Uromitexan Injektionslösung 400mg/4ml 15 Ampullen 4ml buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Mesnum

Hilfsstoffe:

Uromitexan 400 mg, Ampullen

Natrii edetas, Aqua q.s. ad solutionem

Uromitexan Multidose 1,0g/10 ml, Durchstechflaschen

Alcohol benzylicus 10,4 mg/ml

Natrii edetas, Aqua q.s. ad solutionem

Uromitexan 400 mg, Filmtabletten

Lactosum monohydricum, excipiens pro compresso obducto

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Uromitexan 400 mg, Lösung zur intravenösen Anwendung

Ampullen zu 4 ml; 1 Ampulle enthält 400 mg Mesna.

Uromitexan Multidose 1,0 g/10 ml, Lösung zur intravenösen Anwendung

Durchstechflaschen zu 10 ml; 1 ml Lösung enthält 100 mg Mesna.

Uromitexan 400 mg, Filmtabletten

Filmtabletten zu 400 mg Mesna.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Verhütung der Harnwegstoxizität von Oxazaphosphorinen (Cyclophosphamid, Ifosfamid).

Dosierung/Anwendung

Bei einer Tumortherapie mit Ifosfamid sollte immer gleichzeitig Uromitexan gegeben werden, bei einer Tumortherapie mit Cyclophosphamid stets bei intravenösen Dosen über 10 mg/kg Körpergewicht (= 400 mg/m² Körperoberfläche) und bei Risikopatienten. Risiken sind vor allem:

•vorangegangene Radiotherapie im Bereich des kleinen Beckens

•Zystitis bei vorangegangener Cyclophosphamid- oder Ifosfamid-Therapie

•Harnwegserkrankungen in der Anamnese

Die Dosierung und Art der Verabreichung von Mesna richtet sich nach der Dosis und Dauer der Therapie mit Cyclophosphamid oder Ifosfamid. Auch beim Einsatz von Mesna zur Verhütung der Harnwegstoxizität von Oxazaphosphorinen sollte auf eine ausreichende Hydratation und eine regelmässige Blasenentleerung geachtet werden. Es sollte eine Harnausscheidung von 100 ml/Stunde angestrebt werden. Der Urin sollte während und 1 Tag nach der Behandlung auf das Auftreten einer Hämaturie oder Proteinurie überwacht werden.

Bei konventioneller Zytostatika-Dosis soll Mesna intravenös mit etwa 60% (3 x 20%) der Dosis des Zytostatikums verabreicht werden (oral 120%, 3 x 40%). Bei Hochdosistherapie werden mindestens äquivalente Dosen verabreicht (s. Dosierungsbeispiele).

Filmtabletten

Im Vergleich zur intravenösen Verabreichung beträgt die renale Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Mesna ca. 50%. Die renale Ausscheidung setzt mit einer Verzögerung von bis zu 2 Stunden ein und ist im Vergleich zur intravenösen Verabreichung verlängert.

Uromitexan Filmtabletten sollten mit genügend Flüssigkeit eingenommen werden. Nahrung beeinflusst die Aufnahme von Mesna nicht.

Bei Erbrechen 1 – 2 Stunden nach der Einnahme der Filmtabletten sollte Mesna in einer Dosierung von 20% der Oxazaphosphorin-Dosis intravenös verabreicht werden. Alternativ kann Mesna nochmals per oral in einer Dosis von 40% der Oxazaphosphorin-Dosis verabreicht werden.

Dosierungsbeispiele

Soweit nicht anders verordnet, gelten folgende Dosierungsempfehlungen:

* Die Mesnadosis kann in die Infusion von Ifosfamid gegeben werden. Bezüglich Cyclophosphamid siehe  Rubrik «Sonstige Hinweise».

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Formale klinische Studien mit der intravenösen oder oralen Gabe von Mesna bei Kindern und Jugendlichen liegen nicht vor. Basierend auf etablierten Therapieprotokollen werden jedoch vergleichbare Dosierungen wie für Erwachsene verwendet. Aufgrund der höheren Miktionsfrequenz bei Kindern sollen die oralen Gaben in 3-stündigen Abständen erfolgen.

Ältere Patienten

Aufgrund der bisher verfügbaren Daten ist für Patienten über 65 Jahre keine Dosisanpassung notwendig.

Bei älteren Patienten ist jedoch generell Vorsicht geboten und bei einer Therapie sollte die höhere Rate von eingeschränkter Leber-, Nieren- oder Herzkreislauffunktion sowie von Begleiterkrankungen oder Begleitmedikationen berücksichtigt werden. Das Verhältnis der Mesna-Dosis zur Oxazaphosphorin-Dosis sollte jedoch nicht verändert werden.

Risikopatienten

Bei Patienten, deren Urothel aufgrund einer vorangengangen Behandlung mit Oxazaphosphorinen oder einer vorangegangenen Radiotherapie im Bereich des kleinen Beckens geschädigt ist, oder die mit der üblichen Dosierung von Mesna ungenügend geschützt sind, wie z.B. Patienten mit Harnwegserkrankungen in der Anamnese, sollten die Intervalle verkürzt und/oder die Anzahl der Dosen erhöht werden.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Mesna oder andere Thiolverbindungen oder gegen einen der Hilfsstoffe.

Da Uromitexan Multidose Benzylalkohol enthält, darf es zudem nicht bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Benzylalkohol und bei Neugeborenen, insbesondere nicht bei unreifen Frühgeborenen, angewendet werden und sollte mit Vorsicht bei Kindern unter 2 Jahren verwendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Es wurde nach Verabreichung von Mesna als Uroprotektivum über Überempfindlichkeitsreaktionen gegen Mesna berichtet. Dazu gehörten unter anderem:

Hautreaktionen, gekennzeichnet durch Symptome wie lokalisierte oder generalisierte Urticaria oder andere Exanthem-Formen, Pruritus, Brennen, Angioödem und/oder Hitzegefühl.

Ausserdem wurde über Fälle von schwerwiegender Bläschenbildung und Geschwüren auf der Haut sowie der Schleimhaut berichtet. Einige Reaktionen entsprachen denen bei Stevens-Johnson-Syndrom, einer toxischen epidermalen Nekrolyse oder einem Erythema exsudativum multiforme.

Andere Reaktionen waren mit der Diagnose eines Arzneimittelexanthems vereinbar. Auch wurde über ein lichtabhängiges Verteilungsmuster (Photodistribution) eines Ausschlages berichtet.

In manchen Fällen wurden die Hautreaktionen von einem oder mehreren anderen Symptomen begleitet, darunter

•Fieber,

•kardiovaskuläre Symptome (Hypotonie, in manchen Fällen wurde über flüssigkeitsrefraktäre Verläufe berichtet, Tachykardie, EKG-Zeichen entsprechend einer Perimyokarditis). Siehe „Unerwünschte Wirkungen“

•Anzeichen, die auf eine akute Nierenfunktionsstörung hindeuten,

•lungenspezifische Symptome (Hypoxie, Atembeschwerden, Bronchospasmus, Tachypnoe, Husten, blutiger Auswurf) Siehe „Unerwünschte Wirkungen“

•verlängerte Prothrombinzeit (PT) und partielle Thromboplastinzeit (PTT), Laborzeichen einer Disseminierten intravaskulären Gerinnung (DIC)

•hämatologische Auffälligkeiten (Leukopenie, Eosinophilie, Lymphopenie, Thrombozytopenie, Panzytopenie) Siehe „Unerwünschte Wirkungen“

•erhöhte Leberenzymwerte,

•Übelkeit, Erbrechen,

•Schmerzen in den Extremitäten, Arthralgie, Myalgie, Unwohlsein,

•Stomatitis und

•Konjunktivitis.

Manche Reaktionen traten in Form einer Anaphylaxie auf.

Zudem wurde über Fieber berichtet, das z.B.  von Hypotonie begleitet war, jedoch nicht von Hauterscheinungen.

Uromitexan Durchstechflaschen enthalten 10,4 mg/ml Benzylalkohol. Wegen des Risikos einer schwerwiegenden Toxizität (einschliesslich Gasping-Syndrom) darf diese Lösung bei Neugeborenen oder Kleinkindern nicht angewendet werden und erfordert bei älteren Kindern besondere Vorsicht.

Eine parenterale Verabreichung von Benzylalkohol wurde auch mit systemischen Überempfindlichkeitsreaktionen in Verbindung gebracht.

Patienten mit Autoimmunerkrankungen und einer Cyclophosphamid/Mesna-Therapie scheinen ein höheres Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen aufzuweisen als Tumorpatienten. Haut- und Schleimhautreaktionen unterschiedlichen Ausmasses und Schweregrads (Rash, Juckreiz, Rötung, Bläschenbildung, Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom), lokale Gewebeschwellung (urtikarielle Ödeme), Konjunktivitis, in seltenen Fällen mit Hypotonie mit Kreislaufreaktionen und erhöhter Pulsrate über 100/min (Tachykardie) sowie erhöhter Atemfrequenz (Tachypnoe) aufgrund schwerer akuter Überempfindlichkeitsreaktionen (anaphylaktoide Reaktionen), Hypertonie, ST-Segment-Hebung, Myalgie und ein vorübergehender Anstieg bestimmter Leberwerte ( z.B. Transaminasen) wurden beobachtet. Daher sollte bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen ein Schutz der Harnwege mit Mesna nur unter enger ärztlicher Beobachtung erfolgen.

Mesna reduziert das Risiko einer hämorrhagischen Zystitis. Es verhindert oder mildert keine der anderen unter einer Therapie mit Cyclophosphamid oder Ifosfamid auftretenden Nebenwirkungen oder Toxizitäten. Die für Cyclophosphamid oder Ifosfamid geltenden Vorsichts- und Begleitmassnahmen sind daher weiterhin beizubehalten.

Im Rahmen von Behandlungsregimen für schwerwiegende systemische Autoimmunerkrankungen und Tumorerkrankungen zeigten sich bei Anwendung von Mesna schwerwiegende sowie geringfügige Reaktionen.

In den meisten Fällen traten die Reaktionen während oder nach der ersten Behandlung oder mehrere Wochen nach der Exposition gegenüber Mesna auf. In anderen Fällen wiederum kam es erst mehrere Monate nach der Exposition zur ersten Reaktion.

In vielen Fällen zeigten sich die Symptome am Tag der Exposition, wobei sie bei weiteren Expositionen tendenziell nach kürzeren Abständen auftraten.

Bei manchen Patienten schienen die Häufigkeit und/oder der Schweregrad der Reaktion dosisabhängig zu schwanken.

Es wurde berichtet, dass bei Reexposition die Reaktionen erneut auftraten und dabei in manchen Fällen zunehmend schwerer ausgeprägt waren. Manchmal kam es allerdings nach einer Reexposition zu keiner Reaktion mehr.

Bei manchen Patienten mit anamnestisch bekannten Reaktionen ergaben Hauttest auf Reaktionen vom Spättyp positive Ergebnisse. Negative Ergebnisse bei Hauttests auf Spättyp-Reaktionen schliessen jedoch eine Überempfindlichkeit gegenüber Mesna nicht aus. Positive Ergebnisse bei Hauttest auf Reaktionen vom Soforttyp traten bei Patienten unabhängig von einer vorherigen Exposition gegenüber Mesna oder früher aufgetretenen Überempfindlichkeitsreaktionen auf und können auch mit der Konzentration der Mesna-Lösung zusammenhängen, die beim Test eingesetzt wurde.

Verordner sollten unbedingt

•die Möglichkeit solcher Reaktionen berücksichtigen und sich darüber im Klaren sein, dass sich diese bei Reexposition verschlimmern und in manchen Fällen lebensbedrohlich sein können,

•bedenken, dass Überempfindlichkeitsreaktionen auf Mesna in der Vergangenheit als klinisches Bild ähnlich einer Sepsis interpretiert wurden und bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen einer Verschlimmerung der Grunderkrankung gleichen.

Thiol-Verbindungen:

Mesna ist eine Thiol-Verbindung, also eine organische Verbindung, die eine Sulfanyl-(SH-) Gruppe enthält. Thiol-Verbindungen weisen einige Ähnlichkeiten ihrer Nebenwirkungsprofile auf, darunter die Möglichkeit, schwerwiegende Hautreaktionen auszulösen. Beispiele von Arzneimitteln aus Thiol-Verbindungen sind unter anderem Amifostin, Penicillamin und Captopril.

Es ist unklar, ob Patienten, bei denen nach Anwendung eines solchen Arzneimittels eine Nebenwirkung auftrat, ein erhöhtes Risiko für Reaktionen insgesamt oder ähnlicher Art auf eine andere Thiol-Verbindung tragen. Wird allerdings später erwogen, bei einem solchen Patienten eine andere Thiol-Verbindung anzuwenden, so sollte die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bedacht werden.

Die Gabe von Mesna verhindert nicht bei allen Patienten eine hämorrhagische Zystitis. Daher sollte vor Beginn einer Oxazaphosphorin-Therapie der Morgenurin täglich auf Hämaturie (mikroskopischer Nachweis von Erythrozyten) untersucht werden. Tritt eine Hämaturie auf, obwohl Mesna zusammen mit Cyclophosphamid oder Ifosfamid in der empfohlenen Dosierung verabreicht wird, sollte –  je nach Schwere der Hämaturie – die Dosis von Cyclophosphamid oder Ifosfamid im nächsten Zyklus reduziert, respektive die Therapie bei mehrtägiger Infusion bis zur Normalisierung unterbrochen werden.

Auf eine ausreichende Urinausscheidung ist wie bei jeder Oxazaphosphorin-Behandlung zu achten.

Bei Erbrechen oder bei chirurgischen Eingriffen am Magen-Darm-Trakt sollte die orale Verabreichung von Mesna durch eine intravenöse Gabe ersetzt werden.

Tabletten:

Mesna-Tabletten enthalten Lactose. Dies ist zu berücksichtigen, wenn die Tabletten bei Patienten mit Lactoseintoleranz, Glucose-Galactose-Malabsorption oder Galactoseintoleranz angewendet werden.

Ampullen und Mehrfachdosis-Durchstechflaschen:

Die Mesna-Injektionslösung enthält ca. 59 mg Natrium pro 400 mg Mesna.

Interaktionen

In tierexperimentellen Studien mit Cyclophosphamid und Ifosfamid bei unterschiedlichen Tumoren konnte gezeigt werden, dass Mesna nicht mit ihrer antineoplastischen Aktivität interferiert.

Mesna beeinflusst auch nicht die antineoplastische Wirkung von anderen Zytostatika wie Doxorubicin, Carmustin, Methotrexat, Vincristin, Cisplatin oder die therapeutische Wirkung von anderen Arzneimitteln wie z.B. Digitalis-Glykosiden.

Unter der Behandlung mit Uromitexan kann es zu falsch positiven Reaktionen bei Urintests (einschliesslich solcher mit Teststäbchen) auf Ketonkörpern, die auf Nitroprussid-Natriumbasis funktionieren kommen. Allerdings ist der Farbton für Keton eher rotviolett als violett, er ist weniger stabil, und es kommt durch Zugabe von Eisessig zu einer sofortigen Entfärbung.

Darüber hinaus kann es zu einem falsch positiven oder falsch negativen Nachweis von Erythrocyten im Urin kommen. Um eine mögliche Erythrocyturie definitiv abzuklären, wird daher eine mikroskopische Urinuntersuchung empfohlen.

Während der Mesna-Behandlung kann es zu falsch-positiven Reaktionen bei Urin-Screeningtests auf Ascorbinsäure mit Tillmans-Reagenz kommen.

Bei pharmakokinetischen Studien an gesunden Freiwilligen waren die Serum-Kreatin-Phosphokinase-(CPK-)Werte von Proben, die 24 Stunden nach Verabreichung von Mesna gewonnen wurden, niedriger als die von Proben vor der Verabreichung. Die Ursache dieses Phänomens lässt sich zwar aufgrund der unzureichenden Daten nicht feststellen, es kann jedoch in einer signifikanten Interferenz mit von Thiol (z.B. N-Acetylcystein) abhängigen enzymatischen CPK-Tests begründet sein.

Die Absorption von oral verabreichtem Mesna wird durch Nahrung nicht beeinflusst.

Schwangerschaft/Stillzeit

Uromitexan wird zur Verhütung der Harnwegstoxizität von Cyclophosphamid oder Ifosfamid im Rahmen einer zytostatischen Therapie verwendet. Diese Oxazaphosphorine sind während der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert.

Es liegen keine kontrollierten Studien mit der Anwendung von Mesna bei Schwangeren vor. In tierexperimentellen Studien konnte keine embryotoxische oder teratogene Wirkung von Mesna festgestellt werden. Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft sollte Mesna nur verabreicht werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Es ist nicht bekannt, ob Mesna oder sein Metabolit Dimesna in die Muttermilch übertritt. Daher sollte während der Behandlung nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Bei Patienten, die mit Mesna behandelt werden, können Nebenwirkungen auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen (u.a. Ohnmacht, Benommenheit, Lethargie/Schläfrigkeit, Schwindelgefühl und unscharfes Sehen). Ob der Patient ein Fahrzeug lenken oder Maschinen bedienen kann, ist fallspezifisch zu entscheiden.

Unerwünschte Wirkungen

Aus klinischen Studien und im Rahmen der Marktüberwachung häufig gemeldeten unerwünschten Wirkungen, die mit der intravenösen, respektive oralen Verabreichung von Mesna in Zusammenhang gebracht werden können, sind: Übelkeit, Erbrechen, Blähungen, Durchfall, Verstopfung, Koliken (z.B. Leibschmerzen), Appetitlosigkeit, Grippe-ähnliche Symptome, Fieber, Rigor, Flush, Husten, Pharyngitis, Schwindel, Müdigkeit, Kopfschmerzen, Rückenschmerzen und Arthralgie.

Da Uromitexan in Kombination mit Chemotherapie verabreicht wird, ist es schwierig die Nebenwirkungen, die mit Mesna im Zusammenhang stehen könnten, von denen zu unterscheiden, die von den gleichzeitig verabreichten Zytostatika hervorgerufen werden.

Gelegentlich wurden Überempfindlichkeitsreaktionen, zum Teil Organ-bezogene (hyperergische Reaktionen), beobachtet. In einigen Fällen waren diese mit einer verminderten Thrombozytenzahl, Haut- und Schleimhautreaktionen unterschiedlichen Ausmasses und Schweregrads (Rash, Juckreiz, Rötung, Bläschenbildung, Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom), lokaler Gewebeschwellung (urtikarielle Ödeme), Konjunktivitis, in seltenen Fällen mit Hypotonie mit Kreislaufreaktionen und erhöhter Pulsrate über 100/min (Tachykardie) sowie mit erhöhter Atemfrequenz (Tachypnoe) als Folge schwerer akuter anaphylaktoider Reaktionen, Hypertension, S-T-Segment-Hebung, Myalgie und einem vorübergehenden Anstieg bestimmter Leberwerte (z.B. Transaminasen) verbunden.

Bei gesunden Freiwilligen wurden bei Verabreichung von intravenösen Einzeldosen von 60 – 70 mg/kg KG pro Tag folgende Nebenwirkungen beobachtet: Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Koliken, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Glieder- und Gelenkschmerzen, Kraftlosigkeit wie Erschöpfung und Schwäche (Asthenie), Depressionen, Reizbarkeit, Rash, Hypotension und Tachykardie.

Bei der intravenösen und/oder oralen Verabreichung von Mesna in Kombination mit Oxazaphosphorinen oder oxazaphosphorinhaltigen Kombinations-Chemotherapien wurden in klinischen Studien und in der Postmarketing-Surveillance folgende Nebenwirkungen beobachtet:

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen wird nach folgenden Kriterien angegeben:

Sehr häufig (≥1/10), Häufig (≥1/100 bis <1/10), Gelegentlich (≥1/1.000 bis <1/100), Selten (≥1/10.000 bis <1/1.000), Sehr selten (<1/10.000), nicht bekannt (Nebenwirkungsmeldungen aus PMS)

Blut- und Lymphsystem

Häufig: Lymphadenopathie

Sehr selten: Thrombozytopenie (im Rahmen von Überempfindlichkeitsreaktionen)

Nicht bekannt: Panzytopenie, Leukopenie, Lymphopenie, Eosinophilie

Immunsystem

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen, zum Teil Organ-bezogen hyperergische Reaktionen, Anaphylaktoide Reaktionen

Benyzlalkohol-bedingte Überempfindlichkeitsreaktionen nach Gabe von Uromitexan Multidose sind selten.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Appetitlosigkeit (Anorexie), Gefühl einer Dehydration

Psychiatrische Störungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Albträume

Nervensystem

Sehr häufig: Kopfschmerzen (36%), Schwindel (16%), Lethargie/Verschlafenheit (13%)

Häufig: Schwindelgefühl, Parästhesie, Hyperästhesie, Synkope, Hypoästhesie, Aufmerksamkeitsstörung

Nicht bekannt: Konvulsion

Augen

Häufig: Konjunktivitis, Photophobie, unscharfes Sehen,

Nicht bekannt: Periorbitales Ödem

Herz

Häufig: Palpitationen

Sehr selten: Erhöhte Pulsfrequenz über 100/min (Tachykardie), S-T-Segment-Hebung

Nicht bekannt: Elektrokardiogramm anomal (entsprechend einer Perimyokarditis)

Gefässe

Häufig: Hitzegefühl

Sehr selten: Hypotonie, Hypertonie, Kreislaufreaktionen

Atmungsorgane

Häufig: verstopfte Nase, Husten, Pleuraschmerz, trockener Mund, Bronchospasmus, Dyspnoe, Kehlkopfbeschwerden, Epitaxis, Pharyngitis

Sehr selten: Tachypnoe

Nicht bekannt: Atembeschwerden, Hypoxie, verminderte Sauerstoffsättigung, Hämoptyse

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Bauchschmerzen/Kolik (22%), Übelkeit (12%), Diarrhoe (12%)

Häufig: Erbrechen, Blähungen, Obstipation, , Schleimhautreizung¹, Flatulenz, brennende Schmerzen (substernal/epigastrisch), Zahnfleischbluten

Nicht bekannt: Stomatitis, unangenehmer Geschmack

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr selten: Vorübergehender Anstieg von Leberfunktionswerten (z.B. Transaminasen)

Nicht bekannt: Hepatitis, erhöhte Gamma-Glutamyltransferase-Werte, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut

Haut

Sehr häufig: Hautausschlag² (13%)

Häufig: Pruritus, Hyperhidrose

Selten: Flush, , Rötung, Bläschenbildung, urtikarielle Ödeme

Sehr selten: Schwere Hautreaktionen wie Lyell-Syndrom, Stevens-Johnson-Syndrom

Nicht bekannt: Toxische epidermale Nekrolyse, Erythema multiforme, Arzneimittelausschlag (mit Eosinophilie und systemischen Symptomen), Geschwüre und/oder Blasen-/Bläschenbildung (mukokutan, mukosal, oral, vulvovaginal, anorektal), Angioödem, Arzneimittelexanthem, Hautausschlag mit lichtabhängigem Verteilungsmuster (Photodistribution), Urtikaria, Brennen, Erythem

Muskelskelettsystem

Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Myalgie, Schmerz in einer Extremität, Kieferschmerzen

Sehr selten:, lokale Gewebeschwellung

Nieren und Harnwege

Häufig: Dysurie

Nicht bekannt: Akute Niereninsuffizienz

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Reaktionen an der Infusionsstelle (25%), Pruritus an der Infusionsstelle (19%), Ausschlag an der Infusionsstelle (14%), Fieber (13%), grippeähnliche Erkrankung (10%), ,

Häufig: Schmerzen an der Infusionsstelle, Erythem an der Infusionsstelle, Urtikaria an der Infusionsstelle, Schwellung an der Infusionsstelle, Rigor, Müdigkeit, Brustschmerzen, Unwohlsein

Nicht bekannt: Gesichtsödem, peripheres Ödem, Asthenie, Reaktionen an der Infusionsstelle (Thrombophlebitis, Reizung)

Untersuchungen

Nicht bekannt: Laborzeichen einer disseminierten intravaskuläre Gerinnung, verlängerte Prothrombinzeit und verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit

¹Oral, rektal

²Einschliesslich Ausschläge mit oder ohne Pruritus sowie erythematöse, ekzematöse, papulöse und/oder makulöse Hautausschläge.

Zeit bis zum Eintreten

Im Rahmen dieser Studien traten die Nebenwirkungen bei einigen Teilnehmern nach der ersten Mesna-Exposition auf, bei anderen nach der zweiten oder dritten Exposition. Im Allgemeinen entwickelte sich das vollständige Symptomspektrum eines Studienteilnehmers im Verlauf mehrerer Stunden.

Erfahrungen mit einer Reexposition

Bei einigen Studienteilnehmern traten nach dem ersten Ereignis keine weiteren Reaktionen auf, während sie sich bei anderen nach erneuter Verabreichung in verschärfter Form wiederholten.

Reaktionen an der Infusionsstelle

Bei manchen Studienteilnehmern, bei denen lokale Hautreaktionen an der Infusionsstelle aufgetreten waren, kam es bei einer weiteren Exposition durch Mesna zu Hautreaktionen an anderen Stellen.

Reaktionen der Haut/Schleimhaut

Es wurde berichtet, dass sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Verabreichung von Mesna Reaktionen der Haut und Schleimhäute auftraten. Diese umfassten insbesondere Hautausschläge, Pruritus, Hitzegefühl («Flushing»), Schleimhautreizung, pruritische Schmerzen sowie Konjunktivitis. Etwa bei einem Viertel der Studienteilnehmer, bei denen ein Ereignis auftrat, kam es zu Reaktionen der Haut/Schleimhäute in Verbindung mit anderen unerwünschten Symptomen, darunter Dyspnoe, Fieber, Kopfschmerzen, gastrointestinale Symptome, Schläfrigkeit, Unwohlsein, Myalgie sowie grippeähnliche Symptome.

Reaktionen des Gastrointestinaltrakts

Reaktionen des Gastrointestinaltrakts bei gesunden Studienteilnehmern umfassten Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Bauchschmerzen/Kolik, Brennen/Schmerzen im Epgastrium, Obstipation sowie Flatulenz und traten laut Berichten sowohl nach intravenöser als auch nach oraler Verabreichung von Mesna auf.

In-vivo-Effekt auf Lymphozytenwerte

Bei pharmakokinetischen Studien mit gesunden Freiwilligen kam es bei Verabreichung von Mesna-Einzeldosen häufig zu einem raschen (innerhalb von 24 h) und in manchen Fällen deutlichen Rückgang des Lymphozytenwerts, der sich im Allgemeinen innerhalb einer Woche nach der Verabreichung normalisierte. Die Daten aus Studien mit wiederholter Verabreichung über einen Zeitraum von mehreren Tagen reichen nicht aus, um den zeitlichen Verlauf von Veränderungen der Lymphozytenkonzentration unter solchen Bedingungen zu charakterisieren.

In-vivo-Effekt auf die Serumphosphat-Konzentration

Bei pharmakokinetischen Studien mit gesunden Freiwilligen führte die Verabreichung von Mesna an einem oder mehreren Tagen in manchen Fällen zu einer mäßigen vorübergehenden Erhöhung der Serumphosphat-Konzentration.

Diese Phänomene sind beim Interpretieren der Laborergebnisse zu berücksichtigen.

Einige häufig beobachtete Nebenwirkungen in klinischen Studien wie Leukopenie, Granulozytopenie, Anämie, Alopezie und Pneumonie sind nicht auf die intravenöse oder orale Gabe von Mesna, sondern vielmehr auf die gleichzeitig verabreichten Zytostatika zurückzuführen.

Klinische Studien schlossen Patienten über 65 Jahre ein, und es wurde über keine für diese Altersgruppe spezifischen Nebenwirkungen berichtet.

Überdosierung

Berichte über eine versehentliche Überdosierung und Beobachtungen aus einer Hochdosis-Verträglichkeitsstudie mit gesunden Freiwilligen zeigten, dass bei Erwachsenen Einzeldosen zwischen ca. 4 g und 7 g Mesna unter anderem folgende Symptome verursachen können: Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen/Kolik, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Glieder- und Gelenkschmerzen, Hautausschlag, Hitzegefühl («Flushing»), Hypotonie, Bradykardie, Tachykardie, Parästhesie, Fieber und Bronchospasmus.

Im Vergleich zu Patienten, die niedrigere Mesna-Dosen oder lediglich eine Hydrationsbehandlung erhielten, wurde bei mit Oxazaphosporinen behandelten Patienten, denen täglich ≥80 mg Mesna pro kg intravenös verabreicht wurde, eine deutliche Häufung von Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe festgestellt.

Ein spezifisches Antidot gegen Mesna ist nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: V03AF01

Mesna (Natrium-2-mercaptoethansulfonat) ist eine synthetische, pharmakologisch und physiologisch weitgehend inerte und untoxische Thiolverbindung und ermöglicht durch Detoxifizierung urotoxischer Oxazaphosphorin-Metaboliten eine verlässliche Reduktion der Urotoxizität von Oxazaphosphorinen (Cyclophosphamid, Ifosfamid).

Analog zum physiologischen Cystein-Cystin-System wird Mesna schnell zu seinem Hauptmetaboliten Mesnadisulfid (Dimesna) oxidiert. Dimesna verbleibt im Intravasalraum und wird über die Nieren ausgeschieden. In den Nieren wird Dimesna wieder zur freien Thiolverbindung Mesna reduziert. Dieses reagiert mit den urotoxischen Oxazaphosphorin-Metaboliten (Acrolein und 4-Hydroxy-Ifosfamid respektive 4-Hydroxy-Cyclophosphamid) und führt so zu deren Detoxifizierung. Mesna bildet durch Bindung an die 4-Hydroxy-Metaboliten untoxische 4-Sulfoethylthio-Metaboliten und inaktiviert Acrolein durch Bildung von untoxischen Additionsverbindungen. Mesna bindet auch an andere urotoxische Metaboliten. Dadurch wird eine regionale Detoxifizierung in der Niere und den ableitenden Harnwegen erreicht.

Mesna beeinflusst die antitumorale Wirksamkeit der Oxazaphosphorine und deren systemische Nebenwirkungen nicht.

Pharmakokinetik

Absorption

Oral verabreichtes Mesna wird im Dünndarm absorbiert.

Nach einmaliger oraler Gabe werden maximale Plasmakonzentrationen von Mesna und seinem Metaboliten Dimesna nach 2 – 4 Stunden erreicht, wobei eine grosse interindividuelle Variabilität beobachtet werden kann.

Nahrung beeinflusst die Aufnahme von Mesna nicht.

Distribution

Die Proteinbindung von Mesna beträgt 69 – 75% und das Verteilvolumen 0,652 l/kg.

Metabolismus

Im Serum wird Mesna durch Autooxidation schnell in seinen Hauptmetaboliten Dimesna umgewandelt. Dimesna verbleibt im Intravasalraum und wird in den Nieren rasch ausgeschieden. Im Epithel der Nierentubuli wird Dimesna zur freien Thiolverbindung Mesna reduziert, das im Urin mit den toxischen Oxazaphosphorin-Metaboliten reagiert und so zu deren Detoxifizierung führt.

Elimination

Die Ausscheidung von Mesna und Dimesna erfolgt fast ausschliesslich über die Niere, wobei eine grosse interindividuelle Variabilität beobachtet werden kann.

Nach einmaliger intravenöser Gabe von 800 mg Mesna betrug die Serumhalbwertszeit für Mesna 0,36 Stunden und für Dimesna 1,17 Stunden. In 24 Stunden wurde ungefähr 32% resp. 33% der verabreichten Dosis im Urin als Mesna resp. Dimesna ausgeschieden. Der grösste Teil wird dabei innerhalb von 4 Stunden ausgeschieden.

Nach einmaliger oraler Gabe von 600 mg, 1200 mg oder 2400 mg betrug die Eliminationshalbwertszeit für Mesna 0,34 – 1,34 Stunden und für Dimesna 0,72 – 2,78 Stunden. In der gleichen Studie betrugen die Eliminationshalbwertszeiten für Mesna und Dimesna nach einmaliger intravenöser Gabe von 600 mg 0,16 – 0,4 Stunden respektive 0,64 – 0,96 Stunden.

Maximale Urinkonzentrationen der freien Thiolverbindung Mesna werden 0,5 Stunden resp. 2 – 4 Stunden nach intravenöser resp. oraler Verbreichung gemessen. 25,3% resp. ca. 12% der intravenös resp. oral verabreichten Dosis erscheinen als freies Mesna im Urin in den ersten 4 Stunden und nach 24 Stunden werden 27,2 resp. ca.19% im Urin als freies Mesna wiedergefunden.

Die gesamte Wiederfindungsrate (Mesna und Dimesna) im Urin über 24 Stunden betrug 53,3% nach intravenöser Gabe resp. 39% nach oraler Gabe.

Nach Verabreichung von intravenösem plus oralem Mesna betrug die Halbwertszeit von Mesna zwischen 1,2 und 8,3 Stunden. Ungefähr 18 – 26% der kombinierten intravenös und oral verabreichten Mesna-Dosis erscheinen im Urin als freies Mesna. Im Vergleich zur intravenösen Verabreichung wird nach intravenöser plus oraler Verabreichung Mesna kontinuierlicher über 24 Stunden ausgeschieden. Etwa 5% der Mesna-Dosis werden im 12-24-Stunden-Zeitraum ausgeschieden, während bei der rein intravenösen Verabreichung vernachlässigbare Mengen im gleichen Zeitintervall eliminiert werden. Die in den Urin ausgeschiedene Mesna-Menge ist unabhängig von der verabreichten Dosis.

Die renale Bioverfügbarkeit von oral verabreichtem Mesna beträgt 45 – 79% von intravenös verabreichtem Mesna. Die renale Ausscheidung setzt mit einer Verzögerung von bis zu 2 Stunden ein und ist im Vergleich zur intravenösen Verabreichung verlängert.

Die Gesamtkörperclearance beträgt 1,23 l/kg/h.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Kinder

Es sind keine pharmakokinetischen Daten bei Kindern verfügbar.

Ältere Patienten und Patienten mit Nieren- oder Leberinsuffizienz

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei diesen Patientengruppen durchgeführt.

Präklinische Daten

Orale Dosen von 6,1 und 4,3 g/kg waren bei Mäusen respektive Ratten letal. Diese Dosierungen entsprechen ungefähr dem 15- resp. 22-fachen der maximal empfohlenen Tagesdosis beim Menschen bezogen auf die Körperoberfläche. Dem Tod gingen Durchfall, Tremor, Konvulsionen, Dyspnoe und Cyanose voraus.

In tierexperimentellen Studien zeigten sich keine Hinweise auf mutagene, karzinogene, embryotoxische oder teratogene Wirkungen von Mesna.

Bei Ratten und Kaninchen wurden Reproduktionsstudien durchgeführt mit oralen Dosierungen von 1000 mg/kg beim Kaninchen und 2000 mg/kg bei der Ratte (ungefähr das 10-fache der maximalen empfohlenen Tagesdosis i.v.- p.o.- p.o. beim Menschen bezogen auf die Körperoberfläche) und haben keine Risiken für den Fötus gezeigt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Mesna ist in vitro inkompatibel mit Carboplatin, Cisplatin und Stickstofflost.

Der in Uromitexan Multidose enthaltene Benzylalkohol kann die Stabilität von Cyclophosphamid  reduzieren.

Mesna und Epirubicin sollten nicht gemischt werden, da dies zur Inaktivierung von Epirubicin führt.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Unter der Behandlung mit Uromitexan kann es beim Stäbchentest für Ketonkörper zu einem falsch positiven Nachweis von Ketonkörpern im Urin kommen. Allerdings ist der Farbton eher rotviolett als violett; er ist weniger stabil, und durch Zugabe von Eisessig kommt es zu einer sofortigen Entfärbung. Beim Stäbchentest für Erythrozyten im Urin kann es zu falsch positiven oder falsch negativen Reaktionen kommen. Aus diesem Grunde sollte eine mikroskopische Untersuchung des Urins zur Abklärung anwesender Erythrozyten vorgenommen werden.

Haltbarkeit

Uromitexan darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Uromitexan ist mit folgenden Infusionslösungen kompatibel: 5% Glucose, 0,9% NaCl, Glucose-NaCl, Ringer und Ringer-Lactat.

Aus mikrobiologischen Gründen sind verdünnte Lösungen oder Mischinfusionslösungen mit Holoxan unmittelbar nach der Zubereitung zu verwenden. Verdünntes Uromitexan sowie Mischinfusionslösungen mit Uromitexan und Holoxan weisen eine chemische und physikalische Stabilität von 48 Stunden bei Lagerung bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) auf. Bei Verdünnung und Aufbewahrung unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen können die Lösungen dementsprechend aufbewahrt werden.

Vor der Anwendung sind parenterale Arzneimittel visuell auf ungelöste Partikel und Verfärbung zu überprüfen.

Keine Lösungen verwenden, die verfärbt oder trüb sind, oder in denen Partikel zu sehen sind.

Besondere Lagerungshinweise

Uromitexan 400 mg, Lösung zur intravenösen Anwendung

Der Inhalt von teilweise aufgebrauchten Behältnissen ist zu vernichten. Vor dem Öffnen nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren. In der Originalverpackung aufbewahren.

Uromitexan Multidose 1,0 g / 10 ml, Lösung zur intravenösen Anwendung

Vor dem Öffnen nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren.

Uromitexan Multidose 1.0 g/10 ml Durchstechflaschen sind nach Anbruch 8 Tage bei Lagerung im Kühlschrank (2 – 8 °C) haltbar.

Uromitexan 400 mg Filmtabletten

Nicht über 25 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren.

Arzneimittel für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Zulassungsnummer

43'407, 53'391, 53'401 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Baxter AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

August 2013

OEMéd

Composition

Principe actif:  Mesnum

Excipients:

Uromitexan 400 mg, ampoules

Natrii edetas, Aqua q.s. ad solutionem

Uromitexan Multidose 1,0g/10 ml, Flacons

Alcohol benzylicus 10,4 mg/ml

Natrii edetas, Aqua q.s. ad solutionem

Uromitexan 400 mg, comprimés pelliculés

Lactosum monohydricum, excipiens pro compresso obducto

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Uromitexan 400 mg, solution pour administration intraveineuse

Ampoules à 4 ml; 1 ampoule contient 400 mg de mesna.

Uromitexan Multidose 1,0 g/10 ml, solution pour administration intraveineuse

Flacons à 10 ml; 1 ml de solution contient 100 mg de mesna.

Uromitexan 400 mg, comprimés pelliculés

Comprimés pelliculés à 400 mg de mesna.

Indications/Possibilités d’emploi

Prévention de l'urotoxicité des oxazaphosphorines (cyclophosphamide, ifosfamide).

Posologie/Mode d’emploi

En cas de traitement d'une tumeur par ifosfamide, il est important de toujours administrer de l'Uromitexan en même temps; en cas de traitement d'une tumeur par cyclophosphamide, lors d'administration intraveineuse supérieure à 10 mg/kg de poids corporel (= 400 mg/m² de surface corporelle) ainsi que chez les patients à risque. Les risques sont notamment les suivants:

•Radiothérapie préalable dans la région du petit bassin

•Cystite lors de traitement préalable par cyclophosphamide ou ifosfamide

•Antécédents de maladie des voies urinaires

La posologie et le mode d'administration du mesna dépendent de la posologie et de la durée du traitement par cyclophosphamide ou ifosfamide. De même, lors d'administration de mesna afin d'empêcher une toxicité des voies urinaires par les oxazaphosphorines, il est nécessaire de veiller à une hydratation suffisante ainsi qu'à une vidange régulière de la vessie. Il est important d'obtenir une excrétion urinaire de 100 ml/heure. Il faut contrôler l'urine en recherchant une hématurie ou une protéinurie, pendant le traitement et jusqu'au jour suivant celui-ci.

En cas de posologie conventionnelle par cytostatiques, le mesna doit être administré par voie intraveineuse avec environ 60% (3 x 20%) de la dose du cytostatique (oral 120%, 3 x 40%). Lors de traitement à doses élevées, il convient d'administrer des doses au moins équivalentes (cf. exemples de posologies).

Comprimés pelliculés

Par rapport à l'administration intraveineuse, la biodisponibilité rénale du mesna administré par voie orale est d'environ 50%. L'excrétion rénale s'installe avec un retard allant jusqu'à 2 heures, et elle dure plus longtemps qu'en cas d'administration intraveineuse.

Les comprimés pelliculés d'Uromitexan devraient être pris avec suffisamment de liquides. Les aliments n'influencent pas l'absorption du mesna.

En cas de vomissements 1 à 2 heures après la prise des comprimés pelliculés, le mesna devrait être administré par voie intraveineuse à la posologie de 20% de la dose d'oxazaphosphorine. Alternativement, on peut aussi administrer le mesna par voie orale à la posologie de 40% de la dose d'oxazaphosphorine.

Exemples de posologie

En l'absence de prescription contraire, suivre les recommandations de posologie suivantes:

* La dose de mesna peut être ajoutée à la perfusion d'ifosfamide. En ce qui concerne le cyclophosphamide, cf. rubrique «Remarques particulières».

Instructions spéciales pour le dosage

Enfants et adolescents

On ne dispose pas d'études cliniques proprement dites sur l'administration de mesna par voie intraveineuse ou orale chez l'enfant et l'adolescent. Cependant, en se basant sur des protocoles de traitement établis, on applique des posologies comparables à celles appliquées aux adultes. Vu la fréquence mictionnelle plus élevée chez l'enfant, l'administration par voie orale devrait avoir lieu à des intervalles de 3 heures.

Patients âgés

Sur la base des données disponibles, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans.

Chez les patients âgés, la prudence est cependant de rigueur et en cas de traitement, il convient de tenir compte de l'incidence plus élevée de troubles des fonctions hépatique, rénale ou cardiovasculaire ainsi que des maladies ou traitement associés. Il faut toutefois veiller à ne pas modifier le rapport entre la dose de mesna et celle d'oxazaphosphorine.

Patients à risque

Chez les patients dont l'urothélium est lésé en raison d'un traitement préalable par oxazaphosphorines ou radiothérapie dans la région du petit bassin, ou qui sont insuffisamment protégés par la posologie courante de mesna, comme par exemple les patients avec antécédents de maladie des voies urinaires, les intervalles doivent être raccourcis et/ou le nombre de doses augmenté.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au mesna ou à d'autres composés thioliques, ou à l'un des excipients.

Puisque Uromitexan Multidose contient du benzyl-alcool, il ne doit pas être administré en outre dans le cas d'hypersensibilité connue à l'alcool benzylique et au nouveau-né, en particulier aux prématurés non matures, et devrait être utilisé avec prudence chez l'enfant de moins de 2 ans.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité au mesna ont été rapportées suite à son administration en tant qu'agent uroprotecteur. Parmi ces réactions figurent:

Réactions cutanées caractérisées par des symptômes tels qu'urticaire localisé ou généralisé ou d'autres formes d'exanthème, prurit, brûlures, angio-œdème et/ou bouffée congestive.

En outre, des cas de réactions bulleuses et ulcéreuses sévères ont été rapportés au niveau de la peau et des muqueuses. Certaines réactions correspondaient au syndrome de Stevens-Johnson, une nécrolyse épidermique toxique ou au érythème exsudatif multiforme.

D'autres réactions semblaient correspondre à un diagnostic d'éruption fixe d'origine médicamenteuse. Un cas d'éruption cutanée dépendant de la lumière (photodistribution) a également été rapporté.

Dans certains cas, les réactions cutanées étaient accompagnées par un ou plusieurs autres symptômes, tels que:

•fièvre,

•symptômes cardiovasculaires (hypotension, dans de certains cas des fluides réfractaires ont été rapportés, tachycardie, des signes au niveau de l'ECG correspondant à une périmyocardite). Voir „Effets indésirables„

•signes évocateurs d'une insuffisance rénale aiguë,

•symptômes pulmonaires (hypoxie, détresse respiratoire, bronchospasme, tachypnée, toux, expectorations sanglants). Voir „Effets indésirables„

•temps de prothrombine (TP) prolongé et temps de céphaline activée (TCA) prolongé, signes de d'une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) aux tests de laboratoire,

•anomalies hématologiques (leucopénie, éosinophilie, lymphopénie, thrombocytopénie, pancytopénie). Voir „Effets indésirables„

•augmentation des enzymes hépatiques,

•nausées, vomissements,

•douleurs dans les extrémités, arthralgie, myalgie, malaise,

•stomatite, et

•conjonctivite.

Certaines réactions se sont manifestées sous forme d'anaphylaxie.

Des cas de fièvre accompagnée, par exemple, d'hypotension, mais sans manifestations cutanées ont également été rapportés.

Les flacons d'Uromitexan  contiennent 10,4 mg/ml d'alcool benzylique. En raison du risque d'une toxicité sévère (y compris « gasping syndrome »), cette solution ne doit pas être utilisée chez les nouveaux nés ou petits enfants et doit être utilisée avec prudence chez les enfants plus âgés.

L'administration parentérale d'alcool benzylique a également été associée à des réactions d'hypersensibilité systémiques.

Les patients ayant une maladie auto-immune et sous traitement par cyclophosphamide/mesna semblent présenter un risque plus élevé de développer des réactions d'hypersensibilité que les patients ayant une tumeur. On a observé des réactions cutanées et muqueuses d'intensité et de sévérité variables (rash, prurit, rougeur, formation de vésicules, syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson); œdème tissulaire local (œdème urticarien), conjonctivite, dans de rares cas hypotension avec réaction circulatoire et accélération du pouls à plus de 100/min (tachycardie) et augmentation de la fréquence respiratoire (tachypnée) dues à une réaction d'hypersensibilité aiguë et sévère (réaction anaphylactoïde), hypertension, surélévation du segment ST, myalgies et élévation transitoire de certains tests hépatiques ( p.ex. transaminases). Pour cette raison, chez les patients avec maladie auto-immune, il convient de protéger les voies urinaires par mesna uniquement sous surveillance médicale stricte.

Le mesna réduit le risque de cystite hémorragique. Il ne prévient ni ne réduit aucun des autres effets indésirables ou toxiques survenant sous traitement par cyclophosphamide ou ifosfamide. Les mesures de précaution et d'accompagnement prises en cas de traitement par cyclophosphamide ou ifosfamide doivent être poursuivies.

Des réactions sévères ainsi que mineures ont été rapportées avec l'utilisation de mesna dans le cadre de schémas thérapeutiques traitant les maladies auto-immunes systémiques graves et des tumeurs.

Dans la plupart des cas, les réactions apparaissent pendantes ou après le premier traitement ou après plusieurs semaines d'exposition à mesna. Dans d'autres cas, la réaction initiale n'a été observée qu'après plusieurs mois d'exposition.

Dans de nombreux cas, les symptômes apparaissent le jour de l'exposition, avec tendance à diminuer les intervalles suite aux expositions subséquentes.

Chez certains patients, la fréquence et/ou la sévérité de la réaction semble varier avec la dose administrée.

En cas de nouvelle exposition, des récidives de réactions ont été rapportées, montrant dans certains cas une sévérité croissante. La réexposition n'a toutefois pas systématiquement entraîné la réapparition d'une réaction.

Certains patients ayant un antécédent de réactions connus ont montré des résultats positifs aux tests cutanés de type retardé. Cependant, une réaction retardée négative n'exclue pas une hypersensibilité à mesna. Des réactions positives aux tests cutanés de type immédiat se sont manifestées chez les patients en dépit d'une exposition antérieure  à mesna ou présentant des antécédents de réactions d'hypersensibilité; qui peuvent être liée à la concentration de la solution de mesna utilisée pour les tests.

Les prescripteurs doivent  absolument

•être conscients de la possibilité de survenue de telles réactions, lesquelles peuvent s'aggraver au fur et à mesure des réexpositions jusqu'à parfois engager le pronostic vital.

•savoir que les réactions d'hypersensibilité liée à mesna ont été interprétées comme ressemblant à un tableau clinique de la septicémie et, chez les patients présentant des maladies auto-immunes, évoquaient une exacerbation de la maladie sous-jacente

Composés thiols:

Mena est un composé thiol, c'est-à-dire un composé organique comportant un groupement sulfhydryle-(SH). Les composés thiols présentent quelques similitudes dans leurs profils d'effets indésirables incluant un potentiel à provoquer des réactions cutanées sévères. Des exemples de médicaments étant des composés thiols comprennent l'amifostine, la pénicillamine, et le captopril.

Les raisons pour lesquelles les patients ayant présenté une réaction indésirable à un tel médicament sont susceptibles de développer un risque accru de réactions, ou de réactions similaires, avec l'utilisation d'un autre composé thiols, ne sont pas bien déterminées. Cependant, lorsque l'on considère l'utilisation ultérieure d'un autre composé thiol chez ces patients, la possibilité d'un risque accru devrait être prise en compte.

L'administration de mesna n'empêche pas une cystite hémorragique chez tous les patients. C'est pourquoi, avant d'instaurer un traitement par oxazaphosphorine, il convient d'exclure une hématurie dans les urines du matin (détection microscopique d'érythrocytes). Si une hématurie apparaît malgré la prise concomitante de mesna avec le cyclophosphamide ou l'ifosfamide à la posologie recommandée, il est nécessaire –  en fonction de la sévérité de l'hématurie – de réduire la dose de cyclophosphamide ou d'ifosfamide lors du prochain cycle, ou d'interrompre le traitement en cas de perfusion sur plusieurs jours jusqu'à normalisation.

Une excrétion d'urine suffisante doit être assurée, comme le traitement par une oxazaphosphorine l'exige.

Lors de vomissements ou d'intervention chirurgicale au niveau du tractus gastro-intestinal, l'administration de mesna par voie orale doit être remplacée par une administration par voie intraveineuse.

Comprimés pelliculés

Les comprimés pelliculés de mesna contiennent du lactose. Il faut en tenir compte, si les comprimés sont utilisés chez les patients présentant une intolérance au lactose, une malabsorption du glucose-galactose ou une intolérance au galactose.

Ampoules et flacons

La solution injectable de mesna contient environ 59 mg de sodium pour 400 mg de mesna.

Interactions

Lors d'études expérimentales chez des animaux recevant du cyclophosphamide et de l'ifosfamide pour traiter différentes tumeurs, on a observé que mesna n'interférait pas avec leur activité antinéoplasique.

Le mesna n'influence non plus l'efficacité antinéoplasique d'autres cytostatiques comme la doxorubicine, la carmustine, le méthotrexate, la vincristine, le cisplatine ni l'effet thérapeutique d'autres médicaments comme p.ex. les glycosides digitaliques.

Le traitement par Uromitexan, peut donner des réactions faussement positives aux tests urinaires à base de sodium nitroprusside (y compris les bandelettes) pour la détection des corps cétoniques.. Toutefois, la couleur des cétones est plutôt violet-rouge que violet, elle est moins stable et une décoloration immédiate s'observe lors de l'adjonction d'acide acétique glacial.

En outre, la mesure des érythrocytes dans l'urine peut donner un résultat faussement positif ou faussement négatif. En conséquence, un examen microscopique de l'urine est recommandé afin d'élucider définitivement la présence d'une érythrocyturie.

Le traitement par mesna peut provoquer des réactions faussement positives aux tests urinaires à base de réactifs de Tillmans pour la détection de l'acide ascorbique.

Dans les études pharmacocinétiques chez des volontaires sains, les valeurs des taux sériques de créatine phosphokinase (CPK) des échantillons prélevés à 24 heures après l'administration de la dose de mesna étaient inférieures à celles des échantillons avant administration. Bien que les données disponibles soient insuffisantes pour déterminer la cause de ce phénomène, il pourrait être occasionné par une interférence significative avec les tests enzymatiques de dosage de la CPK utilisant le groupement thiol (par exemple, la N-acétylcystéine).

L'absorption de mesna administré par voie orale n'est pas influencée par l'ingestion de nourriture.

Grossesse/Allaitement

L'Uromitexan est utilisé pour empêcher la toxicité, sur les voies urinaires, du cyclophosphamide ou de l'ifosfamide dans le cadre d'un traitement cytostatique. Ces oxazaphosphorines sont contre-indiquées pendant la grossesse ou l'allaitement.

On ne dispose d'aucune étude contrôlée sur l'utilisation de mesna chez la femme enceinte. Au cours d'études expérimentales  chez l'animal, on n'a pu mettre en évidence aucun effet embryotoxique ou tératogène du mesna. Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Pendant la grossesse, mesna ne devrait être administré qu'en cas de nécessité absolue.

On ignore si le mesna ou son métabolite, le disulfure de mesna, passent dans le lait maternel. Pour cette raison, il ne faut pas allaiter pendant le traitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients traités par mesna peuvent présenter des effets indésirables (y compris syncope, étourdissements, léthargie/endormissement, sensation vertigineuse et vision trouble) qui pourraient affecter leur aptitude à conduire ou utiliser des machines. La décision de conduire ou manipuler des machines doit être prise individuellement.

Effets indésirables

Les effets indésirables fréquemment déclarés et décrits au cours des études cliniques et lors de la surveillance du marché, et mis en relation avec l'administration intraveineuse ou orale de mesna, sont les suivants: nausées, vomissements, ballonnement, diarrhée, constipation, coliques (p.ex. douleurs abdominales), manque d'appétit, symptômes grippaux, fièvre, rigidité musculaire, flush, toux, pharyngite, vertiges, fatigue, céphalées, dorsalgies et arthralgies.

Puisque l'Uromitexan est administré en association avec une chimiothérapie, il est difficile de distinguer les effets indésirables susceptibles d'être associés à mesna de ceux causés par les cytostatiques administrés en même temps.

On a occasionnellement observé des réactions d'hypersensibilité, parfois liées à un organe (réaction hyperergique). Dans certains cas, elles étaient associées aux signes suivants: diminution du taux de thrombocytes, réactions cutanées et muqueuses d'intensité et de sévérité variables (rash, prurit, rougeur, formation de vésicules, syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson), œdème tissulaire local (œdème urticarien), conjonctivite, dans de rares cas hypotension avec réaction circulatoire et accélération du pouls au-dessus de 100/min (tachycardie) associées à une fréquence respiratoire élevée (tachypnée) suite à une réaction anaphylactoïde aiguë grave, hypertension, élévation du segment ST, myalgies, et élévation transitoire de certaines enzymes hépatiques (p.ex. transaminases).

Chez des volontaires en bonne santé, l'administration de doses intraveineuses uniques de 60 à 70 mg/kg PC par jour a entraîné les effets indésirables suivants: nausées, vomissements, diarrhée, coliques, céphalées, fatigue, douleurs des membres et des articulations, diminution de la force se manifestant sous forme d'épuisement et de faiblesse (asthénie), dépression, irritabilité, rash, hypotension et tachycardie.

Lors d'administration intraveineuse et/ou orale de mesna en combinaison avec des oxazaphosphorines ou des agents chimiothérapeutiques contenant des oxazaphosphorines, on a observé les effets indésirables suivants au cours d'études cliniques et lors de surveillance post-marketing:

La fréquence des effets indésirables est basée sur l'échelle suivante: Très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 - <1/10), occasionnel (≥1/1,000 - <1/100), rare (≥1/10,000 - <1/1,000), très rare (<1/10,000), inconnu (réactions indésirables rapportées dans le cadre de la surveillance post-marketing)

Circulation sanguine et lymphatique

Fréquent: Lymphadénopathie

Très rare: Thrombopénie (dans le cadre de réactions d'hypersensibilité)

Inconnu: Pancytopénie, leucopénie, lymphopénie, éosinophilie

Système immunitaire

Rare: Réactions d'hypersensibilité, parfois de type hyperergique, associées à un organe,

réactions anaphylactoïdes.

Les réactions d'hypersensibilité dues au benzyl-alcool après administration d'Uromitexan Multidose sont rares.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: Manque d'appétit (anorexie), sensation de déshydratation

Troubles psychiatriques

Fréquent: Insomnie, cauchemars

Système nerveux

Très fréquent: Céphalée (36%), étourdissements (16%), léthargie/

endormissement (13%)

Fréquent:  Sensation vertigineuse, paresthésie, hyperesthésie, syncope, hypoesthésie, perturbation de l'attention

Inconnu: Convulsion

Troubles oculaires

Fréquent: Conjonctivite, photophobie, vision trouble

Inconnu: Œdème péri-orbitaire

Cardiaques

Fréquent: Palpitations

Très rare: Accélération des pulsations à plus de 100/min (tachycardie), élévation du segment ST

Inconnu: Électrocardiogramme anormal (correspondent à une périmyocardite)

Vasculaires

Fréquent: Bouffée congestive

Très rare: Hypotension, hypertension, réactions circulatoires

Organes respiratoires

Fréquent: Congestion nasale, toux, douleur pleurale, bouche sèche, bronchospasme, dyspnée, gêne laryngée. épistaxis, pharyngite

Très rare: Tachypnée

Inconnu: Détresse respiratoire, hypoxie, saturation en oxygène diminuée, hémoptysie

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquent: Douleur abdominale/colique (22%), nausées (12%), diarrhée (12%)

Fréquent: Vomissements, ballonnements,  constipation, irritation de muqueuses¹, flatulence, sensation de brûlure (sous-sternale/épigastrique), saignement gingival

Inconnu: stomatite, mauvais goût dans la bouche

Troubles hépato-biliaires

Très rare: augmentation transitoire des valeurs de la fonction hépatique (p.ex. transaminases)

Inconnu: Hépatite, gamma-glutamyltransférase augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée

Troubles cutanés

Très fréquent: éruption cutanée (13%)

Fréquent: Prurit, hyperhidrose

Rare: Flush, rougeurs, formation de vésicules, œdème urticarien

Très rare: Réactions cutanées sévères comme syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson

Inconnu: Nécrolyse épidermique toxique, érythème polymorphe,  rash médicamenteux (avec éosinophilie et symptômes systématiques), ulcérations et/ou bulles/vésication (au niveau cutanéo-muqueux, muqueux, buccal, vulvovaginal, ano-rectal), angiœdème, éruption fixe d'origine médicamenteuse, éruption photodistribuée, urticaire, sensation de brûlure, érythème

Troubles musculosquelettiques

Rare: Dorsalgies, arthralgies, myalgie, douleur aux extrémités, douleur de la mâchoire

Très rare: Œdème tissulaire local

Rénaux et urinaires

Fréquent: Dysurie

Inconnu: Insuffisance rénale aiguë

Troubles  au site d'administration

Très fréquent: Réaction au site de perfusion (25%), prurit au site de perfusion (19%), rash au site de perfusion (14%), fièvre (13%), syndrome grippal (10%)

Fréquent: Douleur au site de perfusion, érythème du site de perfusion, urticaire au site de perfusion, gonflement au site de perfusion, rigidité musculaire, fatigue, douleur thoracique, malaise

Inconnu: Œdème facial, œdème périphérique, asthénie, réaction au site de perfusion (thrombophlébite, irritation)

Investigations

Inconnu: Signes biologique de coagulation intravasculaire disséminée, taux de prothrombines prolongés et temps de céphaline activée prolongé

¹Orales, rectales

²Y compris rash non pruritiques et pruritiques, érythèmes/rash érythémateux, rash eczémateux, éruptions papuleuses et/ou maculaires.

Délai d'apparition

Dans ces études, certains sujets ont présenté des effets indésirables dès la première exposition au mesna et d'autres après la deuxième ou la troisième exposition. En général, le spectre complet des symptômes présenté par un sujet s'est développé sur une période de plusieurs heures.

Expérience de la ré-exposition

Certains sujets n'ont pas d'autres réactions après leur effet indésirable initial tandis que d'autres ont présenté une exacerbation des effets lors d'administration de doses répétées.

Réactions au site de perfusion

Chez certains sujets souffrant de réactions cutanées locales au site de perfusion, une exposition à mesna a entraîné un événement cutané dans d'autres zones.

Réactions cutanées / muqueuse

Des cas de réactions cutanées et muqueuses ont été rapportés après l'administration du mesna à la fois par voie intraveineuse et orale. Ces réactions incluaient des éruptions cutanées, prurit, bouffées congestive («flushing»), irritation des muqueuses, douleur pleurétique et conjonctivite. Environ un quart des sujets atteints de réactions cutanées / muqueuses, ont présenté d'autres symptômes indésirables, incluant des symptômes tel que dyspnée, fièvre, céphalée, troubles gastro-intestinaux, somnolence, malaise, myalgies et des symptômes de type grippal.

Réactions gastro-intestinales

Des cas de réactions gastro-intestinales chez des sujets sains ont été rapportés: nausées, vomissements, diarrhée, douleurs abdominales / coliques, douleurs épigastriques / brûlures, constipations, flatulences et ont été signalés après l'administration de mesna par voie intraveineuse et orale.

Effet in vivo sur le nombre de lymphocytes

Dans les études de pharmacocinétique chez des volontaires sains, l'administration de doses uniques de mesna a été souvent associée à une baisse rapide (dans les 24 heures) et, dans certains cas, marquée, du nombre de lymphocytes, ce qui était généralement réversibles après 1 semaine d'administration. Les données des études avec administration répétée pendant plusieurs jours ne suffisent pas à caractériser l'évolution dans le temps des changements du nombre de lymphocytes dans de telles conditions.

Effet in vivo sur les taux de phosphore sérique

Dans les études de pharmacocinétique chez des volontaires sains, l'administration de mesna en dose unique ou sur plusieurs jours a été associée dans certains cas à des hausses modérées transitoires de la concentration sérique de phosphore.

Ces phénomènes doivent être considérés lors de l'interprétation des résultats des tests biologiques.

Certains effets indésirables fréquemment observés lors des études cliniques tels que leucopénie, granulocytopénie, anémie, alopécie et pneumonie ne sont pas attribués à l'administration orale de mesna, mais plutôt aux cytostatiques administrés simultanément.

Des études cliniques ont inclus des patients de plus de 65 ans, et l'on n'a rapporté aucun effet indésirable spécifique à ce groupe d'âge.

Surdosage

Des rapports de surdosage accidentel et des observations provenant d'une étude de tolérance à doses élevées menée chez des volontaires sains ont montré que, chez l'adulte, des doses uniques de mesna entre 4 g et 7 g pouvaient provoquer des symptômes tels que nausées, vomissements, douleur abdominale/colique, diarrhée, céphalée, fatigue, douleur au niveau des membres ou des articulations, éruption cutanée, bouffée congestive (ʺFlushingʺ), hypotension, bradycardie, tachycardie, paresthésie, fièvre et bronchospasme.

Un taux notablement supérieur de nausées, vomissements et diarrhées a également été constaté chez les patients traités par une oxazaphosphorine et recevant par voie intraveineuse au moins 80 mg de mesna par kg et par jour, par rapport aux patients recevant des doses plus faibles ou un traitement d'hydratation uniquement. Aucun antidote spécifique n'existe contre mesna.

Propriétés/Effets

Code ATC: V03AF01

Le mesna (natrium-2-mercapto-éthansulfonate) est une liaison thiol synthétique, en grande partie inerte et dépourvue de toxicité sur le plan pharmacologique et physiologique, qui permet, par détoxication des métabolites urotoxiques des oxazaphosphorines, d'annihiler en toute sécurité l'urotoxicité des oxazaphosphorines (cyclophosphamide, ifosfamide).

De manière analogue au système cystéine-cystine physiologique, le mesna est rapidement oxydé pour former son métabolite principal, le disulfide de mesna (dimesna). Le dimesna reste dans l'espace intravasculaire avant d'être excrété par les reins. Dans les reins, le dimesna est à nouveau réduit en une liaison thiol libre. Cette dernière réagit avec les métabolites urotoxiques des oxazaphosphorines (acroléine, 4-hydroxy-ifosfamide et 4-hydroxy-cyclophosphamide) et entraîne ainsi leur détoxification. Le mesna, de par sa liaison aux 4-hydroxy-métabolites, forme des 4-sulfoéthyl-thio-métabolites non toxiques et il inactive l'acroléine en formant des liaisons supplémentaires non toxiques. Le mesna lie également d'autres métabolites urotoxiques. Cela permet une détoxification locale complète au niveau des reins et des voies urinaires.

Le mesna n'influence pas l'efficacité antitumorale des oxazaphosphorines ni leurs effets indésirables systémiques.

Pharmacocinétique

Absorption

Le mesna administré par voie orale est absorbé par l'intestin grêle.

Après administration orale unique, la concentration plasmatique maximale de mesna et de son métabolite, le dimesna, est atteinte après 2 à 4 heures, avec une grande variation interindividuelle.

Les aliments n'influencent pas l'absorption de mesna.

Distribution

La liaison du mesna aux protéines est de 69 à 75%, et son volume de distribution de 0,652 l/kg.

Métabolisme

Dans le sérum, le mesna est rapidement transformé par auto-oxydation en son métabolite principal le dimesna. Le dimesna reste dans l'espace intra-vasculaire avant d'être rapidement excrété par les reins. Dans l'épithélium des tubules rénaux, le dimesna est réduit en une liaison thiol libre, le mesna, qui réagit dans l'urine avec les métabolites toxiques des oxazaphosphorines et entraîne ainsi leur détoxification.

Elimination

L'excrétion du mesna et du dimesna a lieu presque exclusivement par les reins, avec une grande variabilité entre les individus.

Après une administration intraveineuse unique de 800 mg de mesna, la demi-vie sérique du mesna était de 0,36 heure et du dimesna de 1,17 heure. En 24 heures, environ 32% resp. 33% de la dose administrée a été excrétée dans l'urine sous forme de mesna et de disulfure de mesna. La majeure partie a été excrétée dans les 4 heures.

Après une administration orale unique de 600 mg, 1200 mg ou 2400 mg, la demi-vie d'élimination du mesna était de 0,34 – 1,34 heures, et pour le dimesna de 0,72 – 2,78 heures. Au cours de la même étude, les demi-vies d'élimination du mesna et du dimesna après administration intraveineuse unique de 600 mg ont été de 0,16 – 0,4 heures et de 0,64 – 0,96 heures.

Les concentrations maximales urinaires de la liaison thiol libre de mesna ont été mesurées respectivement 0,5 heures et  2 à 4 heures après administration intraveineuse et orale. Au cours des 4 premières heures, on a trouvé 25,3% et env. 12% de la dose administrée par voie intraveineuse et orale respectivement sous forme de mesna libre dans l'urine; après 24 heures, on a trouvé respectivement 27,2 et env.19% dans l'urine sous forme de mesna libre.

Le taux global de mesna et de dimesna retrouvé dans l'urine sur 24 heures était de 53,3% après administration intraveineuse et de 39% respectivement après administration orale.

Après administration de mesna par voie intraveineuse et orale, la demi-vie du mesna était de 1,2 à 8,3 heures. Environ18 à 26% de la dose administrée à la fois par voie orale et intraveineuse se retrouvent dans les urines sous forme de mesna libre. Par rapport à l'administration uniquement intraveineuse, après une administration intraveineuse et orale de mesna on observe une excrétion continue de celui-ci sur 24 heures. Environ 5% de la dose de mesna est excrétée en 12 à 24 heures, tandis qu'en cas d'administration  purement intraveineuse on retrouve une élimination de quantités négligeables durant le même laps de temps. La quantité de mesna excrétée dans l'urine est indépendante de la dose administrée.

La biodisponibilité rénale du mesna administré par voie orale est de 45  à 79% de la dose de mesna administrée par voie intraveineuse. L'excrétion rénale débute avec un retard allant jusqu'à 2 heures et elle est prolongée par rapport à l'administration intraveineuse.

La clairance corporelle totale est de 1,23 l/kg/h.

Cinétique en conditions cliniques particulières

Enfants

On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique chez l'enfant.

Patients âgés et souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique

On ne dispose d'aucune étude pharmacocinétique chez ce groupe de patients.

Données précliniques

Des doses orales de 6,1 et 4,3 g/kg se sont avérées létales chez la souris et le rat respectivement. Ces posologies correspondent à peu près à 15, respectivement 22 fois la dose quotidienne maximale recommandée chez l'homme rapportée à la surface corporelle. Le décès a été précédé de diarrhée, tremblements, convulsions, dyspnée et cyanose.

Au cours d'études expérimentales chez l'animal, on n'a décelé aucun effet mutagène, carcinogène, embryotoxique ou tératogène dû au mesna.

Chez le rat et le lapin, des études de reproduction ont été effectuées avec des doses orales de 1000 mg/kg chez le lapin et 2000 mg/kg chez le rat (environ 10 fois la dose maximale quotidienne recommandée i.v.- p.o.- p.o. chez l'homme rapportée à sa surface corporelle) et n'ont montré aucun risque pour le fœtus.

Remarques particulières

Incompatibilités

Mesna est compatible in vitro avec le carboplatine, le cisplatine et la moutarde azotée.

Le benzyl-alcool contenu dans Uromitexan Multidose peut réduire la stabilité du cyclophosphamide.

Le mélange mesna et épirubicine conduit é l'inactivation de l'épirubicine et devrait être évitée.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Sous traitement d'Uromitexan, on peut obtenir un  résultat faussement positif aux cétones avec les bandelettes dans l'urine. Toutefois, la coloration est plutôt rouge-violette que violette; elle est moins stable et l'adjonction d'acide acétique entraîne une décoloration immédiate. Au test par bâtonnet détectant les érythrocytes dans l'urine, on peut observer des réactions faussement positives ou faussement négatives. C'est pourquoi il faut procéder à un examen microscopique de l'urine pour déterminer les érythrocytes présents.

Stabilité

L'Uromitexan ne doit être utilisé que jusqu'à la date indiquée par «EXP» sur l'emballage.

L'Uromitexan est compatible avec les solutions vecteurs suivantes: glucose 5%, NaCl 0,9%, Glucose-NaCl, Ringer et Ringer-lactate.

Pour des raisons microbiologiques, les solutions diluées ou les infusions mixtes contenant de l'Holoxan doivent être utilisées immédiatement après leur préparation. L'Uromitexan dilué ainsi que les solutions pour perfusions mixtes avec l'Uromitexan et l'Holoxan montrent une stabilité chimique et physique de 48 heures en cas de conservation à température ambiante (15 à  25 °C). En cas de dilution et de conservation en conditions contrôlées et aseptiques adéquates, les solutions peuvent être conservées en conséquence.

Avant l'administration, les médicaments parentéraux doivent être inspectés visuellement pour détecter tout(e) particule ou changement de couleur. Ne pas utiliser la solution  si est décoloré, trouble ou si elle contient des particules.

Remarques concernant le stockage

Uromitexan 400 mg, solution pour administration intraveineuse

Le contenu des flacons partiellement utilisés doit être jeté. Avant ouverture, ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler. Conserver dans l'emballage original.

Uromitexan Multidose 1,0 g / 10 ml, solution pour administration intraveineuse

Avant ouverture, ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler.

Uromitexan Multidose 1,0 g/10 ml flacons, après avoir été entamés, se conservent 8 jours  au réfrigérateur (2 – 8 °C).

Uromitexan 400 mg comprimés pelliculés

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Conserver dans l'emballage original.

Médicament à conserver hors d'atteinte des enfants.

Numéro d’autorisation

43'407, 53'391, 53'401 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Baxter AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Août 2013