Imurek Trockensubstanz 50mg Durchstechflasche buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff:

Filmtabletten und Lyophilisat: Azathioprinum [6-(1-Methyl-4-nitro-5-imidazolyl-thio)purin].

Hilfsstoffe:

Filmtabletten: Excip. pro compresso obducto.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 25 mg und 50 mg.

Lyophilisat: Durchstechflaschen zu 50 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

In Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen immunsuppressiven Substanzen und Behandlungen zur Verhütung der Abstossungsreaktion bei Transplantat-Empfängern.

Imurek kann allein oder häufiger in Kombination mit Kortikosteroiden und/oder anderen Behandlungen bei folgenden Krankheiten angewendet werden:

- Schwere primär chronische Polyarthritis

- Lupus erythematodes visceralis

- Dermatomyositis/Polymyositis

- Autoimmune chronisch-aktive Hepatitis

- Pemphigus vulgaris

- Periarteriitis nodosa

- Autoimmune hämolytische Anämie

- Chronisch-refraktäre idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)

Dosierung/Anwendung

Imurek sollte nur i.v. verwendet werden, wenn eine orale Anwendung unmöglich ist und ein Wechsel von der i.v. zur oralen Applikation sollte sobald als möglich vorgenommen werden.

In speziellen Situationen ist die medizinische Literatur zu konsultieren.

Imurek Filmtabletten werden am besten nach dem Essen mit Flüssigkeit eingenommen, um gastrointestinale Nebenwirkungen zu reduzieren.

Die Filmtabletten sollen nicht geteilt oder zerstossen werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Filmtabletten sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass allfällige Tablettenteilchen (z.B. bei einer Beschädigung einer Filmtablette) nicht eingeatmet werden und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommen. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Imurek Lyophilisat wird nach Rekonstitution und Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht, oder - wenn eine verdünnte Applikation nicht möglich ist - unverdünnt langsam intravenös injiziert. Zubereitung der Lösung und Verabreichung: siehe «Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung».

Übliche Dosierung

Bei Transplantationen (Erwachsene, Kinder und Jugendliche):

Abhängig vom Immunsuppressions-Schema wird einleitend eine Dosis von bis zu 5 mg/kg täglich entweder oral oder i.v., normalerweise als Einzeldosis gegeben. Die Erhaltungsdosis liegt zwischen 1-3 mg/kg täglich oral (i.v. sollte nur gegeben werden, wenn oral nicht möglich) und sollte der Klinik und den Blutbildwerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») angepasst werden. Es gibt Anhaltspunkte, dass Imurek wegen der Abstossungsgefahr als Dauertherapie, auch ganz niedrig dosiert, weitergeführt werden soll (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Karzinogenität»).

Bei anderen Erkrankungen (Erwachsene, Kinder und Jugendliche):

Im Allgemeinen ist die Initialdosierung 1-3 mg/kg täglich oral (als Einzelgabe oder verteilt auf 2 Gaben) und sollte dem klinischen Bild (erkennbar nach einigen Wochen) und den Blutbildwerten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») angepasst werden. Sobald ein klinischer Nutzen ersichtlich ist, ist Imurek in Schritten von 0,5 mg/kg auf die niedrigste noch wirksame Dosierung zu reduzieren. Sollte sich innerhalb von 3 Monaten keine Besserung abzeichnen, müsste eine weitere Therapie mit Imurek überdacht werden.

Erfahrungen bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei älteren Patienten oder bei Nieren- und/oder Leberinsuffizienz:

Die rasche Metabolisierung von Azathioprin lässt keine Beurteilung der Toxizität anhand der Plasmaspiegel zu. Daher gibt es keine speziellen Dosierungsempfehlungen für ältere Patienten und Patienten mit Nieren- und/ oder Leberinsuffizienz. Es sollten eine möglichst niedrige Dosierung gewählt und die hämatologischen Werte überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit der NUDT15-Variante:

Bei Patienten mit angeborenen, mutierten NUDT15-Gen besteht ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprinum -Toxizität Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduzierung erforderlich, insbesondere bei Patienten, die Träger einer homozygoten NUDT15-Variante sind Daher kann vor dem Beginn der Behandlung mit Azathioprin eine Genotypisierung zur Bestimmung NUDT15-Variante in Erwägung gezogen werden. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder einem der Hilfsstoffe von Imurek.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es bestehen potentielle Gefahren beim Gebrauch von Imurek und daher sollte es nur verwendet werden, wenn eine adäquate Kontrolle des Blutbildes möglich ist.

Das ganze Blutbild, inklusive Thrombozyten, sollte während der ersten 8 Wochen wöchentlich, bei hohen Dosen oder schwerer Nieren- und/oder Leberinsuffizienz häufiger, kontrolliert werden. Später sollte das Blutbild mindestens alle 3 Monate kontrolliert werden.

Die Patienten sollten sich bei einer Infektion, blauen Flecken, Blutungen oder anderen Zeichen einer Knochenmarkssuppression sofort beim behandelnden Arzt melden.

Es gibt Patienten mit einem angeborenen Mangel des Enzyms Thiopurinmethyltransferase (TPMT), die ungewöhnlich sensibel auf die myelosuppressive Wirkung von Azathioprin reagieren. Diese neigen dazu, nach Beginn der Behandlung mit Imurek eine schnell voranschreitende Myelosuppression zu entwickeln. Diese Nebenwirkung kann ebenfalls bei gleichzeitiger Gabe eines Arzneimittels, das die TPMT hemmt (wie z.B. Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin), auftreten (siehe «Interaktionen»). Zwar werden von einigen Labors Tests zur Bestimmung der TPMT-Aktivität angeboten, doch wurde bisher kein Nachweis erbracht, dass diese Tests alle Patienten mit einem Risiko von schweren Toxizitätserscheinungen erkennen können. Daher ist eine engmaschige Überwachung der Blutwerte auch weiterhin erforderlich.

Patienten mit der NUDT15-Variante

Bei Patienten mit angeborenem, mutiertem NUDT15-Gen besteht bei herkömmlichen Dosen einer Thiopurin-Therapie ein erhöhtes Risiko für eine schwere Azathioprinum -Toxizität, wie eine frühe Leukopenie und Alopezie. Bei diesen Patienten ist im Allgemeinen eine Dosisreduktion erforderlich, insbesondere bei den Patienten, die homozygote Träger der NUDT15-Variante sind (siehe «Dosierung und Anwendung»). Die Inzidenz von NUDT15 c.415C>T unterliegt einer ethnischen Variabilität von ca. 10% bei Ostasiaten, 4% bei hispanischer Bevölkerung, 0,2% bei Europäern und 0% bei Afrikanern. Eine engmaschige Überwachung der Blutwerte ist in jedem Fall erforderlich.

Begrenzte Hinweise deuten darauf hin, dass die Anwendung von Imurek bei Patienten mit Mangel an Hypoxanthin-Guanin-Phosphoribosyl-Transferase (Lesch-Nyhan-Syndrom) ungünstig ist. Angesichts des abnormen Stoffwechsels ist Imurek bei diesen Patienten nicht zu empfehlen.

Es wurden gelegentlich Überempfindlichkeitsreaktionen und Cholestase gemeldet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird angenommen, dass die Imidazolseitenkette verantwortlich ist für die Überempfindlichkeit und das 6-Mercaptopurin-Molekül für die Cholestase. Unverzügliches Absetzen von Azathioprin und unterstützende Massnahmen haben in fast allen Fällen zu einer Erholung geführt. Andere zugrunde liegende pathologische Zustände waren mitverantwortlich für die wenigen Todesfälle. Imurek sollte nach Auftreten eines solchen klinischen Symptoms endgültig abgesetzt werden.

Während einer Therapie mit Imurek durchgeführte Impfungen können aufgrund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.

Varicella zoster-Virusinfektion (siehe «Unerwünschte Wirkungen»): Infektionen mit einem Varicella zoster-Virus (VZV, Windpocken und Herpes zoster) können bei einer Verabreichung von Immunsuppressiva einen schwerwiegenden Verlauf nehmen. Vor Aufnahme einer Behandlung mit Immunsuppressiva sollte der Arzt überprüfen, ob die Vorgeschichte des Patienten eine VZV-Infektion enthält. Dies kann mit serologischen Tests überprüft werden. Patienten ohne früheren Kontakt mit diesem Virus sollten Kontakte mit Personen, die an Windpocken oder einer Herpes zoster-Infektion erkrankt sind, meiden. Besondere Vorsicht ist geboten, falls der Patient bereits früher dem VZV exponiert war. Damit er nicht an Windpocken oder einer Herpes zoster-Infektion erkrankt, kann eine passive Immunisierung mit Varicella-zoster-Immunglobulin (VZIG) in Erwägung gezogen werden. Falls der Patient an einer VZV-Infektion leidet, sollten geeignete Massnahmen eingeleitet werden, unter anderem eine antivirale Therapie mit unterstützender Pflegebehandlung.

Bei Trägern des Hepatitis-B-Virus (Patienten, bei welchen das Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg] über mehr als sechs Monate nachgewiesen werden konnte) oder bei Patienten mit dokumentierter früherer HBV-Infektion, die Immunsuppressiva erhalten haben, besteht ein Risiko für die Reaktivierung der HBV-Replikation mit asymptomatischem Anstieg von HBV-DNA im Serum und ALT-Gehalt. Nationale Richtlinien können einbezogen werden, einschliesslich einer prophylaktischen Therapie mit oralen anti HBV-Arzneimitteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Progressive multifokale Leukoencephalopathie (PML), eine opportunistische Infektionskrankheit hervorgerufen durch das JC-Virus (John Cunningham virus) wurde bei Patienten gemeldet, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva erhalten haben. Die Immunosuppression-Therapie sollte bei den ersten Zeichen oder Symptome von PML unterbrochen und eine geeignete Evaluierung zur Erstellung einer Diagnose vorgenommen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Fertilität: Die Behebung der chronisch progressiven Niereninsuffizienz durch die Transplantation und die Verwendung von Imurek wird begleitet durch eine gesteigerte Fertilität beim männlichen und beim weiblichen Transplantat-Empfänger und es besteht die Möglichkeit einer Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Mutagenität: Bei weiblichen und männlichen Transplantat-Empfängern sowie deren Kindern wurden unabhängig von Imurek chromosomale Veränderungen gefunden, die jedoch wieder verschwanden.

Karzinogenität siehe auch Abschnitt „Unerwünschte Wirkungen“:
Bei Patienten, die eine Therapie mit Immunsuppressiva erhalten, einschliesslich Azathioprin, besteht ein höheres Risiko für das Auftreten lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer maligner Erkrankungen, insbesondere Hautkrebserkrankungen (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi-Sarkome und andere) sowie In-situ-Karzinome der Cervix uteri. Das erhöhte Risiko scheint mit dem Grad und der Dauer der Immunsuppression zusammenzuhängen. Es wurde berichtet, dass ein Absetzen der Immunsuppression unter Umständen zu einer teilweisen Regression der lymphoproliferativen Erkrankung führt. Die Patienten sollen vor übermässiger Sonneneinstrahlung oder UV-Strahlung gewarnt werden, und die Haut soll in regelmässigen Abständen untersucht werden.

Das Risiko lymphoproliferativer Erkrankungen und anderer bösartiger Geschwülste zu entwickeln, insbesondere Karzinome der Haut (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi Sarkome) und In-situ Karzinome der Cervix uteri, ist bei Patienten, die immunsuppressiv wirkende Arzneimittel erhalten, und besonders bei Transplantatempfängern unter aggressiver Behandlung erhöht. Daher sollte eine derartige Therapie mit der niedrigstren noch wirksamen Dosierung weitergeführt werden.

Ein Behandlungsschema mit mehreren Immunsuppressiva (einschliesslich Thiopurine) sollte daher mit Vorsicht angewendet werden, da es zu lymphoproliferativen Erkrankungen, darunter solchen mit berichteten Todesfällen, führen könnte. Eine Kombination mehrerer gleichzeitig angewendeter Immunsuppressiva erhöht das Risiko für Ebstein-Barr-Virus (EBV) bedingte lymphoproliferative Erkrankungen.

Das bei immunsupprimierten Patienten mit Rheumatoider Arthritis festgestellte erhöhte Risiko für die Entstehung von Non-Hodgkin-Lymphomen im Vergleich zur Gesamtbevölkerung scheint zumindest teilweise auf die Krankheit selbst zurückzuführen zu sein.

Makrophagenaktivierungssyndrom

Das Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) ist eine bekannte, lebensbedrohliche Erkrankung, die bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen auftreten kann, insbesondere bei jenen mit entzündlicher Darmerkrankung (Imurek ist nicht indiziert zur Behandlung von Patienten mit entzündlicher Darmerkrankung). Möglicherweise besteht bei der Anwendung von Azathioprin eine erhöhte Anfälligkeit für das Auftreten dieser Erkrankung. Wenn MAS auftritt oder vermutet wird, sollte die Untersuchung und Behandlung so bald wie möglich erfolgen und die Behandlung mit Azathioprin ist abzusetzen. Ärtze sollten auf Symptome für Infektionen mit Pathogenen wie EBV und Zytomegalievirus (CMV) achten, da diese bekannte Auslöser von MAS sind.

Bei Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen (IBD) wurden Fälle von hepatosplenischen T-Zell-Lymphomen gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anti-TNF- Arzneimitteln angewendet wurde (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Allopurinol: Die Xanthinoxidase-Aktivität wird durch Allopurinol gehemmt, was zu einer verminderten Umwandlung des biologisch aktiven 6-Mercaptopurin in die inaktive 6-Thioharnsäure führt. Wenn Allopurinol zusammen mit 6-Mercaptopurin oder Azathioprin gegeben wird, sollte die 6-Mercaptopurin- und Azathioprin-Dosierung auf einen Viertel der ursprünglichen Dosis reduziert werden.

Neuromuskuläre Blocker: Imurek kann eine neuromuskuläre Blockade, bedingt durch depolarisierende Substanzen wie Succinylcholin, potenzieren und eine Blockade, bedingt durch nicht depolarisierende Substanzen wie Curare-Derivate, reduzieren.

Zytostatika: Imurek sollte bei Patienten, die ein anderes knochenmarksupprimierendes Arzneimittel erhalten oder kürzlich erhalten haben, mit Vorsicht verwendet werden

Aminosalizylate: Aminosalizylate (wie Olsalazin, Mesalazin oder Sulfasalazin) hemmen in vitro die Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Diese Präparate sollten daher nur mit Vorsicht als Begleitmedikation zur Behandlung mit Imurek verabreicht werden (siehe « Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Verschiedenes: Interaktionen zwischen Imurek und Cimetidin, Penicillamin und Furosemid sollen angeblich vorkommen, aber Art und klinische Bedeutung sind nicht untersucht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft:

Tierexperimentelle Studien zeigten verschiedene Grade von Missbildungen oder Teratogenität (siehe «Präklinische Daten»).

Beim Menschen wurden ganz wenige Fälle von Missbildungen bei Kindern beobachtet. Es liegen Berichte über das Auftreten von Frühgeburten und niedrigem Geburtsgewicht von Kindern vor, deren Mütter Azathioprin erhalten hatten, insbesondere bei Kombinationen mit Kortikosteroiden. Weiterhin wurde über Spontanaborte bei mütterlicher oder väterlicher Exposition berichtet. Azathioprin und/oder seine Metaboliten wurden in kleinen Konzentrationen im fötalen Blut und im Fruchtwasser gefunden.

Eine Imurek-Therapie sollte nicht bei einer geplanten oder bekannten Schwangerschaft eingeleitet werden. Sowohl weibliche als auch männliche Patienten im fortpflanzungsfähigen Alter sollten während der Einnahme von Azathioprin und bis mindestens 3 Monate nach Therapieende empfängnisverhütende Massnahmen treffen.

Ob Imurek während einer Schwangerschaft weiter gegeben werden soll oder nicht, oder ob die Schwangerschaft abgebrochen werden soll, hängt von der zu behandelnden Krankheit ab, wobei der Nutzen für die Mutter gegenüber dem möglichen Risiko für das Kind abgewogen werden muss.

Eine neonatale Leukopenie und/oder Thrombozytopenie, die klinisch nicht in Erscheinung treten muss, kann durch eine Dosisreduktion verhindert werden, wenn in der 32. Schwangerschaftswoche die Leukozytenzahlen 8'600/mm³ oder darunter sind.

Stillzeit:

6-Mercaptopurin wurde im Kolostrum und in der Muttermilch von Frauen nachgewiesen, die mit Azathioprin behandelt wurden. Während der Therapie mit Azathioprin soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund von unerwünschten Wirkungen von Imurek wie Schwindel und Übelkeit ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen können in ihrer Inzidenz je nach der vorliegenden Indikationsstellung schwanken. Zur Klassifikation der Häufigkeit wurde die folgende Konvention verwendet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Infektionen

Sehr häufig: Virus-, Pilz- und bakterielle Infektionen bei Transplantationspatienten, die Azathioprin in Kombination mit anderen Immunsuppressiva erhalten (62,3%).

Gelegentlich: Virus-, Pilz- und bakterielle Infektionen bei anderen Patientengruppen.

Patienten unter Imurek, allein oder in Kombination mit anderen Immunsuppressiva, besonders mit Kortikosteroiden, zeigen eine gesteigerte Empfindlichkeit für virale, mykotische und bakterielle Infektionen, einschliesslich schwerer oder atypischer Infektionen sowie die Reaktivierung von VZV, Hepatitis-B und anderen Infektionserregern (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Fälle von JC Virus assoziierte PML wurden gemeldet, wenn Azathioprin in Kombination mit anderen Immunosuppressiva angewendet wurden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Neoplasmen

Selten: Neoplasmen einschliesslich lymphoproliferativer Erktrankungen, Hautkrebserkrankungen, (Melanome und andere), Sarkome (Kaposi und andere), und In-situ-Karzinome der Cervix uteri, , akute myeloische Leukämien und Myelodysplasien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: hepatosplenische T-Zell-Lymphome bei Patienten  mit entzündlichen Darmerkrankungen (IBD), wenn Azathioprin in der nicht zugelassenen Kombination mit anti-TNF-Medikamenten angewendet wurde (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Störungen des Bluts und Lymphsystems

Sehr häufig: Störung der Knochenmarksfunktion, Leukopenie (15%).

Häufig: Thrombozytopenie.

Gelegentlich: Anämie.

Selten: Agranulozytose, Panzytopenie, aplastische Anämie, megaloblastäre Anämie, erythroide Hypoplasie.

Die Knochenmarkdepression ist dosisabhängig und im Allgemeinen reversibel. Agranulozytose, Panzytopenie und aplastische Anämie, treten vor allem bei Patienten mit Thiopurin-Methyltransferase-Mangel, Nieren- und/oder Leberinsuffizienz sowie Patienten auf, bei denen die Dosis von Imurek nicht reduziert wird, wenn sie gleichzeitig Allopurinol erhalten.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Sehr selten: Makrophagenaktivierungssyndrom

Es wurden verschiedene Symptome beschrieben, bei denen es sich offenbar um Überempfindlichkeiten ohne vorherige Sensibilisierung handelt wie: allgemeines Unwohlsein, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Fieber, Rigor, Muskelschmerzen, Arthralgien, Hautausschläge, Vaskulitis, Nierenfunktionsstörungen, Leberfunktionsstörungen und Cholestase, cholestatischer Ikterus (siehe «Hepatobiliäre Störungen»), Pankreatitis, Herzrhythmusstörungen und Hypotonie. Ein Zusammenhang mit Imurek wurde in vielen Fällen durch eine Reexposition bestätigt.

Atmungsorgane

Sehr selten: reversible interstitielle Pneumonitis.

Gastrointestinale Reaktionen

Häufig: Übelkeit.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Sehr selten: Kolitis; Divertikulitis und Darmperforation, schwerer Durchfall bei entsprechender Anfälligkeit.

Hepatobiliäre Störungen

Gelegentlich: Cholestase und Verschlechterung der Leberfunktion, welche in der Regel nach Absetzen der Therapie reversibel sind und mit Symptomen einer Überempfindlichkeitsreaktion (siehe «Störungen des Immunsystems») assoziiert sein können.

Selten: Lebensbedrohliche Leberschädigungen im Zusammenhang mit der chronischen Verabreichung von Azathioprin, vor allem bei Transplantatempfängern. Histologisch fanden sich eine Erweiterung der Lebersinusoide, Peliosis hepatis, venöse Verschlusskrankheit und noduläre regenerative Hyperplasie. In einigen Fällen führte das Absetzen von Azathioprin entweder zu einer vorübergehenden oder anhaltenden Besserung der Leberhistologie und -symptome.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Haarausfall (50%) bei Nierentransplantat-Empfängern, im Allgemeinen trotz Fortführen der Therapie reversibel.

Bei anderen Indikationen scheint dies kein Problem zu sein.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse.

Überdosierung

Unerklärte Infektionen, Ulzerationen im Rachen, blaue Flecken und Blutungen sind die hauptsächlichsten Zeichen einer Überdosierung mit Imurek, bedingt durch eine Knochenmarksuppression, die nach 9 - 14 Tagen am stärksten ausgeprägt ist. Diese Zeichen treten häufiger nach einer chronischen Überdosierung als nach einer einmaligen Überdosis auf. Die Einnahme von 0,5 - 7,5 g als einmalige Überdosis mit unkompliziertem Verlauf wurde gelegentlich erwähnt.

Die Behandlung der Überdosierung ist symptomatisch. Azathioprin ist dialysierbar, aber da Azathioprin rasch metabolisiert wird, dürfte eine Dialyse nur von geringem Wert sein. Ein spezielles Antidot steht nicht zur Verfügung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC Code: L04AX01

Wirkungsmechanismus / Pharmakodynamik:

Azathioprin ist ein Imidazol-Derivat von 6-Mercaptopurin und besitzt eine immunsuppressive Wirkung. Der Mechanismus der immunsuppressiven Wirkung ist nicht geklärt. Mögliche Erklärungen sind eine Hemmung der Nukleinsäuresynthese als Antimetabolit in Form des gebildeten 6-Mercaptopurins bzw. eine Blockade von SH-Gruppen durch das gebildete Methylnitroimidazol.

Azathioprin fördert in Kombination mit anderen Immunsuppressiva das Überleben von Organ-Transplantaten und ermöglicht die Behandlung von Krankheiten, bei denen sich eine Immunsuppression als therapeutisch wertvoll erwiesen hat. Bei gleichzeitiger Verabreichung von Imurek mit Kortikosteroiden hat Imurek eine steroidsparende Wirkung.

Pharmakokinetik

Absorption:

Azathioprin wird rasch und fast vollständig (ca. 88%) aus dem Magen-Darm-Trakt resorbiert. Innerhalb weniger Minuten erscheint die Substanz im Plasma und erreicht ein Maximum nach 2 h (S³⁵-Azathioprin). Die Plasmaspiegel von Azathioprin und 6-Mercaptopurin korrelieren nicht mit der therapeutischen Wirksamkeit oder der Toxizität von Imurek.

Der Einfluss der Nahrung auf die Absorption von Azathioprin wurde nicht untersucht.

Distribution:

Die Gewebeverteilung wurde beim Menschen nie ausführlich getestet. Studien bei Mäusen mit S³⁵-markiertem Azathioprin zeigten jedoch eine weitgehend gleichmässige Verteilung in allen Geweben. Azathioprin und seine Metaboliten passieren die Bluthirnschranke kaum. Azathioprin und/oder seine Metaboliten wurden in kleinen Konzentrationen im fötalen Blut und im Fruchtwasser gefunden, 6-Mercaptopurin wurde in der Muttermilch nachgewiesen. Die Plasmaproteinbindung beträgt ca. 30%.

Metabolismus:

Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert und rasch in 6-Mercaptopurin und Methylnitroimidazol aufgespalten. 6-Mercaptopurin passiert leicht die Zellmembranen und wird intrazellulär in Purinnukleotid-Thioanaloge umgewandelt, so in das aktive Hauptnukleotid, die 6-Thioinosinsäure, welches intrazellulär bleibt. Die Konversionsrate schwankt von Person zu Person. 6-Mercaptopurin wird hauptsächlich zum inaktiven oxidierten Metabolit 6-Thioharnsäure metabolisiert. Diese Oxidation wird durch die Xanthinoxidase katalysiert, ein Enzym, das durch Allopurinol blockiert wird. Ein weiterer Abbauweg von 6-Mercaptopurin verläuft über eine Methylierung durch das Enzym Thiopurinmethyltransferase (TPMT). Es besteht ein TPMT-Polymorphismus; 0.3% der weissen Bevölkerung sind defizient.

Elimination:

Ca. 12% der oralen Dosis von Azathioprin werden unverändert im Stuhl und 20 – 50%, je nach Markierung, innerhalb von 24 h hauptsächlich in Form von Metaboliten (6-Thioharnsäure) im Urin ausgeschieden. Nur geringe Mengen werden als unverändertes Azathioprin und als 6-Mercaptopurin im Urin ausgeschieden. Die Plasma-Halbwertszeit für S³⁵-markiertes Azathioprin beträgt 4,5 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nieren- und Leberinsuffizienz:

Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz liegen nicht vor. Azathioprin wird intensiv in der Leber und Niere metabolisiert. Der Umwandlungsschritt von 6-Mercaptopurin zu 6-Thioharnsäure durch die Xanthinoxidase ist nicht abhängig von einer intakten Leber- und/oder Nierenfunktion.

Ältere Patienten:

Es liegen nur wenige Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten vor.

Kinder und Jugendliche:

Spezielle Untersuchungen zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Populationen liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Mutagenität:

In einer Reihe von In-vitro- und In-vivo-Tests erwies sich Azathioprin als mutagen.

Kanzerogenität:

In Langzeitstudien zur Kanzerogenität von Azathioprin an Mäusen und Ratten, in denen Azathioprin bis zum 2-Fachen der entsprechenden humantherapeutischen Dosierung verabreicht wurde, traten vermehrt Lymphosarkome (Maus) und Plattenepitheltumore (Ratte) auf.

Reproduktionstoxizität:

In Embryotoxizitätsstudien zeigte Azathioprin in verschiedenen Tierspezies teratogene oder embryoletale Wirkungen. Bei Kaninchen führten Dosen von 5 – 15 mg/kg/Tag zu Missbildungen des Skeletts. Bei Ratten und Mäusen kam es nach Gabe von 1 – 2 mg/kg KG/Tag zum Absterben der Embryonen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten:

Imurek Lyophilisat darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Infusionslösungen gemischt werden.

Haltbarkeit:

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise:

Imurek Filmtabletten und Lyophilisat sind vor Licht geschützt, in der Originalverpackung, nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren.

Die rekonstituierte Lösung (siehe «Hinweise zur Handhabung») ist 5 Tage bei Raumtemperatur (15⁰C bis 25⁰C) physikalisch und chemisch stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden.

Die verdünnte Lösung (siehe «Hinweise zur Handhabung») ist 24 Stunden bei Raumtemperatur (15⁰C bis 25⁰C) physikalisch und chemisch stabil.

Bei Trübung oder bei Kristallisation muss die Lösung verworfen werden.

Hinweise für die Handhabung:

Wie bei den Zytostatika ist auch bei der Handhabung von Imurek, insbesondere von Imurek Lyophilisat Vorsicht geboten. Das Präparat sollte nur durch Personen verabreicht werden, die gewohnt sind mit solchen Substanzen umzugehen.

Das Lyophilisat in der Durchstechflasche wird in 5 – 15 ml Wasser für Injektionszwecke aufgelöst. Diese Lösung wird 20 – 200 ml Infusionslösung (NaCl 0.45% oder 0.9%; NaCl 0.18% + Glucose 4.0%) zugefügt.

Der pH-Wert der rekonstituierten Lösung liegt zwischen 10 – 12, derjenige der verdünnten Lösung zwischen 8,0 - 9,5 (je stärker verdünnt, desto tiefer der pH).

Die verdünnte Lösung wird über 15 bis 60 Minuten i.v. infundiert. Wenn eine verdünnte Applikation nicht möglich ist, wird die unverdünnte Lösung langsam (≥1 min) i.v. injiziert und die Vene mit mindestens 50 ml einer Infusionslösung gespült. Es ist streng auf intravenöse Applikation zu achten, da sonst ein Gewebeschaden entstehen könnte.

Zulassungsnummer

31'887, 38'047 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stand der Information

Oktober 2018

Composizione

Principio attivo:

Compresse rivestite con film e liofilizzato: azathioprinum [6-(1-metil-4-nitro-5-imidazolil-tio)purina].

Sostanze ausiliarie:

Compresse rivestite con film: excip. pro compresso obducto.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 25 mg e 50 mg.

Liofilizzato: flaconcini da 50 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

In combinazione con corticosteroidi e/o altre sostanze e trattamenti immunosoppressivi per la prevenzione della reazione di rigetto in soggetti trapiantati.

Imurek, da solo o più frequentemente in combinazione con corticosteroidi e/o altri trattamenti, può essere usato nelle seguenti patologie:

- poliartrite cronica primaria grave

- lupus eritematoso viscerale

- dermatomiosite/polimiosite

- epatite cronica attiva autoimmune

- pemfigo volgare

- periarterite nodosa

- anemia emolitica autoimmune

- porpora trombocitopenica idiopatica (ITP) cronica refrattaria

Posologia/Impiego

Imurek deve essere usato per via e.v. solo se la somministrazione orale è impossibile e passando dalla somministrazione e.v. alla somministrazione orale il prima possibile.

In situazioni particolari occorre consultare la letteratura medica.

Si deve assumere Imurek compresse rivestite con film preferibilmente a stomaco pieno con del liquido, per ridurre gli effetti collaterali gastrointestinali.

Le compresse non devono essere divise né frantumate. Lavarsi le mani subito dopo aver toccato le compresse rivestite con film. Prestare attenzione a non inspirare eventuali residui di compressa (per es. se una compressa rivestita con film è danneggiata), evitando il contatto con la pelle o le mucose. In caso di contatto con la pelle lavare l'area interessata con acqua e sapone, in caso di contatto con gli occhi sciacquarli con acqua.

Dopo la ricostituzione e la diluizione Imurek liofilizzato va somministrato come infusione endovenosa oppure – qualora una somministrazione diluita non sia possibile – in forma non diluita mediante iniezione endovenosa lenta. Preparazione della soluzione e somministrazione: vedere «Altre indicazioni / Indicazioni per la manipolazione».

Posologia abituale

Trapianti (adulti, bambini e adolescenti)

A seconda dello schema di immunosoppressione, la terapia viene iniziata a una dose fino a 5 mg/kg al giorno per via orale o e.v., normalmente come singola somministrazione. La dose di mantenimento è di 1-3 mg/kg al giorno per via orale (il ricorso alla somministrazione e.v. deve avvenire solo se la somministrazione orale non è possibile) e deve essere aggiustata in base alle condizioni cliniche e ai valori dell'emocromo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). A causa del rischio di rigetto, vi sono indicazioni per il proseguimento di Imurek come terapia cronica anche a dosaggio molto basso (vedere «Avvertenze e misure precauzionali, Cancerogenicità»).

Altre patologie (adulti, bambini e adolescenti)

In generale la posologia iniziale è di 1-3 mg/kg al giorno per via orale (come singola somministrazione o suddivisa in 2 somministrazioni) e deve essere aggiustata in base al quadro clinico (riconoscibile dopo alcune settimane) e ai valori dell'emocromo (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Non appena si evidenzi un beneficio clinico, Imurek deve essere ridotto alla posologia più bassa ancora efficace con decrementi di 0,5 mg/kg. Qualora non compaiano miglioramenti entro 3 mesi, occorre riconsiderare l'opportunità di proseguire la terapia con Imurek.

Le esperienze nei bambini e negli adolescenti sono limitate.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani o insufficienza renale e/o epatica

La rapida metabolizzazione di azatioprina non consente una valutazione della tossicità sulla base dei livelli plasmatici. Pertanto non esistono istruzioni posologiche speciali per i pazienti anziani e i pazienti con insufficienza renale e/o epatica. Occorre scegliere la posologia più bassa possibile e monitorare i valori ematologici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con variante di NUDT15

In pazienti con mutazione congenita del gene NUDT15 il rischio di grave tossicità dell'azatioprina risulta aumentato. In linea generale, in questi pazienti è necessaria una riduzione della dose, in particolare in pazienti omozigoti per una variante di NUDT15. Pertanto, prima di iniziare il trattamento con azatioprina, è possibile valutare l'opportunità di eseguire un test di genotipizzazione per la determinazione della variante di NUDT15. In ogni caso è necessario uno stretto monitoraggio dei valori ematici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

Ipersensibilità all'azatioprina, alla 6-mercaptopurina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Imurek.

Avvertenze e misure precauzionali

Poiché l'uso di Imurek comporta potenziali pericoli, Imurek deve essere utilizzato solo se è possibile un adeguato controllo dell'emocromo.

L'emocromo completo, inclusi la conta piastrinica, deve essere eseguito settimanalmente durante le prime 8 settimane, o più frequentemente se vengono utilizzate dosi elevate o in caso di grave insufficienza renale e/o epatica. Successivamente deve essere ripetuto almeno ogni 3 mesi.

I pazienti devono rivolgersi immediatamente al proprio medico curante in caso di infezione, ematomi, sanguinamenti o altri segni di mielosoppressione.

Alcuni pazienti con deficit congenito dell'enzima tiopurina-metiltransferasi (TPMT) risultano insolitamente sensibili all'azione mielosoppressiva dell'azatioprina e, dopo l'avvio del trattamento con Imurek, tendono a sviluppare una mielosoppressione a evoluzione rapida. Questo effetto collaterale può essere potenziato anche in caso di somministrazione concomitante di un medicamento che inibisce il TPMT (come ad es. olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) (vedere «Interazioni»). Sebbene alcuni laboratori offrano test per la determinazione dell'attività di TPMT, a oggi non vi sono conferme che questi test siano in grado di riconoscere tutti i pazienti potenzialmente a rischio di grave tossicità. Pertanto occorre continuare a tenere i valori ematici sotto stretto monitoraggio.

Pazienti con variante di NUDT15

Nei pazienti con mutazione congenita del gene NUDT15 trattati con dosi convenzionali di una terapia a base di tiopurina sussiste un rischio aumentato di grave tossicità da azatioprina, come leucopenia precoce e alopecia. In questi pazienti, soprattutto in quelli omozigoti per la variante di NUDT15, è necessaria in generale una riduzione della dose, (vedere «Posologia e impiego»). L'incidenza di NUDT15 c.415C>T presenta una variabilità etnica del 10% circa in individui dell'Asia orientale, del 4% nella popolazione ispanica, dello 0,2% nella popolazione europea e dello 0% nella popolazione africana. In ogni caso è necessario uno stretto monitoraggio dei valori ematici.

Evidenze limitate depongono a sfavore dell'uso di Imurek in pazienti con deficit di ipoxantina-guanina-fosforibosil-transferasi (sindrome di Lesch-Nyhan). Alla luce delle anomalie metaboliche, in questi pazienti l'uso di Imurek non è consigliato.

Occasionalmente sono state riferite reazioni di ipersensibilità e colestasi (vedere «Effetti indesiderati»). Si presume che responsabile dell'ipersensibilità sia la catena laterale imidazolica e che responsabile della colestasi sia la molecola di 6-mercaptopurina. In quasi tutti i casi l'interruzione immediata di azatioprina e l'attuazione di misure di supporto hanno portato alla risoluzione dei disturbi. Per i pochi decessi osservati sono risultati corresponsabili altri stati patologici sottostanti. In caso di comparsa di uno di questi sintomi clinici Imurek deve essere interrotto in via definitiva.

A causa dell'immunosoppressione, le vaccinazioni effettuate durante una terapia con Imurek possono essere prive di efficacia. A causa del rischio di infezioni, le vaccinazioni con vaccini vivi non sono consigliate.

Infezione con virus varicella zoster (vedere «Effetti indesiderati») Con la somministrazione di immunosoppressori le infezioni con virus varicella zoster (VZV, varicella e herpes zoster) possono avere decorso grave. Prima di un trattamento con immunosoppressori il medico deve verificare se il paziente presenta un'infezione da VZV in anamnesi con l'esecuzione di test sierologici. I pazienti che non hanno precedenti di esposizione devono evitare il contatto con persone che hanno la varicella o un'infezione da herpes zoster. Occorre particolare cautela nei casi in cui vi sia stata una precedente esposizione a VZV. Per evitare che il paziente contragga la varicella o un'infezione da herpes zoster, è possibile considerare un'immunizzazione passiva con immunoglobulina varicella zoster (VZIG). Se il paziente presenta un'infezione da VZV, occorre instaurare misure appropriate, inclusa una terapia antivirale con trattamento di supporto.

In portatori del virus dell'epatite B (pazienti nei quali l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] è risultato rilevabile per più di sei mesi) o in pazienti con documentata infezione da HBV pregressa trattati con immunosoppressori, sussiste un rischio di riattivazione della replicazione di HBV con aumento asintomatico dell'HBV-DNA nel siero e dell'ALT. È possibile considerare le direttive nazionali, inclusa una terapia di profilassi con medicamenti anti-HBV orali (vedere «Effetti indesiderati»).

In pazienti trattati con azatioprina in combinazione con altri immunosoppressori è stata riferita leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), una malattia infettiva opportunistica provocata dal virus JC (virus di John Cunningham). La terapia immunosoppressiva deve essere interrotta ai primi segni o sintomi di PML effettuando una valutazione appropriata ai fini della diagnosi (vedere «Effetti indesiderati»).

Fertilità: la correzione dell'insufficienza renale progressiva cronica con il trapianto e l'utilizzo di Imurek sono accompagnati da un aumento della fertilità in soggetti trapiantati di entrambi i sessi e sussiste la possibilità di una gravidanza (vedere «Gravidanza, allattamento»).

Mutagenicità: in trapiantati di entrambi i sessi e nei loro figli sono state riscontrate alterazioni cromosomiche, indipendentemente da Imurek, che tuttavia sono scomparse.

Cancerogenicità, vedere anche il paragrafo «Effetti indesiderati»:
in pazienti trattati con immunosoppressori, inclusa azatioprina, sussiste un aumentato rischio di insorgenza di malattie linfoproliferative e altre patologie maligne, in particolare tumori cutanei (melanomi e altri), sarcomi (sarcomi di Kaposi e altri) nonché carcinomi in situ della cervice uterina. L'aumentato rischio appare correlare con il grado e la durata dell'immunosoppressione. È stato segnalato che un'interruzione dell'immunosoppressione determina in alcuni casi una regressione parziale della patologia linfoproliferativa. Occorre avvertire i pazienti che devono evitare un'eccessiva esposizione alla luce solare o ai raggi UV, e la pelle deve essere esaminata a intervalli regolari.

Il rischio di patologie linfoproliferative e altri tumori maligni, in particolare carcinomi cutanei (melanomi e altri), sarcomi (sarcomi di Kaposi) e carcinomi in situ della cervice uterina risulta aumentato in pazienti trattati con medicamenti immunosoppressori e, in particolare, in soggetti trapiantati in trattamento aggressivo. Pertanto una tale terapia deve essere proseguita alla posologia più bassa ancora efficace.

Occorre dunque cautela nell'uso di uno schema terapeutico che preveda molteplici immunosoppressori (inclusa tiopurina), poiché potrebbero manifestarsi patologie linfoproliferative, alcune anche esitanti in decessi, come segnalato. La somministrazione concomitante di una combinazione di diversi immunosoppressori aumenta il rischio di patologie linfoproliferative da virus di Epstein-Barr (EBV).

L'aumentato rischio di insorgenza di linfomi non-Hodgkin rispetto alla popolazione generale riscontrato in pazienti immunosoppressi affetti da artrite reumatoide sembra essere quantomeno parzialmente riconducibile alla malattia stessa.

Sindrome da attivazione dei macrofagi

La sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS) è una nota patologia potenzialmente fatale che può insorgere in pazienti affetti da malattie autoimmuni, in particolare in pazienti affetti da una malattia intestinale infiammatoria (Imurek non è indicato per il trattamento di pazienti con malattia intestinale infiammatoria). È possibile che l'uso di azatioprina aumenti la suscettibilità all'insorgenza di questa malattia. Alla comparsa di MAS o in caso di sospetta MAS, l'accertamento e il trattamento devono essere il più rapidi possibili e occorre interrompere il trattamento con azatioprina. I medici devono prestare attenzione a eventuali sintomi di infezioni con patogeni come EBV e citomegalovirus (CMV), poiché sono fattori scatenanti noti di MAS.

In pazienti con malattie intestinali infiammatorie (IBD) croniche sono stati segnalati casi di linfomi epatosplenici a cellule T con l'uso di azatioprina in combinazione con medicamenti anti-TNF (vedere «Effetti indesiderati»).

Interazioni

Allopurinolo: l'allopurinolo inibisce l'attività della xantino-ossidasi, determinando una ridotta conversione della 6-mercaptopurina biologicamente attiva nell'acido 6-tiourico inattivo. Se l'allopurinolo viene somministrato assieme alla 6-mercaptopurina o all'azatioprina, la posologia della 6-mercaptopurina e dell'azatioprina deve essere ridotta a un quarto della dose originale.

Bloccanti neuromuscolari: Imurek può potenziare un blocco neuromuscolare indotto da sostanze depolarizzanti come la succinilcolina e ridurre un blocco indotto da sostanze non depolarizzanti come i derivati del curaro.

Citostatici: Imurek deve essere usato con cautela in pazienti in trattamento o trattati di recente con un altro medicamento mielosoppressore.

Aminosalicilati: gli aminosalicilati (come olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono in vitro la tiopurina-metiltransferasi (TPMT). Pertanto è richiesta cautela nella somministrazione concomitante di questi preparati con Imurek (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altre: si presumono interazioni tra Imurek e cimetidina, penicillamina e furosemide, ma il tipo e la rilevanza clinica non sono stati esaminati.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno mostrato diversi gradi di malformazioni o teratogenicità (vedere «Dati preclinici»).

Nell'essere umano sono stati osservati pochissimi casi di malformazioni nei bambini. Sono stati riferiti casi di parti prematuri e di basso peso alla nascita in bambini le cui madri avevano ricevuto azatioprina, in particolare in terapie di combinazione con corticosteroidi. Inoltre sono stati segnalati aborti spontanei a seguito dell'esposizione materna o paterna. L'azatioprina e/o i suoi metaboliti sono stati trovati in piccole concentrazioni nel sangue fetale e nel liquido amniotico.

Se si pianifica una gravidanza o è in corso una gravidanza, non si deve avviare una terapia con Imurek. Durante l'assunzione di azatioprina e per almeno 3 mesi dopo la fine della terapia, i pazienti di entrambi i sessi in grado di procreare devono adottare misure contraccettive.

La decisione se proseguire il trattamento con Imurek durante una gravidanza o meno, o se interrompere la gravidanza, dipende dalla malattia da trattare, soppesando il beneficio per la madre rispetto al possibile rischio per il bambino.

Una leucopenia e/o trombocitopenia neonatale, anche non clinicamente manifesta, può essere evitata con una riduzione della dose se alla 32^a settimana di gravidanza le conte leucocitarie sono pari o inferiori a 8'600/mm³.

Allattamento

È stata dimostrata la presenza di 6-mercaptopurina nel colostro e nel latte materno di donne trattate con azatioprina. Durante la terapia con azatioprina non si deve allattare al seno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

A causa degli effetti indesiderati di Imurek come capogiri e nausea, è richiesta prudenza nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

L'incidenza degli effetti indesiderati può variare in base all'indicazione specifica. Per la classificazione della frequenza è stata utilizzata la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000).

Infezioni

Molto comune: infezioni virali, micotiche e batteriche in pazienti trapiantati che ricevono azatioprina in combinazione con altri immunosoppressori (62,3%).

Non comune: infezioni virali, micotiche e batteriche in altri gruppi di pazienti.

I pazienti trattati con Imurek da solo o in combinazione con altri immunosoppressori, in particolare con corticosteroidi, mostrano una maggiore sensibilità a infezioni virali, micotiche e batteriche, incluse infezioni gravi o atipiche, nonché riattivazione di VZV, epatite B e altri patogeni infettivi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali).

Molto raro: sono stati riferiti casi di PML associata al virus JC quando azatioprina è stata usata in combinazione con altri immunosoppressori (vedere «Avvertenze e misure precauzionali).

Neoplasie

Raro: neoplasie incluse patologie linfoproliferative, patologie tumorali cutanee (melanomi e altri), sarcomi (sarcomi di Kaposi e altri) e carcinomi in situ della cervice uterina, leucemie mieloidi acute e mielodisplasie (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Molto raro: linfoma epatosplenico a cellule T in pazienti con malattie intestinali infiammatorie (IBD) con l'uso di azatioprina nella combinazione non omologata con medicamenti anti-TNF (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: disturbo della funzione midollare, leucopenia (15%).

Comune: trombocitopenia.

Non comune: anemia.

Raro: agranulocitosi, pancitopenia, anemia aplastica, anemia megaloblastica, ipoplasia eritroide.

La mielodepressione è dipendente dalla dose e generalmente reversibile. L'agranulocitosi, la pancitopenia e l'anemia aplastica subentrano soprattutto in pazienti con carenza di tiopurina-metiltransferasi, insufficienza renale e/o epatica e in pazienti per i quali la dose di Imurek non viene ridotta se ricevono contemporaneamente allopurinolo.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità.

Molto raro: sindrome da attivazione dei macrofagi

Sono stati descritti diversi sintomi che risultano essere palesemente manifestazioni di ipersensibilità senza precedente sensibilizzazione, quali: malessere, capogiri, nausea, vomito, diarrea, febbre, rigor, dolori muscolari, artralgie, eruzioni cutanee, vasculite, patologie funzionali renali, disturbi funzionali del fegato e colestasi, ittero colestatico (vedere «Patologie epatobiliari»), pancreatite, aritmie cardiache e ipotensione. In molti casi una riesposizione ha confermato l'associazione con Imurek.

Organi respiratori

Molto raro: polmonite interstiziale reversibile.

Reazioni gastrointestinali

Comune: nausea.

Non comune: pancreatite.

Molto raro: colite, diverticolite e perforazione intestinale, diarrea grave in presenza di predisposizione.

Patologie epatobiliari

Non comune: colestasi e peggioramento della funzionalità epatica, generalmente reversibili dopo l'interruzione della terapia e potenzialmente associati a sintomi di una reazione di ipersensibilità (vedere «Disturbi del sistema immunitario»).

Raro: danni del fegato potenzialmente fatali associati alla somministrazione cronica di azatioprina, soprattutto in soggetti trapiantati. All'esame istologico sono emerse una dilatazione dei sinusoidi epatici, peliosi epatica, malattia veno-occlusiva e iperplasia rigenerativa nodulare. In alcuni casi l'interruzione di azatioprina ha portato a un miglioramento transitorio o persistente dei parametri istologici e dei sintomi epatici.

Disturbi della funzione della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: caduta dei capelli (50%) in soggetti sottoposti a trapianto di rene, generalmente reversibile malgrado la prosecuzione della terapia.

Non sembra costituire un problema in altre indicazioni.

Molto raro: sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

Posologia eccessiva

I principali segni di un sovradosaggio con Imurek sono infezioni inspiegate, ulcerazioni nella faringe, ematomi e sanguinamenti, causati da una mielosoppressione che dovrebbe raggiungere il picco dopo 9-14 giorni. Questi segni si verificano con maggiore frequenza dopo un sovradosaggio cronico anziché dopo una singola dose eccessiva. Occasionalmente è stata segnalata l'assunzione di 0,5-7,5 g come singola dose eccessiva, con decorso privo di complicanze.

Il trattamento del sovradosaggio è sintomatico. L'azatioprina è dializzabile. Tuttavia, poiché viene metabolizzata rapidamente, una dialisi potrebbe essere solo di utilità limitata. Non esiste un antidoto specifico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: L04AX01

Meccanismo d'azione / Farmacodinamica

L'azatioprina è un derivato imidazolico della 6-mercaptopurina e possiede un'azione immunosoppressiva. Il meccanismo di immunosoppressione non è stato chiarito. Possibili spiegazioni includono un'inibizione della sintesi dell'acido nucleico come antimetabolita sotto forma di 6-mercaptopurina formata o un blocco dei gruppi SH tramite il metil-nitroimidazolo formato.

In combinazione con altri immunosoppressori l'azatioprina promuove la sopravvivenza di trapiantati d'organo e permette il trattamento di malattie per le quali è stata dimostrata l'utilità terapeutica di un'immunosoppressione. In caso di somministrazione concomitante con corticosteroidi Imurek esplica un'azione risparmiatrice di steroidi.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'azatioprina viene assorbita rapidamente e quasi completamente (ca. 88%) dal tratto gastrointestinale. Nell'arco di pochi minuti la sostanza compare nel plasma e raggiunge un picco dopo 2 ore (S³⁵-azatioprina). I livelli plasmatici dell'azatioprina e della 6-mercaptopurina non correlano con l'efficacia terapeutica o la tossicità di Imurek.

L'effetto dell'alimentazione sull'assorbimento dell'azatioprina non è stato esaminato.

Distribuzione

Nell'essere umano la distribuzione nei tessuti non è mai stata esaminata precisamente. Studi sui topi con S³⁵-azatioprina hanno tuttavia mostrato una distribuzione perlopiù uniforme in tutti i tessuti. L'azatioprina e i suoi metaboliti attraversano appena la barriera ematoencefalica. L'azatioprina e/o i suoi metaboliti sono stati trovati in piccole concentrazioni nel sangue fetale e nel liquido amniotico, la 6-mercaptopurina è risultata presente nel latte materno. Il legame con le proteine è del 30% circa.

Metabolismo

L'azatioprina è soggetta a forte metabolizzazione per via epatica e renale e si divide rapidamente in 6-mercaptopurina e in metil-nitroimidazolo. La 6-mercaptopurina attraversa facilmente le membrane cellulari e viene convertita a livello intracellulare nel nucleotide purinico-tioanalogo, quindi nel nucleotide principale attivo, l'acido 6-tioinosinico, che resta all'interno della cellula. Il tasso di conversione varia da persona a persona. La 6-mercaptopurina viene metabolizzata principalmente nel metabolita ossidato inattivo acido 6-tiourico. Questa ossidazione viene catalizzata dalla xantino-ossidasi, un enzima che viene bloccato dall'allopurinolo. Un'altra via di degradazione della 6-mercaptopurina passa per la metilazione da parte dell'enzima tiopurina metiltransferasi (TPMT). Esiste un polimorfismo di TPMT; lo 0,3% della popolazione caucasica presenta un deficit.

Eliminazione

Il 12% circa della dose orale di azatioprina viene escreto immodificato nelle feci e il 20-50% circa, in base al metodo di marcatura, nell'urina entro 24 ore principalmente sotto forma di metaboliti (acido 6-tiourico). Solo minime quantità vengono escrete nell'urina come azatioprina immodificata e come 6-mercaptopurina. L'emivita plasmatica per S³⁵-azatioprina è di 4,5 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Insufficienza renale ed epatica

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica in pazienti con insufficienza renale o epatica. L'azatioprina subisce una forte metabolizzazione per via epatica e renale. La fase di conversione della 6-mercaptopurina in acido 6-tiourico da parte della xantino-ossidasi non è dipendente da una funzionalità epatica e/o renale intatta.

Pazienti anziani

I dati disponibili sulla farmacocinetica in pazienti anziani sono limitati.

Bambini e adolescenti

Non sono stati condotti studi speciali sulla farmacocinetica nelle popolazioni pediatriche.

Dati preclinici

Mutagenicità

L'azatioprina è risultata mutagena in una serie di test in vitro e in vivo.

Cancerogenicità

In studi a lungo termine sulla cancerogenicità dell'azatioprina in topi e ratti, nell'ambito dei quali l'azatioprina è stata somministrata fino a 2 volte la posologia terapeutica corrispondente per l'essere umano, è stata osservata una maggiore frequenza di linfosarcomi (topo) ed epiteliomi spinocellulari (ratto).

Tossicità riproduttiva

In studi di embriotossicità, l'azatioprina ha evidenziato effetti teratogeni o embrioletali in diverse specie animali. Nei conigli, dosi di 5-15 mg/kg al giorno hanno provocato malformazioni scheletriche. In ratti e topi, a seguito della somministrazione di 1-2 mg/kg PC al giorno è stata osservata la morte degli embrioni.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Imurek liofilizzato deve essere miscelato solo con le soluzioni per infusione specificate in «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data di scadenza indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Imurek compresse rivestite con film e liofilizzato deve essere conservato a temperature non superiori a 25 °C, nella confezione originale, al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.

La soluzione ricostituita (vedere «Indicazioni per la manipolazione») è stabile dal punto di vista chimico-fisico per 5 giorni a temperatura ambiente (15-25⁰C). La soluzione non contiene conservanti, pertanto per ragioni microbiologiche deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione.

La soluzione diluita (vedere «Indicazioni per la manipolazione») è stabile dal punto di vista chimico-fisico per 24 ore a temperatura ambiente (15-25⁰C)

In caso di opacità o cristallizzazione la soluzione deve essere gettata.

Indicazioni per la manipolazione:

Come per i citostatici, anche nella manipolazione di Imurek, in particolare Imurek liofilizzato, è richiesta cautela. Il preparato deve essere somministrato solo da persone abituate a gestire tali sostanze.

Il liofilizzato presente nel flacone viene diluito in 5-15 ml di acqua per preparazioni iniettabili. A questa soluzione vengono aggiunti 20-200 ml di soluzione per infusione (NaCl 0,45% o 0,9%; NaCl 0,18% + glucosio 4,0%).

Il valore di pH della soluzione ricostituita è compreso tra 10 e 12, quello della soluzione diluita tra 8,0 e 9,5 (maggiore è la diluizione, più basso il valore di pH).

La soluzione diluita viene somministrata mediante infusione e.v. nell'arco di 15-60 minuti. Se non è possibile una somministrazione diluita, la soluzione non diluita viene iniettata per via e.v. lentamente (≥1 min) lavando la vena con almeno 50 ml di una soluzione per infusione. Occorre prestare molta attenzione alla somministrazione endovenosa, poiché potrebbe insorgere un danno tissutale.

Numero dell'omologazione

31'887, 38'047 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Stato dell'informazione

Ottobre 2018

Composition

Principe actif:

Comprimés pelliculés et lyophilisat: Azathioprinum (6-[1-méthyl-4-nitro-5-imidazolyl-thio]-purine).

Excipients:

Comprimés pelliculés: Excip. pro compresso obducto.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 25 mg ou 50 mg.

Lyophilisat: Flacons-ampoules à 50 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

En association avec des corticostéroïdes et/ou d'autres substances et traitements immunosuppresseurs pour prévenir la réaction de rejet chez les greffés.

Imurek peut être utilisé seul ou (plus souvent) en association avec des corticostéroïdes et/ou d'autres traitements dans les maladies suivantes:

- Polyarthrite rhumatoïde sévère.

- Lupus érythémateux viscéral.

- Dermatomyosite/polymyosite.

- Hépatite chronique active auto-immune.

- Pemphigus vulgaire.

- Périartérite noueuse.

- Anémie hémolytique auto-immune.

- Purpura thrombopénique idiopathique (PTI) chronique réfractaire.

Posologie/Mode d’emploi

Il ne faut utiliser Imurek par voie IV que lorsque l'administration orale est impossible et il faut passer le plus rapidement possible de la voie IV à la voie orale.

Dans les situations particulières, se référer à la littérature scientifique.

Afin de réduire les effets secondaires gastro-intestinaux, il est recommandé de prendre les comprimés pelliculés d'Imurek après les repas et avec du liquide.

Les comprimés pelliculés ne doivent être ni partagés ni écrasés. Se laver les mains immédiatement après le contact avec les comprimés pelliculés. Veiller à ne pas inhaler ou mettre en contact avec la peau ou les muqueuses d'éventuelles particules de comprimés (p.ex. en cas d'endommagement d'un comprimé pelliculé). En cas de contact cutané, laver la zone à l'eau et au savon et en cas de contact avec les yeux, rincer à l'eau.

Administrer le lyophilisat d'Imurek en perfusion intraveineuse après reconstitution et dilution, ou – si la dilution n'est pas possible – en injection intraveineuse lente non diluée. Préparation de la solution et administration: voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Posologie usuelle

Transplantations (adultes et enfants et adolescents)

Selon le schéma immunosuppresseur, on commence par une dose allant jusqu'à 5 mg/kg/jour, par voie orale ou intraveineuse, généralement en une seule administration par jour. La posologie d'entretien par voie orale est comprise entre 1 et 3 mg/kg/jour (ne recourir à la voie IV que si l'administration orale est impossible). Il faut l'ajuster en fonction de l'évolution clinique et de la tolérance hématologique (voir «Mises en garde et précautions»). Il existe des données indiquant que l'administration d'Imurek doit être poursuivie en permanence, même à très faible dose, en raison du risque de rejet (voir «Mises en garde et précautions, Cancérogénicité»).

Autres affections (adultes et enfants et adolescents)

La posologie initiale est généralement de 1 à 3 mg/kg/jour par voie orale (prise unique ou fractionnement en 2 prises). Il faut l'ajuster en fonction de l'état clinique (évaluable au bout de quelques semaines) et de la tolérance hématologique (voir «Mises en garde et précautions»). Dès qu'un bénéfice clinique est visible, il faut réduire la posologie d'Imurek par paliers de 0,5 mg/kg jusqu'à l'obtention de la dose minimale encore efficace. Si aucune amélioration ne se dessine dans les 3 mois, il faut réévaluer l'intérêt de la poursuite du traitement par Imurek.

L'expérience acquise chez l'enfant et l'adolescent est limitée.

Instructions spéciales pour le dosage

Personnes âgées, insuffisance rénale et/ou hépatique

Le métabolisme rapide de l'azathioprine ne permet pas d'évaluer la toxicité à partir du taux plasmatique. C'est pourquoi il n'existe pas de recommandations posologiques particulières pour les patients âgés et les patients souffrant d'insuffisance rénale et/ou hépatique. Il faut adopter la dose la plus faible possible et surveiller les paramètres hématologiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients porteurs d'un variant du gène NUDT15

Chez les patients porteurs d'un gène NUDT15 muté congénital, il y a un risque accru de toxicité sévère à l'azathioprine. Une réduction de la dose est généralement nécessaire chez ces patients, en particulier chez les patients qui sont des porteurs homozygotes d'un variant du gène NUDT15. Il est donc possible d'envisager un génotypage avant le début du traitement avec l'azathioprine afin de déterminer le variant du gène NUDT15. Une surveillance étroite des valeurs sanguines est nécessaire dans chaque cas (voir sous «Mises en garde et précautions».).

Contre-indications

Hypersensibilité à l'azathioprine, à la 6-mercaptopurine ou à l'un des excipients d'Imurek.

Mises en garde et précautions

L'administration d'Imurek expose à certains risques; le produit ne sera donc utilisé que si une surveillance hématologique adéquate est possible.

Pendant les 8 premières semaines du traitement, des contrôles hebdomadaires de la numération-formule sanguine complète (y compris plaquettes) s'imposent; ces contrôles seront plus fréquents si les doses sont élevées et en cas d'insuffisance rénale et/ou hépatique sévère. Par la suite, il faut contrôler la numération-formule sanguine au moins tous les 3 mois.

Il faut dire aux patients que s'il apparaît une infection, des hématomes, des hémorragies ou d'autres signes de dépression médullaire, ils doivent immédiatement consulter le médecin traitant.

En cas de déficit congénital en enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT), les patients peuvent être extrêmement sensibles à l'effet myélosuppresseur de l'azathioprine. Après le début du traitement par Imurek, ces patients sont prédisposés au développement d'une aplasie médullaire à évolution rapide. Le même phénomène peut se produire lors de l'administration concomitante d'un médicament qui inhibe l'enzyme TPMT (p.ex. olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) (voir «Interactions»). Certains laboratoires proposent certes des tests qui permettent de mesurer l'activité de la TPMT, mais pour l'instant il n'est pas prouvé que ces tests permettent d'identifier tous les patients exposés à des phénomènes toxiques graves. C'est pourquoi une surveillance étroite des paramètres hématologiques demeure indispensable.

Patients porteurs d'un variant du gène NUDT15

Chez les patients porteurs d'un gène NUDT15 muté congénital, il y a un risque accru de toxicité sévère à l'azathioprine (par ex. leucopénie précoce et alopécie) aux doses usuelles d'un traitement de thiopurine. Une réduction de la dose est généralement nécessaire chez ces patients, en particulier chez les patients qui sont des porteurs homozygotes d'un variant du gène NUDT15 (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»). L'incidence de la substitution NUDT15 c.415C>T présente une variabilité ethnique allant de 10% environ chez les Asiatiques de l'est, à 4% dans la population hispanique, à 0,2% chez les Européens et à 0% chez les Africains. Une surveillance étroite des valeurs sanguines est nécessaire dans chaque cas.

Des données limitées suggèrent que l'utilisation d'Imurek est dangereuse en cas de déficit en hypoxanthine-guanine-phosphoribosyl-transférase (syndrome de Lesch-Nyhan). L'usage d'Imurek n'est pas recommandé chez ces patients, compte tenu des anomalies métaboliques.

On a parfois signalé des réactions d'hypersensibilité et une cholestase (voir «Effets indésirables»). On suppose que la chaîne latérale d'imidazole est responsable de l'hypersensibilité et que la cholestase est induite par la molécule de 6-mercaptopurine. Dans presque tous les cas, l'arrêt immédiat du traitement par l'azathioprine et la mise en oeuvre d'un traitement symptomatique ont permis d'obtenir la guérison. Dans les quelques cas de décès enregistrés, d'autres états pathologiques sous-jacents avaient aussi joué un rôle. L'apparition de ces symptômes cliniques sous Imurek impose l'arrêt définitif du traitement.

En raison de l'immunosuppression, les vaccinations réalisées pendant un traitement par Imurek peuvent s'avérer inefficaces. Les vaccinations par des vaccins vivants sont déconseillées à cause du risque d'infection.

Infection par le virus varicelle-zona (voir «Effets indésirables»): Pendant un traitement immunosuppresseur, les infections par un virus varicelle-zona (abréviation anglaise: VZV, varicelle et zona) peuvent être graves. Avant d'instaurer un traitement immunosuppresseur, le médecin doit vérifier si le patient a des antécédents d'infection à VZV. A cet effet, il peut effectuer des tests sérologiques. Les patients qui n'ont pas eu de contact antérieur avec ce virus doivent éviter tout contact avec les patients atteints de varicelle ou de zona. Il faut être particulièrement prudent si le patient a déjà été exposé antérieurement au VZV. Pour éviter une varicelle ou un zona, on peut envisager une immunisation passive par des immunoglobulines anti-varicelle-zona (IGVZ). Si un patient présente une infection à VZV, il faut mettre en œuvre des mesures appropriées, notamment un traitement antiviral et des soins complémentaires.

Chez les sujets porteurs du virus de l'hépatite B (patients chez lesquels l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] a pu être détecté sur plus de six mois) ou chez les patients ayant des antécédents documentés d'infection par le VHB qui ont reçu des immunosuppresseurs, il y a un risque de réactivation de la réplication du VHB avec élévation asymptomatique de l'ADN de VHB dans le sérum et des taux d'ALAT. Des directives nationales peuvent être intégrées, y compris celle d'un traitement prophylactique avec des médicaments oraux anti-VHB (voir «Effets indésirables»).

Une leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML), maladie infectieuse opportuniste causée par le virus JC (virus John Cunningham), a été signalée chez des patients qui ont reçu l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs. Le traitement immunosuppresseur sera interrompu aux premiers signes ou symptômes d'une PML et l'on procèdera à une évaluation appropriée pour l'établissement du diagnostic (voir «Effets indésirables»).

Fécondité: La correction de l'insuffisance rénale chronique évolutive par la transplantation et le traitement par Imurek s'accompagnent d'une augmentation de la fécondité chez les transplantés des deux sexes et une grossesse est possible (voir «Grossesse/Allaitement»).

Mutagénicité: Chez des transplantés des deux sexes et chez leurs enfants, on a constaté des modifications chromosomiques, indépendamment d'Imurek, mais celles-ci ont ensuite disparu.

Carcinogénicité voir aussi la section «Effets indésirables»:
Les patients qui reçoivent un traitement à base d'immunosuppresseurs, y compris d'azathioprine, présentent un risque accru de survenue de maladies lymphoprolifératives et d'autres affections malignes, notamment de cancers de la peau (mélanomes et autres), de sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et de carcinomes in situ du col de l'utérus. Ce risque accru semble être en rapport avec le degré et la durée de l'immunosuppression. Il a été rapporté qu'un arrêt de l'immunosuppression entraîne, selon les circonstances, une régression partielle de la maladie lymphoproliférative. Les patients doivent être mis en garde contre une exposition excessive au rayonnement solaire ou à la lumière UV et l'on procèdera à intervalles réguliers à un examen de la peau.

Le risque de développer des maladies lymphoprolifératives et d'autres tumeurs malignes, notamment des cancers de la peau (mélanomes et autres), des sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et des carcinomes in situ du col de l'utérus est accru chez les patients qui reçoivent des médicaments immunosuppresseurs et, tout particulièrement, chez les receveurs d'une greffe sous traitement agressif. Les traitements de ce type seront donc poursuivis avec le plus faible dosage encore efficace.

Un schéma thérapeutique comprenant plusieurs immunosuppresseurs (y compris des thiopurines) sera donc administré avec prudence car il pourrait entraîner l'apparition de maladies lymphoprolifératives, pour certaines desquelles on a fait état de cas de décès. Une association de plusieurs immunosuppresseurs utilisés simultanément augmente le risque de maladies lymphoprolifératives causées par le virus d'Epstein-Barr (EBV).

Chez les immunodéprimés souffrant de polyarthrite rhumatoïde, le risque de développement de lymphomes non-hodgkiniens est plus élevé que dans la population générale, mais ce phénomène semble imputable, au moins en partie, à la maladie elle-même.

Syndrome d'activation macrophagique

Le syndrome d'activation macrophagique (SAM) est une maladie connue engageant le pronostic vital, qui peut survenir chez des patients atteints de maladies auto-immunes, en particulier chez ceux qui souffrent de maladie inflammatoire de l'intestin (Imurek n'est pas indiqué pour le traitement de la maladie inflammatoire de l'intestin). Il se peut que, lors de l'utilisation d'azathioprine, la susceptibilité à la survenue de cette affection soit augmentée. En cas de survenue ou de suspicion d'un SAM, l'examen et le traitement doivent se faire dès que possible et le traitement par l'azathioprine doit être arrêté. Les médecins surveilleront l'apparition de symptômes d'infections par des agents pathogènes tels qu'EBV et le cytomégalovirus (CMV), car ce sont là des virus connus pour déclencher un SAM.

Chez des patients atteints de maladies intestinales chroniques inflammatoires (IBD), des cas de lymphomes hépatospléniques à cellules T ont été signalés lorsque l'azathioprine a été utilisée en association avec des médicaments anti-TNF (voir «Effets indésirables»).

Interactions

Allopurinol: L'allopurinol inhibe l'activité de la xanthine-oxydase, ce qui réduit la conversion de la 6-mercaptopurine biologiquement active en acide 6-thiourique inactif. Lorsque l'allopurinol est administré en même temps que la 6-mercaptopurine ou l'azathioprine, il faut réduire la dose de 6-mercaptopurine et d'azathioprine au quart de la dose initiale.

Myorelaxants: Imurek peut potentialiser le blocage neuromusculaire provoqué par les substances dépolarisantes (par exemple suxaméthonium) et au contraire réduire le blocage provoqué par des substances non dépolarisantes comme les dérivés du curare.

Cytostatiques: Il faut utiliser Imurek avec prudence chez les patients traités simultanément ou récemment par un autre médicament myélosuppresseur.

Aminosalicylates: In vitro, les aminosalicylates (par exemple olsalazine, mésalazine ou sulfasalazine) inhibent la thiopurine méthyltransférase (TPMT). Il faut donc les utiliser avec prudence chez les patients recevant Imurek (voir «Mises en garde et précautions»).

Divers: On prétend qu'il existe des interactions entre Imurek et la cimétidine, la pénicillamine et le furosémide, mais ni leur nature et ni leur signification clinique n'ont été étudiées.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les expérimentations animales ont montré différents degrés de malformations ou de tératogénicité (voir «Données précliniques»).

Dans l'espèce humaine, des cas rarissimes de malformations ont été observés chez des enfants. On a signalé des accouchements prématurés et un faible poids de naissance chez des enfants dont la mère avait été traitée par l'azathioprine, en particulier en association avec des corticoïdes. On a également rapporté des avortements spontanés à la suite d'une exposition maternelle ou paternelle. L'azathioprine et/ou ses métabolites ont été mis en évidence à de faibles concentrations dans le sang foetal et dans le liquide amniotique.

Il ne faut pas instaurer de traitement par Imurek en cas de grossesse planifiée ou avérée.

Pendant la prise d'azathioprine, et au moins pendant 3 mois après la fin du traitement, les femmes, de même que les hommes en âge de procréation doivent prendre des mesures contraceptives.

C'est la maladie traitée qui détermine s'il faut ou non poursuivre le traitement par Imurek pendant une grossesse ou s'il faut interrompre la grossesse. Dans cette situation, il convient de mettre en balance les bénéfices escomptés pour la mère et les risques encourus par l'enfant.

On peut prévenir une leucopénie et/ou une thrombopénie néonatale, qui peuvent être cliniquement muettes, en réduisant la posologie, si le nombre de leucocytes est égal ou inférieur à 8'600/mm³ à la 32e semaine de la grossesse.

Allaitement

De la 6-mercaptopurine a été mise en évidence dans le colostrum et dans le lait maternel de femmes traitées par l'azathioprine. Au cours du traitement par l'azathioprine, il ne faut donc pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

La prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines car Imurek peut provoquer des effets indésirables, tels que vertiges et nausées.

Effets indésirables

L'incidence des effets indésirables peut varier selon l'indication. Pour classer la fréquence de ces effets, on a adopté la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), rares (≥1/10'000, </1'000) et très rares (<1/10'000).

Infections

Très fréquents: Infections virales, fongiques et bactériennes chez les patients greffés qui reçoivent de l'azathioprine en association avec d'autres immunosuppresseurs (62,3%).

Occasionnels: Infections virales, fongiques et bactériennes dans les autres groupes de patients.

Les patients traités par Imurek, administré seul ou en association avec d'autres immunosuppresseurs, surtout des corticostéroïdes, présentent une vulnérabilité accrue aux infections virales, fongiques et bactériennes, y compris à des infections sévères ou atypiques ainsi qu'à une réactivation du VZV, du virus de l'hépatite B et d'autres agents pathogènes infectieux (voir «Mises en garde et précautions»).

Très rares: Des cas de leucoencéphalopathie multifocale progressive (PML) associée au virus JC ont été signalés lorsque l'azathioprine a été utilisée en association avec d'autres immunosuppresseurs (voir «Mises en garde et précautions»).

Néoplasies

Rares: néoplasies, notamment maladies lymphoprolifératives, cancers de la peau (mélanomes et autres), sarcomes (sarcome de Kaposi et autres) et cancers in situ du col de l'utérus, leucémies myéloïdes aiguës et myélodysplasies.

Très rares: Lymphomes hépatospléniques à cellules T chez des patients atteints de maladies intestinales chroniques inflammatoires (IBD), lorsque l'azathioprine a été utilisée dans l'indication non autorisée en association avec des médicaments anti-TNF (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Très fréquents: Troubles de la fonction médullaire, leucopénie (15%).

Fréquents: Thrombopénie.

Occasionnels: Anémie.

Rares: Agranulocytose, pancytopénie, anémie aplasique, anémie mégaloblastique, hypoplasie érythroïde.

La dépression médullaire est dose-dépendante et généralement réversible. Une agranulocytose, une pancytopénie et une anémie aplasique apparaissent surtout chez les patients présentant un déficit en thiopurine méthyltransférase ou bien une insuffisance rénale et/ou hépatique; ces anomalies surviennent également chez les patients chez lesquels la dose d'Imurek n'a pas été réduite lors de l'administration simultanée d'allopurinol.

Troubles immunitaires

Occasionnels: Réactions d'hypersensibilité.

Très rare: syndrome d'activation macrophagique

On a décrit différents symptômes correspondant visiblement à des réactions d'hypersensibilité sans aucune sensibilisation précédente. Il s'agit des symptômes suivants: malaise général, vertiges, nausées, vomissements, diarrhée, fièvre, rigidité, douleurs musculaires, arthralgies, éruptions cutanées, vascularite, troubles de la fonction rénale, troubles de la fonction hépatique et cholestase, ictère cholestatique (voir «Troubles hépatobiliaires»), pancréatite, arythmies et hypotension artérielle. Dans de nombreux cas, une réexposition a confirmé le lien de causalité avec Imurek.

Organes respiratoires

Très rares: Pneumonie interstitielle réversible.

Troubles gastro-intestinaux

Fréquents: Nausées.

Occasionnels: Pancréatite.

Très rares: Colite, diverticulite et perforation de l'intestin, diarrhée sévère chez des patients prédisposés.

Troubles hépatobiliaires

Occasionnels: Cholestase et altération de la fonction hépatique, généralement réversibles à l'arrêt du traitement et pouvant s'accompagner de symptômes d'hypersensibilité (voir «Troubles immunitaires»).

Rares: Lésions hépatiques compromettant le pronostic vital, dans le cadre d'une administration chronique d'azathioprine, surtout chez les greffés. Sur le plan histologique, on a constaté une dilatation des sinusoïdes hépatiques, une péliose hépatique, une maladie veineuse occlusive et une hyperplasie régénérative nodulaire. Dans certains cas, l'arrêt du traitement par l'azathioprine a induit une amélioration temporaire ou durable des anomalies histologiques et des symptômes hépatiques.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Très fréquents: Alopécie (50%) chez les transplantés rénaux, en général réversible malgré la poursuite du traitement.

Ce problème ne semble pas se poser dans les autres indications.

Très rares: Syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique.

Surdosage

Les principaux signes d'un surdosage en Imurek sont des infections inexpliquées, des ulcérations pharyngées, des hématomes et des hémorragies. Ces phénomènes résultent de l'effet myélosuppresseur, qui est maximal au bout de 9 à 14 jours. Ces signes sont plus fréquents en cas de surdosage chronique qu'après une dose excessive unique. On a occasionnellement signalé l'ingestion de doses de 0,5 à 7,5 g en une seule fois, sans complications particulières.

Le traitement du surdosage est symptomatique. L'azathioprine est dialysable, mais son métabolisme rapide restreint l'intérêt de la dialyse. Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Propriétés/Effets

Code ATC: L04AX01

Mécanisme d'action/pharmacodynamie

L'azathioprine est un dérivé imidazolé de la 6-mercaptopurine qui possède un effet immunosuppresseur. Le mécanisme de son effet immunosuppresseur n'est pas élucidé, mais il pourrait s'agir d'un effet antimétabolite – inhibition de la synthèse de l'acide nucléique – sous la forme de 6-mercaptopurine ou d'un blocage des groupes thiol (SH) par le méthyl-nitro-imidazole formé.

Administrée en association avec d'autres immunosuppresseurs, l'azathioprine favorise la survie des greffons et permet le traitement des affections justiciables d'un traitement immunosuppresseur. Imurek permet de réduire les doses des corticoïdes administrés en même temps.

Pharmacocinétique

Absorption

L'azathioprine est rapidement et presque entièrement (environ 88%) résorbée dans le tractus gastro-intestinal. La substance apparaît dans le plasma en quelques minutes et atteint un pic de concentration au bout de 2 h (azathioprine marquée par le S35). Il n'y a pas de corrélation entre les taux plasmatiques d'azathioprine et de 6-mercaptopurine, d'une part, et l'efficacité thérapeutique ou la toxicité d'Imurek, d'autre part.

L'influence de la prise d'aliments sur l'absorption de l'azathioprine n'a pas été étudiée.

Distribution

La distribution tissulaire n'a jamais été évaluée avec précision chez l'être humain, mais des études menées chez la souris avec de l'azathioprine marquée par le S35 ont montré une répartition du produit pratiquement uniforme dans tous les tissus. L'azathioprine et ses métabolites ne franchissent pratiquement pas la barrière hémato-encéphalique. On a trouvé de faibles concentrations d'azathioprine et/ou de ses métabolites dans le sang foetal et dans le liquide amniotique; de la 6-mercaptopurine a été retrouvée dans le lait maternel. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est d'environ 30%.

Métabolisme

L'azathioprine est fortement métabolisée dans le foie et les reins et rapidement scindée en 6-mercaptopurine et en un dérivé méthyl-nitro-imidazole. La 6-mercaptopurine franchit aisément les membranes cellulaires et est convertie en thiopurines dans les cellules, et ainsi en acide 6-thioinosinique, principal nucléotide actif, qui reste dans la cellule. Le taux de transformation varie d'un sujet à l'autre. La 6-mercaptopurine est essentiellement transformée en un métabolite inactif et oxydé, l'acide 6-thiourique. Cette oxydation est catalysée par la xanthine-oxydase, une enzyme bloquée par l'allopurinol. Il existe une autre voie de dégradation de la 6-mercaptopurine, qui fait intervenir une méthylation par l'enzyme thiopurine méthyltransférase (TPMT). Pour la TPMT, il existe un polymorphisme: 0,3% des sujets de race blanche présentent un déficit en cette enzyme.

Elimination

Quelques 12% de la dose orale d'azathioprine sont éliminés sous forme inchangée dans les selles et 20 à 50% (selon la méthode de marquage) en l'espace de 24 h dans les urines, essentiellement sous forme métabolisée (acide 6-thiourique). Les quantités éliminées sous forme d'azathioprine inchangée et de 6-mercaptopurine dans les urines sont faibles. La demi-vie plasmatique de l'azathioprine marquée par le S35 est de 4,5 h.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale et hépatique

Il n'existe pas données sur la pharmacocinétique chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques. L'azathioprine est fortement métabolisée dans le foie et les reins. La fonction hépatique et la fonction rénale n'ont pas d'influence sur l'étape de transformation de la 6-mercaptopurine en acide 6-thiourique par la xanthine-oxydase.

Patients âgés

Il existe peu de données sur la pharmacocinétique chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

Aucune étude pharmacocinétique spécifique n'a été effectuée en pédiatrie.

Données précliniques

Mutagénicité

Dans une série de tests in vitro et in vivo, l'azathioprine s'est avérée mutagène.

Cancérogénicité

Des études à long terme sur la cancérogénicité de l'azathioprine chez des souris et des rats ayant reçu de l'azathioprine à une dose 2 fois plus élevée que la dose thérapeutique correspondante chez l'être humain, ont révélé une incidence accrue de lymphosarcomes (souris) et de tumeurs épidermoïdes (rat).

Toxicité sur la reproduction

Dans des études d'embryotoxicité, l'azathioprine a présenté des effets tératogènes et embryolétaux dans différentes espèces animales. Chez le lapin, des doses de 5 à 15 mg/kg/jour ont provoqué des malformations du squelette. Chez le rat et la souris, une mort des embryons est survenue après l'administration de 1 à 2 mg/kg de PC/jour.

Remarques particulières

Incompatibilités

Le lyophilisat d'Imurek ne peut être mélangé qu'aux solutions pour perfusion mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver les comprimés pelliculés et le lyophilisat d'Imurek à l'abri de la lumière, dans l'emballage original, à une température inférieure à 25 °C et hors de la portée des enfants.

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée (voir «Remarques concernant la manipulation») a été démontrée pendant 5 jours à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C). La solution ne contient pas de conservateur. D'un point de vue microbiologique, elle doit donc être administrée immédiatement après la préparation.

La stabilité physico-chimique de la solution diluée (voir «Remarques concernant la manipulation») a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

En cas de turbidité ou de cristallisation, il faut jeter la solution.

Remarques concernant la manipulation

Comme pour les cytostatiques, il faut manipuler Imurek, surtout le lyophilisat d'Imurek, avec prudence. Ce médicament ne doit être administré que par des personnes habituées au maniement de tels produits.

Dissoudre le lyophilisat contenu dans le flacon ampoule dans 5 à 15 ml d'eau pour préparations injectables et ajouter cette solution à 20–200 ml de soluté pour perfusion (NaCl à 0,45% ou 0,9%; soluté de NaCl à 0,18% + glucose à 4,0%).

Le pH de la solution reconstituée est compris entre 10 et 12, celui de la solution dissoute entre 8,0 et 9,5 après dilution (le pH est d'autant plus faible que le produit est plus dilué).

Perfuser par voie IV la solution diluée en l'espace de 15 à 60 minutes. Si la dilution n'est pas possible, administrer la solution non diluée en injection intraveineuse lente (≥1 min), en rinçant ensuite la veine avec au moins 50 ml d'une solution pour perfusion. Il faut très soigneusement veiller à administrer Imurek par voie intraveineuse, faute de quoi des lésions tissulaires sont possibles.

Numéro d’autorisation

31887, 38047 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Aspen Pharma Schweiz GmbH, Baar.

Mise à jour de l’information

Octobre 2018