Perlinganit Infusionslösung 50mg/50ml Durchstechflasche 50ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Glyceroltrinitrat (GTN)

Hilfsstoffe: Propylenglykol, wasserfreie Glukose, Salzsäure (zur pH-Einstellung), Wasser für Injektionszwecke

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Ampulle (10 ml) Perlinganit enthält 10 mg Glyceroltrinitrat in isotonischer Infusionslösung zur intravenösen Anwendung (1 mg/ml).

1 Durchstechflasche (50 ml) Perlinganit enthält 50 mg Glyceroltrinitrat in isotonischer Infusionslösung zur intravenösen Anwendung (1 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Schweres Angina pectoris-Syndrom; Prinzmetal-Angina; akute Linksherzinsuffizienz mit und ohne Myokardinfarkt, besonders bei erhöhten Füllungsdrücken und vermindertem Herzminutenvolumen; akutes Lungenödem und Prälungenödem; hypertensive Krise und kontrollierte Hypotension.

Dosierung/Anwendung

Die Glyceroltrinitratlösung sollte durch eine Fachperson verabreicht werden. Sie ist für die intravenöse Dauerinfusion unter Verwendung von automatischen Infusionsgeräten vorgesehen.

Die Infusion kann sowohl verdünnt als auch unverdünnt erfolgen. Sie ist gebrauchsfertig für Infusionspumpen.

Die Dosierung ist dem individuellen Bedarf des Patienten und der jeweiligen Situation anzupassen. Erfahrungsgemäss werden Dosen zwischen 2 und 8 mg Glyceroltrinitrat pro Stunde verabreicht. ln selteneren Fällen wurden Dosen bis zu 10 mg/Stunde benötigt. Die übliche Dosierung zum Erreichen einer kontrollierten perioperativen Hypotonie wird mit 5-25 Mikrogramm pro Minute angegeben, welche im Verlauf auf 10-200 Mikrogramm pro Minute je nach Response gesteigert werden konnte.

Es wird empfohlen, die intravenöse Verabreichung von Glyceroltrinitrat nur unter kontinuierlichem Monitoring des EKG und der hämodynamischen Parameter des Patienten durchzuführen und die Dosis entsprechend diesen Messwerten anzupassen.

Patienten mit eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein und die klinische Reaktion könnte eine zusätzliche Überwachung erfordern.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Anwendung und Sicherheit von Perlinganit bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Anwendung bei älteren Patienten

Die Anwendung bei älteren Patienten sollte im Allgemeinen mit Vorsicht erfolgen, da diese empfindlicher auf eine Behandlung mit Glyceroltrinitrat reagieren können.

Dauer der Anwendung

Je nach klinischem Bild, Hämodynamik und EKG: Dauer der Behandlung bis zu 3 Tagen

1 ml = 60 pädiatrische Mikrotropfen = 20 Standardtropfen

Kontraindikationen

•Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, andere Nitratverbindungen oder einen der Hilfsstoffe

•akutes Kreislaufversagen (kardiogener Schock, Gefässkollaps)

•akuter Myokardinfarkt mit niedrigen Füllungsdrücken (Ausnahme Intensivstation und ständige Herz-Kreislauf-Überwachung)

•ausgeprägte Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg)

•schwere Hypovolämie

•schwere Anämie

•Myokardinsuffizienz infolge einer Obstruktion, Aorten- oder Mitralstenose, hypertropher-obstruktiver Kardiomyopathie oder konstriktiver Perikarditis

•Perikardtamponade

•toxisches Lungenödem

•Zustände mit erhöhtem intrakranialen Druck

•Die gleichzeitige Anwendung von Glyceroltrinitrat mit folgenden Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»):

- Phosphodiesterasehemmer (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil)

- Riociguat, ein Stimulator der löslichen Guanylatzyklase

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung (Hemmung des Abbaus von cGMP) potenzieren Phosphodiesterase-Hemmer (z.B. Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil) den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten und anderen NO-Donatoren, was zu schwerwiegender therapieresistenter Hypotension führen kann. Die Behandlung mit Perlinganit darf daher nicht erfolgen bei Patienten, die in den letzten 24 Stunden Phosphodiesterase-Inhibitoren (z.B. Sildenafil, Vardenafil,) oder 48 Stunden (im Fall von Tadalafil) eingenommen haben. Der Patient muss über diese potentiell lebensbedrohende Interaktion informiert werden.

Bei Patienten mit Diabetes Mellitus ist zu berücksichtigen, dass die Lösung Glucose (48 mg/ml) enthält. Bei diesen Patienten sollte der Blutzucker überwacht werden.

Perlinganit darf nur mit besonderer Vorsicht und nur unter medizinischer Kontrolle angewendet werden:

•bei niedrigen Füllungsdrücken, z.B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffizienz). Eine Blutdrucksenkung unter 90 mmHg systolisch sollte vermieden werden (s. «Kontraindikationen»).

•bei Neigung zu Kreislaufregulationsstörungen (orthostatische Dysregulation).

Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen wurden beschrieben. Um eine Verringerung oder einen Verlust des Effektes zu verhindern, sollten kontinuierlich hohe Dosierung vermieden werden.

Materialien aus Polyethylen (PE), Polypropylen (PP) oder Polytetrafluorethylen (PTFE) haben sich bei der Infusion von Perlinganit Lösung bewährt. Infusionsmaterial aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyurethan (PU) führt zu erheblichen Wirkstoffverlusten durch Adsorption. Wenn diese Materialien verwendet werden, sollte die Dosis den Patientenerfordernissen entsprechend angepasst werden.

Aufgrund der zerebralen Vasodilatation verursacht Glyceroltrinitrat dosisabhängige Kopfschmerzen. Sie lassen häufig nach ein paar Tagen nach, auch wenn die Therapie fortgeführt wird. Bestehen die Kopfschmerzen bei einer intermittierenden Therapie fort, sollten sie mit einem schwachen Analgetikum behandelt werden. Lassen sich die Kopfschmerzen nicht behandeln, ist das ein Anzeichen dafür, dass die Glyceroltrinitrat-Dosierung verringert oder die Behandlung ausgesetzt werden muss.

Eine leichte reflexinduzierte Erhöhung der Herzfrequenz lässt sich vermeiden, indem nötigenfalls kombiniert mit Betablockern behandelt wird.

Hypoxämie, gestörte Ventilation/Perfusion

Bei Patienten mit einer anämisch bedingten Hypoxämie (einschliesslich durch Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel bedingte Formen) sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen, da diese Patienten eine verminderte Biotransformation von Glyceroltrinitrat aufweisen.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Hypoxämie und/oder Störung der pulmonalen Ventilation/Perfusion in Folge kardialer oder pulmonaler Erkrankung. Bei diesen Patienten kann die Gabe von Glyceroltrinitrat zu einer weiteren Verschlechterung der Hypoxämie bzw. des Ventilation/Perfusion-Verhältnisses führen. Dies kann im Falle einer bestehenden koronaren Herzerkrankung eine Myokardischämie auslösen.

Patienten mit Angina pectoris, Myokardinfarkt oder zerebraler Ischämie leiden häufig an Störungen der kleinen Atemwege (vor allem an alveolärer Hypoxie). In diesen Fällen erfolgt eine Vasokonstriktion innerhalb der Lungen, um die Perfusion aus Bereichen der alveolären Hypoxie in die Lungenbereiche mit besserer Ventilation zu verschieben (Euler-Liljestrand- Mechanismus). Nitroglycerin als wirkungsstarker Vasodilatator könnte diese protektive Vasokonstriktion umkehren, woraus sich dann eine erhöhte Perfusion der schwach ventilierten Bereiche ergäbe. In der Folge würde sich das Ventilations/Perfusions-Gleichgewicht verschlechtern und zu einer weiteren Verminderung des O₂-Partialdruckes im arteriellen Blut führen.

Langzeitbehandlung mit Nitraten, Symptome bei plötzlichem Absetzen

Das plötzliche Beenden einer Langzeitbehandlung mit Nitraten wurde mit ungünstigen Patienten-Outcomes in Verbindung gebracht. Eine Langzeitbehandlung sollte deswegen nicht plötzlich beendet werden.

Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)

Die Anwendung von Nitraten bei Angina pectoris-Beschwerden, welche durch eine HCM bedingt sind, kann diese aggravieren bzw. Hypotonie und Synkopen auslösen.

Patienten mit Volumenmangel (auch unter Diuretika)

Solche Patienten haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hypotonie, einer paradoxen Bradykardie und eine erhöhte lnzidenz von Angina pectoris. Ein Volumenmangel sollte vor Anwendung von Perlinganit behoben werden.

Methämoglobinämie

Nach Behandlung mit Glyceroltrinitrat wurde von einer Methämoglobinämie berichtet. Die Behandlung einer Methämoglobinämie mit Methylenblau ist bei Patienten mit Glukose-6-Phosphat-Mangel oder Methämoglobinreduktase-Mangel kontraindiziert (siehe «Überdosierung»).

Während der Behandlung mit Perlinganit sollte der Genuss von Alkohol vermieden werden, da Alkohol den gefäßerweiternden Effekt und die blutdrucksenkende Wirkung von Glyceroltrinitrat verstärken kann (s. «Interaktionen»).

Interaktionen

Die gleichzeitige Einnahme von anderen Arzneimitteln mit blutdrucksenkenden Eigenschaften wie z.B. Beta-Rezeptorenblockern, Diuretika, Vasodilatatoren, ACE-Hemmern, Monoaminooxidase-Hemmern, Kalziumantagonisten und/oder Alkohol sowie Neuroleptika und trizyklische Antidepressiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Perlinganit verstärken. Die gleichzeitige Einnahme von Glyceroltrinitrat mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln kann eine erwünschte Interaktion sein. Bei übermässiger blutdrucksenkender Wirkung muss die Dosis eines oder beider Medikamente angepasst werden.

Perlinganit Lösung kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin (DHE) zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen Wirkung verstärken.

Dies verlangt eine besondere Vorsicht, da DHE die Wirkung von Glyceroltrinitrat antagonisiert und zu einer koronaren Gefässverengung führen kann.

Die gleichzeitige Gabe von Glyceroltrinitrat-Lösung und Gewebe-Plasminogen-Aktivator (t-PA) kann die Plasma-Clearance von t-PA beschleunigen.

Bei gleichzeitiger, intravenöser Anwendung von Heparin und Glyceroltrinitrat-Lösung kann es zu einer partiellen Wirkungsabschwächung von Heparin kommen.

Der Einsatz von GTN (Glyceroltrinitrat) mit Riociguat, einem Stimulator der löslichen Guanylatzyklase, ist kontraindiziert, da sich die blutdrucksenkende Wirkung der Medikamente gegenseitig verstärken kann.

Die gleichzeitige Anwendung von Perlinganit und ASS kann den blutdrucksenkenden Effekt von Perlinganit verstärken.

Nichtsteroidale Antiphlogistika, ausser Acetylsalicylsäure, können die therapeutische Wirkung von Glyceroltrinitrat verringern.

Sapropterin (Tetrahydrobiopterin, BH4) ist ein Co-Faktor der Stickstoffmonoxid-Synthetase. Vorsicht ist geboten, wenn sapropterinhaltige Arzneimittel zusammen mit gefässerweiternden Wirkstoffen, die in den Stoffwechsel oder die Wirkung von Stickstoffmonoxid (NO) eingreifen, einschliesslich klassischer NO-Donatoren (Glyceroltrinitrat (GTN), Isosorbiddinitrat (ISDN), Isosorbid-5-Mononitrat (ISMN) und andere), verabreicht werden.

Die blutdrucksenkende Wirkung von akut und chronisch applizierten Nitraten und anderen NO-Donatoren wird verstärkt durch Phosphodiesterase-Inhibitoren (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil), welche bei erektiler Dysfunktion angewendet werden. Dies kann zu lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen führen. Daher ist die Einnahme von Phosphodiesterase-Inhibitoren (wie Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) während der Behandlung mit Perlinganit kontraindiziert. Der Patient muss über diese potentiell lebensbedrohende Interaktion informiert werden.

Falls dennoch Phosphodiesterase-Inhibitoren eingenommen wurden, ist die Anwendung von Perlinganit innerhalb von 24 Stunden (bei Tadalafil innerhalb von 48 Stunden) nach deren Einnahme kontraindiziert.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien ergaben sich keine Hinweise auf teratogene Effekte. Unter diesen Umständen soll das Medikament in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (und nur unter ständiger ärztlicher Überwachung).

Stillzeit

Während der Behandlung mit Perlinganit soll nicht gestillt werden.

Die verfügbaren Daten zur Bestimmung des Säuglingsrisikos während des Stillens sind unzureichend und nicht aussagekräftig. Die Daten zeigen, dass Nitrate in die Muttermilch übergehen und zu Methämoglobinämien beim Säugling führen können. Das Ausmass des Übergangs von Nitroglycerin in die menschliche Muttermilch wurde nicht bestimmt. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Perlinganit verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Perlinganit zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen Blutdrucksenkung kann Perlinganit auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen! Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol. Auch das Auftreten unerwünschter Wirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel und Übelkeit kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben.

Unerwünschte Wirkungen

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Während der Anwendung von Glyceroltrinitrat können folgende unerwünschte Wirkungen auftreten:

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen

Häufig: Schwindelgefühl (einschliesslich orthostatischer Schwindel), Schläfrigkeit

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie

Gelegentlich: Verstärkung der Angina pectoris-Symptomatik

Nicht bekannt: Herzklopfen

Gefässerkrankungen

Häufig: Orthostatische Hypotonie

Gelegentlich: Kreislaufkollaps (manchmal auch mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen)

Nicht bekannt: Hypotonie, Flush

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen

Sehr selten: Sodbrennen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: allergische Hautreaktionen (z.B. Rash), allergische Kontaktdermatitis

Nicht bekannt: exfoliative Dermatitis, generalisierter Hautausschlag

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie

Gelegentlich: Erythem und Pruritus

Schwerwiegende hypotensive Reaktionen sind bei der Anwendung von organischen Nitraten berichtet worden, einschliesslich Übelkeit, Erbrechen, Ruhelosigkeit, Blässe und übermässiges Schwitzen.

Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitroverbindungen wurde unter kontinuierlicher Behandlung mit Glyceroltrinitrat in hoher Dosierung beschrieben. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden.

Überdosierung

Symptome einer Überdosierung

Die führenden Symptome einer Überdosierung sind Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen, reflektorische Tachykardie, Kollaps, Synkope und Kopfschmerzen.

Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit sowie Flush, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können auftreten.

Bei sehr hohen Dosen (>20 mg/kg Körpergewicht) ist mit Methämoglobinwirkung, Cyanose und Tachypnoe zu rechnen.

Blässe, Schwitzen, Kopfschmerzen, Asthenie und Durchfall sind auch Zeichen einer Überdosierung von Glyceroltrinitrat-Lösungen.

Therapiemassnahmen bei Überdosierung

Therapeutische Gegenmassnahmen sind vor allem auf die Wiederanhebung des Blutdrucks zu richten. In leichteren Fällen führt eine waagrechte Lage des Patienten mit Hochlagerung der Beine und Anlegen einer Kompressionsbandage an den Beinen oder Tieflagerung des Kopfes und Hochlagerung der Beine in der Regel zu einem Verschwinden der Symptomatik.

Bei schweren Vergiftungen sind allgemeine Richtlinien der Vergiftungsbehandlung und/oder der Schockbekämpfung anzuwenden.

Eine Methämoglobinämie wird – falls notwendig – mit Redox-Substanzen (z.B. Toluidinblau 4%) behandelt.

Die Behandlung von Methämoglobinämia mit Methylenblau ist bei Patienten, welche einen Glucose-6-Phospat- oder Methämoglobin-Reduktase-Mangel aufweisen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), kontraindiziert. In Fällen, in welchen diese Behandlungsmethode kontraindiziert oder nicht wirksam ist, wird eine Austauschtransfusion und/oder eine Transfusion von Erythrozytenkonzentraten empfohlen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C01DA02

Wirkungsmechanismus

Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate sehr wahrscheinlich auf gleiche Weise wie der endotheliale Relaxationsfaktor (EDRF) über eine Konzentrationserhöhung von zyklischem Guanosylmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.

Bei der Infusionsphlebitis kommt es wahrscheinlich infolge einer Irritation des Endothels zu einer initialen Venokonstriktion. Durch direkten Angriff an der Gefässmuskulatur bewirken Nitrate eine Venenerweiterung und können Gefäss-Spasmen aufheben. Sie steigern die Prostazyklinsynthese endothelialer Zellen und tragen über eine verringerte Thrombozytenaggregation zur Verminderung einer Infusionsphlebitis bei.

Es liegen keine Daten zur Wirkung von Glyceroltrinitrat (GTN) auf die Fruchtbarkeit beim Menschen vor.

Pharmakodynamik

Perlinganit führt zu einer Tonus Herabsetzung der glatten Muskulatur der Gefässe und der Bronchialmuskulatur. Diese Tonus herabsetzende Wirkung ist stärker auf die venösen Kapazitätsgefässe als auf die Widerstandsgefässe ausgeprägt. Dadurch kommt es neben einer leichten arteriellen Drucksenkung zu einer Verminderung des venösen Rückflusses zum Herzen und zu einer Erniedrigung erhöhter Füllungsdrücke. Daraus ergibt sich zusammen mit der arteriellen Drucksenkung eine Verminderung der myokardialen Wandspannung. Dieser folgt eine Abnahme des Sauerstoffbedarfs und eine passiv verbesserte Durchblutung der Herzinnenschichten.

Pharmakokinetik

Absorption

Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von etwa 2 Minuten erreicht.

Es besteht keine strenge Korrelation zwischen Infusionsrate und Blutplasmaspiegeln, was einerseits durch die starke Bindung an Gewebsproteine und andererseits durch einen diskutierten First-pass-Effekt, bedingt durch eine Metabolisierung von Glyceroltrinitrat in den Gefässwänden, erklärt werden könnte.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 100-350 l (1,7-5,2 l/kg). Plasmaspiegel sind für die klinische Wirkung von Glyceroltrinitrat nicht relevant, da sich nur ein sehr geringer Anteil der Dosis (1-2%) im Plasma befindet. Wegen seiner starken Bindung an Gewebsproteine finden sich etwa 98% im Gewebe, insbesondere in den Gefässwänden.

Metabolismus

Glyceroltrinitrat wird mit einer Halbwertszeit von 2-3 Minuten aus dem Plasma eliminiert.

Der Metabolismus erfolgt durch eine stufenweise enzymatische Abspaltung der Nitrogruppen zu Glyceroldinitrat, Glycerolmononitrat und schliesslich zu Glycerin. Dazu wird das Enzym Glutathion-S-Transferase benötigt, welches in vielen Geweben vorhanden ist und für die vorwiegend extra-hepatische Clearance von Glyceroltrinitrat verantwortlich ist. Die Abbauprodukte haben nur eine unbedeutende pharmakodynamische Wirkung.

Elimination

Die Mono- und Dinitrate werden vorwiegend glukuronidiert und im Urin eliminiert. Unverändertes Glyceroltrinitrat wird nicht ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Klinisch relevante Veränderungen der Pharmakokinetik durch physiologische (z.B. Alter) oder pathologische (z.B. Leber-, Niereninsuffizienz) Zustände sind bisher nicht bekannt.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

13-Wochen Toxizitätsstudien bei oraler Applikation und verschiedenen Dosierungen ergaben keinen Hinweis auf toxische Effekte in:

Mäusen bis zu 561 mg/kg KG/Tag

Ratten bis zu 230 mg/kg KG/Tag

Hunden bis zu 5 mg/kg KG/Tag

Bei Hunden, welche oral während 12 Monaten Dosen von 1, 5 und 25 mg/kg KG/Tag erhalten haben, trat gelegentlich Methämoglobinämia in der Niedrigdosisgruppe auf, was gewöhnlich bei organischen Nitraten gesehen wird.

Es traten keine toxischen Effekte auf, wenn 2 Wochen intravenös Dosen von bis zu 5 mg/kg KG/Tag an Ratten und Dosen von bis zu 3 mg/kg KG/Tag an Hunden verabreicht wurden. In Ratten, welche mit einer Dosis von 10 mg/kg KG/Tag behandelt wurden, traten 2 unerwartete Todesfälle auf, deren Todesursache nicht geklärt werden konnte.

In einer Studie über 26 Wochen, in welcher täglich verschiedene Dosen von 10%igem Glyceroltrinitrat von 15 mg/kg/Tag auf die Haut von männlichen Kaninchen appliziert wurde (entspricht 15, 60 und 240 mg/kg KG/Tag), wurden reversible Hautirritationen mit histopathologischen Korrelaten in allen Dosisgruppen beobachtet. Es trat keine systemische Toxizität bei Dosen von bis zu 60 mg/kg KG/Tag auf.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Die Prüfung von Glyceroltrinitrat in Zellkulturen und im Tierversuch zeigte keine für den therapeutischen Dosisbereich relevanten mutagenen oder kanzerogenen Wirkungen.

Reproduktionstoxizität

Ausreichende Reproduktionsstudien an Tieren liegen mit intravenöser, intraperitonealer und dermaler Gabe vor. In Studien zur Embryotoxizität und Fertilität ergaben sich bis in einen für die Elterntiere toxischen Dosisbereich keine Hinweise auf eine Beeinflussung des Embryos oder auf Fertilitätsstörungen.

Insbesondere fanden sich auch keine Anhaltspunkte für teratogene Eigenschaften. Dosen oberhalb von 1 mg/kg/Tag (i.p.) und 28 mg/kg/Tag (dermal) zeigten fetotoxische Wirkungen (verminderte Geburtsgewichte) nach Anwendung während der Fetalentwicklung bei trächtigen Ratten.

Untersuchungen zur Bestimmung der Wirkstoffkonzentration in der Muttermilch sind nicht bekannt.

Fruchtbarkeit

Reproduktionstoxizitätsstudien an Ratten und Kaninchen mit verschiedenen Verabreichungswegen zeigten keine Auswirkung auf das Paarungsverhalten, die Fruchtbarkeit und allgemeine Reproduktionsparameter.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Perlinganit darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Perlinganit-Lösung enthält neben dem Wirkstoff Glyceroltrinitrat (1 mg/ml) eine isotonische, wässrige Lösung von Glukose (50 mg/ml) und Propylenglycol (1 mg/ml).

Die Lösung ist ethanolfrei und enthält keine Kalium-Ionen.

Inkompatibilitäten physikalischer oder chemischer Art mit anderen zugemischten Substanzen bzw. Lösungen sind nicht bekannt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.  Die Infusionslösung ist sofort nach dem Öffnen bzw. nach dem Verdünnen zu verwenden. Allfällige Reste sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Perlinganit-Lösung ist kompatibel mit isotonischer Kochsalzlösung, 4-30%iger Glucoselösung, Krebs-Ringer-Lösung, proteinhaltigen Lösungen.

Bei Verwendung von PVC-(Polyvinylchlorid-) oder Polyurethan-(PU)-Schläuchen können infolge von Adsorption von Glyceroltrinitrat erhebliche Wirkungsverluste auftreten. Es wird daher der Gebrauch von Infusionsschläuchen aus Polyethylen, Polytetrafluorethylen oder Polypropylen empfohlen.

Zulassungsnummer

45371 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stand der Information

April 2019

Composizione

Principio attivo: Trinitrato di glicerolo (GTN)

Sostanze ausiliarie: Glicole propilenico, glucosio anidro, acido cloridrico (per correggere il pH), acqua per preparazioni iniettabili

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

1 fiala (10 ml) di Perlinganit contiene 10 mg di trinitrato di glicerolo in soluzione isotonica per infusione per uso endovenoso (1 mg/ml).

1 flaconcino (50 ml) di Perlinganit contiene 50 mg di trinitrato di glicerolo in soluzione isotonica per infusione per uso endovenoso (1 mg/ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Sindrome grave di angina pectoris; angina variante; insufficienza ventricolare sinistra acuta con o senza infarto miocardico, specialmente a pressioni di riempimento elevate e ridotta gittata cardiaca; edema polmonare acuto ed edema interstiziale; crisi ipertensiva e ipotensione controllata.

Posologia/Impiego

La soluzione di trinitrato di glicerolo dovrebbe essere somministrata da uno specialista. È destinata all'infusione endovenosa continua, con l'utilizzo di dispositivi automatici di infusione.

L'infusione può avvenire sia diluita che non diluita. È pronta per essere utilizzata con pompe di infusione.

La posologia deve essere adattata all'esigenza individuale del paziente e alle diverse situazioni. Alla luce dell'esperienza acquisita, vengono somministrate dosi tra 2 e 8 mg di trinitrato di glicerolo all'ora. In casi più rari, si sono rese necessarie dosi fino a 10 mg/ora. La posologia abituale per il raggiungimento di una ipotensione perioperatoria controllata è indicata a 5-25 microgrammi al minuto, che è stato possibile aumentare in corso a 10-200 microgrammi al minuto, a seconda della risposta.

Si raccomanda di eseguire la somministrazione endovenosa di trinitrato di glicerolo solo con il monitoraggio continuo dell'ECG e dei parametri emodinamici del paziente e di adattare la dose in base ai valori rilevati.

Pazienti con ridotta funzionalità epatica e renale

Nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o renale, può rendersi necessaria una riduzione della dose e la reazione clinica potrebbe richiedere un ulteriore controllo.

Bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni

L'uso e la sicurezza di Perlinganit nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati.

Uso nei pazienti anziani

In generale, l'uso di questo medicamento nei pazienti anziani richiede cautela, in quanto tali soggetti possono reagire con maggiore sensibilità al trattamento con trinitrato di glicerolo.

Durata dell'uso

A seconda del quadro clinico, dell'emodinamica e dell'ECG: durata del trattamento fino a 3 giorni

1 ml = 60 microgocce pediatriche = 20 gocce standard

Controindicazioni

•Ipersensibilità al principio attivo, ad altri composti di nitrati o ad una delle sostanze ausiliarie

•blocco circolatorio acuto (shock cardiogeno, collasso vascolare)

•infarto miocardico acuto con basse pressioni di riempimento (ad eccezione dei casi di pazienti in terapia intensiva e sotto continuo monitoraggio cardiovascolare)

•marcata ipotensione (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg)

•grave ipovolemia

•grave anemia

•insufficienza miocardica a causa di ostruzione, stenosi aortica o mitralica, cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva o pericardite costrittiva

•tamponamento cardiaco

•edema polmonare causato da sostanze tossiche

•condizioni di aumento della pressione intracranica

•L'uso concomitante di trinitrato di glicerolo con i seguenti principi attivi è controindicato (si veda «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»):

- inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, tadalafil, vardenafil)

- Riociguat, uno stimolatore della guanilato ciclasi solubile

Avvertenze e misure precauzionali

A causa del loro effetto farmacologico (inibizione della degradazione del cGMP), gli inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, vardenafil o tadalafil) potenziano l'effetto antipertensivo dei nitrati e di altri donatori di NO, e questo può portare a ipotensione grave resistente alla terapia. Il trattamento con Perlinganit non deve pertanto essere effettuato in pazienti che hanno assunto inibitori della fosfodiesterasi nelle 24 ore precedenti (ad esempio sildenafil, vardenafil,) o 48 ore (nel caso di tadalafil). Il paziente deve essere informato in merito a tale interazione potenzialmente letale.

In pazienti con diabete mellito, è necessario tenere presente che la soluzione contiene glucosio (48 mg/ml). In tali pazienti deve essere monitorata la glicemia.

Perlinganit deve essere usato con cautela e solo sotto controllo medico:

•a pressioni di riempimento basse, per esempio in caso di infarto cardiaco acuto, funzione limitata del ventricolo sinistro (insufficienza ventricolare sinistra). Dovrebbe essere evitato un abbassamento della pressione arteriosa sistolica al di sotto di 90 mmHg (si veda «Controindicazioni»).

•in caso di tendenza a disturbi della regolazione cardiocircolatoria (disturbi dell'ortostasi).

Sono stati descritti uno sviluppo della tolleranza e l'insorgenza della tolleranza incrociata ad altri composti di nitrati. Per impedire una riduzione o perdita dell'effetto, dovrebbe essere evitata l'assunzione continuata di dosaggi elevati.

I materiali in polietilene (PE), polipropilene (PP) o politetrafluoroetilene (PTFE) si sono dimostrati efficaci nell'infusione di Perlinganit soluzione. Il materiale per infusione in cloruro di polivinile (PVC) o poliuretano (PU) provoca significative perdite di principio attivo per assorbimento. Quando si utilizzano questi materiali, la dose deve essere regolata in base alle esigenze del paziente.

A causa della vasodilatazione cerebrale, il trinitrato di glicerolo provoca cefalea dose-dipendente. Spesso si attenua dopo qualche giorno, pur continuando la terapia. Qualora la cefalea persistesse in caso di terapia intermittente, dovrebbe essere trattata con un blando analgesico. Qualora la cefalea non potesse essere trattata, sarebbe un'indicazione del fatto che la posologia del trinitrato di glicerolo deve essere ridotta oppure che il trattamento deve essere sospeso.

Un leggero aumento della frequenza cardiaca indotto dal riflesso può essere evitato con un trattamento in combinazione con beta-bloccanti, se necessario.

Ipossiemia, ventilazione/perfusione alterata

Nei pazienti con ipossiemia indotta da anemia (anche dovuta a forme indotte da deficit di glucosio-6-fosfato deidrogenasi), il trattamento dovrebbe essere applicato con cautela, in quanto questi pazienti presentano una ridotta biotrasformazione del trinitrato di glicerolo.

È necessario usare cautela nei pazienti con ipossiemia e/o disturbi di ventilazione/perfusione polmonare a seguito di malattie cardiache o polmonari. In tali pazienti, la somministrazione di trinitrato di glicerolo può portare ad un ulteriore deterioramento della ipossiemia o del rapporto ventilazione/perfusione. Ciò può innescare un'ischemia miocardica in caso di malattia coronarica esistente.

I pazienti con angina pectoris, infarto miocardico o ischemia cerebrale spesso soffrono di disturbi delle piccole vie aeree (soprattutto di ipossia alveolare). In questi casi, interviene una vasocostrizione all'interno dei polmoni per spostare la perfusione dalle aree di ipossia alveolare alle zone polmonari con una migliore ventilazione (meccanismo di Euler-Liljestrand). La nitroglicerina come potente vasodilatatore potrebbe invertire questa vasocostrizione protettiva, e da questo si avrebbe come conseguenza un aumento della perfusione delle aree debolmente ventilate. Successivamente, l'equilibrio ventilazione/perfusione peggiorerebbe, comportando un'ulteriore riduzione della pressione parziale di O₂ nel sangue arterioso.

Trattamento a lungo termine con nitrati, sintomi in caso di sospensione improvvisa

La cessazione improvvisa di un trattamento a lungo termine con i nitrati è stata associata a esiti avversi nei pazienti. Un trattamento a lungo termine non dovrebbe pertanto essere sospeso improvvisamente.

Cardiomiopatia ipertrofica (HCM)

L'uso di nitrati in caso di attacchi di angina pectoris causati da HCM può aggravare gli attacchi stessi oppure causare ipotensione e sincopi.

Pazienti con ipovolemia (anche in terapia diuretica)

Questi pazienti presentano un rischio maggiore di sviluppare ipotensione, bradicardia paradossale e hanno una maggiore incidenza di angina pectoris. Una eventuale ipovolemia dovrebbe essere risolta prima dell'uso di Perlinganit.

Metaemoglobinemia

Dopo il trattamento con trinitrato di glicerolo sono stati riportati casi di metaemoglobinemia. Il trattamento della metaemoglobinemia con blu di metilene è controindicato in pazienti con deficit di glucosio-6-fosfato o deficit di metaemoglobinareduttasi (si veda «Sovradosaggio»).

Durante il trattamento con Perlinganit, dovrebbe essere evitato il consumo di alcol, dal momento che l'alcol può potenziare l'effetto vasodilatatore e l'azione ipotensiva del trinitrato di glicerolo (si veda «Interazioni»).

Interazioni

L'assunzione concomitante di altri medicamenti con proprietà antipertensive, come ad esempio beta-bloccanti, diuretici, vasodilatatori, ACE inibitori, inibitori della monoamino ossidasi, calcio-antagonisti e/o alcol nonché neurolettici e antidepressivi triciclici può potenziare l'effetto antipertensivo di Perlinganit. L'assunzione concomitante di trinitrato di glicerolo con altri medicamenti antipertensivi può essere un'interazione desiderabile. In caso di azione antipertensiva eccessiva, la dose di uno o di entrambi i medicamenti deve essere adattata.

In caso di uso concomitante di diidroergotamina (DHE), Perlinganit soluzione può portare all'aumento del livello di DHE e quindi potenziarne l'azione.

Questo richiede particolare attenzione, perché DHE antagonizza l'effetto del trinitrato di glicerolo e può portare a vasocostrizione coronarica.

La somministrazione concomitante di soluzione di trinitrato di glicerolo e attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) può accelerare la clearance plasmatica di t-PA.

In caso di uso concomitante endovenoso di eparina e soluzione di trinitrato di glicerolo si può avere un'attenuazione parziale dell'effetto dell'eparina.

L'uso di GTN (trinitrato di glicerolo) con Riociguat, uno stimolatore della guanilato ciclasi solubile, è controindicato, poiché l'effetto antipertensivo dei medicamenti può rafforzarsi reciprocamente.

L'uso concomitante di Perlinganit e acido acetilsalicilico può rafforzare l'azione antipertensiva di Perlinganit.

I FANS, tranne l'acido acetilsalicilico, possono ridurre l'effetto terapeutico del trinitrato di glicerolo.

La sapropterina (tetraidrobiopterina, BH4) è un cofattore della ossido nitrico sintetasi. È necessario usare cautela se medicamenti contenenti sapropterina vengono somministrati insieme a principi attivi vasodilatatori, che intervengono nel metabolismo o nell'effetto dell'ossido nitrico (NO), compresi i classici donatori di NO (trinitrato di glicerolo (GTN), isosorbide dinitrato (ISDN), isosorbide-5-mononitrato (ISMN) e altri).

L'effetto antipertensivo di nitrati applicati in modo acuto e cronico e di altri donatori di NO viene potenziato dagli inibitori della fosfodiesterasi (ad esempio sildenafil, tadalafil, vardenafil), che vengono impiegati in caso di disfunzione erettile. Ciò può condurre a complicazioni cardiovascolari potenzialmente letali. Pertanto, l'uso di inibitori della fosfodiesterasi (quali sildenafil, tadalafil, vardenafil) è controindicato durante il trattamento con Perlinganit. Il paziente deve essere informato in merito a tale interazione potenzialmente letale.

Qualora fossero stati ugualmente assunti inibitori della fosfodiesterasi, è controindicato l'uso di Perlinganit entro 24 ore (nel caso di tadalafil, entro 48 ore) dalla loro assunzione.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non vi sono sufficienti dati che riguardano l'uso nelle donne in gravidanza. In studi su animali, non sono emerse evidenze di effetti teratogeni. In tali circostanze, il medicamento non deve essere somministrato durante la gravidanza se non strettamente necessario (ed esclusivamente sotto costante controllo medico).

Allattamento

Durante il trattamento con Perlinganit non si deve allattare.

I dati disponibili per determinare il rischio per il lattante durante l'allattamento sono insufficienti e non consentono di trarre delle conclusioni. I dati mostrano che i nitrati vengono escreti nel latte materno e possono causare metaemoglobinemia nei lattanti. L'entità dell'escrezione di nitroglicerina nel latte materno umano non è stata determinata. Non si può escludere un rischio per il lattante.

Si impone la necessità di decidere se l'allattamento al seno deve essere interrotto oppure se è necessario rinunciare al trattamento con Perlinganit o ancora se il trattamento con Perlinganit deve essere interrotto. La decisione dovrà tenere in considerazione sia il beneficio dell'allattamento per il bambino che quello della terapia per la madre.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

A causa del possibile abbassamento della pressione arteriosa, anche se usato secondo le prescrizioni, Perlinganit può ridurre la capacità di reazione, di condurre un veicolo e di utilizzare attrezzi o macchinari! Questo effetto è più accentuato se durante la terapia si consumano bevande alcoliche. Anche l'insorgere di effetti indesiderati quali cefalea, vertigini e nausea può compromettere la capacità di guidare o di utilizzare macchinari.

Effetti indesiderati

Le indicazioni della frequenza degli effetti indesiderati si basano sulle seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1000 a <1/100), raro (da ≥1/10.000 a <1/1000), molto raro (<1/10.000), sconosciuto (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Durante l'uso di trinitrato di glicerolo, possono insorgere i seguenti effetti indesiderati:

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea

Comune: senso di vertigine (compresa vertigine ortostatica), sonnolenza

Patologie cardiache

Comune: tachicardia

Non comune: intensificazione della sintomatologia dell'angina pectoris

Sconosciuto: palpitazioni

Patologie vascolari

Comune: ipotensione posturale

Non comune: collasso circolatorio (a volte anche con alterazioni del ritmo cardiaco di tipo bradicardico e sincopi)

Sconosciuto: ipotensione, vampate di calore

Patologie gastrointestinali

Non comune: nausea, vomito

Molto raro: bruciore di stomaco

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: reazioni allergiche cutanee (per esempio rash), dermatite allergica da contatto

Sconosciuto: dermatite esfoliativa, eruzione cutanea generalizzata

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia

Non comune: eritema e prurito

Nel caso di uso di nitrati organici, sono state riportate reazioni ipotensive gravi tra cui nausea, vomito, irrequietezza, pallore e sudorazione eccessiva.

Lo sviluppo di tolleranza e l'insorgenza di tolleranza incrociata nei confronti di altri composti di nitrati sono stati descritti nel caso di trattamento continuo con trinitrato di glicerolo ad elevata posologia. Per evitare l'attenuazione o la perdita dell'effetto, dovrebbero essere evitate posologie elevate e continuate.

Posologia eccessiva

Sintomi di sovradosaggio

I principali sintomi di sovradosaggio sono caduta della pressione arteriosa con disturbi della regolazione ortostatica, tachicardia riflessa, collasso, sincope e cefalea.

Possono insorgere senso di debolezza, vertigini, intorpidimento e vampate di calore, nausea, vomito o diarrea.

A dosi molto elevate (>20 mg/kg di peso corporeo) è previsto un effetto di metaemoglobina, cianosi e tachipnea.

Anche pallore, sudorazione, cefalea, astenia e diarrea sono segni di sovradosaggio di soluzioni di trinitrato di glicerolo.

Misure terapeutiche in caso di sovradosaggio

Le contromisure terapeutiche devono essere indirizzate principalmente all'aumento della pressione arteriosa. Nei casi più lievi, generalmente i sintomi scompaiono facendo assumere al paziente una posizione orizzontale, sollevandone gli arti inferiori e applicandovi un bendaggio di compressione oppure facendo abbassare il capo e sollevando gli arti inferiori.

In caso di grave intossicazione, è necessario seguire le linee guida generali per il trattamento di intossicazioni e/o per il contrasto degli shock.

Se necessario, la metaemoglobinemia viene trattata con sostanze redox (per esempio blu di toluidina al 4%).

Il trattamento della metaemoglobinemia con blu di metilene è controindicato in pazienti che hanno deficit di glucosio-6-fosfato o deficit di metaemoglobina-reduttasi (si veda «Avvertenze e misure precauzionali»). Nei casi in cui questo metodo di trattamento sia controindicato o non sia efficace, viene raccomandata una trasfusione sostitutiva e/o una trasfusione di concentrato di globuli rossi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: C01DA02

Meccanismo d'azione

A livello molecolare, i nitrati agiscono molto probabilmente allo stesso modo del fattore di rilassamento endoteliale (EDRF) tramite un aumento della concentrazione del guanosil-monofosfato ciclico (cGMP), che è considerato un mediatore del rilassamento.

In caso di flebite da infusione, probabilmente a causa dell'irritazione dell'endotelio viene provocata una costrizione venosa iniziale. Agendo direttamente sulla muscolatura vascolare, i nitrati causano una dilatazione venosa e sono in grado di rimuovere gli spasmi vascolari. Aumentano la sintesi della prostaciclina delle cellule endoteliali e, tramite un'aggregazione piastrinica ridotta, contribuiscono a ridurre la flebite da infusione.

Non sono disponibili dati sull'effetto del trinitrato di glicerolo (GTN) sulla fertilità negli esseri umani.

Farmacodinamica

Perlinganit conduce ad una riduzione del tono della muscolatura liscia dei vasi sanguigni e dei muscoli bronchiali. Tale effetto di riduzione del tono è più pronunciato nei vasi sanguigni di capacità che nei vasi di resistenza. Ciò comporta, oltre ad una leggera riduzione della pressione arteriosa, una diminuzione del ritorno venoso al cuore e un abbassamento della pressione di riempimento elevata. Di conseguenza, insieme alla riduzione della pressione arteriosa, si ottiene una riduzione della tensione di parete miocardica. A ciò segue una diminuzione della domanda di ossigeno e un miglioramento passivo della irrorazione sanguigna degli strati interni del cuore.

Farmacocinetica

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche massime vengono raggiunte entro 2 minuti circa.

Non vi è alcuna stretta correlazione fra il tasso di infusione e i livelli di plasma sanguigno, fenomeno che, da un lato potrebbe essere spiegato dal forte legame alle proteine dei tessuti e dall'altro da un effetto first-pass, di cui si discute, causato dalla metabolizzazione del trinitrato di glicerolo nelle pareti dei vasi.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è di circa 100-350 l (1,7-5,2 l/kg). I livelli plasmatici non sono rilevanti per l'effetto clinico del trinitrato di glicerolo, in quanto solo una percentuale molto bassa della dose (1-2%) si trova nel plasma. A causa del suo forte legame alle proteine del tessuto, circa il 98% della dose di trinitrato di glicerolo si trova nel tessuto, soprattutto nelle pareti dei vasi.

Metabolismo

Il trinitrato di glicerolo è eliminato dal plasma con un'emivita di 2-3 minuti.

Il metabolismo avviene per graduale scissione enzimatica dei gruppi di nitrati in dinitrato di glicerolo, mononitrato di glicerolo e infine glicerina. Per questo, è necessario l'enzima della glutatione-s-transferasi, che è presente in molti tessuti ed è responsabile per la clearance prevalentemente extraepatica del trinitrato di glicerolo. I prodotti di degradazione hanno solo un effetto farmacodinamico trascurabile.

Eliminazione

I mononitrati e i dinitrati sono principalmente glucuronidati ed eliminati con le urine. Il trinitrato di glicerolo invariato non viene escreto.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono ancora note variazioni clinicamente rilevanti nella farmacocinetica dovute a condizioni fisiologiche (ad esempio l'età) o patologiche (ad esempio insufficienza epatica o renale).

Dati preclinici

Tossicità per somministrazioni ripetute

Studi di 13 settimane sulla tossicità in caso di applicazione orale e varie posologie non hanno prodotto alcuna evidenza di effetti tossici in:

topi fino a 561 mg/kg di peso corporeo/giorno

ratti fino a 230 mg/kg di peso corporeo/giorno

cani fino a 5 mg/kg di peso corporeo/giorno

Nei cani che hanno assunto per via orale dosi di 1, 5 e 25 mg/kg di peso corporeo/giorno per 12 mesi, nel gruppo a basso dosaggio occasionalmente è insorta metaemoglobinemia, fenomeno solitamente osservato con i nitrati organici.

Non sono insorti effetti tossici quando, per 2 settimane, sono state somministrate per via endovenosa dosi fino a 5 mg/kg di peso corporeo/giorno a ratti e dosi fino a 3 mg/kg/giorno a cani. Nei ratti trattati con una dose di 10 mg/kg di peso corporeo/giorno si sono verificati due casi di morte improvvisa, nei quali non è stato possibile stabilire la causa della morte.

In uno studio condotto per 26 settimane, in cui varie dosi di 15 mg/kg/giorno di trinitrato di glicerolo al 10% sono state applicate quotidianamente sulla pelle di conigli maschi (corrispondenti a 15, 60 e 240 mg/kg di peso corporeo/giorno) si sono osservate irritazioni cutanee reversibili con correlati istopatologici in tutti i gruppi di dosaggio. Non è insorta alcuna tossicità sistemica con dosi fino a 60 mg/kg di peso corporeo/giorno.

Potenziale mutageno e cancerogeno

L'esame del trinitrato di glicerolo su colture cellulari e in studi su animali non ha mostrato effetti mutageni o cancerogeni rilevanti per il range di dosaggio terapeutico.

Tossicità per la riproduzione

Sono disponibili sufficienti studi sulla riproduzione animale con somministrazione per via endovenosa, intraperitoneale e cutanea. Negli studi sulla embriotossicità e fertilità, prima di arrivare ad un range di dosaggio tossico per gli animali riproduttori, non sono risultate evidenze relative a un condizionamento dell'embrione o a disturbi della fertilità.

In particolare, non si sono riscontrati segni di proprietà teratogene. Le dosi superiori a 1 mg/kg/giorno (i. p.) e a 28 mg/kg/giorno (per via cutanea) hanno mostrato effetti fetotossici (peso ridotto alla nascita) dopo l'uso durante lo sviluppo fetale nei ratti in gravidanza.

Non sono noti studi per determinare la concentrazione del principio attivo nel latte materno.

Fertilità

Gli studi di tossicità per la riproduzione nei ratti e nei conigli con diverse vie di somministrazione non hanno mostrato alcuna ripercussione sull'accoppiamento, sulla fertilità e sui parametri riproduttivi generali.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Perlinganit può essere mescolato esclusivamente con i medicamenti elencati al paragrafo «Istruzioni per l'uso e la manipolazione».

Oltre al principio attivo trinitrato di glicerolo (1 mg/ml), Perlinganit soluzione contiene una soluzione acquosa isotonica di glucosio (50 mg/ml) e glicole propilenico (1 mg/ml).

La soluzione è priva di etanolo e non contiene ioni potassio.

Non sono note incompatibilità di tipo fisico o chimico con altre sostanze o soluzioni miscelate.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.  La soluzione per infusione deve essere usata immediatamente dopo l'apertura o dopo la diluizione. Eventuali residui devono essere scartati.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Perlinganit soluzione è compatibile con soluzione salina isotonica, soluzione di glucosio al 4-30%, soluzione di Krebs-Ringer, soluzioni contenenti proteine.

Quando si utilizzano cannule in PVC (cloruro di polivinile) o poliuretano (PU), a causa dell'assorbimento del trinitrato di glicerolo possono verificarsi significative perdite dell'effetto. Si raccomanda pertanto l'uso di cannule per infusione in polietilene, politetrafluoroetilene o polipropilene.

Numero dell'omologazione

45371 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stato dell'informazione

Aprile 2019

Composition

Principe actif: trinitrate de glycérol (GTN)

Excipients: propylène glycol, glucose anhydre, acide chlorhydrique (pour l'alignement du pH), eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 ampoule (10 ml) de Perlinganit contient 10 mg de trinitrate de glycérol dans la solution pour perfusion isotonique à administrer par voie intraveineuse (1 mg/ml).

1 flacon de Perlinganit (50 ml) contient 50 mg de trinitrate de glycérol dans la solution pour perfusion isotonique à administrer par voie intraveineuse (1 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Syndrome grave d'angine de poitrine; angine de Prinzmetal; insuffisance cardiaque gauche aiguë avec ou sans infarctus du myocarde, en particulier lorsque les pressions de remplissage sont trop élevées et le débit cardiaque diminué; œdème pulmonaire aigu et pré-œdème pulmonaire; crise hypertensive et hypotension contrôlée.

Posologie/Mode d’emploi

L'administration de la solution de trinitrate de glycérol doit être confiée à un(e) spécialiste.

Elle est destinée à la perfusion intraveineuse continue au moyen d'appareils à perfusion automatiques.

La perfusion peut être administrée aussi bien diluée que non diluée; elle est prête à l'emploi pour les pompes à perfusion.

La posologie doit être adaptée aux besoins individuels du patient et à la situation. Comme l'expérience le prouve, des doses de trinitrate de glycérol entre 2 et 8 mg par heure sont administrées. Dans des cas plus rares, des doses allant jusqu'à 10 mg/heure ont été nécessitées. La posologie usuelle pour atteindre une hypotension péri-opératoire contrôlée est mentionnée avec 5 à 25 microgrammes par minute qui au cours du processus a pu être portée à 10-200 microgrammes par minute en fonction de la réponse.

Il est recommandé de n'effectuer l'administration intraveineuse du trinitrate de glycérol que sous monitorage continu de l'ECG et des paramètres hémodynamiques du patient et d'adapter la dose conformément à ces valeurs mesurées.

Patients atteints d'insuffisance hépatique et rénale

Chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique ou rénale sévère, une réduction de la dose peut être nécessaire et la réaction clinique pourrait exiger une surveillance supplémentaire.

Enfants et adolescents de moins de 18 ans

L'administration et la sécurité d'emploi de Perlinganit n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent.

Utilisation chez les personnes âgées

En général, l'utilisation chez les personnes âgées sera effectuée avec prudence, étant donné que celles-ci peuvent réagir de manière plus sensible au traitement par le trinitrate de glycérol.

Durée de l'administration

Sur la base des données cliniques, hémodynamiques et de l'ECG: durée du traitement jusqu'à 3 jours.

1 ml = 60 microgouttes pédiatriques = 20 gouttes standard

Contre-indications

•Hypersensibilité au principe actif, à d'autres dérivés nitrés ou à l'un des excipients

•Collapsus circulatoire aigu (choc cardiogénique, collapsus vasculaire)

•Infarctus du myocarde aigu avec basses pressions de remplissage (exception unité de soins intensifs et surveillance cardiocirculatoire permanente)

•Hypotension marquée (tension artérielle systolique inférieure à 90 mmHg)

•Hypovolémie sévère

•Anémie sévère

•Insuffisance cardiaque à la suite d'une obstruction, d'une sténose de l'aorte ou mitrale, d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive ou d'une péricardite contraignante

•Tamponnade péricardique

•Œdème pulmonaire toxique

•Etats accompagnés de pression intracrânienne élevée

•L'utilisation concomitante du trinitrate de glycérol avec les principes actifs suivants est contre-indiquée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»):

·inhibiteurs de la phosphodiestérase (tels que le sildénafil, le tadalafil, et le vardénafil)

·riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase soluble.

Mises en garde et précautions

En raison de leur effet pharmacologique (inhibition de la dégradation du GMPc), les inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (p.ex. le sildénafil, le vardénafil ou le tadalafil) potentialisent l'effet hypotenseur des dérivés nitrés et autres substances donneuses de monoxyde d'azote, ce qui peut conduire à une hypotension grave, résistante au traitement.

Si toutefois un inhibiteur de la phosphodiestérase a été administré (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil), l'utilisation de Perlinganit est contre-indiquée dans les 24 heures (48 heures dans le cas du tadalafil) qui suivent la prise de l'inhibiteur de la phosphodiestérase. Le patient doit être informé de cette interaction pouvant mettre la vie en danger.

Chez les patients atteints de diabète sucré, il faut tenir compte du fait que la solution contient du glucose (48 mg/ml). Chez ces patients, la glycémie doit être surveillée.

Perlinganit ne doit être administré qu'avec une prudence particulière et uniquement sous contrôle médical en cas de:

•pressions de remplissage basses, p.ex. en cas d'infarctus du myocarde aigu, d'insuffisance ventriculaire gauche: une baisse de la tension artérielle systolique en dessous de 90 mmHg devrait être évitée (cf. «Contre-indications»);

•tendance aux troubles de la régulation de la circulation sanguine (dysrégulation orthostatique).

Le développement d'une tolérance ainsi que la survenue d'une tolérance croisée vis-à-vis d'autres dérivés nitrés ont été rapportés. Afin d'empêcher une diminution ou une perte de l'effet, il convient d'éviter une posologie élevée en continu.

Les matériaux en polyéthylène (PE), polypropylène (PP) ou polytétrafluoréthylène (PTFE) ont fait leurs preuves lors de la perfusion de la solution de Perlinganit. Le matériel de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyuréthane (PU) entraîne des pertes de principe actif considérables par adsorption. Lorsque ces matériaux sont utilisés, la dose doit être adaptée aux exigences du patient.

En raison de la vasodilatation cérébrale, des maux de tête liés à la dose de nitroglycérine apparaissent. Ils disparaissent souvent au bout de quelques jours, même si le traitement est poursuivi. Si les maux de tête persistent avec la thérapie intermittente, prenez un analgésique faible pour le traiter. Si les maux de tête persistent, une réduction de la dose de nitroglycérine ou l'arrêt du traitement doivent être envisagés.

Une légère augmentation induite par réflexe de la fréquence cardiaque peut être traitée, le cas échéant, en association avec des bêta-bloquants.

Hypoxémie, troubles de l'équilibre ventilation/perfusion

Chez les patients atteints d'hypoxémie due à une anémie (y compris les formes dues à un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase), le traitement sera effectué avec prudence, étant donné que ces patients présentent une biotransformation diminuée du trinitrate de glycérol.

La prudence est de rigueur chez les patients atteints d'hypoxémie et/ou de trouble de la ventilation/perfusion pulmonaire suite à une affection cardiaque ou pulmonaire. Chez ces patients, l'administration de trinitrate de glycérol peut entraîner une aggravation de l'hypoxémie ou de l'équilibre ventilation/perfusion. Ceci peut déclencher une ischémie du myocarde en cas de maladie coronaire préexistante.

Les patients atteints d'angine de poitrine, d'infarctus du myocarde ou d'ischémie cérébrale souffrent souvent de troubles des voies respiratoires inférieures (particulièrement d'hypoxie alvéolaire). Dans ces cas, il se produit une vasoconstriction à l'intérieur des poumons, afin de déplacer la perfusion de la zone de l'hypoxie alvéolaire vers les zones pulmonaires mieux ventilées (mécanisme Euler-Liljestrand). La nitroglycérine comme vasodilatateur puissant pourrait inverser cette vasoconstriction protectrice, ce qui entraînerait une perfusion plus élevée des zones faiblement ventilées. La conséquence en serait une aggravation de l'équilibre ventilation/perfusion et donc une réduction supplémentaire de la pression partielle d'O₂ dans le sang artériel.

Traitement de longue durée par les dérivés nitrés, symptômes lors de l'arrêt brusque

L'arrêt brusque du traitement de longue durée par les dérivés nitrés a été associé à des résultats défavorables pour le patient. Par conséquent, un traitement de longue durée ne doit pas être arrêté brusquement.

Cardiomyopathie hypertrophique (CMH)

L'utilisation de dérivés nitrés en cas de troubles de l'angine de poitrine dus à une CMH peut aggraver ceux-ci et déclencher une hypotension et des syncopes.

Patients présentant un déficit volémique (également sous diurétiques)

De tels patients présentent un risque accru de développer une hypotension, une bradycardie paradoxale et une incidence accrue d'angine de poitrine. Un déficit volémique doit être corrigé avant l'utilisation de Perlinganit.

Méthémoglobinémie

À la suite d'un traitement avec du trinitrate de glycérol, une méthémoglobinémie a été constatée. Le traitement d'une méthémoglobinémie par du bleu de méthylène est contre-indiqué pour les patients souffrant de carence en glucose-6-phosphate ou en méthémoglobine réductase (voir «Surdosage»).

Il est déconseillé de consommer de l'alcool pendant le traitement au trinitrate de glycérol étant donné que l'alcool peut intensifier l'effet vasodilatateur et hypotenseur du trinitrate de glycérol (voir «Interactions»).

Interactions

La prise concomitante d'autres médicaments ayant des propriétés hypotensives tels que les bêtabloquants, les diurétiques, les vasodilatateurs, les inhibiteurs de l'ECA, les inhibiteurs de monoamine oxydase (inhibiteurs MAO), les antagonistes du calcium et/ou d'alcool ainsi que de neuroleptiques et d'antidépresseurs tricycliques peut intensifier l'effet hypotenseur de Perlinganit. La prise concomitante de trinitrate de glycérol avec d'autres médicaments hypotenseurs peut constituer une interaction recherchée. En cas d'effet hypotenseur excessif, adapter la posologie d'un médicament ou des deux.

En cas d'administration simultanée de dihydroergotamine (DHE), la solution de Perlinganit peut entraîner une élévation du taux de DHE, et de cette manière renforcer son action.

Ceci exige une prudence particulière, étant donné que la DHE antagonise l'effet du trinitrate de glycérol et qu'elle peut entraîner un rétrécissement des vaisseaux coronaires.

L'administration concomitante d'une solution de trinitrate de glycérol et d'activateur du plasminogène tissulaire (AP-t) peut accélérer la clairance plasmatique de l'AP-t.

Lors de l'administration concomitante d'héparine par voie intraveineuse et de solution de trinitrate de glycérol, une réduction partielle de l'effet de l'héparine peut survenir.

L'utilisation de trinitrate de glycérol (GTN ) avec riociguat, un stimulateur de la guanylate cyclase soluble, est contre-indiquée, pour éviter d'intensifier l'effet anti-hypertenseur des médicaments.

L'utilisation concomitante de Perlinganit et d'AAS peut potentialiser l'effet hypotenseur de Perlinganit.

Les anti-inflammatoires non stéroïdiens, sauf l'acide acétylsalicylique, peuvent réduire l'effet thérapeutique du trinitrate de glycérol.

La saproptérine (tétrahydrobioptérine, BH4) est un co-facteur de la synthétase du monoxyde d'azote. La prudence est de rigueur lors de l'administration de médicaments contenant de la saproptérine et de principes actifs vasodilatateurs, qui agissent sur le métabolisme ou sur l'effet du monoxyde d'azote (NO), y compris les donneurs de NO classiques (trinitrate de glycérol (GTN), dinitrate d'isosorbide (ISDN), isosorbide-5-mononitrate (ISMN) et autres).

L'effet hypotenseur de dérivés nitrés et d'autres donneurs de NO en traitement aigu et chronique est potentialisé par les inhibiteurs de la phosphodiestérase (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) administrés en cas de dysfonction érectile. Dans certains cas, cela peut entraîner des complications cardiovasculaires potentiellement fatales. C'est pourquoi la prise d'inhibiteurs de la phosphodiestérase est contre-indiquée pendant le traitement par Perlinganit. Le patient doit être informé de cette interaction potentiellement fatale. Si toutefois un inhibiteur de la phosphodiestérase a été administré, l'utilisation de Perlinganit est contre-indiquée dans les 24 heures (48 heures dans le cas du tadalafil) qui suivent la prise de l'inhibiteur de la phosphodiestérase.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les données concernant l'emploi chez la femme enceinte ne sont pas suffisantes. L'expérimentation animale n'a mis en évidence aucun signe indiquant un effet tératogène. Dans ces circonstances, le médicament ne doit pas être administré durant la grossesse, sauf nécessité absolue (et seulement sous contrôle médical permanent).

Allaitement

Il ne faut pas allaiter pendant le traitement par Perlinganit.

Les données disponibles pour la détermination du risque encouru par le nourrisson pendant l'allaitement sont insuffisantes et pas significatives. Les données montrent que les dérivés nitrés passent dans le lait maternel et qu'ils peuvent entraîner des methémoglobinémies chez le nourrisson. L'importance du passage de la nitroglycérine dans le lait maternel humain n'a pas été déterminée. Un risque ne peut pas être exclu pour l'enfant allaité.

Une décision doit être prise s'il faut interrompre l'allaitement ou s'il faut renoncer au traitement par Perlinganit ou s'il faut interrompre le traitement par Perlinganit. Ce faisant, il faut tenir compte à la fois de l'avantage de l'allaitement pour l'enfant et de l'avantage du traitement pour la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison de son effet potentiellement hypotenseur, Perlinganit solution pour perfusion peut, même en cas d'utilisation conforme aux recommandations, diminuer la capacité de réaction, l'aptitude à participer au trafic routier ainsi que l'aptitude à utiliser des outils ou des machines. La consommation concomitante d'alcool augmente encore ce risque. L'apparition d'effets indésirables tels que maux de tête, vertiges et nausées peut également avoir une influence sur l'aptitude à participer au trafic routier ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les catégories suivantes ont été définies pour les mentions concernant les fréquences des effets secondaires: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1'000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1'000) très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Pendant l'utilisation du trinitrate de glycérol, les effets secondaires suivants peuvent survenir:

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalées

Fréquent: vertiges (y compris vertiges orthostatiques), somnolence

Affections cardiaques

Fréquent: tachycardie

Peu fréquent: potentialisation de la symptomatologie de l'angine de poitrine

Fréquence indéterminée: palpitations

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension orthostatique

Peu fréquent: collapsus circulatoire (dans certains cas, également accompagné d'arythmies bradycardiques et de syncopes)

Fréquence indéterminée: hypotension, flush

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent: nausées, vomissements

Très rare: aigreurs

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: réaction cutanée allergique (p.ex. éruption), dermatite de contact allergique

Fréquence indéterminée: dermatite exfoliative, éruptions cutanées généralisées

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: asthénie

Peu fréquent: érythème et prurit

Des réactions hypotensives sévères ont été rapportées lors de l'utilisation de dérivés nitrés organiques, y compris nausées, vomissements, anxiété, pâleur et transpiration excessive.

Le développement d'une tolérance, ainsi que l'apparition d'une tolérance croisée à d'autres dérivés nitrés, ont été décrits en relation avec des traitements continus, comprenant des doses élevées de trinitrate de glycérol. Afin d'éviter une diminution de l'efficacité ou une perte d'efficacité, il convient d'éviter d'administrer des doses élevées de manière continue.

Surdosage

Symptômes de surdosage

Les symptômes principaux d'un surdosage sont la chute de la pression sanguine avec troubles de la régulation orthostatique, la tachycardie réflexe, le collapsus, la syncope et les céphalées. Une sensation de faiblesse, des vertiges, des étourdissements ainsi qu'un flush, des nausées, des vomissements ou des diarrhées peuvent apparaître.

En cas d'administration de doses très élevées (>20 mg/kg de poids corporel), il faut s'attendre à l'apparition d'une méthémoglobinémie, à une cyanose et à une tachypnée.

Pâleur, transpiration, céphalées, asthénie et diarrhée constituent également des signes d'un surdosage par les solutions de trinitrate de glycérol.

Mesures thérapeutiques en cas de surdosage

Les mesures thérapeutiques doivent principalement viser à faire remonter la pression sanguine. Dans les cas bénins, l'installation du patient en position horizontale avec les jambes surélevées, la mise en place d'un bandage de compression au niveau des jambes ou l'installation du patient avec la tête en bas et les jambes surélevées permet la disparition de la symptomatologie.

Lors d'intoxications sévères, il convient d'appliquer les directives concernant la thérapie des intoxications et/ou des états de choc.

Une méthémoglobinémie sera traitée – si nécessaire – par des substances rédox (p.ex. bleu de toluidine 4%).

Le traitement d'une méthémoglobinémie par du bleu de méthylène est contre-indiqué pour les patients souffrant de carence en glucose-6-phosphate ou en méthémoglobine réductase (voir «Mises en garde et précautions»). Dans les cas où ces méthodes de traitement sont contre-indiquées ou inefficaces, une exsanguino-transfusion et/ou une transfusion de concentrés érythrocytaires est conseillée.

Propriétés/Effets

Code ATC: C01DA02

Mécanisme d'action

Au niveau moléculaire, l'action des dérivés nitrés – à l'instar de celle du facteur de relaxation provenant de l'endothélium (EDRF) – s'explique très probablement par une élévation de la concentration en guanosine monophosphate cyclique (GMPc), laquelle est considérée comme médiateur de la relaxation.

Dans la phlébite de perfusion, on assiste d'abord à une vasoconstriction veineuse initiale, probablement due à l'irritation de l'endothélium. L'action directe des dérivés nitrés sur la musculature vasculaire entraîne une dilatation des veines pouvant supprimer les vasospasmes. Les dérivés nitrés augmentent la synthèse des prostacyclines par les cellules endothéliales et contribuent ainsi à l'amélioration de la phlébite de perfusion en réduisant l'agrégation des plaquettes.

Il n'existe pas de données concernant l'effet du trinitrate de glycérol sur la fertilité humaine.

Pharmacodynamique

Perlinganit induit une baisse du tonus de la musculature lisse des vaisseaux et de la musculature bronchique. Cette diminution du tonus est plus marquée pour les vaisseaux veineux à grande capacité que pour ceux de type résistif. Il en résulte, outre une légère diminution de la pression artérielle, une réduction du retour veineux au cœur et un abaissement des pressions de remplissage excessives. Ces trois éléments induisent une diminution de la tension de la paroi du myocarde, ce qui permet une diminution des besoins en oxygène et une amélioration passive de l'irrigation des couches internes du cœur.

Pharmacocinétique

Absorption

Les concentrations plasmatiques maximales sont obtenues en l'espace de 2 minutes environ.

Il n'existe pas de corrélation stricte entre la vitesse de perfusion et les taux obtenus dans le plasma sanguin, ce qui pourrait s'expliquer d'une part par la forte liaison à des protéines tissulaires, et d'autre part par un éventuel effet de premier passage dû à une métabolisation du trinitrate de glycérol dans les parois vasculaires.

Distribution

Le volume de distribution s'élève à env. 100-350 l (1,7-5,2 l/kg). Les taux plasmatiques ne sont pas en relation avec l'effet clinique du trinitrate de glycérol, car seule une très petite partie de la dose se trouve dans le plasma (1-2%). Le reste, 98% environ, se trouve dans les tissus, en particulier dans les parois vasculaires, en raison de la forte liaison du trinitrate de glycérol à des protéines tissulaires.

Métabolisme

La demi-vie d'élimination plasmatique du trinitrate de glycérol est de 2-3 minutes.

Le métabolisme consiste en une dissociation enzymatique successive des groupes nitro, libérant du dinitrate de glycérol, du mononitrate de glycérol, puis finalement de la glycérine. C'est l'enzyme glutathion-S-transférase qui est à l'origine de ces dissociations; il est présent dans de nombreux tissus, et est responsable de la clearance principalement extra-hépatique du trinitrate de glycérol. Les métabolites n'ont qu'un effet pharmacodynamique négligeable.

Élimination

Les mono- et dinitrates sont éliminés principalement sous forme de glucuronides dans l'urine. Le trinitrate de glycérol n'est pas éliminée sous forme inchangée.

Cinétique pour certains groupes de patients

On n'a pas constaté, jusqu'à présent, de modifications cliniquement significatives de la pharmacocinétique en relation avec des circonstances physiologiques (âge) ou pathologiques (p.ex. insuffisance hépatique ou rénale).

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée

Des études toxicologiques sur 13 semaines par application orale et différentes dosages n'ont pas démontré d'effets toxiques sur les:

Souris jusqu'à 561 mg/kg de poids corporel/jour.

Rats jusqu'à 230 mg/kg de poids corporel/jour.

Chiens jusqu'à 5 mg/kg de poids corporel/jour.

Pour les chiens qui ont reçu oralement pendant 12 mois des doses de 1, 5 et 25 mg/kg de poids corporel/jour, une méthémoglobinémie est survenue occasionnellement dans le groupe de dosage faible, ce qui est considéré comme normal pour les nitrates organiques.

Aucun effet toxique ne résulte de l'administration pendant 2 semaines de doses intraveineuses allant jusqu'à 5 mg/kg de poids corporel/jour aux rats et de doses allant jusqu'à 3 mg/kg de poids corporel/jour aux chiens. Pour les rats ayant reçu une dose de 10 mg/kg poids corporel/jour, 2 cas de décès inattendus sont survenus, dont la cause n'a pu être déterminée.

Dans une étude sur 26 semaines au cours de laquelle chaque jour des doses différentes de trinitrate de glycérol à 10% de 15 mg/kg/jour ont été appliquées sur la peau de lapins mâles (correspond à 15, 60 et 240 mg/kg de poids corporel/jour), des irritations cutanées réversibles avec corrélation histopathologiques dans tous les groupes de dosages ont été constatées. Une toxicité systémique ne s'est pas produite pour les doses allant jusqu'à 60 mg/kg de poids corporel/jour.

Potentiel mutagène et cancérogène

Les tests menés en culture cellulaire et en expérimentation animale avec le trinitrate de glycérol n'ont mis en évidence aucun effet mutagène ou cancérogène pertinent pour la fourchette des doses thérapeutiques.

Toxicité de reproduction

Suffisamment d'études de reproduction chez l'animal avec administration par voie intraveineuse, intrapéritonéale et dermique sont disponibles. Dans les études animales sur l'embryotoxicité et la fertilité, aucun signe indiquant une influence sur l'embryon ou sur la fertilité n'a été mis en évidence jusqu'à un domaine posologique toxique pour les parents.

De même, aucun signe parlant pour des propriétés tératogènes n'a été observé. Des effets fœtotoxiques (diminution du poids à la naissance) ont été observés à des doses supérieures à 1 mg/kg/jour (intrapéritonéale) et à 28 mg/kg/jour (dermique) administrées durant le développement fœtal à des rates gravides.

Aucune étude déterminant la concentration de principe actif dans le lait maternel n'est connue.

Fertilité

Des études de toxicité sur la reproduction des rats et des lapins avec différentes voies d'administration n'ont montré aucun effet sur leur comportement d'accouplement, leur fertilité et les autres paramètres généraux de reproduction.

Remarques particulières

Incompatibilités

La solution de Perlinganit ne peut être mélangée qu'aux médicaments mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

La solution de Perlinganit contient en plus du principe actif trinitrate de glycérol (1 mg/ml), une solution aqueuse isotonique de glucose (50 mg/ml) et du propylène glycol (1 mg/ml).

La solution ne contient pas d'éthanol ni d'ion potassium.

On ne connaît pas d'incompatibilité de nature physique ou chimique avec d'autres substances ou solutions ajoutées.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. Utiliser Perlinganit solution pour perfusion immédiatement après ouverture ou après dilution. Éliminer les restes éventuels de la solution pour perfusion.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C).

À conserver hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La solution de Perlinganit est compatible avec une solution saline isotonique, des solutions de glucose à 4-30%, une solution de Krebs-Ringer, des solutions contenant des protéines.

Des pertes d'efficacité considérables peuvent survenir si l'on utilise des tubulures en PVC (chlorure de polyvinyle) ou en polyuréthane (PU), en raison de l'adsorption du trinitrate de glycérol. Il est donc recommandé d'utiliser des tubulures de perfusion en polyéthylène, en polytétrafluoréthylène ou en polypropylène.

Numéro d’autorisation

45371 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Mise à jour de l’information

Avril 2019