération

Inhibiteurs puissants du CYP2C9

La prudence est de rigueur lorsque le diclofénac est utilisé en même temps que de puissants inhibiteurs du CYP2C9 (par ex. voriconazole). L'inhibition du métabolisme du diclofénac peut être à l'origine d'une augmentation significative du pic de concentration plasmatique de diclofénac et, globalement, d'une exposition accrue au diclofénac.

Inducteurs CYP2C9

La prudence est de mise lorsqu'on utilise le diclofénac avec des inducteurs CYP2C9 (p.ex. la rifampicine). Il peut s'ensuivre une diminution significative de la concentration plasmatique et de l'exposition au diclofénac.

Lithium

Lors d'administration concomitante, le diclofénac peut augmenter la concentration plasmatique du lithium. Un contrôle des taux sériques de lithium est recommandé.

Digoxine

Lors d'administration concomitante, le diclofénac peut augmenter la concentration plasmatique de la digoxine. Un contrôle des taux sériques de digoxine est recommandé.

Diurétiques et anti-hypertenseurs

Comme avec d'autres AINS, l'administration conjointe du diclofénac avec des diurétiques ou des anti-hypertenseurs (bêtabloquants, inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC) par ex.) peut provoquer une diminution de leurs effets anti-hypertenseurs. C'est pourquoi il faut être prudent dans l'utilisation d'une association médicamenteuse de ce type et contrôler régulièrement la tension artérielle, notamment chez les patients âgés. Il faut veiller à une hydratation suffisante des patients et la fonction rénale doit être surveillée de près après instauration du traitement combiné et par la suite régulièrement, surtout avec les diurétiques et les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, en raison d'un risque élevé de néphrotoxicité (cf. «Mises en garde et précautions»).

Ciclosporine et tacrolisme

Comme d'autres AINS, le diclofénac peut accroître la néphrotoxicité de la ciclosporine et tacrolisme par ses effets sur les prostaglandines rénales. Pour cette raison, le diclofénac doit être administré à des doses plus faibles chez les patients qui reçoivent de la ciclosporine et tacrolisme par rapport à ceux qui n'en reçoivent pas.

Médicaments connus pour provoquer une hyperkaliémie

Le traitement concomitant par des diurétiques d'épargne potassique, de la ciclosporine, du tacrolimus ou du triméthoprime peut être associé à une augmentation des concentrations plasmatiques de potassium qu'il convient donc de contrôler fréquemment (cf. «Mises en garde et précautions»).

Antibiotiques du groupe des quinolones

Des cas isolés de convulsions qui pourraient être dues à l'association d'AINS et de quinolones ont été rapportés.

Interactions prévisibles devant être prises en considération

Autres AINS et corticostéroïdes

L'administration concomitante du diclofénac avec d'autres AINS par voie systémique ou des cortico-stéroïdes peut augmenter la fréquence des effets indésirables gastro-intestinaux (cf. «Mises en garde et précautions»).

Anticoagulants et anti-thrombotiques

La prudence est de rigueur, car une administration conjointe pourrait augmenter le risque d'hémorragies (cf. «Mises en garde et précautions»).

Bien que les études cliniques n'indiquent pas que le diclofénac influence l'effet des anticoagulants, des cas isolés de risque accru d'hémorragie lors d'emploi concomitant du diclofénac et d'anticoagulants ont été rapportés; c'est pourquoi une surveillance clinique étroite est recommandée dans de tels cas.

Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS)

L'administration concomitante d'AINS par voie systémique, y compris de diclofénac, et d'ISRS peut augmenter le risque d' hémorragies gastro-intestinales (cf. «Mises en garde et précautions»).

Antidiabétiques

Des essais cliniques ont montré que le diclofénac peut être administré conjointement avec des antidiabétiques oraux sans modifier leur effet clinique. Cependant, des cas isolés d'effets hypoglycémiants et hyperglycémiants en présence du diclofénac ont été rapportés, rendant nécessaire une modification de la posologie des médicaments hypoglycémiants. Pour cette raison il est recommandé, par mesure de précaution, de contrôler les glycémies durant le traitement combiné.

On a également signalé des cas isolés d'acidose métabolique lorsque le diclofénac a été administré en même temps que la metformine, en particulier chez des patients souffrant déjà d'une altération de la fonction rénale.

Méthotrexate

La prudence s'impose lorsque des AINS, y compris le diclofénac, sont administrés moins de 24 h avant ou après un traitement au méthotrexate, car la concentration sanguine et la toxicité du méthotrexate peuvent augmenter.

Phénytoïne

Lorsque la phénytoïne est utilisée en même temps que le diclofénac, une surveillance de la concentration plasmatique de la phénytoïne est recommandée car il faut s'attendre à une augmentation de l'exposition à la phénytoïne.

Grossesse/Allaitement

Fertilité

L'utilisation de diclofénac peut entraver la fertilité féminine et n'est par conséquent pas recommandée chez les femmes désirant concevoir un enfant. Chez les femmes ayant des difficultés de conception ou qui sont en cours d'investigation pour une stérilité, il faut prendre en considération un arrêt éventuel de la prise de diclofénac.

Chez l'animal, une diminution de la fertilité masculine ne peut pas être exclue vu l'existence de données correspondantes (cf. «Données précliniques»). La pertinence de ces observations pour l'être humain n'est pas connue.

Grossesse

Une inhibition de la synthèse des prostaglandines peut avoir une incidence négative sur la grossesse et/ou le développement embryonnaire et fœtal. Selon certaines données tirées d'études épidémiologiques, l'administration d'inhibiteurs de la synthèse de la prostaglandine au début de la grossesse accroît le risque de fausses couches, de malformations cardiaques et de gastroschisis. On présume que ce risque est proportionnel à la dose administrée et à la durée du traitement.

Il a été démontré chez l'animal que l'administration d'un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines entraîne une augmentation des pertes pré et post-implantatoires et une létalité embryo-fœtale. En outre, une incidence accrue de différentes malformations, y compris des malformations cardio-vasculaires, a été rapportée chez les animaux qui avaient reçu un inhibiteur de la synthèse des prostaglandines durant la phase de l'organogenèse (cf. «Données précliniques»).

Durant les premier et deuxième trimestres de la grossesse, le diclofénac ne devrait être administré qu'en cas de nécessité absolue. Si le diclofénac est utilisé par une femme qui désire une grossesse ou pendant le premier ou le deuxième trimestre de la grossesse, la dose devrait être aussi faible que possible et la durée du traitement aussi courte que possible.

Le diclofénac est contre-indiqué pendant le troisième trimestre de la grossesse.

Tous les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines peuvent:

- exposer le fœtus aux risques suivants:

- toxicité cardio-pulmonaire (avec fermeture prématurée du canal artériel et hypertension

pulmonaire, cf. aussi «Données précliniques»);

- trouble de la fonction rénale pouvant évoluer vers une insuffisance rénale avec

Oligohydramnios

- exposer la mère et l'enfant aux risques suivants:

-prolongation éventuelle du temps de saignement, un effet antiagrégant pouvant

également survenir à très faibles doses;

-inhibition des contractions utérines retardant ou prolongeant le travail.

Allaitement

Comme d'autres AINS, le diclofénac passe en faibles quantités dans le lait maternel. Pour cette raison et par mesure de précaution, le diclofénac ne doit pas être utilisé par les femmes qui allaitent. Si le traitement est indispensable, le nourrisson doit être alimenté au biberon avec du lait de formule.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients qui souffrent de troubles de la vue, d'étourdissements, de vertiges, de somnolence ou d'autres troubles nerveux centraux doivent renoncer à conduire un véhicule ou utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables mentionnés ci-dessous comprennent ceux qui ont été rapportés pour Grofenac Ampoules et/ou d'autres formes de présentation du diclofénac, en traitement de courte ou de longue durée.

Indications de fréquence

Très fréquents (>1/10), fréquents (>1/100<1/10), occasionnels (>1/1'000<1/100), rares (>1/10'000<1/1'000), très rares (<1/10'000).

Infections

Très rares: abcès au site d'injection.

Sang et système lymphatique

Très rares: thrombopénie, leucopénie, anémie (y compris anémie hémolytique et aplasique), agranulocytose

Système immunitaire

Rares: hypersensibilité, réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes (y compris hypotension et état de choc).

Très rares: angio-œdème (y compris œdème du visage).

Troubles psychiatriques

Très rares: désorientation, dépression, insomnie, cauchemars, irritabilité, trouble psychotique.

Système nerveux

Fréquents: céphalées, étourdissements.

Rares: somnolence.

Très rares: paresthésies, troubles de la mémoire, convulsions, anxiété, tremblements, méningite aseptique, dysgueusie, accident vasculaire cérébral.

Yeux

Très rares: troubles de la vision, faiblesse de la vue, diplopie.

Oreille et oreille interne

Fréquents: vertiges.

Très rares: baisse de l'acuité auditive, acouphène.

Cœur

Très rares: palpitations, douleurs thoraciques, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde.

Vaisseaux

Très rares: vasculite, hypertension.

Organes respiratoires

Rares: asthme (y compris dyspnée).

Très rares: pneumonie.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents: nausées, vomissements, diarrhées, dyspepsie, douleurs abdominales, flatulences, diminution de l'appétit.

Rares: gastrite, hémorragie gastro-intestinale, hématémèse, diarrhées avec présence de sang, méléna, ulcère gastro-intestinal (avec ou sans saignement, sténose gastro-intestinale ou perforation pouvant entraîner une péritonite).

Très rares: colite (y compris colite hémorragique, colite ischémique et exacerbation d'une colite ulcéreuse ou d'une maladie de Crohn), constipation, stomatite, glossite, troubles œsophagiens, affection diaphragmatique intestinale, pancréatite.

Foie et vésicule biliaire

Fréquents: augmentation des transaminases sériques.

Rares: hépatite, ictère, insuffisance hépatique.

Très rares: hépatite fulminante, nécrose hépatique, insuffisance hépatique.

Troubles cutanés

Fréquents: éruptions cutanées.

Rares: urticaire.

Très rares: dermatite bulleuse, eczéma, érythème, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell (nécrolyse épidermique toxique), érythrodermie (dermatite exfoliative), alopécie, réaction de photosensibilisation, purpura, purpura de Henoch-Schönlein, prurit.

Reins et voies urinaires

Fréquents: rétention de liquide, œdèmes, hypertension artérielle.

Très rares: lésions rénales aiguës (insuffisance rénale aiguë), hématurie, protéinurie, néphrite tubulo-interstitielle, syndrome néphrotique, nécrose papillaire.

Troubles au site d'administration

Fréquents: réaction au site d'injection, douleur au site d'injection, induration au site d'injection.

Rares: œdème, nécrose au site d'injection.

La fréquence reflète les données d'un traitement sur le long terme avec une dose élevée (150mg/jour).

Des études cliniques et des données épidémiologiques montrent que l'utilisation du diclofénac, en particulier à hautes doses (150 mg par jour) et sur une longue durée, peut être mise en corrélation avec des événements thromboemboliques artériels (infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral par ex.) (cf. «Mises en garde et précautions»).

Influence sur la vision

Les troubles visuels tels que la détérioration de la vue, la vision floue et la vision double semblent être un effet de classe des AINS et sont généralement réversibles après l'arrêt du traitement. Il est probable que le mécanisme à l'origine de ces troubles de la vision, est l'inhibition de la synthèse de la prostaglandine et d'autres substances similaires, ce qui peut modifier la régulation de la tension artérielle rétinienne et entraîner d'éventuelles modifications de la vision. Si de tels symptômes se manifestent pendant le traitement par le diclofénac, un examen ophtalmologique devrait être envisagé afin d'exclure d'autres causes.

Surdosage

Symptômes

Il n'existe pas de tableau clinique caractéristique du surdosage du diclofénac. Un surdosage peut engendrer des symptômes tels des vomissements, une hémorragie gastro-intestinale, des diarrhées, des étourdissements, un acouphène ou des convulsions. Une intoxication sévère peut conduire à une insuffisance rénale et à des lésions hépatiques.

Mesures thérapeutiques

Le traitement de l'intoxication aiguë par les AINS, y compris le diclofénac, consiste essentiellement en une surveillance clinique et en la mise en place de mesures symptomatiques. Les complications telles qu'hypotension, insuffisance rénale, convulsions, irritation gastro-intestinale et dépression respiratoire requièrent une surveillance clinique et un traitement symptomatique.

Des mesures thérapeutiques spécifiques telles que diurèse forcée, dialyse ou hémoperfusion seront probablement inefficaces pour éliminer les AINS, y compris le diclofénac, en raison de leur liaison protéique élevée et de leur métabolisme important.

Propriétés/Effets

Code ATC: M01AB05

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Grofenac Ampoules contient du diclofénac sodique, un composé non stéroïdien doté de propriétés antirhumatismales, anti-inflammatoires, analgésiques et antipyrétiques prononcées.

Son mécanisme d'action s'appuie essentiellement sur l'inhibition, prouvée expérimentalement, de la biosynthèse des prostaglandines qui jouent un rôle majeur dans la genèse de l'inflammation, de la douleur et de la fièvre.

In vitro à des concentrations équivalentes à celles que l'on atteint chez l'homme, le diclofénac n'inhibe pas la biosynthèse des protéoglycanes dans le cartilage.

Efficacité clinique

Dans les maladies rhumatismales, les propriétés anti-inflammatoires et analgésiques se traduisent sur le plan clinique par un soulagement marqué de signes et symptômes tels que douleurs au repos et en mouvement, raideur matinale, gonflement des articulations, ainsi que par une amélioration de la capacité fonctionnelle.

Dans les états inflammatoires post-traumatiques et post-opératoires, Grofenac soulage rapidement les douleurs spontanées et en mouvement et réduit l'œdème d'origine inflammatoire ainsi que l'œdème d'origine traumatique.

L'association de Grofenac à des analgésiques morphiniques dans les douleurs post-opératoires permet de diminuer significativement la demande en morphiniques.

Une action analgésique prononcée se manifestant dans les 15 à 30 minutes a aussi été mise en évidence au cours d'études cliniques dans les douleurs non rhumatismales, modérées et graves.

Une action bénéfique de Grofenac sur les symptômes des crises migraineuses a aussi été démontrée.

Grofenac Ampoules convient en particulier au traitement initial des affections rhumatismales inflammatoires et dégénératives et des états inflammatoires douloureux d'origine non rhumatismale.

Pharmacocinétique

Absorption

Des concentrations plasmatiques maximales moyennes de 2.5 µg/ml sont atteintes environ 20 min après une injection i.m. de 75 mg de diclofénac. La perfusion i.v. de 75 mg de diclofénac sur 2 h permet d'obtenir des concentrations plasmatiques maximales moyennes d'environ 1.9µg/ml. Les perfusions plus rapides produisent des concentrations plasmatiques maximales plus élevées tandis qu'avec des perfusions plus lentes, les concentrations atteignent en 3-4 h un plateau dont les valeurs sont proportionnelles à la vitesse de perfusion.

En revanche, une fois que le pic est atteint, les taux plasmatiques retombent rapidement après l'injection i.m. ou l'administration de comprimés enrobés gastro-résistants ou de suppositoires.

Les surfaces sous les courbes de concentration (AUC) sont à peu près deux fois plus grandes avec la voie i.m. ou i.v. par rapport à celles obtenues après l'administration orale ou rectale d'une dose identique où la moitié environ du principe actif est métabolisée dans le foie (effet de premier passage).

Le profil pharmacocinétique n'est pas modifié lors d'administrations répétées. Il n'y a pas d'accumulation lorsque les intervalles posologiques recommandés sont respectés.

Distribution

Le diclofénac est lié à 99.7% aux protéines sériques, principalement à l'albumine (99.4%).

Le calcul du volume de distribution apparent donne des valeurs se situant entre 0.12 et 0.17 l/kg.

Le diclofénac pénètre dans le liquide synovial où les concentrations maximales sont atteintes 2 à 4 h après le pic plasmatique. La demi-vie apparente d'élimination du liquide synovial est de 3-6 h. Les concentrations de principe actif dans le liquide synovial sont plus élevées que les concentrations plasmatiques déjà deux heures après le pic plasmatique et le restent pendant une période pouvant aller jusqu'à 12 h.

De faibles concentrations de diclofénac ont été décelées dans le lait d'une femme allaitante (100 ng/ml). La quantité estimée, absorbée par un nourrisson allaité, correspond à une dose de 0,03 mg/kg/jour.

Métabolisme

La biotransformation du diclofénac s'effectue en partie par glucuroconjugaison de la molécule inchangée, mais surtout par hydroxylation et par méthoxylation simples et multiples entraînant la formation de différents métabolites phénoliques (3'-hydroxy, 4'-hydroxy, 5-hydroxy, 4',5-dihydroxy et 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac) qui sont éliminés pour la plupart sous forme glucuroconjuguée. Deux de ces métabolites phénoliques sont pharmacologiquement actifs mais à un degré nettement moindre que le diclofénac.

Élimination

La clairance plasmatique totale du diclofénac est de 263 ± 56 ml/min (moyenne ± écart-type). La demi-vie plasmatique terminale est de 1-2 h.

Quatre parmi les métabolites, dont les deux actifs, ont également une demi-vie plasmatique brève de 1-3 h. Un autre métabolite, le 3'-hydroxy-4'-méthoxy diclofénac, a en revanche une demi-vie nettement plus longue, mais il est pratiquement inactif.

Environ 60% de la dose sont éliminés dans les urines sous la forme de métabolites. Moins de 1% est excrété sous forme inchangée. Le reste est éliminé sous forme de métabolites, par la bile, avec les fèces.

Linéarité/Non linéarité

Les concentrations plasmatiques sont proportionnelles à la dose.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune relation significative entre l'âge des patients et l'absorption, le métabolisme ou l'excrétion du médicament après administration orale n'a été observée. Cependant, chez les patients âgés, une perfusion i.v. de 15 min a produit des concentrations plasmatiques de 50% plus élevées par rapport à celles prévues d'après les données de sujets jeunes et en bonne santé.

Chez les insuffisants rénaux, la cinétique de dose unique administrée selon le schéma posologique habituel ne permet pas de conclure à une accumulation du principe actif inchangé. Lorsque la clairance de la créatinine est inférieure à 10 ml/min, la concentration plasmatique des métabolites à l'état d'équilibre est environ quatre fois supérieure à celle enregistrée chez les sujets sains. Les métabolites sont finalement éliminés par voie biliaire.

En présence d'une insuffisance hépatique (hépatite chronique ou cirrhose non décompensée), la cinétique et le métabolisme du diclofénac sont les mêmes que chez les patients dont le foie est intact.

Données précliniques

Des résultats précliniques d'études de pharmacologie de sécurité, de toxicité aiguë et de toxicité après applications répétées ainsi que de génotoxicité, mutagénicité et de carcinogenèse du diclofénac n'ont pas montré de risque particulier pour l'homme aux doses thérapeutiques prévues.

L'incidence accrue de lymphomes (thymus) chez la souris et l'incidence accrue de fibromes sous-cutanés, de fibroadénomes (glande mammaire) ou d'adénomes à cellules C (thyroïde) chez le rat ont été dans les limites de contrôle historiques du laboratoire pour la souche animale utilisée et ont été considérées comme fortuites.

Dans toutes les études de toxicité réalisées chez le rat, une hypertrophie des ganglions lymphatiques mésentériques ou une lymphadénite avec hyperplasie réactive ont été observées. Ces modifications se sont accompagnées d'une neutrophilie, laquelle a également été observée dans les études chez le singe. On suppose qu'il s'agit de réactions secondaires aux ulcères gastro-intestinaux observés. Dans une étude sur 2 ans, une augmentation dose-dépendante des occlusions thrombotiques des vaisseaux cardiaques a été observée chez des rats traités par le diclofénac.

Des études supplémentaires indiquent que le diclofénac administré à des doses orales répétées chez le rat (>1 mg/kg de poids corporel) a des effets sur la fertilité (diminution du taux de testostérone, ainsi que réduction du poids des épididymes et des testicules, associées à des modifications histopathologiques). Des effets similaires ont également été observés dans la génération F1 après des doses ≥1.25 mg/kg dans une étude sur 2 générations. Chez le chien, l'administration sous-cutanée quotidienne de 2 mg/kg de diclofénac sodique a augmenté le nombre des spermatides. D'autres études décrivent une diminution du pourcentage de rates s'accouplant après administration répétée de doses de diclofénac ≥0.5 mg/kg. Un effet sur la fertilité aussi bien masculine que féminine ne peut donc pas être exclu.

Le diclofénac passe la barrière placentaire chez les rongeurs. L'administration d'AINS (y compris le diclofénac) a inhibé l'ovulation chez le lapin ainsi que l'implantation et le développement du placenta chez le rat, et a entraîné une fermeture prématurée du canal artériel chez la rate gravide. Chez le rat, des doses de diclofénac toxiques pour la mère ont été associées à une dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la survie fœtale et un retard de croissance intra-utérin. Les faibles effets du diclofénac sur les paramètres de la reproduction et de la mise bas ainsi que sur la fermeture du canal artériel in utero sont des effets pharmacologiques de cette classe d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (cf. «Contre-indications» et «Grossesse/Allaitement»).

Dans une étude chez la souris, une tératogénicité (fente palatine) a été observée à la dose de 4 mg/kg toxique pour les mères. Chez le rat et le lapin, le traitement à des doses allant jusqu'à la dose toxique pour les mères n'a pas entraîné d'effets tératogènes. Un retard d'ossification et une réduction du poids fœtal dans une étude chez le lapin ont été les seules modifications observées dans ces études.

Aux doses toxiques pour les mères, le développement périnatal et postnatal de la progéniture a été compromis (fertilité, voir ci-dessus, ainsi que poids corporel à la naissance et retard de croissance postnatal).

Remarques particulières

Incompatibilités

En général ne pas mélanger le contenu de l'ampoule de Grofenac avec d'autres solutions injectables.

L'utilisation des solutés de perfusion de NaCl 0.9% ou de glucose 5% sans adjonction de bicarbonate de sodium peut provoquer une sursaturation et cela risque d'entraîner la formation de cristaux ou d'un précipité. Ne pas utiliser d'autres solutés de perfusion que ceux recommandés.

Stabilité

Ne pas stocker les solutions préparées destinées aux perfusions.

Remarques concernant le stockage

Les médicaments doivent être tenus hors de portée des enfants.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Conserver le médicament à température ambiante (15–25 °C).

Remarques concernant l'entreposage

Une fois la solution préparée, la perfusion intraveineuse doit être administrée immédiatement.

Numéro d’autorisation

47835 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Dr. Grossmann AG Pharmaca, Hardstrasse 25, CH- 4127 Birsfelden- Basel

Mise à jour de l’information

Septembre 2016