Trandate Injektionslösung 100mg/20ml 5 Ampullen 20ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Labetaloli hydrochloridum.

Hilfsstoffe

Tabletten: Color.: E 110 (Gelborange S), Excipiens pro compresso.

Ampullen: Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Tabletten zu 100 mg und 200 mg (mit Filmüberzug).

Ampullen zu 100 mg/20 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Tabletten

Alle Formen und Schweregrade von Hypertonie.

Normalerweise lässt sich der erhöhte Blutdruck mit Trandate allein unter Kontrolle halten. Die gleichzeitige Einnahme anderer blutdrucksenkender Mittel kann den Gesamteffekt erhöhen. Wenn erwünscht, kann die Trandate-Therapie mit einer diuretischen Behandlung kombiniert werden.

Injektionslösung

Die Injektionslösung ist angezeigt, wenn eine rasche Senkung des Blutdruckes bei Patienten mit schwerer Hypertonie erforderlich ist und unmittelbar nach der akuten Phase eines Myokardinfarktes sowie zur kontrollierten Blutdrucksenkung bei chirurgischen Eingriffen.

Dosierung/Anwendung

Tabletten

Die Tabletten sind unzerkaut mit etwas Flüssigkeit möglichst nach den Mahlzeiten einzunehmen.

Erwachsene

Initial: 2× 200 mg/Tag. Anpassung der Dosierung: Bei ungenügender Blutdruckkontrolle Dosis nach 2 Wochen stufenweise um jeweils 200 mg/Tag steigern. Die meisten Patienten können mit einer Dosierung von 2–3× 200 mg/Tag eingestellt werden. Die Maximaldosis beträgt 2400 mg/Tag.

Falls erwünscht, z.B. bei Patienten mit niedrigem Körpergewicht, kann die Behandlung auch mit 2–3× 100 mg/Tag eingeleitet werden. Bei ungenügender Blutdruckkontrolle nach 2 Wochen wird die Initialdosis verdoppelt.

Folgt eine orale Trandate-Therapie einer parenteralen Trandate-Gabe, so sollte die Initialdosis 2× täglich 100 mg betragen.

Eine additive Wirkung ist zu erwarten, wenn Trandate Tabletten mit anderen Antihypertonika (z.B. Diuretika oder Methyldopa) kombiniert werden. Bei einer Umstellung von anderen blutdrucksenkenden Mitteln auf Trandate sollte die Trandate-Therapie mit 2× täglich 100 mg eingeleitet und gleichzeitig die vorhergehende Therapie schrittweise abgesetzt werden. Ein abruptes Absetzen von Clonidin oder β-Blockern sollte vermieden werden.

Ältere Patienten: Die Initialdosis zu Beginn einer oralen blutdrucksenkenden Therapie mit Trandate Tabletten ist üblicherweise 2× täglich 100 mg. Eine zufriedenstellende Blutdruckkontrolle kann möglicherweise mit einer tieferen Erhaltungsdosis als bei jüngeren Patienten erreicht werden.

Eingeschränkte Leberfunktion: Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können geringere Dosen von Trandate Tabletten erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Injektionslösung

Trandate Injektionslösung ist für die intravenöse Anwendung bei hospitalisierten Patienten bestimmt. Der Patient sollte bei der Verabreichung immer auf dem Rücken oder auf der linken Seite liegen. Innerhalb von 3 Stunden nach i.v.-Applikation dürfen die Patienten nicht aufstehen (Gefahr eines orthostatischen Blutdruckabfalls).

Dosierung

Erwachsene

i.v.-Injektion

Hypertensive Notfälle: Wenn eine rasche Senkung des Blutdrucks unbedingt nötig ist, so wird eine Dosis von 50 mg Trandate langsam, das heisst während mindestens 1 Minute, intravenös injiziert. Bei Bedarf kann diese Dosis nach jeweils 5 Minuten Wartezeit wiederholt werden, bis sich ein zufriedenstellendes Ergebnis zeigt. Die Gesamtmenge sollte 200 mg nicht überschreiten. Nach der ganzen Injektion tritt die stärkste Wirkung gewöhnlich innerhalb von 5 Minuten ein, und die tatsächliche Wirkungsdauer beträgt gewöhnlich rund 6 Stunden, sie kann sich aber auch bis auf 18 Stunden erstrecken.

Infusion

Als weitere Möglichkeit kann Trandate auch als intravenöse Tropfinfusion verabreicht werden. Dazu wird der Inhalt von 2 Ampullen (200 mg Trandate) mit 160 ml einer kompatiblen Infusionslösung (s. unter «Sonstige Hinweise: Inkompatibilitäten») verdünnt. Diese Infusionslösung enthält 1 mg/ml Trandate. Zur Verabreichung wird ein Infusionsbesteck für Kinder verwendet, an das zur besseren Dosierung eine Mass-Bürette von 50 ml angeschlossen wird.

Nicht schwangerschaftsbedingte Hypertonien

Die Infusionsgeschwindigkeit sollte etwa 2 mg (2 ml Infusionslösung)/min betragen.

Sobald ein befriedigendes Ergebnis erreicht ist, soll die Infusion unterbrochen werden. Die dazu notwendige Dosis bewegt sich zwischen 50 und 200 mg, je nach Schwere der Hypertonie. Bei den meisten Patienten genügen 200 mg völlig, doch kann auch ausnahmsweise eine Dosis von 300 mg nötig sein, namentlich bei Patienten mit Phäochromozytom. Je nach der Reaktion des Patienten kann die Infusionsgeschwindigkeit vom Arzt angepasst werden.

Schwangerschaftshypertonien

Zur Senkung einer Schwangerschaftshypertonie wird die Infusion mit einer Geschwindigkeit von 20 mg/h begonnen, dann kann diese Dosis alle 30 Minuten verdoppelt werden, bis eine genügende Blutdrucksenkung erreicht ist, oder bis zu einer Dosis von 160 mg/h (s. auch «Schwangerschaft»).

Hypertoniekrisen nach einem akuten Myokardinfarkt

Die initiale Infusionsgeschwindigkeit sollte 15 mg/h betragen und schrittweise, je nach Ansprechen des Patienten, bis zu einem Maximum von 120 mg/h erhöht werden.

Kontrollierte Blutdrucksenkung während Operationen

Für die kontrollierte Blutdrucksenkung während Operationen beträgt die Anfangsdosis 10–20 mg i.v. während 30 Sekunden. Jüngere Patienten und solche, welche kein Halothan erhalten, brauchen eine etwas höhere Dosis (25–30 mg). Halothan verstärkt die blutdrucksenkende Wirkung von Trandate, deshalb sollte die Halothan-Konzentration nicht über 1 bis 1,5% betragen. Wenn innert 5 Minuten die angestrebte Blutdrucksenkung nicht eingetreten ist, können nochmals 5–10 mg Trandate gegeben werden, bis das gewünschte Resultat erreicht ist.

Die durchschnittliche Dauer der Blutdrucksenkung beträgt nach 20–25 mg Trandate Injektionslösung 50 Minuten. Die Blutdrucksenkung kann rasch rückgängig gemacht werden, wenn Halothan abgesetzt und 0,6 mg Atropin i.v. gegeben werden. Es ist dabei zu beachten, dass die intermittierende Überdruckbeatmung (IPPV) die durch Trandate und/oder Halothan hervorgerufene Blutdrucksenkung zusätzlich verstärken kann.

Überwachung

Während der Infusion soll der Blutdruck mit einem Monitor laufend überwacht werden. Ferner ist eine Monitor-Überwachung der Herztätigkeit nach der Injektion und während der Infusion zu empfehlen. Bei den meisten Patienten tritt eine leichte Senkung der Herzfrequenz auf; eine schwere Bradykardie tritt selten auf, sie kann mit 1–2 mg Atropin intravenös behoben werden. Die Atemfunktion soll bei Patienten mit vermuteter oder schon bestehender Atmungsinsuffizienz sorgfältig überwacht werden.

Erhaltungstherapie

Sobald eine angemessene Blutdrucksenkung erzielt worden ist, kann eine Erhaltungstherapie mit Trandate Tabletten fortgesetzt werden (s. oben unter «Tabletten»).

Kinder und Jugendliche

Es liegen zu wenig klinische Erfahrungen vor, um Trandate bei Kindern und Jugendlichen empfehlen zu können.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosierung bei Niereninsuffizienz

Bei Niereninsuffizienz muss die Dosis von Trandate nicht generell reduziert werden, hingegen ist besonders sorgfältig auf Nebenwirkungen zu achten.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit auf Labetalol oder einen Hilfsstoff von Trandate. Bei AV-Block 2. und 3. Grades, kardiogenem Schock und anderen Zuständen mit schwerer, langandauernder Hypotonie oder mit schwerer Bradykardie. β-Blocker, auch solche mit einer scheinbaren Kardioselektivität, sollten bei Asthma oder obstruktiver Atemwegserkrankung in der Anamnese nicht verwendet werden.

Wenn eine periphere Vasokonstriktion auf ein geringes Herzminutenvolumen hindeutet, darf Trandate nicht zur kontrollierten Blutdrucksenkung bei hypertensiven Krisen nach einem akuten Myokardinfarkt verwendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Spezielle Vorsicht ist bei Patienten mit Herzversagen oder Linksherzinsuffizienz angezeigt. Eine Herzinsuffizienz sollte vor Beginn der Trandate-Therapie in geeigneter Weise behandelt werden.

Ein abruptes Absetzen bzw. Unterbrechen der Therapie mit β-Blockern ist, insbesondere bei ischämischen Herzerkrankungen, zu vermeiden. Trandate ist schrittweise abzusetzen.

Vor einer Narkose braucht Trandate nicht abgesetzt zu werden, die Patienten sollten aber vorher Atropin intravenös erhalten. Die Wirkung von Halothan auf den Blutdruck wird durch Trandate verstärkt.

In seltenen Fällen wurde über erhöhte Leberfunktionswerte, Ikterus (verursacht durch Störung der Leberfunktion oder Cholestase), Hepatitis oder Lebernekrose berichtet. Die Symptome bilden sich gewöhnlich nach Absetzen von Labetalol zurück. Sie traten sowohl nach Kurz- als auch nach Langzeitbehandlung auf.

Bei ersten Anzeichen einer Leberfunktionsstörung sollten geeignete Laboruntersuchungen durchgeführt werden. Wenn die Laborwerte auf eine Leberschädigung hinweisen oder der Patient einen Ikterus entwickelt, ist die Behandlung mit Trandate sofort abzubrechen und darf auch zu einem späteren Zeitpunkt nicht wieder aufgenommen werden.

Weist die Anamnese eines mit β-Blockern behandelten Patienten auf schwere, durch eine Vielzahl von Allergenen verursachte anaphylaktische Reaktionen hin, ist bei einer Reexposition mit β-Blockern besondere Vorsicht geboten. Solche Patienten können auf die bei der Behandlung allergischer Reaktionen übliche Dosierung von Adrenalin nicht ansprechen.

Trandate sollte bei Patienten mit peripheren Gefässerkrankungen mit Vorsicht angewendet werden, da es zu einer Exazerbation der bestehenden Symptome kommen kann.

Die Dosierung von Trandate sollte bei Patienten, die eine symptomatische Bradykardie entwickeln, reduziert werden.

Aufgrund einer erhöhten AV-Überleitungszeit von β-Blockern, sollte Trandate bei Patienten mit AV-Block 1. Grades mit Vorsicht angewendet werden.

Wie andere β-Blocker, kann Trandate die Symptome einer Hyperthyreose und einer Hypoglykämie bei Diabetikern überdecken.

Falls Patienten, die bereits Labetalol erhalten zusätzlich eine Therapie mit Adrenalin benötigen, sollte die Dosis an Adrenalin reduziert werden, da die gleichzeitige Verabreichung von Labetalol und Adrenalin zu Bradykardie und Hypertonie (siehe «Interaktionen») führen kann.

Bei Patienten mit Phäochromozytom könnte Labetalol erst verabreicht werden, nachdem eine adäquate Alpharezeptorblockade erreicht worden ist.

Tabletten

Unter Therapie mit β-Blockern wurde über Hautausschläge und/oder trockene Augen berichtet. Die Inzidenz berichteter Fälle ist gering und in den meisten Fällen verschwanden die Symptome nach Abbruch der Therapie. Falls für das Erscheinen dieser Reaktionen keine anderweitigen Erklärungen beigezogen werden können, sollte eine ausschleichende Absetzung des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden.

Trandate sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden, da Labetalol bei dieser Patientengruppe langsamer als bei gesunden Probanden metabolisiert wird. Geringere Dosen können erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Injektionslösung

Trandate kann die physiologischen Kompensationsreaktionen des Körpers auf eine plötzliche Hämorrhagie maskieren (Tachykardie und Vasokonstriktion). Deshalb sollte bei der Anwendung während Operationen sorgfältig auf Blutverluste geachtet werden.

Trandate sollte bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion mit Vorsicht angewendet werden, da Labetalol bei dieser Patientengruppe langsamer als bei gesunden Probanden metabolisiert wird.

Das Auftreten eines intraoperativen Floppy Iris Syndroms (IFIS, einer Variation des Small Pupil Syndroms) wurde im Rahmen einer Katarakt-Operation bei einigen Patienten beobachtet, die aktuell mit Tamsulosin behandelt wurden oder dieses Medikament vorgängig erhalten hatten. Vereinzelte Berichte wurden auch mit anderen Alpha-1-Adrenozeptorenblockern erhalten und die Möglichkeit eines Klasseneffekts kann nicht ausgeschlossen werden. Da IFIS zu vermehrten eingriffsbedingten Komplikationen während Kataraktoperationen führen könnte, sollte eine aktuelle oder vorgängige Behandlung mit Alpha-1- Adrenozeptorenblockern dem ophthalmologischen Chirurgen vor der Operation mitgeteilt werden.

Interaktionen

β-Blocker sollen im Allgemeinen nicht zusammen mit folgenden Arzneimitteln verabreicht werden: Klasse-I-Antiarrhythmika (wie Chinidin und Chinidin-ähnliche Substanzen, Lidocain und Lidocain-ähnliche Substanzen) und Klasse-IV-Antiarrhythmika (Calcium-Antagonisten vom Verapamil-Typ).

Die gleichzeitige Einnahme von trizyklischen Antidepressiva kann ein häufigeres Auftreten von Tremor zur Folge haben.

Cimetidin kann die Bioverfügbarkeit von Labetalol bei oraler Einnahme erhöhen.

Prostaglandin-Synthese-Hemmer wie Ibuprofen und Indometacin können die antihypertensive Wirkung von Labetalol vermindern. Somit kann die antihypertensive Wirkung von Trandate bei der gleichzeitigen Verabreichung mit Prostaglandin-Synthese-Hemmern (z.B. NSAIDs) vermindert werden, wodurch eine Dosisanpassung erforderlich sein kann.

Es wurde aufgezeigt, dass Labetalol die Aufnahme von MIBG (Metaiodobenzylguanidin)-Radioisotopen vermindert. Daher sind die bei der MIBG-Szintigraphie erhaltenen Ergebnisse mit Vorsicht zu interpretieren.

Die Herzfrequenz-vermindernde Wirkung von Digoxin kann durch die Gabe von Labetalol verstärkt werden.

Die gleichzeitige Verabreichung von Labetalol mit Adrenalin kann zu einer Bradykardie und Hypertonie führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Obwohl in kontrollierten Studien bei Tieren keine teratogenen Wirkungen nachgewiesen werden konnten, sollte Trandate im 1. Trimenon der Schwangerschaft nur mit Vorsicht angewendet werden.

Beim Menschen passiert Labetalol die Plazentaschranke und demzufolge sollten die möglichen Folgen einer α- und β-Adrenorezeptoren-Blockade auf den Fötus und Neugeborenen berücksichtigt werden. Selten wurde über perinatale und neonatale Bradykardie, Hypotonie, Atemdepression, Hypoglykämie und Hypothermie berichtet. Manchmal tauchten diese Symptome ein oder zwei Tage nach der Geburt auf.

Trandate geht in geringen Mengen in die Muttermilch über (ca. 0,004% der mütterlichen Dosis). In sehr seltenen Fällen wurde bei gestillten Neugeborenen über unerwünschte Ereignisse (plötzlicher Kindstod, Durchfall, Hypoglykämie) berichtet, der Kausalzusammenhang ist jedoch nicht bekannt. Deshalb sollte Trandate bei stillenden Müttern nicht verordnet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Trandate kann das Reaktionsvermögen des Patienten beim Lenken eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Für dieses Arzneimittel besteht keine neue klinische Dokumentation zur Aufführung der unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und absoluter Häufigkeit. Das Auftreten wird bezeichnet als «sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100 und <1/10), «gelegentlich» (>1/1000 und <1/100), «selten» (>1/10'000 und <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Mit dem Stern (*) bezeichnete unerwünschte Wirkungen sind nur vorübergehend und treten meistens in den ersten Wochen der Behandlung auf.

Tabletten

Immunsystem

Sehr häufig: Krankheitsunabhängige, positive antinukleäre Antikörper.

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Sehr selten: Systemischer Lupus erythematodes.

Überempfindlichkeitsreaktionen manifestieren sich als Hautausschläge (flechtenartige, reversible Hautausschläge), Pruritus und Dyspnoe sowie sehr selten als Quincke-Ödem und Fieber.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Depressive Stimmungslage*.

Nervensystem

Gelegentlich: Schwindel*, Kopfschmerzen*, Kribbeln in der Kopfhaut*.

Sehr selten: Tremor während der Schwangerschaft.

Augen

Häufig: Verschwommenes Sehen.

Sehr selten: Trockene Augen.

Berichte über verschwommenes Sehen konnten nicht unbedingt eindeutig mit Trandate in Verbindung gebracht werden.

Herz

Häufig: Kongestives Herzversagen.

Selten: Bradykardie.

Sehr selten: Herzblock.

Gefässe

Häufig: Orthostatische Hypotonie*.

Sehr selten: Exazerbation der Symptome des Raynaud-Syndroms.

Orthostatische Hypotonie ist bei sehr hohen Dosen häufiger oder falls die Initialdosis zu hoch ist und/oder die Dosissteigerung zu schnell erfolgt.

Atmungsorgane

Häufig: Verstopfte Nase*.

Gelegentlich: Bronchospasmen.

Gastrointestinale Störungen

Häufig: Nausea.

Gelegentlich: Erbrechen, epigastrische Schmerzen.

Leber und Galle

Häufig: Erhöhte Leberfunktionswerte.

Sehr selten: Lebernekrose, Hepatitis, Ikterus (hepatozellulärer und cholestatischer Natur).

Die Leber-Nebenwirkungen sind im Allgemeinen reversibel, wenn Trandate abgesetzt wird.

Haut

Gelegentlich: Schwitzen*.

Muskelskelettsystem

Gelegentlich: Krämpfe.

Sehr selten: Toxische Myopathie.

Über Krämpfe wurde berichtet, diese konnten jedoch nicht unbedingt mit Trandate in Verbindung gebracht werden.

Nieren und Harnwege

Häufig: Miktionsbeschwerden.

Sehr selten: Akute Urinretention.

Reproduktionssystem und Brust

Gelegentlich: Ejakulationsprobleme.

Häufig: Erektile Dysfunktion.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Lethargie*.

Sehr selten: Knöchelödeme*.

Injektionslösung

Immunsystem

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Überempfindlichkeitsreaktionen manifestieren sich als Hautausschläge (flechtenartige, reversible Hautausschläge), Pruritus und Dyspnoe sowie sehr selten als Quincke-Ödem und Fieber*.

Herz

Häufig: Kongestives Herzversagen.

Selten: Bradykardie.

Sehr selten: Herzblock.

Gefässe

Häufig: Orthostatische Hypotonie*.

Sehr selten: Exazerbation der Symptome des Raynaud-Syndroms.

Orthostatische Hypotonie ist bei sehr hohen Dosen häufiger oder falls die Initialdosis zu hoch ist und/oder die Dosissteigerung zu schnell erfolgt.

Atmungsorgane

Häufig: Verstopfte Nase*.

Gelegentlich: Bronchospasmen.

Leber und Galle

Häufig: Erhöhte Leberfunktionswerte.

Sehr selten: Lebernekrose, Hepatitis, Ikterus (hepatozellulärer und cholestatischer Natur).

Die Leber-Nebenwirkungen sind im Allgemeinen reversibel, wenn Trandate abgesetzt wird.

Reproduktionssystem und Brust

Häufig: Erektile Dysfunktion.

Überdosierung

Bei Überdosierung kann Trandate zu starkem Absinken von Blutdruck und Herzfrequenz führen. Der Patient wird hingelegt, und seine Beine werden hochgelagert. Man verabreicht ihm sofort 3 mg Atropin i.v. Nach einer Überdosierung von Trandate-Tabletten sollte das weitere Vorgehen nach klinischer Indikation oder gemäss Empfehlung des nationalen toxikologischen Zentrums gewählt werden.

Bei Herzversagen sind Glykoside und ein Diuretikum, bei Bronchospasmen die inhalative Form eines β₂-Sympathomimetikums wie Salbutamol einzusetzen.

Wenig ist bei massiver Überdosierung von Trandate beim Menschen bis jetzt bekannt geworden, doch sind tiefgehende kardiovaskuläre Störungen zu erwarten. Mit Atropin kann die Bradykardie eingeschränkt werden. Falls weitere Massnahmen zur Erhaltung einer ausreichenden Funktion des Kreislaufs nötig werden, so ist Noradrenalin i.v. dem Isoprenalin vorzuziehen. Der Grund dafür liegt in den Untersuchungen, die in den Forschungslaboratorien der Glaxo Research & Development Ltd. mit Überdosierung von Trandate bei Hunden gemacht worden sind, in welchen Noradrenalin zur Wiederherstellung der Kreislauffunktion wirksamer war als Isoprenalin.

Beim Menschen beträgt die empfohlene Dosis 5–10 µg Noradrenalin zu Beginn als intravenöse Injektion, bei Bedarf je nach der Reaktion des Patienten zu wiederholen. Eine andere Möglichkeit besteht in der intravenösen Infusion von 5 µg Noradrenalin pro Minute, bis sich ein befriedigendes Ergebnis einstellt.

Bei massiver Überdosierung ist möglicherweise Glukagon i.v. vorzuziehen: einer initialen Bolusinjektion von 5–10 mg Glukagon (in Glukose oder NaCl-Lösung) soll eine Infusion von 5 mg/h folgen.

Es wurde über oligurisches Nierenversagen bei massiver oraler Überdosierung mit Labetalol berichtet. In einem Fall könnte das Nierenversagen durch Verabreichung von Dopamin zur Blutdrucksteigerung verschlimmert worden sein.

Durch Hämodialyse wird weniger als 1% Labetalol aus dem Plasma entfernt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C07AG01

Wirkungsmechanismus

Trandate besitzt sowohl α- wie β-blockierende Eigenschaften. Trandate senkt den arteriellen Blutdruck durch Blockierung der α-adrenergen Rezeptoren in den peripheren Arteriolen (Vasodilatation). Der periphere Widerstand wird dadurch vermindert. Gleichzeitig blockiert Trandate die β-adrenergen Rezeptoren (Betablockade). Diese β-Rezeptorenblockade schützt das Herz vor einer reflektorischen Sympathikus-Wirkung, wie sie durch eine, auf dem Wege der α-Blockade verursachte periphere Vasodilatation ausgelöst werden kann. Dadurch wird eine Blutdrucksenkung ohne kardiale Stimulation erzielt. Labetalol besitzt eine geringe intrinsische β-sympathomimetische Aktivität.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Resorption von Labetalol nach oraler Verabreichung erfolgt rasch, normalerweise wird die höchste Plasmakonzentration innert 2 Stunden erreicht.

Distribution

Die Proteinbindung beträgt ca. 50%.

Metabolismus

Es besteht ein signifikanter Leber-first-pass-Effekt, der eine Bioverfügbarkeit von ca. 25% bewirkt.

Elimination

Die Eliminationshalbwertszeit von Labetalol beträgt ca. 4 Stunden (in der Schwangerschaft etwas weniger lang). Labetalol und seine Metaboliten werden rasch sowohl mit den Fäzes wie auch mit dem Urin ausgeschieden. Innert 24 Stunden werden nach oraler Verabreichung 55–60% Labetalol in metabolisierter Form (hauptsächlich glukuronidierte Konjugate) und weniger als 4% in freier Form mit dem Urin ausgeschieden. Die normale extrarenale Dosisfraktion Q₀ beträgt 0,95.

Die totale Plasma-Clearance von Labetalol beträgt nach intravenöser Infusion 15–37 ml/min/kg.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Schwangerschaft/Plazenta-Passage: Das Verhältnis der Labetalol-Konzentration im Nabelschnurblut des Neugeborenen zur Konzentration im Blut der Mutter beträgt 0,5–0,8.

Stillzeit: Die Muttermilch enthält 22–45% des Labetalol-Blutspiegels der Mutter.

Im Tierversuch passieren nur geringe Mengen des Wirkstoffes die Bluthirnschranke.

Eingeschränkte Leberfunktion: Oral verabreichtes Labetalol untersteht einem signifikanten aber variablen First-pass Metabolismus. In einer Studie mit 10 Patienten mit historisch belegter Zirrhose war die Exposition gegenüber oral verabreichtem Labetalol im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen ungefähr um das Dreifache erhöht. Die interindividuelle Variabilität war sowohl bei den Patienten als auch den Kontrollen hoch (ungefähr 2,5-fach). Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können geringere Dosen von Trandate Tabletten benötigen (siehe «Dosierung/Anwendung», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Mutagenität: In den in-vitro und in-vivo durchgeführten Studien zeigten sich keine Hinweise auf mutagene Eigenschaften.

Kanzerogenität: In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten waren keine kanzerogenen Wirkungen von Labetalol nachweisbar.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Trandate Injektionslösung darf nicht mit einer Natriumhydrogenkarbonatlösung gemischt werden.

Trandate Injektionslösung ist jedoch kompatibel mit NaCl 0,9%, Glukose 5% und Mischungen von NaCI und Glukose sowie mit Ringer-Lösung, Ringer-Laktat-Lösung, Mischungen von Ringer und Ringer-Laktat mit Glukose.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Labetalol fluoresziert in alkalischer Lösung bei einer Wellenlänge von 334 nm und 412 nm und kann daher Assays gewisser fluoreszierender Substanzen (z.B. Katecholamine) stören.

Die Anwesenheit von Labetalol-Metaboliten im Harn kann zu falsch erhöhten Werten von Katecholaminen, Metanephrin, Normetanephrin und Vanillinmandelsäure führen, wenn photometrische oder fluorimetrische Messverfahren eingesetzt werden.

Bei der Untersuchung von Patienten, die unter Labetalol-Behandlung stehen und bei denen der Verdacht auf Phäochromozytom besteht, sollte eine spezifische Messmethode zur Bestimmung der Katecholaminwerte eingesetzt werden, wie z.B. die HPLC.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Tabletten: Unter 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Injektionslösung: Unter 30 °C und vor Licht geschützt aufbewahren.

Hinweis für die Handhabung

Injektionslösung: Nicht aufgebrauchte Mischungen sind nach 24 Stunden wegzuwerfen.

Zulassungsnummer

41530, 41529 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stand der Information

Mai 2010.

Composizione

Principio attivo: labetaloli hydrochloridum.

Sostanze ausiliarie

Compresse: Color.: E 110 (giallo arancio S), excipiens pro compresso.

Fiale: aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse da 100 mg e 200 mg (rivestite con film).

Fiale da 100 mg/20 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Compresse

Tutte le forme e i gradi di severità dell'ipertensione.

Normalmente è possibile tenere sotto controllo l'ipertensione arteriosa con il solo Trandate. L'assunzione concomitante di altri antipertensivi può aumentare l'effetto globale. Se desiderato, la terapia con Trandate può essere combinata con un trattamento diuretico.

Soluzione iniettabile

La soluzione iniettabile è indicata quando è necessario ridurre rapidamente la pressione arteriosa in pazienti affetti da grave ipertensione e immediatamente dopo la fase acuta di un infarto miocardico nonché ai fini di un calo pressorio controllato nel caso di interventi chirurgici.

Posologia/Impiego

Compresse

Le compresse devono essere assunte intere con un po' di liquido, possibilmente dopo i pasti.

Adulti

Iniziale: 200 mg 2 volte al giorno. Aggiustamento della posologia: in caso di insufficiente controllo della pressione arteriosa, dopo 2 settimane la dose può essere incrementata gradualmente di 200 mg/giorno. Nella maggioranza dei pazienti la terapia può essere titolata a una posologia di 200 mg 2-3 volte al giorno. La dose massima è di 2'400 mg/giorno.

Se desiderato, ad es. in pazienti con basso peso corporeo, il trattamento può essere avviato anche a 100 mg 2-3 volte al giorno. Se il controllo della pressione arteriosa è insufficiente, la dose iniziale viene raddoppiata dopo 2 settimane.

Se a una somministrazione parentale di Trandate segue una terapia orale con Trandate, la dose iniziale deve essere di 100 mg 2 volte al giorno.

Se Trandate compresse viene somministrato in combinazione con altri antipertensivi (ad es. diuretici o metildopa), occorre attendersi un effetto additivo. In caso di passaggio da altri antipertensivi a Trandate, la terapia con Trandate va instaurata alla dose di 100 mg 2 volte al giorno, riducendo gradualmente al contempo la terapia precedente. Evitare di interrompere bruscamente una terapia con clonidina o β-bloccanti.

Pazienti anziani: la dose iniziale all'avvio di una terapia antipertensiva orale con Trandate compresse è abitualmente di 100 mg 2 volte al giorno. Un controllo pressorio soddisfacente può essere raggiunto con una dose di mantenimento più bassa rispetto a quella necessaria in pazienti più giovani.

Compromissione della funzionalità epatica: in pazienti con compromissione della funzionalità epatica possono essere necessarie dosi più basse di Trandate compresse (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Soluzione iniettabile

Trandate soluzione iniettabile è destinata all'uso endovenoso in pazienti ospedalizzati. Per la somministrazione, il paziente deve sempre distendersi in posizione supina o sul lato sinistro. I pazienti non devono rialzarsi nelle 3 ore successive alla somministrazione e.v. (pericolo di un calo pressorio ortostatico).

Posologia

Adulti

Iniezione e.v.

Emergenze ipertensive: se è assolutamente necessario ridurre rapidamente la pressione arteriosa, si somministra Trandate a una dose di 50 mg mediante iniezione endovenosa lenta, ovvero nell'arco di almeno 1 minuto. All'occorrenza è possibile ripetere la somministrazione della stessa dose a intervalli di 5 minuti, fino a conseguire un risultato soddisfacente. La quantità totale non deve superare i 200 mg. Dopo aver completato l'iniezione, l'effetto massimo insorge generalmente entro 5 minuti e la durata d'azione effettiva è solitamente di circa 6 ore, ma può estendersi anche fino a 18 ore.

Infusione

Come ulteriore opzione, Trandate può essere somministrato anche mediante infusione endovenosa continua. A questo scopo, si diluisce il contenuto di 2 fiale (200 mg di Trandate) con 160 ml di una soluzione per infusione compatibile (v. in «Altre indicazioni: Incompatibilità»). Questa soluzione per infusione contiene 1 mg/ml di Trandate. Per la somministrazione si usa una linea infusionale per bambini, collegata a una buretta graduata di 50 ml per consentire una posologia più precisa.

Ipertensioni non gravidiche

La velocità di infusione deve essere di circa 2 mg (2 ml di soluzione per infusione)/min.

Non appena viene raggiunto un risultato soddisfacente, l'infusione deve essere interrotta. La dose necessaria a questo scopo è compresa tra 50 e 200 mg, a seconda della gravità dell'ipertensione. Nella maggioranza dei pazienti sono pienamente sufficienti 200 mg, ma può essere anche necessaria in via eccezionale una dose di 300 mg, nella fattispecie in pazienti con feocromocitoma. La velocità di infusione può essere adattata dal medico in base alla reazione del paziente.

Ipertensioni gravidiche

Per ridurre un'ipertensione gravidica, l'infusione viene iniziata a una velocità di 20 mg/h, quindi questa dose può essere raddoppiata ogni 30 minuti fino a ottenere un calo pressorio soddisfacente o fino a una dose massima di 160 mg/h (v. anche «Gravidanza»).

Crisi ipertensive dopo un infarto miocardico acuto

La velocità di infusione iniziale di 15 mg/h deve essere aumentata gradualmente, a seconda della risposta del paziente, fino a un massimo di 120 mg/h.

Calo pressorio controllato durante interventi

Per conseguire un calo pressorio controllato nel corso di interventi chirurgici si somministra una dose iniziale di 10-20 mg e.v. nell'arco di 30 secondi. I pazienti più giovani e quelli non trattati con alotano necessitano di una dose leggermente superiore (25-30 mg). L'alotano potenzia l'azione antipertensiva di Trandate, pertanto la concentrazione di alotano non deve essere superiore all'1-1,5%. Se entro 5 minuti non si manifesta il calo pressorio desiderato, è possibile somministrare ancora 5-10 mg di Trandate fino a raggiungere il risultato desiderato.

La durata media del calo pressorio dopo 20-25 mg di soluzione iniettabile di Trandate è di 50 minuti. Il calo pressorio può essere invertito rapidamente interrompendo alotano e somministrando 0,6 mg di atropina e.v. Occorre tenere presente che la ventilazione a pressione positiva intermittente (IPPV) può ulteriormente potenziare il calo pressorio indotto da Trandate e/o alotano.

Monitoraggio

Durante l'infusione occorre controllare costantemente la pressione arteriosa tramite monitor. Si consiglia inoltre un monitoraggio a monitor dell'attività cardiaca dopo l'iniezione e durante l'infusione. Nella maggioranza dei pazienti si verifica un lieve calo della frequenza cardiaca; l'insorgenza di bradicardia grave è rara e può essere risolta con 1-2 mg di atropina per via endovenosa. Nei pazienti con insufficienza respiratoria sospetta o in atto occorre monitorare attentamente la funzione respiratoria.

Terapia di mantenimento

Non appena conseguito un calo pressorio adeguato, è possibile proseguire una terapia di mantenimento con Trandate compresse (v. sopra in «Compresse»).

Bambini e adolescenti

Le esperienze cliniche sono troppo limitate per poter consigliare l'uso di Trandate nei bambini e negli adolescenti.

Istruzioni posologiche speciali

Posologia nell'insufficienza renale

In caso di insufficienza renale la dose di Trandate non deve essere generalmente ridotta, per contro occorre prestare particolare attenzione all'insorgenza di effetti collaterali.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota a labetalolo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Trandate. Blocco AV di 2° o 3° grado, shock cardiogeno e altri stati di grave ipertensione persistente o di bradicardia grave. In caso di asma o di patologia respiratoria ostruttiva in anamnesi, i β-bloccanti, anche quelli con apparente selettività cardiaca, non devono essere usati.

Se una vasocostrizione periferica suggerisce una bassa gittata cardiaca, Trandate non deve essere usato per conseguire un calo pressorio controllato nelle crisi ipertensive successive a un infarto miocardico acuto.

Avvertenze e misure precauzionali

Nei pazienti con insufficienza cardiaca o insufficienza ventricolare sinistra è richiesta particolare cautela. Un'insufficienza cardiaca deve essere trattata in maniera appropriata prima di iniziare la terapia con Trandate.

Occorre evitare una brusca sospensione o interruzione della terapia con β-bloccanti, in particolare in caso di cardiopatie ischemiche. Trandate deve essere sospeso gradualmente.

Non è necessario sospendere Trandate prima di un'anestesia, ma i pazienti devono prima ricevere atropina per via endovenosa. Trandate potenzia l'azione dell'alotano sulla pressione arteriosa.

In casi rasi sono stati riferiti un aumento dei valori della funzionalità epatica, ittero (dovuto a un disturbo della funzionalità epatica o colestasi), epatite o necrosi epatica. Generalmente i sintomi regrediscono dopo la sospensione di labetalolo. Si sono manifestati sia dopo un trattamento breve sia dopo un trattamento prolungato.

Ai primi segni di compromissione epatica occorre effettuare esami di laboratorio appropriati. Qualora i valori di laboratorio evidenzino un danno epatico o il paziente sviluppi ittero, il trattamento con Trandate deve essere interrotto immediatamente e non può essere ripreso neppure in un momento successivo.

Se l'anamnesi di un paziente trattato con β-bloccanti indica gravi reazioni anafilattiche dovute a molteplici allergeni, è richiesta particolare cautela in caso di ri-esposizione a β-bloccanti. È possibile che tali pazienti non rispondano alla posologia dell'adrenalina usata abitualmente nel trattamento di reazioni allergiche.

Trandate deve essere usato con cautela in pazienti con malattie vascolari periferiche, poiché può subentrare un'esacerbazione dei sintomi in atto.

La posologia di Trandate deve essere ridotta in pazienti che sviluppano una bradicardia sintomatica.

A causa di un aumentato tempo di conduzione AV dei β-bloccanti, Trandate deve essere usato con cautela in pazienti con blocco AV di 1° grado.

Come altri β-bloccanti, nei pazienti diabetici Trandate può mascherare i sintomi di un ipertiroidismo e di un'ipoglicemia.

Qualora i pazienti già in trattamento con labetalolo necessitino in via aggiuntiva di una terapia con adrenalina, la dose di adrenalina deve essere ridotta, poiché la somministrazione concomitante di labetalolo e adrenalina può provocare bradicardia e ipertensione (vedere «Interazioni»).

In pazienti con feocromocitoma labetalolo potrebbe essere somministrato solo dopo aver raggiunto un blocco adeguato degli alfa-recettori.

Compresse

Durante la terapia con β-bloccanti sono stati riferiti casi di eruzioni cutanee e/o occhi secchi. L'incidenza di casi segnalati è minima e nella maggioranza dei casi i sintomi sono scomparsi in seguito all'interruzione della terapia. Qualora non sia possibile trovare altre spiegazioni per l'insorgenza di queste reazioni, occorre considerare una sospensione graduale del medicamento.

In pazienti con compromissione della funzionalità epatica Trandate deve essere usato con cautela, poiché in questo gruppo di pazienti labetalolo viene metabolizzato più lentamente rispetto a soggetti sani. Possono essere necessarie dosi più basse (vedere «Posologia / impiego»).

Soluzione iniettabile

Trandate può mascherare le reazioni di compensazione fisiologiche a un'emorragia improvvisa (tachicardia e vasocostrizione). Pertanto, se utilizzato nel corso di interventi chirurgici, occorre un attento monitoraggio di eventuali perdite di sangue.

In pazienti con compromissione della funzionalità epatica Trandate deve essere usato con cautela, poiché in questo gruppo di pazienti labetalolo viene metabolizzato più lentamente rispetto a soggetti sani.

In alcuni pazienti in trattamento corrente con tamsulosina o precedentemente trattati con questo medicamento è stata osservata l'insorgenza di iride a bandiera intraoperatoria (IFIS, una variante della sindrome della pupilla piccola) nell'ambito di un intervento di cataratta. Sono state ricevute segnalazioni isolate anche con altri bloccanti dei recettori alfa-1 adrenergici e non può essere esclusa la possibilità di un effetto di classe. Poiché l'IFIS potrebbe portare a un aumento delle complicanze procedurali durante interventi di cataratta, si deve informare il chirurgo oftalmico prima dell'intervento chirurgico se sono stati utilizzati o si utilizzano bloccanti dei recettori alfa-1 adrenergici.

Interazioni

In linea generale, i β-bloccanti non devono essere somministrati assieme ai seguenti medicamenti: antiaritmici di classe I (come chinidina e sostanze simili alla chinidina, lidocaina e sostanze simili alla lidocaina) e di classe IV (calcio-antagonisti del tipo di verapamil).

L'assunzione concomitante di antidepressivi triciclici può portare a un'insorgenza più frequente di tremore.

La cimetidina può aumentare la biodisponibilità di labetalolo in caso di assunzione orale.

Gli inibitori della sintesi delle prostaglandine come ibuprofene e indometacina possono ridurre l'azione antipertensiva di labetalolo. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante con inibitori della sintesi delle prostaglandine (ad es. NSAID) l'azione antipertensiva di Trandate può essere ridotta, il che può rendere necessario un aggiustamento della posologia.

È stato dimostrato che labetalolo riduce l'assorbimento dei radioisotopi della MIBG (metaiodobenzilguanidina). Pertanto occorre interpretare con cautela i risultati della scintigrafia con MIBG.

La somministrazione di labetalolo può potenziare l'effetto di riduzione della frequenza cardiaca della digossina.

La somministrazione concomitante di labetalolo con adrenalina può causare bradicardia e ipertensione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza/Allattamento

Benché in studi controllati sugli animali non siano stati dimostrati effetti teratogeni, per l'utilizzo di Trandate nel primo trimestre di gravidanza si raccomanda cautela.

Poiché nell'essere umano labetalolo oltrepassa la barriera placentare, occorre considerare le possibili conseguenze di un blocco con α- e β-bloccanti sul feto e sul nascituro. In rari casi sono state riferite bradicardia perinatale e neonatale, ipotensione, depressione respiratoria, ipoglicemia e ipotermia. In taluni casi questi sintomi si sono presentati uno o due giorni dopo la nascita.

Trandate è escreto nel latte materno in quantità minime (ca. 0,004% della dose materna). In casi molto rari nei neonati allattati al seno sono stati segnalati eventi indesiderati (morte improvvisa del lattante, diarrea, ipoglicemia), ma il nesso causale non è noto. Pertanto Trandate non deve essere prescritto a donne in allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Trandate può compromettere la capacità di reazione del paziente alla guida di veicoli o durante l'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

Per questo medicamento non sono disponibili nuovi dati clinici per l'indicazione degli effetti indesiderati in base alla Classificazione sistemica organica e alla frequenza assoluta. L'insorgenza viene definita come «molto comune»(>1/10), «comune» (>1/100 e <1/10), «non comune» (>1/1000 e <1/100), «raro» (>1/10'000 e <1/1000), «molto raro» (<1/10'000).

Gli effetti indesiderati contrassegnati con l'asterisco (*) hanno carattere solo transitorio e insorgono perlopiù nelle prime settimane di trattamento.

Compresse

Sistema immunitario

Molto comune: positività agli anticorpi antinucleo dipendenti dalla malattia

Comune: reazioni di ipersensibilità.

Molto raro: lupus eritematoso sistemico.

Le reazioni di ipersensibilità si manifestano come eruzioni cutanee (psoriasiformi, reversibili), prurito e dispnea nonché molto raramente come edema di Quincke e febbre.

Disturbi psichiatrici

Non comune: umore depresso*.

Sistema nervoso

Non comune: capogiri*, cefalea*, formicolio del cuoio capelluto*.

Molto raro: tremore durante la gravidanza.

Occhi

Comune: offuscamento della vista.

Molto raro: occhi secchi.

Non è stato possibile associare a Trandate in maniera assolutamente univoca le segnalazioni di offuscamento della vista.

Cuore

Comune: insufficienza cardiaca congestizia.

Raro: bradicardia.

Molto raro: blocco cardiaco.

Apparato vascolare

Comune: ipotensione ortostatica*.

Molto raro: esacerbazione dei sintomi della sindrome di Raynaud.

L'ipotensione ortostatica è più frequente a dosi molto elevate o qualora la dose iniziale sia troppo alta e/o l'incremento della dose sia troppo rapido.

Organi respiratori

Comune: congestione nasale*.

Non comune: broncospasmi.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea.

Non comune: vomito, dolori epigastrici.

Apparato epatobiliare

Comune: valori della funzionalità epatica aumentati.

Molto raro: necrosi epatica, epatite, ittero (di natura epatocellulare e colestatica).

Gli effetti indesiderati a carico del fegato sono generalmente reversibili con la sospensione di Trandate.

Cute

Non comune: sudorazione*.

Sistema muscoloscheletrico

Non comune: crampi.

Molto raro: miopatia tossica.

Sono stati segnalati crampi, ma non è stato possibile associarli in maniera assolutamente univoca a Trandate.

Reni e vie urinarie

Comune: dolore alla minzione.

Molto raro: ritenzione urinaria acuta.

Apparato riproduttivo e mammella

Non comune: problemi di eiaculazione.

Comune: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e reazioni in sede di somministrazione

Comune: letargia*.

Molto raro: edemi alle caviglie*.

Soluzione iniettabile

Sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità.

Le reazioni di ipersensibilità si manifestano come eruzioni cutanee (psoriasiformi, reversibili), prurito e dispnea nonché molto raramente come edema di Quincke e febbre*.

Cuore

Comune: insufficienza cardiaca congestizia.

Raro: bradicardia.

Molto raro: blocco cardiaco.

Apparato vascolare

Comune: ipotensione ortostatica*.

Molto raro: esacerbazione dei sintomi della sindrome di Raynaud.

L'ipotensione ortostatica è più frequente a dosi molto elevate o qualora la dose iniziale sia troppo alta e/o l'incremento della dose sia troppo rapido.

Organi respiratori

Comune: congestione nasale*.

Non comune: broncospasmi.

Apparato epatobiliare

Comune: valori della funzionalità epatica aumentati.

Molto raro: necrosi epatica, epatite, ittero (di natura epatocellulare e colestatica).

Gli effetti indesiderati a carico del fegato sono generalmente reversibili con la sospensione di Trandate.

Apparato riproduttivo e mammella

Comune: disfunzione erettile.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio Trandate può determinare un forte crollo della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca. Il paziente viene fatto sdraiare sollevandogli le gambe e gli si somministrano subito 3 mg di atropina e.v. Dopo un sovradosaggio di Trandate compresse l'iter successivo deve essere scelto in base all'indicazione clinica o secondo la raccomandazione del centro tossicologico nazionale.

In caso di insufficienza cardiaca vanno somministrati glicosidi e un diuretico, in caso di broncospasmo la forma inalatoria di un β₂-simpaticomimetico come salbutamolo.

I dati a oggi noti su un sovradosaggio massiccio di Trandate nell'essere umano sono limitati, ma occorre attendersi intensi disturbi cardiovascolari. La bradicardia può essere limitata con atropina. Qualora siano necessarie ulteriori misure per il mantenimento di una sufficiente funzione circolatoria, occorre preferire la noradrenalina e.v. all'isoprenalina. Nei test effettuati presso i laboratori di ricerca di Glaxo Research & Development Ltd. sul sovradosaggio di Trandate nei cani la noradrenalina è infatti risultata più efficace dell'isoprenalina per il ripristino della funzione circolatoria.

Nell'essere umano la dose consigliata è di 5-10 µg di noradrenalina all'inizio dell'iniezione endovenosa, da ripetere al bisogno in base alla reazione del paziente. In alternativa è anche possibile somministrare un'infusione endovenosa di 5 µg di noradrenalina al minuto fino a ottenere un risultato soddisfacente.

In caso di massiccio sovradosaggio è da preferire possibilmente il glucagone e.v.: a un bolo iniziale di 5-10 mg di glucagone (in soluzione fisiologica o con glucosio) deve seguire un'infusione di 5 mg/h.

A seguito di sovradosaggio orale massivo di labetalolo è stata riferita insufficienza renale con oliguria. In un caso l'insufficienza renale potrebbe essere peggiorata a seguito della somministrazione di dopamina per aumentare la pressione arteriosa.

L'emodialisi elimina dal plasma una percentuale di labetalolo inferiore all'1%.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: C07AG01

Meccanismo d'azione

Trandate possiede proprietà sia α- sia β-bloccanti. Trandate abbassa la pressione arteriosa bloccando i recettori α-adrenergici nelle arteriole periferiche (vasodilatazione), il che riduce la resistenza periferica. Al contempo, Trandate blocca i recettori β-adrenergici (beta-blocco). Questo blocco dei β-recettori protegge il cuore da un'azione riflessa del simpatico, come quella che può provocare una vasodilatazione periferica da α-blocco. In tal modo il calo pressorio viene ottenuto senza stimolazione cardiaca. Labetalolo possiede una minima attività β-simpaticomimetica intrinseca.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'assorbimento di labetalolo dopo somministrazione orale è rapido, normalmente il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto entro 2 ore.

Distribuzione

Il legame con le proteine è del 50% circa.

Metabolismo

Sussiste un significativo effetto di first-pass epatico con una biodisponibilità del 25% circa.

Eliminazione

L'emivita di eliminazione di labetalolo è di circa 4 ore (leggermente inferiore durante la gravidanza). Labetalolo e i suoi metaboliti vengono escreti rapidamente sia per via fecale sia per via urinaria. Il 55-60% di labetalolo viene escreto in forma metabolizzata (principalmente coniugati glucuronidati) entro 24 ore dalla somministrazione orale e meno del 4% in forma libera con l'urina. La normale frazione extrarenale della dose Q₀ è di 0,95.

La clearance plasmatica totale di labetalolo dopo infusione endovenosa è di 15-37 ml/min/kg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Gravidanza/Passaggio nella placenta: Il rapporto tra la concentrazione di labetalolo nel sangue cordonale del neonato e la concentrazione nel sangue della madre è di 0,5-0,8.

Allattamento Nel latte materno è presente il 22-45% del livello ematico di labetalolo della madre.

Negli studi sugli animali solo minime quantità del principio attivo attraversano la barriera ematoencefalica.

Compromissione della funzionalità epatica: Labetalolo per via orale sottostà a un metabolismo di first-pass significativo ma variabile. In uno studio su 10 pazienti con cirrosi documentata in anamnesi l'esposizione a labetalolo per via orale è risultata di circa tre volte superiore a quella di controlli sani. La variabilità interindividuale è risultata elevata sia nei pazienti sia nei controlli (circa 2,5 volte). I pazienti con compromissione della funzionalità epatica possono necessitare di dosi più basse di Trandate compresse (vedere «Posologia / impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dati preclinici

Mutagenicità: negli studi condotti in vitro e in vivo non sono emerse evidenze di mutagenicità.

Cancerogenicità: negli studi a lungo termine su topi e ratti non sono stati dimostrati effetti cancerogeni di labetalolo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Trandate soluzione iniettabile non deve essere miscelato con una soluzione contenente bicarbonato di sodio.

Tuttavia, Trandate soluzione iniettabile è compatibile con NaCl 0,9%, glucosio 5% e miscele di NaCI e glucosio nonché soluzione Ringer, soluzione Ringer lattato, miscele di Ringer e Ringer lattato con glucosio.

Influenza sui metodi diagnostici

Labetalolo diventa fluorescente in soluzione alcalina con una lunghezza d'onda di 334 nm e 412 nm e può pertanto alterare i dosaggi di determinate sostanze fluorescenti (ad es. catecolamina).

La presenza di metaboliti di labetalolo nell'urina può portare a valori falsamente aumentati delle catecolamine, della metanefrina, della normetanefrina e dell'acido vanillilmandelico se si utilizzano procedure di test fotometriche o fluorimetriche.

Nella valutazione di pazienti trattati con labetalolo nei quali si sospetta un feocromocitoma si deve impiegare un metodo di misurazione specifico per la determinazione dei valori di catecolamina, come ad es. la HPLC.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Compresse: conservare a temperature non superiori a 30° C e fuori dalla portata dei bambini.

Soluzione iniettabile: conservare a temperature non superiori a 30° C e al riparo dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Soluzione iniettabile: le miscele inutilizzate devono essere gettate dopo 24 ore.

Numero dell'omologazione

41530, 41529 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stato dell'informazione

Maggio 2010.

Composition

Principe actif: Labetaloli hydrochloridum.

Excipients

Comprimés: Color.: E 110 (jaune orangé S), Excipiens pro compresso.

Ampoules: Aqua ad iniectabilia q.s. ad solutionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 100 mg et 200 mg.

Ampoules à 100 mg/20 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Comprimés

Hypertension sous toutes ses formes et de tout degré de gravité.

Trandate est en général capable de contrôler à lui seul une hypertension. Toutefois, l'administration simultanée d'un autre antihypertenseur peut accroître l'effet global. S'il le faut, Trandate peut être utilisé en association avec un diurétique.

Solution injectable

Cette présentation est indiquée lorsqu'une réduction rapide de la tension artérielle est requise, notamment lors d'hypertension sévère, immédiatement après la phase aiguë d'un infarctus du myocarde ou pour obtenir une hypotension contrôlée lors d'interventions chirurgicales.

Posologie/Mode d’emploi

Comprimés

Avaler les comprimés sans les croquer, avec un peu de liquide, autant que possible après les repas.

Adultes

Posologie initiale: 200 mg 2×/j. Ajustement de la dose: Si la baisse tensionnelle est insuffisante, augmenter cette posologie 2 semaines plus tard par paliers de 200 mg/j. Dans la plupart des cas, 200 mg 2–3×/j suffisent à contrôler l'hypertension. La dose maximale est de 2400 mg/j.

Lorsque c'est souhaitable, par exemple chez les patients de faible poids, le traitement peut aussi être instauré à la posologie de 100 mg 2–3×/j. Si le contrôle tensionnel est toujours insuffisant au bout de 2 semaines, doubler la dose initiale.

En cas de passage du Trandate parentéral au Trandate oral, la posologie initiale de ce dernier doit être de 100 mg 2×/j.

Un effet additif est probable en cas de prise simultanée de Trandate comprimés et d'un autre antihypertenseur, par exemple d'un diurétique ou de la méthyldopa. Lors du passage d'un autre antihypertenseur au Trandate, ce dernier sera administré initialement à la posologie de 100 mg 2×/j et la médication antérieure réduite progressivement. Eviter d'arrêter brusquement un β-bloquant ou la clonidine.

Patients âgés: La dose initiale usuelle d'un traitement antihypertenseur oral avec les comprimés Trandate est de 2× par jour 100 mg. Un contrôle satisfaisant de la tension peut être éventuellement obtenu avec une dose de maintien plus faible que chez les patients plus jeunes.

Insuffisance hépatique: Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, des doses plus faibles de comprimés de Trandate peuvent être requises (voir «Mises en garde et précautions»).

Solution injectable

La solution injectable de Trandate est destinée à l'administration intraveineuse en milieu hospitalier. Pendant l'administration, le patient sera couché en position dorsale ou latérale gauche. Il ne lui sera pas permis de se lever durant les 3 heures qui suivent l'administration intraveineuse (risque de chute tensionnelle orthostatique).

Posologie

Adultes

Injections i.v.

Urgences de l'hypertension artérielle sévère: Si une baisse tensionnelle rapide est absolument nécessaire, administrer 50 mg de Trandate en injection intraveineuse lente (1 minute au minimum). Au besoin, réinjecter la même dose toutes les 5 minutes jusqu'à l'obtention d'un résultat satisfaisant, mais sans dépasser une dose globale de 200 mg. L'effet maximal se manifeste généralement 5 minutes après l'injection; la durée d'action effective est habituellement de 6 heures environ et peut même se prolonger jusqu'à 18 heures.

Perfusion

Trandate peut aussi être administré en perfusion intraveineuse continue. Pour ce faire, diluer le contenu de 2 ampoules (200 mg de Trandate) dans 160 ml d'un soluté compatible (cf. «Remarques particulières: Incompatibilités»). La solution ainsi obtenue contient 1 mg de Trandate par millilitre. Elle sera administrée à l'aide d'un dispositif à perfusion pour enfants auquel on aura raccordé une burette de mesure de 50 ml pour permettre un dosage plus précis.

Hypertension non liée à la grossesse

La vitesse de perfusion devrait être à peu près de 2 mg/minute (2 ml de solution).

Après obtention d'un résultat satisfaisant, interrompre la perfusion. La posologie efficace se situe entre 50 et 200 mg selon la sévérité de l'hypertension. Dans la plupart des cas, une dose de 200 mg suffit amplement mais, exceptionnellement, une dose de 300 mg peut se révéler nécessaire, notamment chez les patients atteints de phéochromocytome. Le médecin peut être amené à ajuster la vitesse de perfusion selon la réaction du patient au médicament.

Hypertension liée à la grossesse

La vitesse de perfusion initiale est de 20 mg/h; on peut ensuite doubler cette dose toutes les 30 minutes jusqu'à l'obtention d'une baisse tensionnelle suffisante ou jusqu'à une dose de 160 mg/h (voir aussi «Grossesse»).

Crises hypertensives après un infarctus du myocarde aigu

Instituer la perfusion à la dose de 15 mg/h, puis l'augmenter par paliers, en fonction des résultats obtenus, jusqu'à un maximum de 120 mg/h.

Hypotension contrôlée pendant les interventions chirurgicales

Dans cette indication, la dose initiale est de 10–20 mg i.v. en 30 secondes. Chez les sujets jeunes et dans les anesthésies sans halothane, la posologie sera un peu plus élevée (25–30 mg). L'halothane renforce l'effet antihypertenseur du Trandate; c'est pourquoi la concentration d'halothane ne doit pas excéder 1 à 1,5%. Si l'on n'obtient pas la baisse tensionnelle escomptée en l'espace de 5 minutes, on peut encore administrer 5–10 mg de Trandate jusqu'à l'apparition de l'effet souhaité.

Après l'injection de 20–25 mg de Trandate, l'effet antihypertenseur persiste une cinquantaine de minutes en moyenne. La baisse tensionnelle est rapidement réversible par l'arrêt de l'administration d'halothane et d'une injection i.v. de 0,6 mg d'atropine. Il est à noter que la ventilation en pression positive intermittente (IPPV) peut encore renforcer l'effet antihypertenseur du Trandate et/ou de l'halothane.

Surveillance

La tension artérielle sera surveillée en permanence tout au long de la perfusion à l'aide d'un moniteur. Le monitorage de l'activité cardiaque est également conseillé après l'injection et pendant la perfusion. Dans la plupart des cas, on note une légère diminution de la fréquence cardiaque, mais une bradycardie sévère est rare et peut être levée par l'injection intraveineuse de 1 à 2 mg d'atropine. Une surveillance rigoureuse de la fonction pulmonaire s'impose en cas d'insuffisance respiratoire présumée ou avérée.

Traitement d'entretien

Dès l'obtention d'une baisse tensionnelle adéquate, on peut poursuivre le traitement en passant aux comprimés de Trandate (cf. plus haut sous «Comprimés»).

Enfants et adolescents

L'expérience clinique est insuffisante pour recommander l'utilisation de Trandate chez les enfants et les adolescents.

Posologies spéciales

Insuffisance rénale

En général, une diminution de la posologie de Trandate est superflue chez l'insuffisant rénal; en revanche, il importe de dépister avec soin d'éventuels effets indésirables pouvant survenir.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au labétalol ou à l'un des excipients de Trandate. Bloc auriculo-ventriculaire du deuxième et du troisième degré, choc cardiogénique et autres états s'accompagnant d'une hypotension marquée et persistante ou d'une bradycardie sévère. Il ne faut pas utiliser de β-bloquants, même ceux qui sont apparemment cardiosélectifs, s'il y a des antécédents d'asthme ou de broncho-pneumopathie obstructive.

Si la vasoconstriction périphérique est indicative d'un faible débit cardiaque, Trandate ne doit pas être utilisé pour maîtriser les crises hypertensives consécutives à un infarctus du myocarde aigu.

Mises en garde et précautions

Une précaution particulière est indiquée chez les patients souffrant de défaillance cardiaque ou d'insuffisance cardiaque gauche. En cas d'insuffisance cardiaque, il convient de traiter cette affection de façon appropriée avant d'instaurer le traitement au Trandate.

L'interruption brusque du traitement β-bloquant est à éviter, surtout en cas d'ischémie myocardique. Trandate doit être arrêté progressivement, en réduisant les doses par paliers.

Il n'est pas nécessaire d'interrompre l'administration de Trandate avant de pratiquer une narcose, mais le patient recevra au préalable une injection intraveineuse d'atropine. Trandate renforce l'action de l'halothane sur la tension artérielle.

Les effets suivants ont été observés dans quelques cas isolés après un traitement à court terme ou à long terme: élévation des paramètres de la fonction hépatique, ictère (dû à une perturbation de la fonction hépatique ou à une cholestase), hépatite, nécrose hépatique. Dans la plupart des cas, ces troubles ont régressé spontanément après l'arrêt du labétalol.

Il est impératif de procéder aux examens de laboratoire appropriés dès les premiers signes d'une altération de la fonction hépatique. Si les résultats révèlent une atteinte hépatique ou si un ictère apparaît, il y a lieu d'arrêter Trandate immédiatement et définitivement.

Si un patient traité par des β-bloquants a des antécédents de réactions anaphylactiques sévères dues aux allergènes les plus divers, il faut être particulièrement prudent lors d'une réexposition aux β-bloquants. Ces patients pourraient être insensibles aux doses d'adrénaline administrées habituellement pour le traitement des réactions allergiques.

En cas de vasculopathie périphérique, il faut utiliser Trandate avec prudence, car une aggravation des symptômes est possible.

S'il apparaît une bradycardie symptomatique, il faut réduire la posologie de Trandate.

Etant donné que les β-bloquants ont un effet dromotrope négatif sur la conduction auriculo-ventriculaire, il faut utiliser Trandate avec prudence en cas de bloc auriculo-ventriculaire du premier degré.

Comme les autres β-bloquants, Trandate peut masquer les symptômes d'hyperthyroïdie et ceux d'hypoglycémie chez les diabétiques.

Si des patients recevant déjà du labétalol requièrent en plus un traitement par l'adrénaline, il faut réduire la dose d'adrénaline car l'administration simultanée de labétalol et d'adrénaline peut provoquer une bradycardie et une hypertension (voir «Interactions»).

Chez les patients atteints d'un phéochromocytome, le labétalol ne pourrait être administré qu'après l'obtention d'un blocage adéquat des récepteurs alpha adrénergiques.

Comprimés

On a décrit des éruptions cutanées et/ou une sécheresse oculaire sous traitement par des β-bloquants. L'incidence des cas signalés est faible et, dans la majorité des cas, les symptômes ont disparu après l'arrêt du traitement. Quand on ne trouve aucune autre explication à l'apparition de ces phénomènes, il faut envisager l'arrêt progressif du traitement.

En cas de perturbation de la fonction hépatique, il faut utiliser Trandate avec prudence étant donné que chez ces patients le labétalol est métabolisé plus lentement que chez des sujets sains. Des doses plus faibles peuvent être requises (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Solution injectable

Trandate risque de masquer les réactions physiologiques compensatrices du corps à une hémorragie soudaine (tachycardie et vasoconstriction). Par conséquent, il s'agit de surveiller attentivement d'éventuelles pertes sanguines, pendant toute intervention.

Trandate doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une insuffisance hépatique, étant donné que la métabolisation du labétalol dans ce groupe de patients se trouve ralentie par rapport à celle constatée chez les sujets sains.

La survenue en cours d'opération d'un Floppy Iris Syndrom (IFIS, une variante du Small Pupil Syndrom) a été observée dans le cadre d'une opération de la cataracte chez quelques patients qui étaient alors traités avec la tamsulosine ou qui avaient reçu auparavant ce médicament. Des rapports isolés sont également parvenus avec d'autres bloqueurs des récepteurs adrénergiques alpha-1 et l'on ne peut exclure la possibilité d'un effet de classe. L'IFIS pouvant entraîner davantage de complications dues à l'opération lors d'opérations de la cataracte, on informera avant l'intervention le chirurgien ophtalmologiste de l'existence d'un traitement en cours ou antérieur par des bloqueurs des récepteurs adrénergiques alpha-1.

Interactions

Les β-bloquants ne doivent pas être administrés en même temps que les médicaments suivants: antiarrythmiques de la classe I (tels que la quinidine et analogues, la lidocaïne et analogues) et antiarrythmiques de la classe IV (antagoniste du calcium de type vérapamil).

La prise simultanée d'antidépresseurs tricycliques peut se traduire par une fréquence accrue de trémor.

La cimétidine peut augmenter la biodisponibilité du labétalol administré par voie orale.

Les inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines tels que l'ibuprofène et l'indométacine peuvent diminuer l'effet antihypertenseur du labétalol. Ainsi, l'effet antihypertenseur de Trandate peut être diminué lors de l'administration simultanée d'inhibiteurs de la synthèse des prostaglandines (par exemple des AINS), ce qui peut exiger un ajustement de la dose.

Il est établi que le labétalol diminue la fixation des radio-isotopes de type MIBG (métaiodobenzylguanidine). Il faut donc interpréter avec prudence les résultats des scintigraphies effectuées avec de la MIBG.

L'effet chronotrope négatif de la digoxine peut être accentué par l'administration de labétalol.

L'administration concomitante de labétalol et d'adrénaline peut provoquer une bradycardie et une hypertension (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Bien que les études contrôlées menées chez l'animal n'aient pas montré d'effets tératogènes, Trandate ne devrait être utilisé pendant le premier trimestre de la grossesse qu'avec prudence.

Chez la femme, le labétalol franchit la barrière placentaire; il faut donc tenir compte des conséquences possibles d'un blocage des récepteurs α- et β-adrénergiques sur le foetus et le nouveau-né. Dans de rares cas, on a signalé, en période périnatale et néonatale, une bradycardie, une hypotension, une dépression respiratoire, une hypoglycémie et une hypothermie. Ces symptômes sont quelquefois apparus un ou deux jours après la naissance.

Trandate passe en petites quantités dans le lait maternel (env. 0,004% de la dose maternelle). Dans de très rares cas, des effets indésirables chez le nouveau-né allaité (mort subite du nouveau né, diarrhée, hypoglycémie) ont été rapportés. Le lien de causalité n'est cependant pas connu. Trandate ne devrait de ce fait pas être prescrit aux mères qui allaitent.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Trandate peut avoir une certaine influence sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Il n'existe pas de nouvelle documentation clinique concernant la classification des effets indésirables en fonction de leur fréquence absolue et de leur classe organique. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquentes >1/10, fréquentes >1/100 et <1/10, occasionnelles >1/1000 et <1/100, rares >1/10'000 et <1/1000 et enfin très rares <1/10'000.

Les effets indésirables signalés par un astérisque (*) ne sont que transitoires et surviennent le plus souvent pendant les premières semaines de traitement.

Comprimés

Système immunitaire

Très fréquents: Apparition d'anticorps antinucléaires, sans maladie clinique.

Fréquents: Réactions d'hypersensibilité.

Très rares: Lupus érythémateux disséminé.

Les réactions d'hypersensibilité se manifestent par des éruptions cutanées (éruptions cutanées psoriasiformes, réversibles), un prurit et une dyspnée et, très rarement, par un oedème de Quincke et de la fièvre.

Troubles psychiatriques

Occasionnels: Humeur dépressive*.

Système nerveux

Occasionnels: Vertiges*, céphalées*, fourmillements du cuir chevelu*.

Très rares: Tremblement pendant la grossesse.

Yeux

Fréquents: Vision floue.

Très rare: Sécheresse oculaire.

Les phénomènes de vision floue n'ont pas pu être formellement imputés à Trandate.

Coeur

Fréquents: Insuffisance cardiaque congestive.

Rares: Bradycardie.

Très rares: Bloc cardiaque.

Vaisseaux

Fréquents: Hypotension orthostatique*.

Très rares: Exacerbation des symptômes de syndrome de Raynaud.

La fréquence de l'hypotension orthostatique est accrue avec les doses très fortes ou si la dose initiale est trop élevée et/ou l'augmentation de la dose trop rapide.

Appareil respiratoire

Fréquents: Obstruction nasale*.

Occasionnels: Bronchospasmes.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents: Nausées.

Occasionnels: Vomissements, douleurs épigastriques.

Foie et bile

Fréquents: Augmentation du taux des paramètres hépatiques.

Très rares: Nécrose hépatique, hépatite, ictère (de nature hépatocellulaire et cholestatique).

En général, les effets secondaires hépatiques disparaissent après l'arrêt du traitement par Trandate.

Peau

Occasionnels: Sueurs*.

Appareil musculo-squelettique

Occasionnels: Crampes.

Très rares: Myopathie toxique.

On a signalé des crampes, mais celles-ci n'ont pas pu être formellement imputées à Trandate.

Reins et voies urinaires

Fréquents: Troubles mictionnels.

Très rares: Rétention urinaire aiguë.

Appareil génital et seins

Occasionnels: Problèmes d'éjaculation.

Fréquents: Dysfonctionnement érectile.

Troubles généraux et réactions au site d'administration

Fréquents: Léthargie*.

Très rares: Oedème des chevilles*.

Solution injectable

Système immunitaire

Fréquents: Réactions d'hypersensibilité.

Les réactions d'hypersensibilité se manifestent par des éruptions cutanées (éruptions cutanées psoriasiformes, réversibles), un prurit et une dyspnée et, très rarement, par un oedème de Quincke et de la fièvre*.

Coeur

Fréquents: Insuffisance cardiaque congestive.

Rares: Bradycardie.

Très rares: Bloc cardiaque.

Vaisseaux

Fréquents: Hypotension orthostatique*.

Très rares: Exacerbation des symptômes de syndrome de Raynaud.

La fréquence de l'hypotension orthostatique est accrue avec les doses très fortes ou si la dose initiale est trop élevée et/ou l'augmentation de la dose trop rapide.

Appareil respiratoire

Fréquents: Obstruction nasale*.

Occasionnels: Bronchospasmes.

Foie et bile

Fréquents: Augmentation du taux des paramètres de la fonction hépatique.

Très rares: Nécrose hépatique, hépatite, ictère (de nature hépatocellulaire et cholestatique).

En général, les effets secondaires hépatiques disparaissent après l'arrêt du traitement par Trandate.

Appareil génital et seins

Fréquents: Dysfonctionnement érectile.

Surdosage

Le surdosage peut entraîner une hypotension et une bradycardie marquées. Coucher le patient sur le dos, les jambes surélevées, et lui administrer tout de suite 3 mg d'atropine par voie intraveineuse. Après un surdosage de comprimés de Trandate, il s'agit d'adapter la poursuite du traitement en fonction de l'indication clinique ou selon les recommandations du centre toxicologique national.

En cas de défaillance cardiaque aiguë, administrer un glucoside cardiotonique et un diurétique, en cas de bronchospasme faire inhaler un stimulant β₂-adrénergique tel que le salbutamol.

Peu de données existent à ce jour en cas de surdosage massif chez l'homme; l'intoxication se traduirait probablement par de graves troubles cardiovasculaires. La bradycardie pourrait être atténuée par l'administration d'atropine. Si d'autres mesures devaient s'avérer nécessaires pour assurer une fonction cardiocirculatoire suffisante, il y aurait lieu d'accorder la préférence à la noradrénaline i.v. plutôt qu'à l'isoprénaline. Les expériences effectuées sur des chiens dans les laboratoires de recherche de Glaxo Research & Development Ltd. ont en effet montré que la noradrénaline est plus apte que l'isoprénaline à rétablir la fonction circulatoire après le surdosage de Trandate.

Chez l'homme, la dose initiale recommandée est de 5–10 µg de noradrénaline en injection intraveineuse, à renouveler en cas de réaction insuffisante. On peut aussi administrer la noradrénaline en perfusion intraveineuse à la dose de 5 µg/min jusqu'à l'obtention d'un résultat satisfaisant.

Lors d'un surdosage massif, le glucagon i.v. peut se révéler préférable: injection en bolus de 5–10 mg (dans du glucose ou du NaCl), suivie d'une perfusion de 5 mg/h.

Une insuffisance rénale aiguë par oligurie a été observée après l'absorption orale de très fortes doses de labétalol. Dans l'un des cas, la défaillance des fonctions rénales pourrait avoir été aggravée par la dopamine administrée pour faire remonter la tension.

L'hémodialyse élimine de la circulation moins de 1% du labétalol absorbé.

Propriétés/Effets

Code ATC: C07AG01

Mécanisme d'action

Trandate possède à la fois des propriétés α- et β-bloquantes. Il abaisse la tension artérielle par blocage des récepteurs α-adrénergiques au niveau des artérioles périphériques (vasodilatation); la résistance périphérique s'en trouve réduite. En même temps, Trandate bloque les récepteurs β-adrénergiques (bêtablocage), préservant ainsi le coeur d'une sympathicotonie réflexe, comme celle que peut provoquer une vasodilatation périphérique par blocage des récepteurs α. On obtient ainsi une baisse tensionnelle sans stimulation cardiaque. Le labétalol possède une faible activité intrinsèque β-sympathomimétique.

Pharmacocinétique

Absorption

Le labétalol administré par voie orale est rapidement absorbé et atteint généralement son pic sérique au bout de 2 heures.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 50%.

Métabolisme

Le labétalol est éliminé dans une forte proportion lors du premier passage hépatique, ce qui réduit sa biodisponibilité à quelque 25%.

Elimination

La demi-vie d'élimination est de 4 heures environ (un peu moins chez la femme enceinte). Le labétalol et ses métabolites sont excrétés rapidement par voie fécale et urinaire. Dans les 24 heures qui suivent l'administration orale, le labétalol est éliminé à concurrence de 55–60% sous forme métabolisée (glucuroconjugués essentiellement), moins de 4% étant retrouvés dans l'urine sous forme inchangée. La fraction extra-rénale normale de la dose Q₀ est de 0,95.

La clairance plasmatique totale du labétalol après perfusion intraveineuse est de 15–37 ml/min/kg.

Cinétique chez certains groupes de patients

Grossesse/Passage de la barrière placentaire: le rapport entre la concentration de labétalol dans le sang du cordon ombilical du nouveau-né et la concentration dans le sang de la mère est de 0,5–0,8.

Allaitement: La concentration de labétalol dans le lait maternel correspond à 22–45% de celle mesurée dans le sang de la mère.

L'expérimentation animale a démontré que la substance active ne franchit la barrière hémato-encéphalique qu'en faibles quantités.

Insuffisance hépatique: Administré par voie orale, le labétalol est soumis à un effet de premier passage significatif, mais variable. Dans une étude effectuée chez 10 patients présentant une cirrhose documentée dans l'anamnèse, l'exposition au labétalol administré par voie orale a été quasi triplée par rapport à des sujets de contrôle sains. La variabilité interindividuelle était élevée, tant chez les patients que chez les sujets de contrôle (environ 2,5 fois). Les patients souffrant d'une insuffisance rénale sont susceptibles d'avoir besoin de doses plus faibles de comprimés de Trandate (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

Mutagénicité: le labétolol n'a démontré aucun indice concernant des effets mutagènes dans des études in-vitro et in-vivo.

Effet carcinogène: le labétalol ne s'est pas révélé carcinogène dans des études à long terme, entreprises chez le rat et la souris.

Remarques particulières

Incompatibilités

Trandate en solution injectable ne doit pas être mélangé à une solution de bicarbonate de sodium.

Cependant, il est compatible avec les solutés suivants: NaCl 0,9%, glucose 5%, mélanges NaCl/glucose, soluté de Ringer, soluté de lactate de Ringer, mélanges Ringer/glucose et lactate de Ringer/glucose.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Le labétalol devenant fluorescent en solution alcaline à une longueur d'onde de 334 et 412 nm, il peut perturber les tests effectués avec certaines substances fluorescentes (p.ex. les catécholamines).

La présence de métabolites du labétalol dans l'urine peut entraîner des valeurs faussement élevées des catécholamines, de la métanéphrine, de la normétanéphrine et de l'acide vanilmandélique en cas d'utilisation de méthodes de mesure photométriques ou fluorimétriques.

Pour examiner les patients sous traitement au labétalol chez lesquels on soupçonne un phéochromocytome, il est recommandé d'utiliser une méthode de mesure spécifique pour le dosage des catécholamines, p.ex. la CLHP.

Conservation

Le médicament ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage

Comprimés: conserver au-dessous de 30 °C et hors de portée des enfants.

Solution injectable: conserver au-dessous de 30 °C et à l'abri de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Solution injectables: les mélanges non utilisés sont à jeter après 24 heures.

Numéro d’autorisation

41530, 41529 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Mise à jour de l’information

Mai 2010