Anexate Injektionslösung 0.5mg/5ml 5 Ampullen 5ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Flumazenilum.

Hilfsstoffe: Natrii edetas, acidum aceticum, natrii chloridum, aqua ad injectabilia q.s. pro 5 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung mit 0,1 mg Flumazenil pro 1 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Anexate ist für die Aufhebung der zentral dämpfenden Wirkung von Benzodiazepinen indiziert. In der Anästhesie und der Intensivpflege wird es daher bei folgenden Indikationen verwendet:

In der Anästhesie

Beendigung der durch Benzodiazepine eingeleiteten und aufrechterhaltenen Narkose bei stationären Patienten.

Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation im Rahmen kurzer diagnostischer und therapeutischer Massnahmen bei ambulanten oder stationären Patienten.

In der Intensivpflege

Anexate gibt diagnostische Hinweise auf Vergiftungen mit Benzodiazepinen oder schliesst solche aus.

Als diagnostische Massnahme bei Bewusstlosigkeit unbekannter Ursache, um festzustellen, ob Benzodiazepine oder andere Präparate beteiligt sind oder ob ein Gehirnschaden vorliegt.

Als spezifische Therapie für die Aufhebung zentraler Effekte von Benzodiazepinen bei Arzneimittelüberdosierung (um Spontanatmung und Bewusstsein wieder herbeizuführen, damit keine Intubation vorgenommen werden muss beziehungsweise der Patient extubiert werden kann).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Anexate ist nur für den intravenösen Gebrauch bestimmt und sollte durch einen Anästhesisten oder einen erfahrenen Arzt i.v. verabreicht werden.

Zur Infusion kann Anexate in 5% Glukose (in Wasser), Ringer-Lactat und den normalen Salz-Lösungen verdünnt werden.

Wenn Anexate in eine Spritze aufgezogen oder mit einer der vorgenannten Lösungen verdünnt wurde, sollte es nach 24 Stunden verworfen werden.

Die Dosierung sollte der gewünschten Wirkung entsprechend titriert werden.

Da einige Benzodiazepine unter Umständen länger wirken als Anexate, müssen eventuell wiederholte Dosen von Anexate verabreicht werden, falls nach dem Aufwachen wieder eine Sedation auftritt.

Das Präparat kann auch in Verbindung mit anderen Reanimationsmassnahmen eingesetzt werden.

In der Anästhesie

Die empfohlene Initialdosis beträgt 0,2 mg i.v. und sollte innerhalb 15 Sekunden verabreicht werden. Falls sich innerhalb 60 Sekunden nach der ersten i.v. Verabreichung der gewünschte Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann eine zweite Dosis zu 0,1 mg injiziert werden. Dieses Vorgehen lässt sich bei Bedarf in Abständen von 60 Sekunden bis zu einer Gesamtdosis von 1 mg wiederholen. Die übliche Dosis liegt im Bereich von 0,3 bis 0,6 mg.

Auf der Intensivpflegestation

Als Initialdosis werden 0,3 mg i.v. empfohlen. Falls sich innerhalb 60 Sekunden der gewünschte Bewusstseinsgrad nicht einstellt, kann Anexate wiederholt injiziert werden, bis der Patient erwacht oder bis zu einer Gesamtdosis von 2 mg. Falls sich erneut Somnolenz einstellt, kann eine i.v. Infusion von 0,1 bis 0,4 mg/Stunde nützlich sein. Die Infusionsgeschwindigkeit sollte individuell dem gewünschten Bewusstseinsgrad angepasst werden.

Auf der Intensivpflegestation sollte bei Patienten, die Benzodiazepine in hohen Dosen und/oder über längere Zeit erhalten haben, die individuell titrierte langsame Injektion von Anexate keine Entzugserscheinungen hervorrufen. Falls unerwartete Zeichen einer Überstimulation auftreten, können 5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam je nach Ansprechen des Patienten sorgfältig titriert i.v. verabreicht werden.

Bessern sich Bewusstseinszustand und Atemfunktion nach wiederholter Verabreichung von Anexate nicht, muss angenommen werden, dass andere ätiologische Faktoren als Benzodiazepine vorliegen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei der Verwendung in der Anästhesiologie am Schluss einer Operation sollte Anexate nicht injiziert werden, bevor die Wirkung peripherer Muskelrelaxantien abgeklungen ist.

Pädiatrie (Kinder über einem Jahr)

Für die Aufhebung der durch Benzodiazepine herbeigeführten Sedation beträgt die empfohlene Initialdosis 0,01 mg/kg KG (maximal 0,2 mg) i.v. über 15 Sekunden. Bei Nichtansprechen innerhalb von 45 Sekunden können weitere Dosen im Minuten-Abstand verabreicht werden. Die Gesamtdosis darf 0,05 mg/kg KG oder 1 mg nicht überschreiten.

In den folgenden Fällen ist Anexate wegen begrenzter Erfahrung nur mit Vorsicht anzuwenden:

•Kinder unter 1 Jahr zur Aufhebung der Sedation,

•Bei allen pädiatrischen Altersgruppen zur Aufhebung der sedierenden Eigenschaften von Benzodiazepinen bei der Narkose, Behandlung von Überdosierung und Wiederbelebung

Leberfunktionsstörung

Da Flumazenil überwiegend in der Leber metabolisiert wird, wird bei Patienten mit Leberfunktionsstörung eine sorgfältige Titration der Dosis empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Anexate ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen das Präparat kontraindiziert.

Anexate ist bei Patienten kontraindiziert, die zur Behandlung potentiell lebensbedrohlicher Zustände (z.B. Kontrolle des Hirndrucks nach schwerem Schädel-Hirn-Trauma oder eines Status epilepticus) Benzodiazepine erhalten haben.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Verwendung von Anexate wird bei Epilepsiepatienten, die unter einer Langzeittherapie mit Benzodiazepinen stehen, nicht empfohlen. Obschon Anexate über eine leichte antikonvulsive Eigenwirkung verfügt, kann es durch die unvermittelte Unterdrückung der Schutzwirkung eines Benzodiazepinagonisten bei Patienten mit Epilepsie zu Konvulsionen führen.

Bei Mischintoxikationen mit Benzodiazepinen und zyklischen Antidepressiva kann die Toxizität der Antidepressiva durch die schützende Benzodiazepin-Wirkung maskiert werden. Bei vegetativen (anticholinergen), motorischen, kardialen Anzeichen einer schweren Vergiftung mit Trizyklika/Tetrazyklika sollte daher die Benzodiazepin-Wirkung nicht mit Anexate aufgehoben werden.

Patienten, die zur Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen Anexate erhalten haben, sind während eines angemessenen Zeitraums, der sich nach Dosis und Wirkungsdauer der verwendeten Benzodiazepine richtet, auf Resedation, Atemdepression sowie weitere Restwirkungen von Benzodiazepinen hin zu überwachen. Da die Wirkung von Benzodiazepin bei Patienten mit zugrundeliegender Leberfunktionsstörung verzögert eintreten oder länger dauern kann, ist gegebenenfalls ein längerer Überwachungszeitraum erforderlich.

Wird Anexate mit Muskelrelaxanzien verabreicht, sollte es erst injiziert werden, nachdem die Wirkungen des neuromuskulären Blocks vollständig aufgehoben worden sind.

Anexate sollte bei Patienten mit Schädeltrauma unter Behandlung mit Benzodiazepinen mit Vorsicht angewendet werden, da es Krämpfe auslösen oder die Hirndurchblutung beeinflussen kann.

Anexate wird weder zur Therapie einer Abhängigkeit von Benzodiazepinen noch zur Behandlung von protrahiert verlaufenden Benzodiazepin-Abstinenzsyndrom empfohlen.

Eine schnelle Injektion von Anexate ist bei Patienten zu vermeiden, welche unmittelbar oder bis zu einer Woche vor der Verabreichung von Anexate Benzodiazepine in hohen Dosen und/oder über längere Zeit erhalten hatten, da sonst Entzugserscheinungen wie Agitiertheit, Angst, emotionale Labilität sowie leichte Verwirrtheit und Wahrnehmungsverzerrungen hervorgerufen werden können (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Anexate blockiert die zentralnervösen Effekte von Benzodiazepinen durch kompetitive Interaktion auf der Stufe des Rezeptors. An Benzodiazepinrezeptoren angreifende Nichtbenzodiazepinagonisten, wie Zopiclon, Triazolopyridazine und andere, werden von Anexate ebenfalls blockiert.

Besondere Vorsicht ist angezeigt, wenn Anexate bei akuten Mischintoxikationen eingesetzt wird, da nach der Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung toxische Effekte (zum Beispiel Krampfanfälle oder Herzrhythmusstörungen) anderer ebenfalls überdosiert eingenommener Medikamente (vor allem zyklische Antidepressiva) auftreten können. Die Pharmakokinetik von Benzodiazepinagonisten wird durch Anexate nicht beeinflusst, und umgekehrt.

Es ist keine Interaktion zwischen Alkohol und Flumazenil bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zwar haben Untersuchungen bei Tieren, die hohe Dosen Anexate erhalten hatten, keine Anzeichen von Teratogenität ergeben, aber man verfügt über keine kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Es wird deshalb an den allgemeinen medizinischen Grundsatz erinnert, keine Medikamente in der Frühschwangerschaft zu verabreichen, sofern dies nicht absolut notwendig ist.

Stillzeit

Während der Stillperiode ist die parenterale Gabe von Anexate in Akutfällen nicht kontraindiziert. Es ist nicht bekannt, ob Flumazenil in die Muttermilch übergeht.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Obschon Patienten nach Verabreichung von Anexate wach und bei Bewusstsein sind, sollten sie in den 24 Stunden nach der Verabreichung von gefährlichen Verrichtungen absehen, die volle geistige Aufmerksamkeit erfordern (zum Beispiel Bedienen gefährlicher Maschinen, Lenken von Motorfahrzeugen), da die Wirkung des ursprünglich eingenommenen oder verabreichten Benzodiazepins erneut auftreten kann.

Unerwünschte Wirkungen

Bei der Verwendung in der Anästhesie wurde in seltenen Fällen von Flush, Übelkeit und/oder Erbrechen berichtet. Vereinzelt klagten Patienten nach rascher Injektion von Anexate über Angstgefühle, Herzklopfen und Gefühl von Bedrohung. Die erwähnten Nebenwirkungen erforderten keine besondere Behandlung.

Es sind Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, aufgetreten.

Anfälle sind bei Patienten gemeldet worden, die bekanntermassen an Epilepsie oder schweren Leberfunktionsstörungen leiden, und zwar insbesondere nach einer Langzeitbehandlung mit Benzodiazepinen oder bei einer Überdosierung mehrerer Medikamente.

Bei einer Überdosierung mehrerer Medikamente, namentlich von zyklischen Antidepressiva, können bei der Aufhebung der Benzodiazepinwirkung mit Anexate Nebenwirkungen (wie Krämpfe und Herzrhythmusstörungen) auftreten.

Eine rasche Injektion von Anexate kann bei Patienten, die unmittelbar oder bis zu einigen Wochen vor der Verabreichung von Anexate Benzodiazepine über längere Zeit erhalten hatten, zu Benzodiazepinagonist-Entzugserscheinungen führen. Diese sollten nach langsamer i.v. Injektion von 5 mg Diazepam oder 5 mg Midazolam verschwinden.

Unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien

Die häufigsten unter Flumazenil allein aufgetretenen unerwünschten Wirkungen sind Benommenheit, Schmerzen an der Injektionsstelle, vermehrtes Schwitzen, Kopfschmerzen sowie Seh- und Akkomodationsstörungen.

Psychiatrische Störungen

Häufig: Agitiertheit (Angst, Nervosität, Mundtrockenheit, Tremor, Herzklopfen, Schlafstörungen, Dyspnoe, Hyperventilation), Affektlabilität (abnormes Weinen, Depersonalisation, Euphorie, verstärkter Tränenfluss, Depression, Dysphorie, Paranoia).

Sehr selten: Furcht, Panikattacken bei Patienten mit Panikstörungen in der Anamnese.

Entzugssymptome können nach rascher Injektion von Anexate bei Patienten auftreten, die eine Langzeittherapie mit Benzodiazepinen erhalten.

Nervensystem

Sehr häufig: Benommenheit (Schwindel, Ataxie) (10%).

Häufig: Kopfschmerzen, Parästhesien (Empfindungsstörung, Hypästhesie).

Selten: Verwirrtheit (Konzentrationsschwäche, Delirium), Konvulsionen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen"), Somnolenz (Stupor).

Augen

Häufig: Sehstörungen (Gesichtsfeldeinschränkungen, Diplopie).

Ohr und Innenohr

Selten: Hörstörungen (vorübergehende Hörbeeinträchtigung, Hyperakusis, Tinnitus).

Vaskuläre Störungen

Häufig: Kutane Vasodilatation (Schwitzen, Flush, Hitzewallungen).

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Erbrechen (11%).

Häufig: Übelkeit.

Allgemeine Störungen

Häufig: Müdigkeit (Asthenie, Unwohlsein), Schmerzen an der Injektionsstelle (Thrombophlebitis, Hautveränderungen, Exanthem).

Überdosierung

Die Erfahrungen mit akuter Überdosierung von Anexate bei Menschen sind sehr limitiert.

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Anexate. Die Behandlung einer Überdosierung von Anexate setzt sich aus allgemeinen Massnahmen der Notfallmedizin zusammen, einschliesslich der Kontrolle und Stabilisierung der Vitalfunktionen und der Überwachung des klinischen Status des Patienten.

Selbst bei i.v. Dosen von 100 mg wurden keine Überdosierungssymptome beobachtet. Über mögliche Entzugssymptome, die auf den Agonisten zurückzuführen sind, wird unter „Übliche Dosierung" berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:

V03AB25

Wirkungsmechanismus

Flumazenil, ein Imidazobenzodiazepinderivat, antagonisiert die Wirkung von Benzodiazepinen auf das Zentralnervensystem. Es blockiert die Aktivität an der Erkennungsstelle für Benzodiazepine auf dem GABA/Benzodiazepin-Rezeptorkomplex durch kompetitive Hemmung. Diese antagonistische Wirkung wurde durch Versuche mit 17 verschiedenen Benzodiazepinderivaten belegt. Im Tierversuch wurden die Wirkungen von Substanzen, die keine Affinität für den Benzodiazepinrezeptor aufweisen - z.B. Barbiturate, Ethanol, Meprobamat, GABA-Mimetika, Adenosin-Rezeptor-Agonisten und andere Präparate -, von Anexate nicht beeinflusst, während an Benzodiazepinrezeptoren angreifende Nichtbenzodiazepinagonisten, wie Zyklopyrrolone (z.B. Zopiclon) und Triazolopyridazine, von Anexate ebenfalls antagonisiert werden. Die schlaffördernd-sedativen Wirkungen der Benzodiazepine werden nach intravenöser Injektion von Anexate rasch rückgängig gemacht (innert 1-2 Minuten) und können innerhalb der folgenden Stunden allmählich von neuem auftreten, je nach Halbwertszeit und Dosisverhältnis zwischen Agonist und Antagonist.

Flumazenil wirkt in gewissen Tiermodellen zur Aktivitätsbestimmung als schwacher partieller Agonist, doch hat es beim Menschen nur eine geringe oder keine agonistische Wirkung.

Bei Tieren, die während mehrerer Wochen mit hohen Dosen von Benzodiazepinen vorbehandelt worden waren, löste Anexate Entzugserscheinungen aus. Ein ähnlicher Effekt wurde auch bei erwachsenen Menschen beobachtet.

Pharmakodynamik

Die Dauer und das Ausmass der Aufhebung der sedativen Wirkung von Benzodiazepinen hängen von der Dosis und den Plasmakonzentrationen von Flumazenil ab. Bei der Behandlung von Patienten, die Benzodiazepine in der üblichen Dosierung für die Sedation erhalten haben, bewirken Dosen von zirka 0,1 mg bis 0,2 mg Anexate (diese entsprechen Plasmaspitzenkonzentrationen von 3 bis 6 ng/ml) im Allgemeinen einen partiellen Antagonismus, während höhere Dosen – im Bereich von 0,4 mg bis 1 mg (mit Plasmaspitzenwerten von 12 bis 28 ng/ml) - im Allgemeinen einen vollständigen Antagonismus erzeugen. Die Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen macht sich in der Regel innerhalb von 1 bis 2 Minuten nach Injektion von Anexate bemerkbar. Innerhalb von 3 Minuten kommen 80% der Wirkung zum Tragen; der maximale Effekt von Anexate tritt nach 6 bis 10 Minuten ein. Dauer und Ausmass der Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung hängen von der Plasmakonzentration des sedierenden Benzodiazepins sowie von der verabreichten Dosis von Anexate ab.

Bei gesunden Probanden veränderte die alleinige Verabreichung von Anexate den Augeninnendruck nicht und hob die Abnahme des Augeninnendrucks auf, die nach Verabreichung von Midazolam beobachtet wird.

Klinische Wirksamkeit

Anexate ist erwachsenen Personen zur Aufhebung der Wirkung von Benzodiazepinen im Rahmen der Sedation bei erhaltenem Bewusstsein, bei der Allgemeinnarkose sowie zur Behandlung bei Verdacht auf eine Benzodiazepinüberdosis verabreicht worden. Beschränkte Informationen aus nicht kontrollierten Studien bei Kindern sind lediglich über die Anwendung von Anexate zur Aufhebung der Benzodiazepin-Wirkung im Rahmen der Sedation bei erhaltenem Bewusstsein verfügbar.

Sedation bei erhaltenem Bewusstsein (Erwachsene)

Anexate wurde in vier Studien bei 970 Patienten untersucht, die zur Sedation im Rahmen stationärer oder ambulanter diagnostischer oder chirurgischer Massnahmen im Durchschnitt 30 mg Diazepam oder 10 mg Midazolam erhalten hatten (mit oder ohne Narkotikum). Anexate war ein wirksames Mittel zur Aufhebung der sedierenden und psychomotorischen Effekte der Benzodiazepine; allerdings liess sich die Amnesie weniger vollständig und weniger gleichmässig rückgängig machen. Anexate wurde in diesen Studien in einer Initialdosis von 0,4 mg i.v. (zwei Dosen zu 0,2 mg) verabreicht; um das volle Bewusstsein herbeizuführen, wurden bei Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht (bis zu einer Maximaldosis von 1 mg).

78% der mit Flumazenil behandelten Patienten erlangten den vollen Wachzustand. Ungefähr die Hälfte dieser Patienten sprach auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während die andere Hälfte Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigte. Unerwünschte Wirkungen traten bei Patienten, die Anexate in Dosen von 1 mg oder darunter erhielten, selten auf, doch kamen Schmerzen an der Injektionsstelle, Agitiertheit und Angst vor. Die Aufhebung der Sedation war in diesen Studien nicht mit einem häufigeren Auftreten ungenügender Analgesie oder vermehrtem Narkotikabedarf verbunden. Während die meisten Patienten während der ganzen dreistündigen Nachbeobachtung im Anschluss an die durchgeführte Massnahme wach blieben, beobachtete man bei 3–9% von ihnen eine Resedation. Am häufigsten trat eine solche bei Patienten auf, die hohe Benzodiazepindosen erhalten hatten (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").

Allgemeinnarkose bei Erwachsenen

Anexate wurde in vier Studien bei 644 Patienten untersucht, die Midazolam zur Einleitung und/oder Aufrechterhaltung einer Kombinations- oder Inhalationsnarkose erhalten hatten. Midazolam wurde im Allgemeinen in Dosen zwischen 5 mg und 80 mg verabreicht, entweder allein oder in Kombination mit Muskelrelaxanzien, Lachgas, Regional- oder Lokalanästhetika, Narkotika und/oder Inhalationsnarkotika. Flumazenil wurde in einer Initialdosis von 0,2 mg i.v. verabreicht; um ein vollständiges Ansprechen zu erreichen, wurden bei Bedarf weitere Dosen zu 0,2 mg verabreicht (bis zu einer Maximaldosis von 1 mg). Diese Dosen gestatteten eine wirksame Aufhebung der Sedation und Wiederherstellung der psychomotorischen Funktion; das Gedächtnis erreichte beim Test der Bilderinnerung jedoch nicht seine volle Leistungsfähigkeit. Anexate war bei der Aufhebung der Sedation von Patienten, die neben Benzodiazepinen mehrere zusätzliche Narkosemittel erhalten hatten, nicht so wirksam.

81% der mit Midazolam sedierten Patienten sprachen auf Flumazenil an und waren danach vollständig wach oder nur noch leicht schläfrig. 36% dieser Patienten sprachen auf Dosen von 0,4 mg bis 0,6 mg an, während 64% Dosen von 0,8 mg bis 1 mg benötigten.

Bei 10–15% der untersuchten Patienten, die auf Anexate angesprochen hatten, kam es zu einer Resedation; diese war häufiger nach hohen Dosen von Midazolam (>20 mg), langdauernden Massnahmen (>60 Minuten) sowie nach Anwendung neuromuskulärer Blocker (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen").

Behandlung bei Verdacht auf eine Benzodiazepinüberdosis bei Erwachsenen

Anexate wurde in zwei Studien bei 497 Patienten geprüft, bei denen der Verdacht auf eine Überdosis von Benzodiazepinen – allein oder in Verbindung mit verschiedenen anderen Substanzen – bestand. In diesen Studien wurde nachgewiesen, dass sich bei 299 Patienten ein Benzodiazepin unter den überdosierten Substanzen befand; 80% der 148 Patienten, die Anexate erhalten hatten, reagierten mit einer Verbesserung des Bewusstseinsgrades. Von den Patienten, bei denen Flumazenil wirkte, sprachen 75% auf eine Gesamtdosis von 1 mg bis 3 mg an.

Die Aufhebung der Sedation war mit vermehrtem Auftreten von Symptomen einer zentralnervösen Erregung verbunden. Von den mit Flumazenil behandelten Patienten erforderten 1–3% eine zusätzliche Therapie wegen Agitiertheit oder Angst. Schwere Nebenwirkungen traten selten auf, doch wurden in diesen Studien bei 6 der 446 mit Flumazenil behandelten Patienten Krampfanfälle beobachtet. Von diesen 6 Patienten hatten 4 hohe Dosen zyklischer Antidepressiva eingenommen, welche das Krampfrisiko erhöhten (Vergleiche «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Anwendung in der Pädiatrie

Die Sicherheit von Flumazenil ist bei pädiatrischen Patienten im Alter ab 1 Jahr für die Aufhebung der Sediation durch Benzodiazepine (107 pädiatrischen Patienten im Alter von 1-17 Jahren) untersucht worden. Die Patienten erhielten bis zu 5 Injektionen Flumazenil 0,01 mg/kg bis zu einer Gesamtdosis von maximal 1,0 mg mit einer Geschwindigkeit nicht über 0,2 mg/min.

Bei 60 Patienten, die nach 10 Minuten voll wach waren, kam es bei 7 zur erneuten Sedierung. Bei keinem dieser Patienten (Alter von 1 bis 5 Jahren) kehrte die Sedierung auf das Anfangsniveau zurück. Die Art und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen bei diesen pädiatrischen Patienten war ähnlich wie man sie zuvor bei Erwachsenen beobachtet hatte.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil zur Aufhebung der Sedation bei pädiatrischen Patienten unter 1 Jahr ist nicht nachgewiesen.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Flumazenil ist bei pädiatrischen Patienten für die anderen, bei Erwachsenen zugelassenen Indikationen nicht nachgewiesen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Flumazenil ist innerhalb und oberhalb des therapeutischen Bereichs (bis zu 100 mg) dosisproportional.

Distribution

Flumazenil, eine schwache lipophile Base, wird zu etwa 50% an Plasmaproteine gebunden und hiervon zu zwei Dritteln an Albumin. Flumazenil weist eine ausgedehnte Verteilung im extravasalen Raum auf. Die Plasmakonzentrationen von Flumazenil nehmen während der Distributionsphase mit einer Halbwertzeit von 4 bis 11 Minuten ab. Das mittlere Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht (Vss) beträgt 0,95 l/kg und ist damit ähnlich wie dasjenige strukturell verwandter Benzodiazepine.

Metabolismus

Unverändertes Flumazenil wird zum grössten Teil in der Leber metabolisiert. Der Karbonsäuremetabolit ist der Hauptmetabolit im Plasma (freie Form).

Als Hauptmetabolit tritt im Urin die Karbonsäure in freier und glucuronierter Form auf. In pharmakologischen Untersuchungen war dieser Hauptmetabolit weder als Benzodiazepinagonist noch als -antagonist wirksam.

Elimination

Flumazenil wird fast ausschliesslich (99%) nichtrenal eliminiert. Es wird praktisch kein unverändertes Flumazenil mit dem Urin ausgeschieden, was auf einen vollständigen metabolischen Abbau des Medikaments hinweist.

Die Elimination von radioaktiv markiertem Flumazenil ist nach 72 Stunden im Wesentlichen abgeschlossen, wobei, bedingt durch die Metaboliten, 90-95% der Radioaktivität im Urin und 5-10% in den Fäzes erscheint.

Die Gesamtplasmaclearance beträgt durchschnittlich etwa 1 l/min und kann beinahe ausschliesslich der hepatischen Clearance zugeschrieben werden. Die niedrige Quote der renalen Clearance weist auf eine wirksame Rückresorption des Wirkstoffs nach der glomerulären Filtration hin. Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit des Präparates liegt bei 50-60 Minuten.

Bei Einnahme von Nahrung während der intravenösen Infusion von Flumazenil nimmt die Clearance um 50% zu, was höchstwahrscheinlich von der vermehrten Leberdurchblutung im Anschluss an Mahlzeiten herrührt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die Eliminationshalbwertzeit von Flumazenil verlängert (1,3 Stunden bei mittelstarken und 2,4 Stunden bei starken Funktionsstörungen) und die Gesamtkörperclearance geringer als bei gesunden Personen. Die Pharmakokinetik von Flumazenil wird bei älteren Leuten, durch Geschlecht, durch Hämodialyse sowie Niereninsuffizienz nicht wesentlich beeinflusst.

Die Eliminationshalbwertszeit bei Kindern (1-17 Jahre) ist variabler als bei Erwachsenen und beträgt im Durchschnitt 40 Minuten (Bereich 20-75 Minuten). Die für das Körpergewicht normalisierte Clearance und das Verteilungsvolumen sind im gleichen Bereich wie bei Erwachsenen.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Die Ergebnisse der Studien zur akuten Toxizität von Flumazenil ergaben als LD50-Werte für die intravenöse Gabe bei der Maus 160 mg/kg und bei der Ratte 120 mg/kg (männliche Tiere) und 160 mg/kg (weibliche Tiere).

Mutagenität

Hinweise auf ein mutagenes Potenzial wurden in keinem der sechs von sieben Prüfsystemen beobachtet. Ein schwacher Effekt von DNS-Veränderung wurde in einem In-vitro-System beobachtet, aber nur mit zytotoxischer Konzentration. In zwei weiteren Studien, eine davon in vivo, ist dieser Effekt nicht bestätigt worden.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionstoxikologische Untersuchungen ergaben keine Hinweise von Beeinträchtigungen der Fruchtbarkeit und des Fortpflanzungsverhaltens.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Bei 15-30 °C lagern.

Hinweise für die Handhabung

Wenn Anexate in eine Spritze aufgezogen oder mit 5% Glucose (in Wasser), Ringer-Lactat oder einer physiologischen Kochsalzlösung (0.9% NaCl) verdünnt wurde, sollte es bei Nichtverwendung nach 24 Stunden verworfen werden.

Zulassungsnummer

48280 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stand der Information

August 2014

Composizione

Principio attivo: flumazenilum.

Sostanze ausiliarie: natrii edetas, acidum aceticum, natrii chloridum, aqua ad injectabilia q.s. pro 5 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile con 0,1 mg di flumazenil per 1 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Anexate è indicato per neutralizzare l'effetto depressivo centrale delle benzodiazepine. In anestesia e in terapia intensiva viene quindi utilizzato nelle seguenti indicazioni:

In anestesia

Cessazione dell'anestesia avviata e mantenuta da benzodiazepine in pazienti ospedalizzati.

Neutralizzazione della sedazione indotta da benzodiazepine nell'ambito di brevi misure diagnostiche e terapeutiche in pazienti ambulatoriali o ospedalizzati.

In terapia intensiva

Anexate fornisce prove diagnostiche di intossicazioni con benzodiazepine oppure le esclude.

Come misura diagnostica in caso di perdita di coscienza per cause sconosciute, per determinare se sono coinvolte le benzodiazepine o altri farmaci oppure se vi è una lesione cerebrale.

Come terapia specifica per neutralizzare gli effetti centrali delle benzodiazepine in caso di overdose da medicamento (per ripristinare la respirazione spontanea e uno stato di coscienza in modo da non dover effettuare un'intubazione oppure per poter estubare il paziente).

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Anexate è destinato solo all'uso per via endovenosa e dovrebbe essere somministrato iv da un anestesista o da un medico esperto.

Per l'infusione, Anexate può essere diluito con glucosio al 5% (in acqua), Ringer lattato e con le normali soluzioni saline.

Se Anexate è stato aspirato in una siringa o diluito con una delle soluzioni sopra citate, dovrebbe essere eliminato dopo 24 ore.

La posologia dovrebbe essere titolata a seconda dell'effetto desiderato.

Dal momento che alcune benzodiazepine possono agire più a lungo di Anexate, dovranno essere eventualmente somministrate ripetute dosi di Anexate qualora, dopo il risveglio, insorgesse di nuovo una sedazione.

Il preparato può essere utilizzato anche in associazione con altre misure di rianimazione.

In anestesia

La dose iniziale raccomandata è di 0,2 mg iv e dovrebbe essere somministrata entro 15 secondi. Se entro 60 secondi dalla prima somministrazione iv non viene stabilito il grado di coscienza desiderato, può essere iniettata una seconda dose da 0,1 mg. Se necessario, questa procedura può essere ripetuta fino ad una dose totale di 1 mg, a intervalli di 60 secondi. La dose abituale rientra nel range tra 0,3 e 0,6 mg.

Nel reparto di terapia intensiva

Come dose iniziale sono raccomandati 0,3 mg iv. Se entro 60 secondi non viene stabilito il grado di coscienza desiderato, Anexate può essere ripetutamente iniettato, finché il paziente non si svegli oppure fino ad una dose totale di 2 mg. Qualora si manifestasse di nuovo sonnolenza, può essere utile un'infusione iv di 0,1-0,4 mg/ora. La velocità di infusione dovrebbe essere regolata individualmente, secondo il grado di coscienza desiderato.

Nel reparto di terapia intensiva, nei pazienti che hanno ricevuto benzodiazepine in dosi elevate e/o per un tempo prolungato, la lenta iniezione di Anexate titolata individualmente non dovrebbe causare sintomi da astinenza. Qualora insorgessero segni inaspettati di iperstimolazione, possono essere somministrati iv 5 mg di diazepam o 5 mg di midazolam, accuratamente titolati, a seconda della risposta del paziente.

Qualora lo stato di coscienza e la funzione respiratoria non migliorassero dopo somministrazione ripetuta di Anexate, si deve presumere che siano presenti altri fattori eziologici diversi dalle benzodiazepine.

Istruzioni posologiche speciali

Nell'utilizzo in anestesiologia al termine di un'operazione, Anexate non dovrebbe essere iniettato prima che non si sia attenuato l'effetto dei miorilassanti periferici.

Pediatria (bambini di oltre un anno di età)

Per la neutralizzazione della sedazione indotta da benzodiazepine, la dose iniziale raccomandata è di 0,01 mg/kg di peso corporeo (al massimo 0,2 mg) iv nell'arco di 15 secondi. In caso di mancata risposta entro 45 secondi, è possibile somministrare ulteriori dosi ad intervalli di un minuto. La dose complessiva non può superare 0,05 mg/kg di peso corporeo o 1 mg.

Nei seguenti casi, Anexate deve essere usato solo con cautela a causa di una limitata esperienza:

•bambini al di sotto di 1 anno di età, per neutralizzare la sedazione,

•tutte le età pediatriche, per neutralizzare le proprietà sedative delle benzodiazepine in anestesia, nel trattamento di overdose e nella rianimazione

Disturbi della funzionalità epatica

Poiché il flumazenil è prevalentemente metabolizzato nel fegato, viene raccomandata un'accurata titolazione della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

Anexate è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al preparato.

Anexate è controindicato nei pazienti che hanno ricevuto benzodiazepine per il trattamento di condizioni potenzialmente letali (ad esempio, il controllo della pressione intracranica dopo trauma cranico grave o di uno status epilepticus).

Avvertenze e misure precauzionali

L'uso di Anexate non è raccomandato nei pazienti con epilessia che sono in trattamento a lungo termine con benzodiazepine. Sebbene Anexate abbia un leggero effetto intrinseco anticonvulsivante, nei pazienti con epilessia può provocare convulsioni a causa di una soppressione improvvisa dell'effetto protettivo di un agonista delle benzodiazepine.

Nel caso di intossicazioni miste con benzodiazepine e antidepressivi ciclici, la tossicità degli antidepressivi può essere mascherata dall'effetto protettivo della benzodiazepina. In caso di segni vegetativi (anticolinergici), motori, cardiaci di grave intossicazione da triciclici/tetraciclici, l'effetto della benzodiazepina non dovrebbe pertanto essere neutralizzato con Anexate.

I pazienti che hanno ricevuto Anexate per neutralizzare l'effetto delle benzodiazepine devono essere monitorati per un periodo di tempo adeguato, che dipende dalla dose e dalla durata d'azione delle benzodiazepine utilizzate, per controllare una eventuale risedazione, depressione respiratoria e altri effetti residui delle benzodiazepine. Poiché nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica sottostante l'effetto della benzodiazepina può subentrare in ritardo oppure durare più a lungo, può essere necessario un periodo più lungo di monitoraggio.

Se Anexate viene somministrato con miorilassanti, dovrebbe essere iniettato solo dopo che gli effetti del blocco neuromuscolare sono stati completamente neutralizzati.

Anexate dovrebbe essere usato con cautela nei pazienti con trauma cranico in trattamento con benzodiazepine, perché può innescare convulsioni o influenzare la circolazione cerebrale.

Anexate non è raccomandato per la terapia di una dipendenza da benzodiazepine né per il trattamento di una sindrome da astinenza da benzodiazepine con decorso prolungato.

Dovrebbe essere evitata una rapida iniezione di Anexate nei pazienti che hanno ricevuto benzodiazepine in dosi elevate e/o per un periodo prolungato subito prima della somministrazione di Anexate o fino a una settimana prima, poiché altrimenti possono essere provocati sintomi da astinenza come agitazione, ansia, labilità emotiva nonché lieve confusione e distorsioni percettive (si veda «Posologia/impiego»).

Interazioni

Anexate blocca gli effetti delle benzodiazepine sul sistema nervoso centrale attraverso interazione competitiva a livello del recettore. Anche gli agonisti non benzodiazepinici che agiscono su recettori benzodiazepinici, quali zopiclone, triazolopiridazina e altri, vengono bloccati da Anexate.

Particolare cautela deve essere esercitata quando Anexate viene usato in caso di intossicazioni miste acute, perché dopo la neutralizzazione dell'effetto delle benzodiazepine possono insorgere gli effetti tossici (per esempio, convulsioni o aritmie cardiache) di altri medicamenti ugualmente assunti in dosi eccessive (soprattutto antidepressivi ciclici). La farmacocinetica degli agonisti benzodiazepinici non è influenzata da Anexate e viceversa.

Non è nota alcuna interazione tra alcool e flumazenil.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Anche se gli studi condotti su animali che avevano ricevuto dosi elevate di Anexate non hanno rilevato alcuna evidenza di teratogenicità, non sono tuttavia disponibili studi controllati sulle donne in gravidanza. Si ricorda pertanto il principio medico generale di non somministrare alcun medicamento all'inizio della gravidanza, a meno che ciò non sia assolutamente necessario.

Allattamento

Durante l'allattamento, la somministrazione parenterale di Anexate nei casi acuti non è controindicata. Non è noto se il flumazenil passi nel latte materno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Sebbene i pazienti siano svegli e coscienti dopo la somministrazione di Anexate, nelle 24 ore dopo la somministrazione dovrebbero astenersi dai lavori pericolosi che richiedano piena prontezza mentale (ad esempio, l'uso di macchinari pericolosi, la conduzione di veicoli a motore), poiché l'effetto della benzodiazepina originariamente assunta o somministrata può ripresentarsi.

Effetti indesiderati

Nell'utilizzo in anestesia, sono stati segnalati in rari casi arrossamento cutaneo, nausea e/o vomito. Episodicamente, dopo iniezione rapida di Anexate alcuni pazienti hanno lamentato ansia, palpitazioni e senso di minaccia. Gli effetti collaterali citati non hanno richiesto alcun trattamento specifico.

Sono insorte reazioni di ipersensibilità, inclusa anafilassi.

Sono stati riferiti attacchi in pazienti che notoriamente soffrono di epilessia o di gravi disturbi della funzionalità epatica, in particolare dopo il trattamento a lungo termine con benzodiazepine o in caso di sovradosaggio di diversi medicamenti.

In caso di sovradosaggio di diversi medicamenti, soprattutto di antidepressivi ciclici, quando viene neutralizzato l'effetto delle benzodiazepine con Anexate possono insorgere effetti collaterali (quali convulsioni e aritmie cardiache).

Una rapida iniezione di Anexate può provocare sintomi da astinenza da agonisti benzodiazepinici in pazienti che avevano ricevuto benzodiazepine per un periodo prolungato subito prima della somministrazione di Anexate o fino a qualche settimana prima. Questi dovrebbero scomparire dopo iniezione lenta iv di 5 mg di diazepam o di 5 mg di midazolam.

Effetti indesiderati in studi clinici

Gli effetti indesiderati più comuni durante il trattamento con solo flumazenil sono stordimento, dolore al sito di iniezione, aumento della sudorazione, cefalea nonché disturbi della vista e dell'accomodazione.

Disturbi psichiatrici

Comune: agitazione (ansia, nervosismo, secchezza delle fauci, tremori, palpitazioni, disturbi del sonno, dispnea, iperventilazione), labilità affettiva (pianto abnorme, depersonalizzazione, euforia, aumento della lacrimazione, depressione, disforia, paranoia).

Molto raro: paura, attacchi di panico in pazienti con disturbi di panico nell'anamnesi.

Possono insorgere sintomi da astinenza dopo un'iniezione rapida di Anexate in pazienti sottoposti a terapia a lungo termine con benzodiazepine.

Sistema nervoso

Molto comune: stordimento (vertigini, atassia) (10%).

Comune: cefalea, parestesie (disturbo della sensibilità, ipoestesia).

Raro: confusione (mancanza di concentrazione, delirio), convulsioni (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»), sonnolenza (stupor).

Occhi

Comune: disturbi della vista (diminuzioni del campo visivo, diplopia).

Orecchio e orecchio interno

Raro: disturbi dell'udito (difficoltà uditiva temporanea, iperacusia, tinnito).

Disturbi vascolari

Comune: vasodilatazione cutanea (sudorazione, arrossamento cutaneo, vampate di calore).

Disturbi gastrointestinali

Molto comune: vomito (11%).

Comune: nausea.

Disturbi generali

Comune: affaticamento (astenia, malessere), dolore al sito di iniezione (tromboflebite, alterazioni cutanee, esantema).

Posologia eccessiva

Le esperienze con sovradosaggio acuto di Anexate nell'uomo sono molto limitate.

Non vi è alcun antidoto specifico per un sovradosaggio di Anexate. Il trattamento di un sovradosaggio di Anexate consiste in misure generali di medicina d'urgenza, compreso il controllo e la stabilizzazione delle funzioni vitali e il monitoraggio dello stato clinico del paziente.

Pure con dosi di 100 mg iv, non sono stati osservati sintomi da sovradosaggio. I possibili sintomi da astinenza attribuibili all'agonista sono riportati al paragrafo «Posologia abituale».

Proprietà/Effetti

Codice ATC:
V03AB25

Meccanismo d'azione

Il flumazenil, un derivato dell'imidazobenzodiazepina, antagonizza l'effetto delle benzodiazepine sul sistema nervoso centrale. Esso blocca l'attività al sito di riconoscimento per le benzodiazepine sul complesso di recettori GABA/benzodiazepina tramite inibizione competitiva. Questo effetto antagonista è stato dimostrato da esperimenti con 17 diversi derivati delle benzodiazepine. In esperimenti su animali, gli effetti delle sostanze che non hanno affinità per il recettore benzodiazepinico – ad esempio, barbiturici, etanolo, meprobamato, GABA-mimetici, agonisti del recettore dell'adenosina e altri preparati – non sono stati influenzati da Anexate, mentre anche gli agonisti non benzodiazepinici che agiscono sui recettori benzodiazepinici, come i ciclopirroloni (ad esempio, zopiclone) e le triazolo-piridazine, sono antagonizzati. Gli effetti sedativi e soporiferi delle benzodiazepine vengono rapidamente annullati dopo iniezione endovenosa di Anexate (entro 1-2 minuti) e possono insorgere di nuovo gradualmente entro le ore successive, a seconda dell'emivita e del rapporto tra la dose dell'agonista e la dose dell'antagonista.

In alcuni modelli animali, flumazenil agisce come debole agonista parziale per determinare l'attività, ma nell'uomo ha solo poco effetto agonistico oppure non l'ha affatto.

Negli animali che erano stati pretrattati per diverse settimane con dosi elevate di benzodiazepine, Anexate ha innescato sintomi da astinenza. Un effetto simile è stato osservato anche negli esseri umani adulti.

Farmacodinamica

La durata e la portata della neutralizzazione dell'effetto sedativo delle benzodiazepine dipendono dalla dose e dalle concentrazioni plasmatiche di flumazenil. Nel trattamento di pazienti che hanno ricevuto benzodiazepine nella posologia abituale per la sedazione, dosi di circa 0,1-0,2 mg di Anexate (che corrispondono a concentrazioni plasmatiche di picco di 3-6 ng/ml) in generale provocano un antagonismo parziale, mentre in generale dosi più elevate – nell'intervallo compreso tra 0,4 e 1 mg (con valori plasmatici di picco di 12-28 ng/ml) – generano un antagonismo completo. La neutralizzazione degli effetti delle benzodiazepine si rende solitamente evidente entro 1 o 2 minuti dopo l'iniezione di Anexate. Nell'arco di 3 minuti, risulta evidente l'80% dell'effetto; l'effetto massimo di Anexate si manifesta dopo 6-10 minuti. Durata e portata della neutralizzazione dell'effetto delle benzodiazepine dipendono dalla concentrazione plasmatica della benzodiazepina sedativa nonché dalla dose somministrata di Anexate.

In soggetti sani, la somministrazione solo di Anexate non ha modificato la pressione intraoculare e ha neutralizzato la diminuzione della pressione intraoculare che si osserva dopo la somministrazione di midazolam.

Efficacia clinica

Anexate è stato somministrato a persone adulte per neutralizzare l'effetto delle benzodiazepine nell'ambito della sedazione con mantenimento della coscienza, in anestesia generale nonché per il trattamento di una sospetta overdose di benzodiazepine. Informazioni limitate provenienti da studi non controllati nei bambini sono disponibili solo sull'uso di Anexate per neutralizzare l'effetto delle benzodiazepine nell'ambito della sedazione con mantenimento della coscienza.

Sedazione con mantenimento della coscienza (adulti)

Anexate è stato studiato in quattro studi su 970 pazienti che avevano ricevuto in media 30 mg di diazepam o 10 mg di midazolam per la sedazione nell'ambito di misure diagnostiche o chirurgiche, ambulatoriali od ospedaliere (con o senza anestetico). Anexate è stato un mezzo efficace per neutralizzare gli effetti sedativi e psicomotori delle benzodiazepine; tuttavia, è stato meno possibile revocare l'amnesia in modo completo e uniforme. In questi studi, Anexate è stato somministrato a una dose iniziale di 0,4 mg iv (due dosi da 0,2 mg); per giungere alla piena coscienza, sono state somministrate all'occorrenza altre dosi da 0,2 mg (fino ad una dose massima di 1 mg).

Il 78% dei pazienti trattati con flumazenil ha raggiunto lo stato di piena coscienza. Circa la metà di questi pazienti ha risposto a dosi di 0,4-0,6 mg, mentre l'altra metà ha avuto bisogno di dosi da 0,8-1 mg. Gli effetti avversi sono insorti raramente nei pazienti che hanno ricevuto Anexate in dosi di 1 mg o inferiori, tuttavia si sono manifestati dolore al sito di iniezione, agitazione e ansia. In questi studi, la neutralizzazione della sedazione non era associata ad una maggiore incidenza di analgesia inadeguata o ad un aumento della necessità di anestetici. Mentre la maggior parte dei pazienti sono rimasti svegli per tutte le tre ore di controllo dopo l'applicazione della misura, per il 3-9% di loro si è osservata una risedazione. Più comunemente, tale risedazione è insorta nei pazienti che avevano ricevuto dosi elevate di benzodiazepine (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Anestesia generale negli adulti

Anexate è stato studiato in quattro studi su 644 pazienti che avevano ricevuto midazolam per indurre e/o mantenere un'anestesia combinata o per inalazione. In generale, midazolam è stato somministrato in dosi tra 5 mg e 80 mg, da solo o in combinazione con miorilassanti, gas esilarante, anestetici locali o regionali, narcotici e/o anestetici per inalazione. Flumazenil è stato somministrato iv a una dose iniziale di 0,2 mg; per ottenere una risposta completa, sono state somministrate al bisogno altre dosi da 0,2 mg (fino ad una dose massima di 1 mg). Queste dosi hanno consentito una neutralizzazione efficace della sedazione e il ristabilimento della funzione psicomotoria; la memoria non ha raggiunto, tuttavia, la piena efficienza nel test sulla memoria visiva. Anexate non è stato così efficace nella neutralizzazione della sedazione nei pazienti che, oltre alle benzodiazepine, avevano ricevuto diversi anestetici supplementari.

L'81% dei pazienti sedati con midazolam ha risposto al flumazenil ed erano poi completamente svegli o solo leggermente assonnati. Il 36% di questi pazienti ha risposto a dosi da 0,4-0,6 mg, mentre il 64% di essi ha avuto necessità di dosi da 0,8-1 mg.

Nel 10-15% dei pazienti studiati, che avevano risposto a Anexate, si è verificata una risedazione; questa è stata più comune dopo dosi elevate di midazolam (>20 mg), dopo misure sul lungo periodo (>60 minuti) nonché dopo l'uso di bloccanti neuromuscolari (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Trattamento per sospetta overdose di benzodiazepine negli adulti

Anexate è stato testato in due studi su 497 pazienti nei quali vi era il sospetto di overdose di benzodiazepine – da sole o in associazione con varie altre sostanze. Questi studi hanno dimostrato che in 299 pazienti tra le sostanze con posologia eccessiva vi era una benzodiazepina; l'80% dei 148 pazienti che avevano ricevuto Anexate ha reagito con un miglioramento del livello di coscienza. Dei pazienti nei quali ha agito flumazenil, il 75% ha risposto a una dose totale di 1-3 mg.

La neutralizzazione della sedazione è stata associata ad una aumentata incidenza di sintomi di eccitamento nervoso centrale. L'1-3% dei pazienti trattati con flumazenil ha richiesto una terapia aggiuntiva per agitazione o ansia. Effetti indesiderati gravi sono insorti raramente, ma in questi studi, in 6 dei 446 pazienti trattati con flumazenil sono state osservate convulsioni. Tra questi 6 pazienti, 4 avevano assunto dosi elevate di antidepressivi ciclici, che hanno aumentato il rischio di convulsioni (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»).

Uso in pediatria

La sicurezza di flumazenil è stata studiata in pazienti pediatrici di età superiore ad 1 anno per la neutralizzazione della sedazione causata da benzodiazepine (107 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni). I pazienti hanno ricevuto fino a 5 iniezioni di 0,01 mg/kg di flumazenil fino ad una dose totale di 1,0 mg al massimo, ad una velocità non superiore a 0,2 mg/min.

In 7 dei 60 pazienti che erano completamente svegli dopo 10 minuti, è insorta una risedazione. In nessuno di questi pazienti (di età compresa tra 1 e 5 anni) la sedazione è tornata al livello iniziale. Il tipo e l'incidenza degli eventi avversi in questi pazienti pediatrici sono stati simili a quelli precedentemente osservati negli adulti.

La sicurezza e l'efficacia di flumazenil nel neutralizzare la sedazione nei pazienti pediatrici di età inferiore a 1 anno non sono state stabilite.

La sicurezza e l'efficacia di flumazenil non sono state stabilite in pazienti pediatrici per altre indicazioni approvate negli adulti.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di flumazenil è proporzionale alla dose all'interno e al di sopra dell'intervallo terapeutico (fino a 100 mg).

Distribuzione

Flumazenil, una base lipofila debole, viene legato per circa il 50% alle proteine plasmatiche, di cui due terzi all'albumina. Flumazenil presenta un'estesa distribuzione nello spazio extravascolare. Le concentrazioni plasmatiche di flumazenil diminuiscono durante la fase di distribuzione con un'emivita di 4-11 minuti. Il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di 0,95 l/kg, ed è pertanto simile a quello delle benzodiazepine strutturalmente correlate.

Metabolismo

Il flumazenil immodificato viene metabolizzato principalmente nel fegato. L'acido carbossilico è il metabolita principale nel plasma (forma libera).

Come metabolita principale, l'acido carbossilico si presenta nell'urina in forma libera e glucuronata. In studi farmacologici, questo metabolita principale non è stato efficace né come agonista benzodiazepinico né come antagonista benzodiazepinico.

Eliminazione

Flumazenil viene quasi esclusivamente (99%) escreto per via non renale. Non vi è praticamente alcuna eliminazione di flumazenil immodificato nelle urine, suggerendo una completa degradazione metabolica del medicamento.

L'eliminazione di flumazenil radiomarcato si conclude, in sostanza, dopo 72 ore, e a causa dei metaboliti, il 90-95% della radioattività si presenta nelle urine e il 5-10% nelle feci.

La clearance plasmatica totale è in media di circa 1 l/min e può essere attribuita quasi esclusivamente alla clearance epatica. Il basso tasso di clearance renale indica un riassorbimento efficace del principio attivo dopo la filtrazione glomerulare. L'emivita di eliminazione media del preparato è di 50-60 minuti.

Con l'assunzione di cibo durante l'infusione endovenosa di flumazenil, la clearance aumenta del 50%, fenomeno probabilmente dovuto all'aumento del flusso ematico del fegato dopo i pasti.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica, l'emivita di eliminazione di flumazenil è prolungata (1,3 ore con disturbi funzionali moderati e 2,4 ore con disturbi funzionali marcati) e la clearance corporea totale è inferiore rispetto alle persone sane. Negli anziani, la farmacocinetica di flumazenil non è significativamente influenzata dal sesso, dall'emodialisi e dall'insufficienza renale.

L'emivita di eliminazione nei bambini (1-17 anni) è più variabile che negli adulti ed è pari a una media di 40 minuti (range 20-75 minuti). La clearance normalizzata per il peso corporeo e il volume di distribuzione sono nello stesso intervallo degli adulti.

Dati preclinici

Tossicità acuta

I risultati degli studi di tossicità acuta di flumazenil hanno dato come valori DL50 per la somministrazione endovenosa nei topi 160 mg/kg e nei ratti 120 mg/kg (maschi) e 160 mg/kg (femmine).

Mutagenicità

In nessuno dei sei su sette sistemi di test sono state osservate prove di potenziale mutageno. Un debole effetto di variazione del DNA è stato osservato in un sistema in vitro, ma solo con concentrazione citotossica. In altri due studi, di cui uno in vivo, questo effetto non è stato confermato.

Tossicità per la riproduzione

Studi di tossicità per la riproduzione non hanno mostrato alcuna evidenza di compromissione della fertilità e del comportamento riproduttivo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare tra 15 e 30 °C, fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Se Anexate è stato aspirato in una siringa o diluito con 5% di glucosio (in acqua), Ringer lattato o una soluzione salina fisiologica (0,9% NaCl), dovrebbe essere eliminato dopo 24 ore in caso di non utilizzo.

Numero dell'omologazione

48280 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stato dell'informazione

Agosto 2014

Composition

Principe actif: flumazenilum.

Excipients: natrii edetas, acidum aceticum, natrii chloridum, aqua ad injectabilia q.s. pro 5 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable contenant 0,1 mg de flumazénil pour 1 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Anexate est indiqué pour neutraliser les effets dépresseurs exercés par les benzodiazépines sur le système nerveux central. Aussi est-il utilisé en anesthésiologie et en soins intensifs dans les indications ci-après.

En anesthésiologie

Pour annuler les effets de l'anesthésie générale induite et maintenue par des benzodiazépines chez des patients hospitalisés.

Pour arrêter la sédation induite par les benzodiazépines lors de brèves interventions à but diagnostique ou thérapeutique chez des patients hospitalisés ou traités en ambulatoire.

En soins intensifs

Pour diagnostiquer ou exclure une intoxication par des benzodiazépines.

Pour déterminer, en cas d'inconscience inexpliquée, si l'origine est une benzodiazépine, un autre produit pharmaceutique ou encore une atteinte cérébrale.

Pour annuler spécifiquement les effets exercés sur le système nerveux central par des doses excessives de benzodiazépines (rétablissement de la respiration spontanée et de la conscience afin d'éviter une intubation ou de permettre d'y mettre fin).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Anexate est uniquement destiné à l'administration par voie intraveineuse et doit être injecté par un anesthésiste ou un médecin expérimenté.

Anexate peut être administré par perfusion, dilué dans du glucose à 5% (dans de l'eau), dans une solution de Ringer-Lactate ainsi que dans les solutions salines normales.

Le produit doit être jeté 24 heures après avoir été prélevé dans une seringue ou dilué dans l'une des solutions précitées.

Le produit doit être administré selon un protocole de titration jusqu'à l'obtention de l'effet souhaité.

Etant donné que certaines benzodiazépines peuvent agir plus longtemps qu'Anexate, il peut s'avérer nécessaire d'administrer des doses répétées d'Anexate si une sédation se réinstalle après le réveil.

D'autres mesures de réanimation peuvent être prises parallèlement.

En anesthésiologie

La dose initiale recommandée est de 0,2 mg, administrée par voie i.v. en 15 secondes. Si le degré de conscience souhaité n'est pas obtenu dans les 60 secondes, une deuxième dose (0,1 mg) peut être injectée. En cas de nécessité, ce geste peut être répété à intervalles de 60 secondes, la dose totale maximale étant de 1 mg. La dose usuelle est de 0,3 à 0,6 mg.

En soins intensifs

La dose initiale i.v. recommandée est de 0,3 mg. Si le degré de conscience souhaité n'est pas obtenu dans les 60 secondes, de nouvelles injections d'Anexate peuvent être pratiquées jusqu'à ce que le patient se réveille ou bien jusqu'à concurrence d'une dose totale maximale de 2 mg. En cas de récurrence de la somnolence, la perfusion i.v. de 0,1 à 0,4 mg/heure peut s'avérer utile. La vitesse de perfusion doit être réglée individuellement en fonction du degré d'éveil désiré.

En unité de soins intensifs, s'il est injecté lentement selon une titration individuelle, Anexate ne devrait pas susciter de symptômes de sevrage chez des patients traités par des benzodiazépines à des doses élevées et/ou pendant une période prolongée. En cas de manifestation inattendue d'une stimulation excessive, on peut administrer par voie i.v. 5 mg de diazépam ou 5 mg de midazolam selon une titration minutieuse en fonction de la réponse du patient.

Si l'état de conscience du patient et sa fonction respiratoire ne présentent pas d'amélioration significative après l'administration répétée de doses d'Anexate, il faut admettre que le tableau clinique n'est pas dû à des benzodiazépines.

Instructions particulières concernant la posologie

Lors de son utilisation en anesthésiologie au terme d'une intervention chirurgicale, Anexate ne doit pas être injecté avant que l'effet des myorelaxants périphériques se soit dissipé.

Pédiatrie (enfants de plus de 12 mois)

Pour lever la sédation induite par les benzodiazépines, la dose initiale recommandée est de 0,01 mg/kg de poids corporel (au maximum 0,2 mg) par voie i.v. en 15 secondes. En l'absence de réponse dans un délai de 45 secondes, des doses supplémentaires peuvent être administrées à intervalles d'une minute. La dose totale ne doit pas dépasser 0,05 mg/kg de poids corporel ou 1 mg.

Dans les cas suivants, Anexate ne doit être utilisé qu'avec prudence en raison de l'expérience clinique limitée:

• chez les enfants de moins d'une année pour la levée de la sédation,

• chez les patients de toutes les tranches d'âge pédiatriques pour neutraliser les effets sédatifs des benzodiazépines lors de l'anesthésie générale, pour le traitement de leur surdosage et pour la réanimation

Insuffisance hépatique

Le flumazénil étant essentiellement métabolisé dans le foie, il est recommandé d'ajuster la dose avec soin chez les patients insuffisants rénaux (voir «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Anexate est contre-indiqué chez les patients qui présentent une hypersensibilité connue à ce produit.

Anexate est également contre-indiqué chez les patients ayant reçu des benzodiazépines pour traiter des états pouvant mettre en jeu le pronostic vital (contrôle de la pression intracrânienne à la suite d'un grave traumatisme crânio-cérébral ou traitement d'un état de mal épileptique).

Mises en garde et précautions

L'emploi d'Anexate est déconseillé chez les patients épileptiques traités depuis longtemps par des benzodiazépines. Bien qu'Anexate exerce un léger effet anticonvulsivant intrinsèque, la neutralisation soudaine de l'effet protecteur de l'agoniste benzodiazépinique peut entraîner des convulsions chez les patients épileptiques.

En cas d'intoxications mixtes par des benzodiazépines et des antidépresseurs cycliques, la toxicité des antidépresseurs peut être masquée par l'effet protecteur des benzodiazépines. En présence de signes neurovégétatifs (anticholinergiques), moteurs et cardiaques d'une grave intoxication par des tricycliques ou des tétracycliques, il convient donc de ne pas neutraliser l'effet des benzodiazépines par Anexate.

Les patients ayant reçu Anexate au titre de la neutralisation de benzodiazépines doivent être surveillés pendant une période appropriée, qui est fonction de la dose et de la durée d'action des benzodiazépines utilisées, en vue de déceler la présence éventuelle d'une resédation, d'une dépression respiratoire ou d'effets résiduels des benzodiazépines. L'effet des benzodiazépines pouvant se manifester avec retard ou durer plus longtemps chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique sous-jacente, il peut s'avérer nécessaire de prolonger la période d'observation.

Si Anexate doit être administré à des patients ayant reçu des myorelaxants, il ne doit être injecté qu'après disparition complète des effets du bloc neuromusculaire.

Anexate doit être utilisé avec prudence chez les patients traités par des benzodiazépines et souffrant d'un traumatisme crânien, car celui-ci peut provoquer des convulsions ou influencer la perfusion cérébrale.

Anexate n'est recommandé ni pour traiter une dépendance aux benzodiazépines, ni pour traiter un syndrome persistant de sevrage aux benzodiazépines.

L'injection rapide d'Anexate doit être évitée chez les patients ayant reçu des benzodiazépines à des doses élevées et/ou pendant une durée prolongée immédiatement ou jusqu'à une semaine avant l'administration d'Anexate, faute de quoi des manifestations de sevrage telles qu'agitation, anxiété, instabilité émotionnelle ainsi que légère confusion mentale et déformations des perceptions pourraient survenir (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).

Interactions

Anexate bloque les effets des benzodiazépines sur le système nerveux central en entrant en compétition avec elles au niveau de leur récepteur; Anexate bloque également l'effet produit au niveau du récepteur des benzodiazépines par des agonistes non benzodiazépiniques tels que la zopiclone, les triazolopyridazines et d'autres substances.

La prudence est tout particulièrement de rigueur lorsqu'Anexate est utilisé en cas d'intoxication mixte aiguë, car la neutralisation de l'effet des benzodiazépines peut être suivie d'effets toxiques (convulsions et arythmies, par exemple) dus aux autres médicaments pris également en quantité excessive (antidépresseurs cycliques, principalement). La pharmacocinétique des agonistes benzodiazépiniques n'est pas modifiée par Anexate, et inversement.

On ne connaît pas d'interaction entre l'alcool et le flumazénil.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Bien que les études effectuées chez l'animal avec de fortes doses d'Anexate n'aient pas révélé de signes de tératogénicité, on ne dispose pas d'études contrôlées chez la femme enceinte. C'est pourquoi il convient de rappeler le principe médical général selon lequel l'administration de tout médicament doit être évitée au cours des premiers mois de la grossesse, sauf en cas d'absolue nécessité.

Allaitement

En cas d'urgence, l'administration parentérale d'Anexate n'est pas contre-indiquée en période d'allaitement. On ignore si le flumazénil passe dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Bien que les patients soient éveillés et conscients après l'administration d'Anexate, il convient de les mettre en garde contre toute activité nécessitant une attention soutenue, par exemple la commande de machines dangereuses ou la conduite de véhicules, au cours des 24 heures qui suivent l'administration de ce produit, l'effet des benzodiazépines ingérées ou administrées au préalable pouvant réapparaître.

Effets indésirables

Lors d'utilisation en anesthésiologie, de rares cas de sensation de chaleur (flush), de nausées et/ou de vomissements ont été rapportés. Quelques patients ont ressenti de l'anxiété, des palpitations ou un sentiment d'être menacé après avoir reçu une injection rapide d'Anexate. Les effets indésirables mentionnés n'ont pas nécessité de traitement particulier.

Des réactions d'hypersensibilité, y compris une anaphylaxie, sont survenues.

Des convulsions ont été signalées chez des patients souffrant notoirement d'épilepsie ou de grave insuffisance hépatique, en particulier après un traitement à long terme par des benzodiazépines ou lors de surdosage de plusieurs médicaments.

En cas de surdosage de plusieurs médicaments, notamment d'antidépresseurs cycliques, la neutralisation de l'effet de benzodiazépines par Anexate peut être associée à des effets indésirables (tels que convulsions et arythmies).

Chez des patients sous traitement de longue durée par des benzodiazépines ou chez des patients ayant arrêté ce type de traitement depuis quelques semaines, une injection rapide d'Anexate peut provoquer des symptômes de sevrage aux benzodiazépines. Ces symptômes devraient disparaître après injection i.v. lente de 5 mg de diazépam ou de 5 mg de midazolam.

Effets indésirables observés au cours des études cliniques

Les effets indésirables les plus fréquemment observés sous flumazénil seul se sont limités à l'obnubilation, à des douleurs au site d'injection, à une sudation accrue, à des céphalées ainsi qu'à des troubles visuels et de l'accommodation.

Troubles psychiatriques

Fréquents: agitation (angoisse, nervosité, sécheresse de la bouche, tremor, palpitations, troubles du sommeil, dyspnée, hyperventilation), labilité émotionnelle (pleurs anormaux, dépersonnalisation, euphorie, larmoiement accru, dépression, dysphorie, paranoïa).

Très rares: frayeur et accès de panique chez les patients anamnestiquement connus pour des troubles paniques.

Des symptômes de sevrage peuvent survenir après une injection rapide d'Anexate chez les patients traités au long cours par des benzodiazépines.

Système nerveux

Très fréquents: obnubilation (vertiges, ataxie) (10%).

Fréquents: céphalées, paresthésies (troubles de la sensibilité, hypoesthésie).

Rares: confusion (altération de la concentration, délire), convulsions (voir sous «Mises en garde et précautions»), somnolence (stupeur).

Troubles oculaires

Fréquents: troubles visuels (rétrécissements du champ visuel, diplopie).

Oreille et conduit auditif

Rares: troubles auditifs (altération transitoire du sens de l'ouïe, hyperacousie, acouphènes).

Troubles vasculaires

Fréquents: vasodilatation cutanée (sudation, flush, bouffées de chaleur).

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: vomissements (11%).

Fréquents: nausées.

Troubles généraux

Fréquents: fatigue (asthénie, malaise), douleurs au site d'injection (thrombophlébite, modifications cutanées, exanthème).

Surdosage

On ne possède qu'une expérience très limitée du surdosage aigu d'Anexate chez l'être humain.

Il n'existe aucun antidote spécifique contre un surdosage d'Anexate. Le traitement d'un surdosage d'Anexate repose sur les mesures générales de la médecine d'urgence, y compris le contrôle et la stabilisation des fonctions vitales et la surveillance du status clinique du patient.

Même lors d'administration à raison de 100 mg i.v., aucun signe de surdosage n'a été observé. En ce qui concerne les éventuels symptômes de sevrage imputables à l'agoniste, voir sous «Posologie usuelle».

Propriétés/Effets

Code ATC: V03AB25

Mécanisme d'action

Le flumazénil, un dérivé de l'imidazo-benzodiazépine, antagonise l'effet des benzodiazépines sur le système nerveux central. Par inhibition compétitive, il bloque l'activité au niveau du site de liaison des benzodiazépines sur le complexe récepteur GABA/récepteur des benzodiazépines. La preuve de cet effet antagoniste a été apportée dans le cadre d'essais réalisés avec 17 dérivés benzodiazépiniques. En expérimentation animale, les effets produits par des substances ne présentant pas d'affinité pour le récepteur des benzodiazépines (par exemple, les barbituriques, l'éthanol, le méprobamate, les substances GABA-mimétiques, les agonistes du récepteur de l'adénosine et autres agents) n'ont pas été modifiés par Anexate, mais les effets exercés par des agonistes non benzodiazépiniques du récepteur des benzodiazépines, tels que les cyclopyrrolones (la zopiclone, par exemple) et les triazolopyridazines, ont été bloqués. Les effets hypnotique et sédatif des benzodiazépines sont rapidement neutralisés par Anexate injecté par voie intraveineuse (1-2 minutes) et peuvent réapparaître progressivement en l'espace de quelques heures selon la demi-vie des produits et le rapport entre les doses d'agoniste et d'antagoniste administrées.

Dans certains modèles animaux destinés à la mesure de l'activité, le flumazénil agit comme un agoniste partiel faible; cependant, chez l'être humain, son effet agoniste n'est que minime, voire inexistant.

Chez les animaux traités par de fortes doses de benzodiazépines pendant plusieurs semaines, Anexate a déclenché l'apparition de symptômes de sevrage. Un effet analogue a également été observé chez des humains adultes.

Pharmacodynamique

La durée et l'intensité de la neutralisation de l'effet sédatif des benzodiazépines dépendent de la dose et de la concentration plasmatique de flumazénil. Lors du traitement de patients auxquels les benzodiazépines ont été administrées à la posologie sédative habituelle, des doses d'Anexate d'environ 0,1 à 0,2 mg (correspondant à des pics de concentration plasmatique de 3 à 6 ng/ml) ont en général exercé un effet antagoniste partiel, alors que des doses plus élevées allant de 0,4 à 1 mg (correspondant à des pics de concentration plasmatique de 12 à 28 ng/ml) ont en général abouti à un antagonisme complet. En règle générale, la neutralisation de l'effet des benzodiazépines se manifeste dans un intervalle de 1 à 2 minutes après l'injection d'Anexate. Après 3 minutes, 80% de l'effet est atteint et l'effet maximum d'Anexate se développe après 6 à 10 minutes. La durée et l'intensité de la neutralisation de l'effet des benzodiazépines dépendent de la concentration plasmatique de la benzodiazépine sédative ainsi que de la dose d'Anexate administrée.

Chez les sujets sains, l'administration isolée d'Anexate n'a pas modifié la pression intraoculaire et a neutralisé la diminution de la pression intraoculaire qui s'observe après l'administration de midazolam.

Efficacité clinique

Anexate a été administré à des adultes pour neutraliser l'effet des benzodiazépines dans le cadre d'une sédation vigile, lors de l'anesthésie générale, ainsi que comme traitement lors d'une suspicion de surdosage de benzodiazépines. Des informations restreintes provenant d'études non contrôlées chez l'enfant ne sont disponibles que concernant l'utilisation d'Anexate pour neutraliser l'effet des benzodiazépines lors de sédation vigile.

Sédation vigile (adultes)

Anexate a été évalué au cours de quatre études portant sur 970 patients ayant reçu en moyenne 30 mg de diazépam ou 10 mg de midazolam (avec ou sans narcotique) à des fins de sédation dans le cadre d'interventions diagnostiques ou chirurgicales stationnaires ou ambulatoires. Anexate s'est révélé être un produit efficace pour neutraliser les effets sédatifs et psychomoteurs des benzodiazépines; par ailleurs, l'amnésie à été réduite à un degré moins complet et moins soutenu. Au cours de ces études, Anexate a été administré à une posologie initiale de 0,4 mg i.v. (deux doses de 0,2 mg); des doses supplémentaires de 0,2 mg (jusqu'à un maximum de 1 mg) ont été administrées au besoin pour obtenir l'état de conscience complet.

Un état complet d'éveil a pu être restitué chez 78% des patients traités avec le flumazénil. Environ la moitié de ces patients ont répondu à des doses de 0,4 à 0,6 mg, alors que les patients de l'autre moitié ont nécessité des doses de 0,8 à 1 mg. Des effets indésirables ne se sont produits que rarement chez les patients ayant reçu une dose égale ou inférieure à 1 mg, mais des cas de douleur au site d'injection, d'agitation ou d'anxiété sont survenus. La levée de la sédation n'était pas en relation avec la survenue plus fréquente d'une analgésie insuffisante ou un besoin accru de narcotiques. Alors que la plupart des patients étaient restés éveillés au cours de l'entière période de surveillance de trois heures qui a suivi l'intervention effectuée, une resédation a cependant été observée chez 3-9% d'entre eux. Celle-ci s'est produite le plus souvent chez les patients qui avaient reçu les benzodiazépines à une posologie élevée (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Anesthésie générale chez les adultes

Anexate a été évalué au cours de quatre études portant sur 644 patients qui ont reçu du midazolam pour induire et/ou maintenir une narcose soit combinée, soit par inhalation. Le midazolam a en général été administré à une posologie allant de 5 à 80 mg, soit seul, soit en association à des myorelaxants, du gaz hilarant, des anesthésiques régionaux ou locaux, des narcotiques et/ou des narcotiques par inhalation. Le flumazénil a été administré à une dose initiale de 0,2 mg par voie i.v.; des doses supplémentaires de 0,2 mg ont été administrées en cas de nécessité (jusqu'à une dose maximale de 1 mg) pour obtenir une réponse complète. Ces doses ont neutralisé la sédation et rétabli la fonction psychomotrice de façon efficace; lors du test du rappel d'images, la mémoire n'a cependant pas atteint sa capacité maximale. Chez les patients qui avaient reçu plusieurs narcotiques supplémentaires en plus des benzodiazépines, Anexate s'est révélé moins efficace pour neutraliser la sédation.

81% des patients sous sédation par le midazolam ont répondu au flumazénil et étaient par la suite entièrement éveillés ou seulement encore légèrement somnolents. 36% de ces patients ont répondu à des doses allant de 0,4 à 0,6 mg, alors que 64% d'entre eux ont nécessité des doses de 0,8 à 1 mg.

Une resédation est survenue chez 10 à 15% des patients examinés qui avaient répondu à Anexate; celle-ci s'est produite plus fréquemment après administration de doses élevées de midazolam (>20 mg), après des interventions prolongées (>60 minutes) ainsi qu'après l'utilisation de bloqueurs neuromusculaires (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Traitement en cas de suspicion de surdosage de benzodiazépines chez l'adulte

Anexate a été examiné au cours de deux études portant sur 497 patients chez lesquels un surdosage de benzodiazépines (seules ou associées à diverses autres substances) a été suspecté. Il a été montré au cours de ces études qu'une benzodiazépine était présente parmi les substances surdosées chez 299 patients; 80% des 148 patients auxquels Anexate a été administré ont réagi par une amélioration de leur niveau de conscience. 75% des patients chez lesquels Anexate s'est révélé efficace ont répondu à une dose totale allant de 1 à 3 mg.

La levée de la sédation était associée à la survenue plus fréquente de symptômes d'une excitation du système nerveux central. 1 à 3% des patients traités avec le flumazénil ont nécessité un traitement supplémentaire en raison d'agitation ou d'angoisse. Des effets indésirables sévères ne se sont que rarement produits, mais des crises convulsives ont été toutefois observées au cours de ces études chez 6 des 446 patients traités avec le flumazénil. 4 de ces 6 patients avaient pris de hautes doses d'antidépresseurs cycliques, ce qui a accru le risque de convulsions (cf. «Mises en garde et précautions»).

Utilisation en pédiatrie

La sécurité du flumazénil pour la levée de la sédation induite par les benzodiazépines a été étudiée chez des patients pédiatriques à partir de l'âge d'une année (107 patients pédiatriques âgés de 1 à 17 ans). Ces patients ont reçu jusqu'à 5 injections de flumazénil à une posologie de 0,01 mg/kg, jusqu'à une dose cumulée de 1,0 mg au maximum et à une vitesse ne dépassant pas 0,2 mg/min.

Dans le cas de 60 patients qui étaient entièrement réveillés après 10 min, la sédation est réapparue chez 7 d'entre eux. La sédation n'est toutefois pas retournée à son niveau initial chez aucun de ces patients (âgés de 1 à 5 ans). La nature et la fréquence des effets indésirables chez ces patients pédiatriques étaient similaires à celles observées auparavant chez les adultes.

La sécurité et l'efficacité du flumazénil pour lever la sédation chez les patients pédiatriques de moins d'une année n'ont pas été prouvées.

La sécurité et l'efficacité du flumazénil dans le cadre des autres indications agréées chez l'adulte n'ont pas été prouvées chez les patients pédiatriques.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du flumazénil est proportionnelle à la dose à l'intérieur et au-dessus du domaine thérapeutique (jusqu'à 100 mg).

Distribution

Le flumazénil est une base faiblement lipophile qui se lie dans une proportion d'environ 50% aux protéines plasmatiques, dont deux tiers à l'albumine.

Le flumazénil témoigne d'une distribution étendue dans le compartiment extravasculaire. Pendant la phase de distribution, les concentrations plasmatiques de flumazénil diminuent avec une demi-vie de 4 à 11 minutes. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre (Vss) est de 0,95 l/kg, valeur proche de celle des benzodiazépines ayant une structure apparentée.

Métabolisme

Le flumazénil est en grande partie métabolisé dans le foie. L'acide carboxylique est le principal métabolite retrouvé dans le plasma (forme libre).

Le principal métabolite identifié dans l'urine est l'acide carboxylique sous forme libre et glucuronisée. Lors de tests pharmacologiques, ce principal métabolite s'est avéré inactif à la fois en tant qu'agoniste et en tant qu'antagoniste des benzodiazépines.

Elimination

Le flumazénil est éliminé presque entièrement (à 99%) par voie extra-rénale. On ne retrouve pratiquement pas de flumazénil inchangé dans l'urine, ce qui renvoie à une dégradation métabolique complète du médicament.

L'élimination de flumazénil radiomarqué est pour l'essentiel terminée au bout de 72 heures, et, selon les métabolites, 90-95% de la radioactivité se retrouvent dans l'urine et 5-10% dans les fèces.

La clairance plasmatique totale est en moyenne de 1 l/min; elle peut être attribuée presque exclusivement à la clairance hépatique. Le faible taux de la clairance rénale suggère qu'il y a réabsorption efficace du produit après la filtration glomérulaire. La demi-vie d'élimination du produit est de 50-60 minutes en moyenne.

Lors de la prise de nourriture pendant la perfusion intraveineuse de flumazénil, la clairance augmente de 50%, ce qui résulte très probablement de l'irrigation hépatique accrue à la suite des repas.

Cinétique pour certains groupes de patients

Chez les insuffisants hépatiques, la demi-vie d'élimination du flumazénil est prolongée (de 1,3 heure en cas d'insuffisance hépatique modérée et de 2,4 heures en cas d'insuffisance hépatique sévère) et la clairance totale plus faible que chez les personnes saines. Un âge avancé, le sexe, l'hémodialyse et une insuffisance rénale n'exercent pas d'influence notable sur la pharmacocinétique du flumazénil.

La demi-vie d'élimination chez les enfants (1-17 ans) est plus variable que chez les adultes et s'élève en moyenne à 40 minutes (étendue de 20 à 75 minutes). La clairance normalisée par rapport au poids corporel et le volume de distribution se situent dans les mêmes plages que chez les adultes.

Données précliniques

Toxicité aiguë

Les résultats des études portant sur la toxicité aiguë du flumazénil lors de son administration intraveineuse ont révélé une DL50 de 160 mg/kg chez la souris, de 120 mg/kg chez le rat mâle et de 120 mg/kg chez le rat femelle.

Mutagénicité

Aucune indication concernant un potentiel mutagène n'a été révélée dans six systèmes de test sur sept. Un faible effet indiquant une modification de l'ADN a cependant été observé dans un système in vitro, mais seulement à des concentrations cytotoxiques. Cet effet n'a pas été confirmé au cours de deux études ultérieures, dont l'une in vivo.

Toxicité de la reproduction

Les études de toxicologie reproductive n'ont pas mis en évidence d'altérations de la fertilité ou du comportement reproducteur.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver à 15-30 °C et tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Le produit doit être jeté 24 heures après avoir été prélevé dans une seringue ou dilué dans du glucose à 5% (dans de l'eau), dans une solution de Ringer-Lactate ou dans une solution physiologique de chlorure de sodium (0,9% NaCl).

Numéro d’autorisation

48'280 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Mise à jour de l’information

Août 2014.