Ancotil Infusionslösung 1% 5x 250ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Flucytosinum (5-FC).

Isotonische Infusionslösung (250 ml entsprechend 2500 mg 5-FC): 1 ml enthält: Flucytosinum 10 mg.

Hilfsstoffe der Lösung: Natrii chloridum, Trometamolum, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung. 10 mg Flucytosinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Aufgrund des Risikos einer Resistenzentwicklung sollte Flucytosin nicht als Monotherapie, sondern nur in Kombination mit Amphotericin B eingesetzt werden. Bei der Entscheidung, Flucytosin anzuwenden, sollte ein Infektiologe zugezogen werden.

• Generalisierte Candidiasis
• Kryptokokkose
• Chromoblastomykose
• Aspergillose (ausschliesslich in Kombination mit Amphotericin B)

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die nachfolgend angegebene Tagesdosis von Flucytosin wird in vier Einzeldosen aufgeteilt und in Intervallen von 6 Stunden als Kurzinfusion (über 20-40 Minuten) appliziert.

Flucytosin wird üblicherweise zusammen mit Amphotericin B angewendet, da die beiden Wirkstoffe einen synergistischen Effekt haben und dadurch die Dosis reduziert werden kann. Hierbei gelten die folgenden Dosierungsempfehlungen:

Generalisierte Candidiasis

Flucytosin 100-150 mg/kg Körpergewicht pro Tag plus Amphotericin B-Desoxycholat 0.7‑1 mg/kg KG oder (vorzugsweise) liposomales Amphotericin B 3‑4 mg/kg pro Tag.

Kryptokokkose, Chromoblastomykose, Aspergillose

Flucytosin 100 mg/kg Körpergewicht pro Tag plus Amphotericin B-Desoxycholat 0.5-1 mg/kg KG.

Die Angaben in der Fachinformation von Amphotericin B sind dabei ebenfalls zu beachten.

Ancotil Infusionslösung und Amphotericin B sind nicht kompatibel. Die Ancotil-Infusionslösung darf nicht mit Amphotericin B gemischt werden.

Die Behandlung mit Flucytosin sollte idealerweise durch Messung der Serumspiegel überwacht werden (sogenanntes TDM = Therapeutic Drug Monitoring). Dabei sollten die entsprechenden Blutproben möglichst vor Applikation der nächsten Dosis entnommen werden, da Proben, welche unmittelbar nach Verabreichung der Infusion entnommen werden, keine zuverlässige Aussage über die zu erwartende Exposition erlauben.

Um eine adäquate Wirksamkeit zu gewährleisten, sollte der Steady State-Spiegel von Flucytosin zwischen 30 und 80 µg/ml liegen. Eine Serumkonzentration von 25 µg/ml sollte aufgrund des erhöhten Risikos einer Resistenzentwicklung nicht unterschritten werden. Serumspiegel >100 µg/ml sollten aufgrund eines erhöhten Risikos für (insbesondere hämatologische) Nebenwirkungen ebenfalls vermieden (d.h. höchstens kurzfristig überschritten) werden.

Behandlungsdauer

Die Behandlungsdauer hängt von Art und Schweregrad der Infektion und dem klinischen bzw. mikrobiologischen Verlauf ab. Bei akuten Infektionen wie Candida-Sepsis beträgt sie in der Regel zwei bis vier Wochen. Subakut und chronisch verlaufende Fälle müssen meist länger behandelt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrische Population

Bezüglich der Anwendung von Flucytosin und Amphoterin B in der pädiatrischen Population liegen nur limitierte Daten vor. Die Dosierungsempfehlungen für diese Altersgruppe sind aus Erwachsenendaten extrapoliert. Es sollten daher auch die jeweils geltenden Therapie-Guidelines berücksichtigt werden.

Kinder ab 2 Jahren und Jugendliche:

Die empfohlene Dosis beträgt 100-150 mg/kg pro Tag aufgeteilt in 4 Einzeldosen. Jedoch kann bei Kindern eine adäquate Wirkung häufig bereits mit niedrigeren Dosierungen erreicht werden (z.B. 12.5 mg/kg alle 6 Stunden). Die Anwendung sollte möglichst unter TDM erfolgen.

Kinder unter 2 Jahren einschliesslich Frühgeborener:

In dieser Altersgruppe darf Flucytosin nur unter Überwachung der Serumspiegel (TDM) angewendet werden. Die empfohlene Dosis beträgt 50-100 mg/kg pro Tag aufgeteilt in 4 Einzeldosen.

Bei einer Kryptokokken-Meningitis können höhere Dosen bis 150 mg/kg pro Tag erforderlich sein.

Die hohe Wahrscheinlichkeit einer eingeschränkten Nierenfunktion sollte berücksichtigt werden. Im Falle einer eingeschränkten Nierenfunktion muss das Dosierungsintervall wie bei Erwachsenen verlängert werden (siehe unten: «Eingeschränkte Nierenfunktion»).

Die Flucytosin-Serumspiegel müssen engmaschig überwacht und die Dosierung entsprechend angepasst werden. Je höher die Dosis, desto enger sollten die Kontrollintervalle sein. Falls (bei normaler Nierenfunktion) höhere als die empfohlenen Serumspiegel vorliegen, sollte die Dosis reduziert, aber das Dosierungsintervall beibehalten werden.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist vermutlich nicht erforderlich. Die mit dem Alter abnehmende Nierenfunktion muss jedoch beachtet werden.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion muss das Dosierungsintervall entsprechend folgendem Dosierungsschema verlängert werden:

Patienten unter Nierenersatztherapie

Ancotil wird während einer Hämodialyse filtriert und ausgeschieden. Daher muss nach der Hämodialyse die angepasste Dosierung von Ancotil wiederholt werden. Der Umfang des eliminierten Flucytosin variiert bei den verschiedenen Nierenersatztherapien. Eine Anwendung von Flucytosin sollte daher nur unter einem TDM mit entsprechender Dosisanpassung erfolgen (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Falls der Wirkstoffspiegel im Serum nicht sofort erhältlich ist oder nicht abgewartet werden kann, sollte die Dosierung sich an klinischen Kriterien (z.B. häufige Blutbild-Bestimmungen) orientieren. Im allgemeinen entspricht die Clearance von Flucytosin unter einer Nierenersatztherapie der Kreatinin-Clearance. Bei Hämodialysepatienten mit Anurie oder Nephrektomie darf die ursprüngliche Einzeldosis (max. 50 mg pro kg) unter keinen Umständen wiederholt werden, bevor die nächste Dialyse stattgefunden hat.

Eingeschränkte Leberfunktion

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können mit Flucytosin behandelt werden, bedürfen aber einer besonders sorgfältigen Überwachung.

Kontraindikationen

Bekannter, vollständiger Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel.

Ancotil darf nicht zusammen mit Inhibitoren des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD) wie Ganciclovir, Valganciclovir, Brivudin und deren Analoga verabreicht werden. Zwischen einer Behandlung mit Brivudin und dem Beginn einer Therapie mit Flucytosin muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Anwendung während der Stillzeit.

Überempfindlichkeit gegenüber Flucytosin oder einem der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Während der Behandlung muss wiederholt das grosse Blutbild bestimmt werden. Dies gilt insbesondere unter einer Kombinationstherapie mit Amphotericin B, da diese zu einer Reduktion der Kreatinin-Clearance und dadurch zu einer verzögerten Elimination von Flucytosin führen kann. Zur Überwachung der Nierenfunktion sind ausserdem in regelmässigen Intervallen Bestimmungen des Serumkreatinins und der Kreatinin-Clearance durchzuführen. Die üblichen für die Therapie mit Amphotericin B geltenden Vorsichtsmassnahmen beziehungsweise Richtlinien sind ebenfalls zu beachten.

Monitoring des Flucytosinsserumspiegels:

Der Steady-state-Serumspiegel sollte durchschnittlich bei 30 bis 80 μg/ml liegen.

Eine Serumkonzentration von 25 µg/ml sollte aufgrund des erhöhten Risikos einer Resistenzentwicklung nicht unterschritten werden.

Da die hämatologischen Nebenwirkungen in Zusammenhang mit erhöhten 5-FC Serumkonzentrationen über 100 μg/ml auftreten, sollte diese Konzentration nicht überschritten und ein entsprechendes Monitoring durchgeführt werden, um ggf. die Dosierung anpassen zu können.

Zur Bestimmung der Wirkstoffspiegel im Serum sollten die entsprechenden Blutproben möglichst vor Applikation der jeweils nächsten Dosis entnommen werden, da Proben, welche unmittelbar nach Verabreichung der Infusion entnommen werden, keine zuverlässige Aussage über die zu erwartende Exposition erlauben.

Nierenfunktion und Hämodialyse

Die Elimination von Flucytosin erfolgt nahezu vollständig über die Nieren. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist daher eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Grad der Einschränkung erforderlich. Ancotil sollte bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen nur dann angewendet werden, wenn ein ausreichendes Monitoring des Serumspiegels gewährleistet.

Vor Therapiebeginn sollte die Nierenfunktion (einschliesslich Kreatinin-Clearance) untersucht und während der 1. Behandlungswoche mit Ancotil täglich, später zweimal wöchentlich kontrolliert werden.

Bei Komedikation mit nephrotoxischen Arzneimitteln muss mit einer verlängerten Halbwertszeit von Flucytosin gerechnet werden. Im Falle einer solchen Komedikation ist daher eine regelmässige Überwachung der Nierenfunktion (einschliessslich Kreatininclearance) und ggf. eine entsprechende Dosisanpassung unerlässlich.

Während einer Hämodialyse werden 65-75% der verabreichten Dosis eliminiert. Deshalb sollte Ancotil nach einer Hämodialyse in der entsprechenden Dosierung erneut verabreicht werden.

Blutbild

Der hämatologische Status sollte vor Beginn und während der Behandlung regelmässig überwacht werden (täglich während der ersten Woche der Behandlung, danach zweimal wöchentlich).

Bei Patienten mit Knochenmarksuppression oder Blutbildungskrankheiten sollte Ancotil nur mit grosser Vorsicht eingesetzt werden. Bei Patienten unter zytostatischer oder immunsuppressiver Therapie müssen wegen des hohen Risikos hämatologischer unerwünschter Wirkungen engmaschigere Blutbild-Kontrollen erfolgen.

Leberfunktion

Die Leberfunktion (ALT, AST und alkalische Phosphatase) sollte vor Beginn und während der Behandlung regelmässig überwacht werden (täglich während der ersten Woche der Behandlung, danach zweimal wöchentlich).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion können mit Flucytosin behandelt werden, bedürfen aber einer besonders sorgfältigen Überwachung.

Dihydropyrimidin-Dehydrogenase (DPD)-Mangel

5-Fluorouracil ist ein Metabolit vono Flucytosin. DPD ist ein Schlüsselenzym, das an der Metabolisierung und Eliminierung von Fluorouracil beteiligt ist. Daher ist das Risiko einer schweren Arzneimitteltoxizität erhöht, wenn Ancotil bei Patienten angewendet wird, die einen DPD-Mangel aufweisen.

Eine Bestimmung der DPD-Aktivität kann in Betracht gezogen werden, wenn eine Arzneimitteltoxizität bestätigt wurde oder vermutet wird. Bei Verdacht auf eine Arzneimitteltoxizität sollte ein Abbruch der Behandlung mit Ancotil in Betracht gezogen werden.

Nukleosidanaloga wie beispielsweise Brivudin und seine Analoga sind potente, irreversible Hemmstoffe des Enzyms DPD und können daher zu einer starken Erhöhung der Plasmakonzentration von 5-Fluorouracil führen mit der Folge toxischer Reaktionen (Leukopenie, Thrombocytopenie, etc.) mit potentiell letalem Ausgang. Zwischen einer Behandlung mit Brivudin oder vergleichbaren Arzneimitteln und dem Beginn einer Therapie mit Ancotil muss daher ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden (siehe «Kontraindikationen»). Gegebenenfalls ist die Bestimmung der DPD-Enzymaktivität vor Beginn einer Behandlung mit Ancotil indiziert, da Patienten mit einer genetisch reduzierten DPD-Aktivität (vollständiger DPD-Mangel: 0,01 - 0,5%; partieller DPD-Mangel: ca. 3,0-9,0% der kaukasischen Bevölkerung) bezüglich einer solchen Interaktion stärker gefährdet sind.

Im Falle einer versehentlichen Komedikation muss die Behandlung mit Ancotil abgebrochen und geeignete Massnahmen zur Reduktion der Flucytosin-Toxizität ergriffen werden.

Potentielle Teratogenität (siehe «Präklinische Daten»)

Flucytosin wird teilweise zu 5-Fluorouracil (5-FU) metabolisiert, das genotoxisch und für den Menschen potentiell teratogen ist. Da dieser Metabolismus überwiegend durch Darmbakterien erfolgt, ist nicht bekannt, in wie weit er auch bei der intravenösen Anwendung von Flucytosin relevant ist.

Darüber hinaus kann 5-FU in der Infusionslösung als Verunreinigung vorhanden sein.

Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen daher während der Behandlung mit Ancotil und bis einen Monat nach Behandlungsende eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.

Männliche Patienten (bzw. ihre Partnerinnen im gebärfähigen Alter) sollten ebenfalls während und bis drei Monate nach Behandlung mit Ancotil eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.

Weitere Vorsichtsmassnahmen

Die Kombinationstherapie von Ancotil mit Amphotericin B hat einen synergistischen Effekt. Das Risiko des Auftretens unerwünschter Wirkungen ist dadurch erhöht.

Bei Patienten, welche Phenytoin gleichzeitig mit Flucytosin einnehmen, können die Phenytoin-Plasmakonzentrationen erhöht sein. Es ist daher eine regelmässige Überwachung der Phenytoin-Spiegel erforderlich (siehe «Interaktionen»).

Eine Sensibilitätsbestimmung vor Therapiebeginn und in regelmässigen Abständen während der Behandlung wird empfohlen. Dazu sind die von Shadomy und Speller beschriebenen Testmethoden und antagonistenfreie Medien besonders geeignet. Zu empfehlen ist die Durchführung von 5-FC-Disktests.

Zur Sicherheit und Wirksamkeit von Flucytosin bei Kindern und Jugendlichen liegen nur limitierte Daten vor. Falls eine Anwendung von Flucytosin indiziert ist, wird auf die jeweils aktuellen Therapie-Guidelines verwiesen. In dieser Altersgruppe wird grundsätzlich ein TDM empfohlen.

Ancotil enthält 34,5 mmol (0,8 g) Natrium in 250 ml Infusionslösung. Bei einem Patienten mit einem Körpergewicht von 70 kg entspricht dies bei einer Tagesdosis von 50 mg/kg einer Natriummenge von 192 mmol (4,4 g). Dies ist zu berücksichtigen bei Personen unter Natrium-kontrollierter (natriumarmer/kochsalzarmer) Diät.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Flucytosin

Dihydropyrimidin-Dehydrogenasehemmer (DPD): Die Kombination von Flucytosin mit einem irreversiblen Inhibitor der DPD (z.B. Brivudin) kann zu einer Akkumulation und verstärkten Toxizität von Flucytosin führen. Flucytosin darf daher nicht zusammen mit diesen Arzneimitteln angewendet werden. Zwischen einer Behandlung mit Brivudin oder vergleichbaren Arzneimitteln und dem Beginn einer Therapie mit Flucytosin muss ein zeitlicher Abstand von mindestens 4 Wochen eingehalten werden (siehe «Kontraindikationen»).

Alle die glomeruläre Filtration herabsetzenden Arzneimittel führen wegen der fast ausschliesslich renalen Elimination zu einer verlängerten biologischen Halbwertszeit von Flucytosin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Einfluss von Flucytosin auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Die Kombination von Flucytosin mit Phenytoin kann zu einer Erhöhung der Phenytoin-Plasmakonzentration mit entsprechender Verstärkung der Phenytoin-Toxizität führen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakodynamische Interaktionen

Myelotoxische Arzneimittel: Vorsicht ist geboten, wenn gleichzeitig myelosuppressive Substanzen verabreicht werden, aufgrund des potentiellen Risikos erhöhter Hämatotoxizität. Da unter der Behandlung mit Flucytosin eine Leukopenie (insbesondere eine Neutropenie, oft mit Thrombozytopenie) auftreten kann, müssen bei gleichzeitiger Verabreichung von Zytostatika unter Umständen tägliche Blutbildkontrollen vorgenommen werden.

Zu möglichen Interaktionen zwischen Flucytosin und Cytarabin liegen widersprüchliche Berichte vor. Die antimykotische Wirksamkeit von Ancotil könnte durch Cytarabin beeinträchtigt werden. Wenn die beiden Arzneimittel gleichzeitig verabreicht werden, sind engmaschige Kontrollen der Blutspiegel erforderlich.

Inkompatibilitäten

Infusionslösungen von Ancotil und Amphotericin B sind getrennt zu verabreichen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Über die Anwendung von Flucytosin bei Schwangeren liegen nur unzureichende Daten vor.

Flucytosin passiert die Plazentaschranke. In tierexperimentellen Studien erwiesen sich Flucytosin und sein Metabolit 5-Fluorouracil als teratogen und embryotoxisch (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», Abschnitt «potentielle Teratogenität», und «Präklinische Daten»). Der Metabolismus beim Menschen unterscheidet sich jedoch möglicherweise von jenem beim Tier (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Über eine Anwendung von Flucytosin beim Menschen während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons liegen nur wenige Fallberichte vor. In diesen Fällen wurde kein schädigender Einfluss auf den Foeten beobachtet. Schädliche Auswirkungen bei einer Anwendung während des ersten Trimenons können hingegen nicht ausgeschlossen werden.

Aufgrund dieser Befunde darf Ancotil während des ersten Schwangerschaftstrimenons nur bei lebensbedrohlichen Infektionen und Fehlen geeigneter Behandlungsalternativen angewendet werden.

Auch im zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenon (sowie bei Frauen im gebärfähigen Alter ohne wirksame Kontrazeption) sollte eine Anwendung von Ancotil nur erfolgen, wenn dies eindeutig erforderlich ist.

Wenn Ancotil während einer Schwangerschaft verabreicht wird, muss die Patientin über das teratogene Risiko informiert sowie eine sorgfältige prä- und postnatale Überwachung des Kindes durchgeführt werden.

Wird Ancotil bis zur Geburt verabreicht, sollte beim Neugeborenen aufgrund des Sicherheitsprofils von Flucytosin eine Überwachung der hämatologischen und hepatischen Parameter erfolgen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Flucytosin in die Muttermilch übertritt. Während der Anwendung von Ancotil darf daher nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Bei systemischer Anwendung von Ancotil sind Beeinträchtigungen der Fahrtüchtigkeit und der Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen möglich, wegen der in der Regel stationären Therapie jedoch meist irrelevant.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen von Flucytosin betreffen hauptsächlich den Gastrointestinaltrakt, die Leber und das Knochenmark. Schwere unerwünschte Wirkungen können bei erhöhten Flucytosin-Serumkonzentrationen auftreten (z.B. wenn bei Niereninsuffizienz keine adäquate Dosisanpassung erfolgt).

Die unerwünschten Wirkungen manifestieren sich meist in den ersten 2-3 Therapiewochen.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen angegeben, welche unter Anwendung von Flucytosin in klinischen Studien oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden. Bei den Häufigkeitsangaben werden dabei folgende Kategorien zugrunde gelegt:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100); gelegentlich (<1/100, ≥1/1'000), selten (<1/1'000, ≥1/10'000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Bei einer Kombinationstherapie mit Amphotericin B können die unerwünschten Wirkungen häufiger auftreten.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Blutbildveränderungen wie Leukopenie, Neutropenie, Granulozytopenie, Thrombozytopenie, Anämie (einschliesslich seltener Fälle einer aplastischen Anämie).

Selten: Eosinophilie, Agranulozytose, (irreversible) Knochenmarktoxizität mit Panzytopenie und Knochenmarksuppression mit letalem Ausgang bei immunsupprimierten Patienten.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria).

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: Hypoglykämie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hypokaliämie.

Nicht bekannt: Anorexie, Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Verwirrtheit.

Selten: Halluzinationen.

Nicht bekannt: Konzentrationsschwierigkeiten, Psychosen.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Schwindel, Sedierung.

Selten: Parästhesien, periphere Neuropathie, Krampfanfälle.

Nicht bekannt: Ataxie, Parkinsonismus.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Nicht bekannt: Hörverlust.

Herzerkrankungen

Selten: Arrhythmien, ventrikuläre Funktionsstörungen,Myokardtoxizität.

Nicht bekannt: Tachykardie, Herzstillstand.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, Brustschmerzen, Atemstillstand.

Selten: akute respiratorische Insuffizienz.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe.

Gelegentlich: Bauchschmerzen.

Selten: Colitis ulcerosa.

Nicht bekannt: Mundtrockenheit, Ulcus duodeni, gastrointestinale Blutungen, Darmperforation.

Leber und Gallenerkrankungen

Häufig: reversibler Anstieg der Serum-Transaminasen, Leberfunktionsstörungen.

Selten: Hepatitis, Leberzellnekrosen mit letalem Ausgang.

Nicht bekannt: erhöhte Bilirubinwerte, Ikterus, Hepatomegalie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautausschlag.

Nicht bekannt: Photosensivitität, toxische epidermale Nekrolyse.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Niereninsuffizienz.

Nicht bekannt: Erhöhte Kreatinin-, Harnstoff- und/oder Stickstoffwerte, Kristallbildung im Urin.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Nicht bekannt: Müdigkeit, Schwäche, Pyrexie.

Überdosierung

Serumkonzentrationen von mehr als 100 mg/l über längere Zeit können mit einer erhöhten Inzidenz unerwünschter Wirkungen einhergehen.

Symptome

Bei Überdosierung sind ausge­prägte Manifestationen der bekannten unerwünschten Wirkungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu erwarten, insbesondere Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Blutbildveränderungen (vor allem Leukopenie und Thrombozytopenie) und Transaminasenanstieg.

Behandlung

Leichtere Symptome wie Übelkeit, Erbrechen und Diarrhoe sowie Knochenmarkschädigung und Transaminasenanstieg sind nach Absetzen der Therapie gewöhnlich vollständig reversibel.

Es gibt kein spezifisches Antidot.

Eine angemessene Flüssigkeitszufuhr ist aufrechtzuerhalten (ggf. auch intravenös), da Flucytosin unverändert über die Nieren ausgeschieden wird. Eine möglichst frühzeitige forcierte Diurese ist angezeigt.

Die hämatologischen Parameter müssen engmaschig überprüft und die Leber- und Nierenfunktion sorgfältig überwacht werden. Sollten hierbei Abweichungen von der Norm auftreten, müssen geeignete therapeutische Massnahmen ergriffen werden. Da eine Hämodialyse die Serumkonzentrationen bei anurischen Patienten nachweislich herabsetzt, kann diese Methode bei der Behandlung einer Überdosierung in Betracht gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AX01

Wirkungsmechanismus

Flucytosin, ein Pyrimidinderivat, ist ein Antimykotikum, dessen fungistatische und fungizide Wirkungen auf Störungen der Protein- und DNA-Synthese der Pilze zurückzuführen sind.

Die empfindlichen Erregerzellen haben die Fähigkeit, Flucytosin aufzunehmen und mit Hilfe einer spezifischen Cytosindesaminase zu 5-Fluorouracil zu desaminieren; dessen Einbau in die RNA der Erreger (mit nachfolgenden Fehlern in der Proteinsynthese) steht in einer quantitativen Beziehung zur fungistatischen Wirkung. Nach längerem Kontakt mit dem Wirkstoff tritt bei zahlreichen Erregern auch eine fungizide Wirkung ein.

Antimykotische Aktivität:

Flucytosin ist in vitro und in vivo gegen verschiedene Pilzspezies wirksam, insbesondere gegen Hefen wie Candida spp. und Cryptococcus neoformans sowie gegen die Erreger der Chromoblastomykose.

Auch gegenüber Aspergillen wirkt Flucytosin zumindest fungistatisch.

Eine in vitro Untersuchung der Empfindlichkeit von ca. 8800 klinischen Isolaten (Hefen und Fadenpilze) gegenüber Flucytosin nach NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards) Richtlinien zeigte, dass die vier häufigsten Candida-Species extrem sensibel sind (die minimale Hemmkonzentration bei 90% der getesteten Stämme variierte bei Candida-Spezies zwischen 0,12 µg/ml und 1 µg/ml).

Resistenzentwicklung

Primäre Resistenzen werden bei einigen Pilzen beobachtet. Bei Candida spp. sind sie, mit Ausnahme von C. krusei (dort 28% resistent), jedoch sehr selten.

Sekundärresistenzen können insbesondere bei Flucytosin-Monotherapie auftreten. Aufgrund dieser Beobachtung wird eine Flucytosin-Monotherapie nicht empfohlen.

Eine Resistenztestung vor Therapiebeginn und während der Behandlung wird empfohlen.

Bei mehreren Erregerspezies konnte mit der Kombination von Flucytosin mit Amphotericin B in vitro und in vivo eine synergistische Wirkung gezeigt werden. Besonders ausgeprägt war diese bei Erregern mit geringer Empfindlichkeit gegen Flucytosin.

In vitro Ergebnisse: Flucytosin in Kombination mit Amphotericin B:

Pädiatrische Population

Die Datenlage zur Anwendung von Flucytosin in der pädiatrischen Population ist limitiert. Die Empfehlungen stützen sich daher überwiegend auf eine Extrapolation von Erwachsenen-Daten.

Zur Anwendung von Flucytosin in Kombination mit Amphotericin B bei der Behandlung von Früh-/Neugeborenen mit ZNS-Candidiasis liegen einzelne Bericht vor, jedoch war die eingesetzte Dosis unterschiedlich.

Aufgrund der hohen Variabilität der Plasmaspiegel mit möglicher Akkumulation in dieser Altersgruppe und des Risikos schwerer unerwünschter Wirkungen sollte eine Behandlung mit Flucytosin in der pädiatrischen Population nur unter engmaschiger Überwachung der Serumspiegel erfolgen; dies gilt insbesondere für Kinder <2 Jahren. Grundsätzlich sind die jeweils geltenden Therapie-Richtlinien zu beachten.

Pharmakokinetik

Distribution

Flucytosin wird umfassend in die Körpergewebe und –flüssigkeiten (einschliesslich Liquor) verteilt. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 0,5 und 1,0 l/kg.

Die Plasmaproteinbindung ist minimal (<5%). Die Konzentrationen in Liquor und Peritonealflüssigkeit betragen etwa 75% der Serumkonzentrationen.

Flucytosin und sein Metabolit 5-Fluorouracil passieren die Plazentaschranke.

Metabolismus

Flucytosin wird vom Menschen nur in geringem Umfang metabolisiert. Unter anderem erfolgt zu einem geringen Anteil, vermutlich durch Darmbakterien, eine Umwandlung in 5-Fluorouracil ( 5-FU). 5-FU macht jedoch nur etwa 4% der Gesamtexposition aus.

Elimination

Die Plasmahalbwertszeit beträgt bei Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion 2.4 bis 6 Stunden. Die Elimination erfolgt praktisch aussschliesslich mittels glomerulärer Filtration. 5-FC wird zu über 90% unverändert mit dem Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder/Jugendliche

Zur Pharmakokinetik von Flucytosin bei Patienten <18 Jahre liegen nur limitierte Daten vor.

Bei Früh- und Neugeborenen ist die Halbwertszeit von Flucytosin aufgrund der noch nicht vollständig erreichten Nierenreife verlängert (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit von Flucytosin je nach Grad der Nierenfunktionseinschränkung auf 30-250 Stunden verlängert. Es besteht eine lineare Beziehung zwischen der Eliminationskonstanten von Flucytosin und der endogenen Creatininclearance. Es ist daher streng auf eine entsprechende Dosisanpassung zu achten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Flucytosin ist aufgrund seiner geringen Proteinbindung gut dialysierbar. Die Clearance von Flucytosin bei der Hämodialyse entspricht dabei jener des Creatinins. Publizierte Daten nach einer Einzeldosis zeigen, dass durch eine Hämodialyse 65-75% der applizierten Dosis entfernt werden. Eine Peritnealdialyse ist ähnlich wirksam. Entsprechend muss nach einer Dialyse eine erneute Dosis appliziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung», Abschnitt «eingeschränkte Nierenfunktion», sowie «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Auf der Grundlage der Ergebnisse toxikologischer Untersuchungen zur akuten und chronischen Toxizität ist bei Einhaltung des vorgeschriebenen Dosierungsbereiches kein Risiko für den Menschen zu erwarten.

In-vitro-Untersuchungen zum mutagenen Potential von Flucytosinum verliefen negativ. Es liegen keine Untersuchungen zum kanzerogenen Potential von Ancotil vor.

Flucytosin zeigte bei Ratten eine teratogene und embryotoxische Wirkung nach oraler oder parenteraler Gabe von 40 mg/kg Körpergewicht pro Tag und mehr (240 mg/m² bzw. das 0,043-fache der humanen Tagesdosis).

Der Metabolit 5-Fluorouracil ist in vitro und in Mäusen als genotoxisch einzustufen. Embryotoxische und teratogene Eigenschaften wurden bei Mäusen und Ratten gezeigt.

5-Fluorouracil ist als potentiell teratogen für den Menschen eingestuft.

Bei verschiedenen Spezies (Ratten und syrische Goldhamster) traten Missbildungen an Gaumen, Skelett, Schwanz und Extremitäten sowie Defekte im Nervensystem auf.

Embryotoxische Effekte (kleine Foeten, foetale Resorption) wurden bei Affen beobachtet, die mit 5-Fluorouracil behandelt wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ancotil, Infusionslösung darf nicht mit anderen Medikamenten gemischt werden. Auch in der antimykotischen Kombinationstherapie ist auf eine getrennte Verabreichung zu achten.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Flucytosin kann die zweistufige enzymatische Messung des Kreatininspiegels beeinträchtigen und zum falsch-positiven Diagnoseergebnis einer Azotämie führen. Zur Kreatininmessung sind daher andere Methoden angezeigt.

Die Jaffe-Reaktion wird durch Flucytosin nicht beeinflusst.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Aufbewahrung: unbedingt zwischen 18 und 25°C.

Aufbewahrung unter 18°C kann Ausfällungen zur Folge haben.

Aufbewahrung über 25°C kann Umwandlung in das Zytostatikum 5-Fluorouracil bewirken (nicht sichtbar).

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren

Zulassungsnummer

40467 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Stand der Information

September 2020.

Composizione

Principio attivo: flucytosinum (5-FC).

Soluzione isotonica per infusione (250 ml equivalenti a 2500 mg di 5-FC): 1 ml contiene: 10 mg di flucytosinum.

Sostanze ausiliarie della soluzione: natrii chloridum, trometamolum, aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione. 10 mg di flucytosinum.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

A causa del rischio di sviluppo di resistenza, la flucitosina non dovrebbe essere usata in monoterapia, bensì solo in combinazione con amfotericina B. Al momento di decidere se usare o meno la flucitosina, è opportuno coinvolgere un infeziologo.

• Candidiasi generalizzata
• Criptococcosi
• Cromoblastomicosi
• Aspergillosi (esclusivamente in combinazione con amfotericina B)

Posologia/Impiego

Posologia abituale

Le dosi giornaliere di flucitosina elencate di seguito vengono suddivise in quattro dosi singole e somministrate a intervalli di 6 ore per infusione breve (20‑40 minuti).

Solitamente la flucitosina viene somministrata unitamente all'amfotericina B, in quanto i due principi attivi hanno un effetto sinergico che consente una riduzione della dose. Si applicano le seguenti raccomandazioni posologiche:

Candidiasi generalizzata

100‑150 mg/kg di peso corporeo di flucitosina al giorno più 0,7‑1 mg/kg p.c. di amfotericina B desossicolato o (preferibilmente) 3‑4 mg/kg p.c.di amfotericina B liposomiale al giorno

Criptococcosi, cromoblastomicosi, aspergillosi

100 mg/kg di peso corporeo di flucitosina al giorno più 0,5‑1 mg/kg p.c. di amfotericina B desossicolato

Osservare anche le indicazioni dell'Informazione professionale relativa all'amfotericina B.

La soluzione per infusione Ancotil e l'amfotericina B non sono compatibili. La soluzione per infusione Ancotil non deve essere miscelata con amfotericina B.

Idealmente, il trattamento con flucitosina dovrebbe essere monitorato mediante misurazione dei livelli sierici (TDM = Therapeutic Drug Monitoring). Per quanto possibile, i relativi campioni di sangue dovrebbero essere prelevati prima della somministrazione della dose successiva, poiché i campioni prelevati subito dopo la somministrazione dell'infusione non consentono di esprimersi in modo certo sul grado di esposizione che ci si può attendere.

Per garantire un'efficacia adeguata, i livelli allo stato stazionario di flucitosina dovrebbero essere compresi tra 30 e 80 µg/ml. Alla luce del rischio aumentato di sviluppo di resistenza, la concentrazione sierica non dovrebbe scendere al di sotto di 25 µg/ml. Parimenti, in considerazione del rischio aumentato di effetti collaterali (soprattutto ematologici), si dovrebbero evitare livelli sierici >100 µg/ml (ossia tale valore può essere superato al massimo per un breve periodo).

Durata del trattamento

La durata del trattamento dipende dal tipo e dalla gravità dell'infezione e dal decorso clinico e microbiologico. In caso di infezioni acute, quali la sepsi da Candida, la terapia dura generalmente dalle due alle quattro settimane. Nei casi a decorso subacuto e cronico è perlopiù necessario un trattamento più lungo.

Istruzioni posologiche speciali

Popolazione pediatrica

I dati disponibili sull'uso della flucitosina e dell'amfotericina B nella popolazione pediatrica sono limitati. Le raccomandazioni posologiche per questo gruppo di età sono estrapolate dai dati sugli adulti. È perciò opportuno considerare anche le linee guida terapeutiche attualmente valide.

Bambini dai 2 anni e adolescenti:

La dose raccomandata è di 100‑150 mg/kg al giorno, suddivisa in 4 dosi singole. Tuttavia spesso nei bambini è possibile ottenere un'efficacia adeguata già a dosaggi inferiori (ad es. 12,5 mg/kg ogni 6 ore). Per quanto possibile, l'uso dovrebbe avvenire assicurando un TDM.

Bambini sotto i 2 anni, inclusi i neonati prematuri:

In questo gruppo di età, la flucitosina può essere usata solo con monitoraggio dei livelli sierici (TDM). La dose raccomandata è di 50‑100 mg/kg al giorno, suddivisa in 4 dosi singole.

In caso di meningite criptococcica possono essere necessarie dosi superiori, fino a 150 mg/kg al giorno.

Si dovrebbe tenere conto dell'alta probabilità di compromissione della funzionalità renale. Nell'eventualità di tale condizione, l'intervallo di somministrazione deve essere prolungato come negli adulti (cfr. sotto: «Compromissione della funzionalità renale»).

I livelli sierici di flucitosina devono essere strettamente monitorati e il dosaggio va aggiustato di conseguenza. Quanto maggiore la dose, tanto più ristretti dovrebbero essere gli intervalli di controllo. Qualora (in presenza di funzionalità renale normale) si riscontrino livelli sierici superiori a quelli raccomandati, è opportuno ridurre la dose, mantenendo però constante l'intervallo di somministrazione.

Pazienti anziani

Probabilmente non è necessario un aggiustamento della dose età-dipendente, tuttavia è necessario tenere conto della riduzione della funzionalità renale con l'aumentare dell'età.

Compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale, l'intervallo di somministrazione deve essere prolungato in base al seguente schema posologico:

Pazienti in terapia di sostituzione renale

Ancotil viene filtrato ed eliminato durante l'emodialisi. Per tale motivo, dopo l'emodialisi, la somministrazione della dose aggiustata di Ancotil deve essere ripetuta. La quantità di flucitosina eliminata varia in base al tipo di terapia di sostituzione renale. L'uso di flucitosina dovrebbe dunque avvenire esclusivamente garantendo un TDM con adeguato aggiustamento della dose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Qualora non sia possibile ottenere immediatamente i livelli sierici del principio attivo o attendere oltre, per il dosaggio è opportuno orientarsi su criteri clinici (ad es. frequente determinazione della conta ematica). Generalmente, durante una terapia di sostituzione renale, la clearance della flucitosina coincide con quella della creatinina. Nei pazienti emodializzati con anuria o nefrectomia, la somministrazione della dose singola iniziale (max 50 mg per kg) non deve essere ripetuta in nessun caso prima del termine della dialisi successiva.

Compromissione della funzionalità epatica

I pazienti con compromissione della funzionalità epatica possono essere trattati con flucitosina, purché siano sottoposti ad un monitoraggio particolarmente accurato.

Controindicazioni

Deficit completo noto di diidropirimidina deidrogenasi (DPD).

Ancotil non deve essere somministrato unitamente a inibitori dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi (DPD) quali ganciclovir, valganciclovir, brivudina e i loro analoghi. Tra un eventuale trattamento con brivudina e l'inizio della terapia con flucitosina va rispettato un lasso di tempo di almeno 4 settimane. (Cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Uso durante l'allattamento.

Ipersensibilità alla flucitosina o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Durante il trattamento la conta ematica completa deve essere determinata ripetutamente, specialmente durante una terapia combinata con amfotericina B, poiché questa può determinare una riduzione della clearance della creatinina e quindi una ritardata eliminazione della flucitosina. Per il monitoraggio della funzionalità renale, è inoltre necessario effettuare a intervalli regolari determinazioni della creatinina sierica e della clearance della creatinina. Sono altresì da osservare le usuali misure precauzionali e le linee guida valide per la terapia con amfotericina B.

Monitoraggio del livello sierico di flucitosina:

Mediamente, i livelli sierici allo stato stazionario dovrebbero essere compresi tra 30 e 80 μg/ml.

Alla luce del rischio aumentato di sviluppo di resistenza, la concentrazione sierica non dovrebbe scendere al di sotto di 25 µg/ml.

Poiché l'insorgenza degli effetti collaterali ematologici è associata ad un aumento delle concentrazioni sieriche di 5-FC oltre i 100 μg/ml, è opportuno non superare questa concentrazione nonché eseguire un adeguato monitoraggio per eventualmente adeguare il dosaggio.

Per quanto possibile, per la determinazione dei livelli sierici del principio attivo i relativi campioni di sangue dovrebbero essere prelevati sempre prima della somministrazione della dose successiva, poiché i campioni prelevati subito dopo la somministrazione dell'infusione non consentono di esprimersi in modo certo sul grado di esposizione che ci si può attendere.

Funzionalità renale ed emodialisi

L'eliminazione della flucitosina avviene quasi completamente per via renale. Nei pazienti con compromissione della funzionalità renale è quindi necessario un aggiustamento della dose in base al grado della compromissione. Ancotil dovrebbe essere usato in pazienti con disturbi della funzionalità renale solo qualora sia possibile garantire un adeguato monitoraggio del livello sierico.

La funzionalità renale (inclusa la clearance della creatinina) dovrebbe essere esaminata prima dell'inizio della terapia e poi controllata quotidianamente durante la prima settimana di trattamento con Ancotil e successivamente due volte a settimana.

In caso di trattamento concomitante con medicamenti nefrotossici, ci si può attendere un prolungamento dell'emivita della flucitosina. Nell'eventualità di un tale trattamento concomitante sono dunque indispensabili un monitoraggio regolare della funzionalità renale (inclusa la clearance della creatinina) ed eventualmente un adeguato aggiustamento della dose.

Il 65‑75% della dose somministrata è escreto durante l'emodialisi. Pertanto, dopo l'emodialisi, Ancotil dovrebbe essere nuovamente somministrato al dosaggio adeguato.

Conta ematica

Lo stato ematologico dovrebbe essere monitorato prima dell'inizio e poi regolarmente durante il trattamento (quotidianamente nel corso della prima settimana di trattamento e successivamente due volte a settimana).

Nei pazienti con mielosoppressione o malattie dell'ematopoiesi Ancotil dovrebbe essere utilizzato solo con grande cautela. A causa del rischio elevato di effetti indesiderati di tipo ematologico, nei pazienti in trattamento citostatico o immunosoppressivo vanno effettuati controlli più ravvicinati della conta ematica.

Funzionalità epatica

La funzionalità epatica (ALT, AST e fosfatasi alcalina) dovrebbe essere monitorata prima dell'inizio e poi regolarmente durante il trattamento (quotidianamente nel corso della prima settimana di trattamento e successivamente due volte a settimana).

I pazienti con compromissione della funzionalità epatica possono essere trattati con flucitosina, purché siano sottoposti ad un monitoraggio particolarmente accurato.

Deficit di diidropirimidina deidrogenasi (DPD)

Il 5-fluorouracile è un metabolita della flucitosina. La DPD costituisce un enzima chiave coinvolto nella metabolizzazione ed eliminazione del fluorouracile. Pertanto il rischio di una grave tossicità del farmaco aumenta quando Ancotil viene utilizzato in pazienti con deficit di DPD.

In caso di tossicità del farmaco confermata o sospetta, può essere presa in considerazione la determinazione dell'attività di DPD. In caso di sospetto di tossicità del farmaco, si dovrebbe prendere in considerazione di interrompere il trattamento con Ancotil. Gli analoghi nucleosidici come la brivudina e i suoi analoghi sono potenti inibitori irreversibili dell'enzima DPD e possono dunque determinare un forte aumento della concentrazione plasmatica di 5-fluorouracile, con conseguenti reazioni tossiche (leucopenia, trombocitopenia ecc.) con esito potenzialmente fatale. Pertanto, tra un eventuale trattamento con brivudina o medicamenti analoghi e l'inizio della terapia con Ancotil, va rispettato un lasso di tempo di almeno 4 settimane (cfr. «Controindicazioni»). Eventualmente può essere indicato determinare l'attività dell'enzima DPD prima di iniziare il trattamento con Ancotil, dato che i pazienti con attività della DPD geneticamente ridotta (deficit completo di DPD: 0,01‑0,5%; deficit parziale di DPD: ca. 3.0‑9.0% della popolazione caucasica) sono maggiormente a rischio per quanto riguarda una tale interazione.

In caso di co-somministrazione accidentale, il trattamento con Ancotil deve essere interrotto e vanno intraprese misure adeguate per ridurre la tossicità della flucitosina.

Potenziale teratogenicità (cfr. «Dati preclinici»)

La flucitosina è parzialmente metabolizzata a 5-fluorouracile (5-FU), che è genotossico e considerato un potenziale teratogeno per l'uomo. Poiché questo processo metabolico avviene essenzialmente ad opera di batteri intestinali, non è noto in che misura esso sia rilevante anche per l'uso endovenoso della flucitosina.

Inoltre il 5-FU può essere presente nella soluzione per infusione come impurità.

Pertanto le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per tutta la durata e nel mese successivo alla fine del trattamento con Ancotil.

Anche i pazienti maschi (o le loro partner donne in età fertile) dovrebbero utilizzare un metodo contraccettivo affidabile per tutta la durata e nei tre mesi successivi alla fine del trattamento con Ancotil.

Altre misure precauzionali

La terapia combinata di Ancotil con amfotericina B ha un effetto sinergico che aumenta il rischio di insorgenza di effetti indesiderati.

Nei pazienti che assumono contemporaneamente fenitoina e flucitosina, le concentrazioni plasmatiche di fenitoina possono essere aumentate. Pertanto è necessario un monitoraggio regolare dei livelli di fenitoina (cfr. «Interazioni»).

Si raccomanda di determinare la sensibilità prima di iniziare la terapia e poi a intervalli regolari in corso di trattamento: a tale scopo sono particolarmente indicati i metodi d'esame e i terreni di coltura esenti da antagonisti descritti da Shadomy e Speller. È consigliabile eseguire test di disco-diffusione per la 5-FC.

I dati disponibili sulla sicurezza e l'efficacia della flucitosina nei bambini e negli adolescenti sono limitati. Nel caso di indicazione all'uso della flucitosina, si rinvia alle attuali linee guida terapeutiche. In questo gruppo di età si raccomanda sempre un TDM.

Ancotil contiene 34,5 mmol (0,8 g) di sodio in 250 ml di soluzione per infusione. In un paziente con peso corporeo di 70 kg e a una dose giornaliera di 50 mg/kg, ciò corrisponde a una quantità di sodio pari a 192 mmol (4,4 g). Questo aspetto va considerato nei pazienti che seguono una dieta per il controllo del sodio (povera di sodio/sale da cucina).

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Effetti di altri medicamenti sulla farmacocinetica della flucitosina

Inibitori della diidropirimidina deidrogenasi (DPD): La combinazione di flucitosina con un inibitore irreversibile della DPD (ad es. brivudina) può provocare un accumulo e un aumento della tossicità della flucitosina. Pertanto la flucitosina non deve essere somministrata insieme a questi medicamenti. Tra un eventuale trattamento con brivudina o medicamenti analoghi e l'inizio della terapia con flucitosina va rispettato un lasso di tempo di almeno 4 settimane (cfr. «Controindicazioni»).

Essendo eliminati quasi esclusivamente a livello renale, tutti i medicamenti che riducono la filtrazione glomerulare determinano un prolungamento dell'emivita biologica della flucitosina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti della flucitosina sulla farmacocinetica di altri medicamenti

La combinazione di flucitosina con fenitoina può provocare un incremento della concentrazione plasmatica della fenitoina, con conseguente aumento della tossicità della fenitoina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Interazioni farmacodinamiche

Farmaci mielotossici: si impone cautela in caso di somministrazione concomitante di sostanze mielosoppressive, a causa del potenziale rischio di aumento dell'ematotossicità. Poiché durante il trattamento con flucitosina può manifestarsi leucopenia (in particolare neutropenia, spesso associata a trombocitopenia), in caso di somministrazione concomitante di citostatici in determinati casi è necessario eseguire controlli quotidiani della conta ematica.

Per quanto riguarda le possibili interazioni tra la flucitosina e la citarabina, le voci sono discordanti. L'efficacia antimicotica di Ancotil potrebbe essere compromessa dalla citarabina. Quando i due medicamenti vengono co-somministrati, sono necessari stretti controlli dei livelli ematici.

Incompatibilità

Le soluzioni per infusione di Ancotil e l'amfotericina B devono essere somministrate separatamente.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso della flucitosina nelle donne in gravidanza.

La flucitosina attraversa la barriera placentare. Negli studi sperimentali sugli animali la flucitosina e il suo metabolita 5-fluorouracile si sono dimostrati teratogeni ed embriotossici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» al capitolo «Potenziale teratogenicità», e «Dati preclinici»). Tuttavia è possibile che il metabolismo nell'uomo differisca da quello negli animali (cfr. anche «Farmacocinetica»).

Sono disponibili solo poche segnalazioni di casi sull'uso della flucitosina durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza negli esseri umani. In tali casi non è stato osservato alcun effetto dannoso sul feto. Non è invece possibile escludere effetti dannosi in caso di uso durante il primo trimestre.

Alla luce di questi risultati, Ancotil può essere usato durante il primo trimestre di gravidanza solo in caso di infezioni potenzialmente fatali e in mancanza di adeguate alternative terapeutiche.

Anche durante il secondo e il terzo trimestre di gravidanza (nonché nelle donne in età fertile che non utilizzano una contraccezione efficace), l'uso di Ancotil dovrebbe avvenire solo quando sia inequivocabilmente necessario.

Quando Ancotil viene somministrato durante la gravidanza, la paziente deve essere informata del rischio teratogeno e va eseguito un attento monitoraggio pre- e postnatale del bambino.

In caso di somministrazione di Ancotil fino al momento del parto, in considerazione del profilo di sicurezza della flucitosina, è opportuno eseguire un monitoraggio dei parametri ematologici ed epatici del neonato.

Allattamento

Non è noto se la flucitosina venga escreta nel latte materno. Pertanto durante l'uso di Ancotil non si deve allattare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Durante l'uso sistemico di Ancotil si può verificare compromissione della capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchine, che tuttavia risulta perlopiù irrilevante, visto che di norma la terapia viene effettuata in ospedale.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati della flucitosina riguardano principalmente il tratto gastrointestinale, il fegato e il midollo osseo. In presenza di concentrazioni sieriche elevate di flucitosina si possono verificare effetti indesiderati gravi (ad es. qualora, in caso di insufficienza renale, non si proceda ad un adeguato aggiustamento della dose).

Gli effetti indesiderati si manifestano perlopiù durante le prime 2‑3 settimane di terapia.

Di seguito vengono indicati gli effetti indesiderati osservati durante l'uso di flucitosina nell'ambito degli studi clinici o durante la sorveglianza del mercato. Per l'indicazione della frequenza ci si basa sulle seguenti categorie:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000), non nota (basata principalmente sulle segnalazioni spontanee derivate dalla sorveglianza del mercato; la frequenza esatta non può essere stimata).

In caso di terapia combinata con amfotericina B, gli effetti indesiderati si possono verificare con frequenza maggiore.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: alterazioni della conta ematica quali leucopenia, neutropenia, granulocitopenia, trombocitopenia, anemia (inclusi casi rari di anemia aplastica).

Raro: eosinofilia, agranulocitosi, tossicità midollare (irreversibile) associata a pancitopenia e mielosoppressione con esito fatale nei pazienti immunosoppressi.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni da ipersensibilità (ad es. eruzione cutanea, prurito, orticaria).

Patologie endocrine

Non nota: ipoglicemia.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Raro: ipokaliemia.

Non nota: anoressia, ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: confusione.

Raro: allucinazioni.

Non nota: difficoltà di concentrazione, psicosi.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: cefalea, vertigini, sedazione.

Raro: parestesie, neuropatia periferica, crisi convulsive.

Non nota: atassia, parkinsonismo.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non nota: perdita dell'udito.

Patologie cardiache

Raro: aritmie, disfunzioni ventricolari, tossicità miocardica.

Non nota: tachicardia, arresto cardiaco.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea, dolore toracico, arresto respiratorio.

Raro: insufficienza respiratoria acuta.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, vomito, diarrea.

Non comune: dolore addominale.

Raro: colite ulcerosa.

Non nota: bocca secca, ulcera duodenale, emorragie gastrointestinali, perforazione intestinale.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento reversibile delle transaminasi sieriche, disfunzioni epatiche.

Raro: epatite, necrosi delle cellule epatiche con esito fatale.

Non nota: aumento dei valori di bilirubina, ittero, epatomegalia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzione cutanea.

Non nota: fotosensibilità, necrolisi epidermica tossica.

Patologie renali e urinarie

Raro: insufficienza renale.

Non nota: aumento dei valori di creatinina, urea e/o azoto, formazione di cristalli nell'urina.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non nota: stanchezza, debolezza, piressia.

Posologia eccessiva

Concentrazioni sieriche superiori a 100 mg/l per un periodo prolungato possono essere associate a un aumento dell'incidenza di effetti indesiderati.

Sintomi

In caso di sovradosaggio ci si devono attendere manifestazioni pronunciate degli effetti indesiderati noti (cfr. «Effetti indesiderati»), in particolare dolore addominale, nausea, vomito, diarrea, alterazioni della conta ematica (soprattutto leucopenia e trombocitopenia) e aumento delle transaminasi.

Trattamento

Generalmente i sintomi più lievi quali nausea, vomito e diarrea nonché i danni a carico del midollo osseo e l'aumento delle transaminasi sono completamente reversibili a seguito dell'interruzione del trattamento.

Non esiste un antidoto specifico.

È necessario mantenere un adeguato apporto di liquidi (eventualmente anche per via endovenosa), dato che la flucitosina è escreta immodificata dai reni. È indicata la diuresi forzata da eseguire il più tempestivamente possibile.

È necessario sottoporre a stretto monitoraggio i parametri ematologici e controllare attentamente la funzionalità epatica e renale. Qualora si riscontrino alterazioni dei valori normali, vanno intraprese adeguate misure terapeutiche. Poiché nei pazienti anurici l'emodialisi riduce dimostratamente le concentrazioni sieriche, questo metodo può essere preso in considerazione per il trattamento di un sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: J02AX01

Meccanismo d'azione

La flucitosina, un derivato della pirimidina, è un antimicotico il cui effetto fungistatico e fungicida è riconducibile ad alterazioni della sintesi proteica e del DNA dei miceti.

Le cellule dei patogeni sensibili sono in grado di assorbire e deaminare la flucitosina in 5-fluorouracile mediante una specifica citosina-deaminasi; la quantità di 5-fluorouracile incorporata nell'RNA dell'agente patogeno (con conseguenti errori nella sintesi proteica) è proporzionale all'effetto fungistatico. A seguito di contatto prolungato con il principio attivo, subentra anche l'effetto fungicida su numerosi agenti patogeni.

Attività antimicotica:

La flucitosina agisce in vitro e in vivo contro diverse specie di miceti, in particolare contro i lieviti, quali Candida spp. e Cryptococcus neoformans, nonché contro gli agenti patogeni della cromoblastomicosi.

La flucitosina ha un'azione quantomeno fungistatica anche nei confronti degli aspergilli.

Uno studio in vitro che ha esaminato la sensibilità di circa 8800 isolati clinici (lieviti e ifomiceti) nei confronti della flucitosina secondo le linee guida NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards) ha dimostrato che le quattro specie di Candida più comuni sono estremamente sensibili (la concentrazione minima inibitoria per il 90% dei ceppi testati è risultata compresa tra 0,12 µg/ml e 1 µg/ml).

Sviluppo di resistenza

Si riscontrano resistenze primarie di diversi miceti. Queste sono però molto rare in Candida spp., con la sola eccezione di C. krusei (resistenza riguardante il 28%).

Le resistenze secondarie si possono sviluppare specialmente quando la flucitosina è usata in monoterapia. Sulla base di tale osservazione non si raccomanda l'uso della flucitosina in monoterapia.

Si raccomanda di eseguire il test della resistenza prima dell'inizio e durante il trattamento.

In numerose specie di patogeni è stato possibile dimostrare in vitro e in vivo un effetto sinergico della terapia combinata di flucitosina con amfotericina B, che è risultato particolarmente pronunciato nel caso di patogeni scarsamente sensibili alla flucitosina.

Risultati in vitro: flucitosina in combinazione con amfotericina B:

Popolazione pediatrica

I dati disponibili sull'uso della flucitosina nella popolazione pediatrica sono limitati. Pertanto le raccomandazioni si basano principalmente su un'estrapolazione dai dati sugli adulti.

Esistono singole segnalazioni relative all'uso della flucitosina in combinazione con l'amfotericina B nel trattamento di neonati prematuri e neonati con candidiasi del SNC, tuttavia con l'impiego di dosi diverse.

In considerazione dell'elevata variabilità dei livelli plasmatici con possibile accumulo in questo gruppo di età e del rischio di effetti indesiderati gravi, nella popolazione pediatrica il trattamento con flucitosina dovrebbe avvenire esclusivamente sotto stretto monitoraggio dei livelli sierici; ciò vale in particolare per i bambini <2 anni. In linea di principio vanno osservate le linee guida terapeutiche attualmente valide.

Farmacocinetica

Distribuzione

La flucitosina è ampiamente distribuita nei tessuti e nei liquidi corporei (incluso il liquido cerebrospinale). Il volume di distribuzione è compreso tra 0,5 e 1,0 l/kg.

Il legame alle proteine plasmatiche è minimo (<5%). Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale e nel liquido peritoneale sono del 75% circa rispetto alle concentrazioni sieriche.

La flucitosina e il suo metabolita 5-fluorouracile attraversano la barriera placentare.

Metabolismo

Nell'uomo la flucitosina è metabolizzata solo in piccola parte. In questa sede avviene, in misura limitata e probabilmente ad opera di batteri intestinali, la trasformazione in 5-fluorouracile (5-FU). Tuttavia il 5-FU rappresenta solo il 4% circa dell'esposizione totale.

Eliminazione

L'emivita plasmatica negli adulti con funzionalità renale normale è compresa tra 2,4 e 6 ore. L'eliminazione avviene quasi esclusivamente per filtrazione glomerulare. Più del 90% della 5-FC viene escreto in forma immodificata con l'urina.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

I dati disponibili sulla farmacocinetica della flucitosina nei pazienti sotto i 18 anni sono limitati.

Nei neonati prematuri e nei neonati l'emivita della flucitosina risulta prolungata per l'ancora imperfetta maturità renale (cfr. «Posologia/impiego»).

Compromissione della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale l'emivita di eliminazione della flucitosina è prolungata fino a 30‑250 ore a seconda del grado di compromissione della funzionalità renale. Esiste una relazione lineare tra la costante di eliminazione della flucitosina e la clearance endogena della creatinina. Pertanto si deve prestare estrema attenzione a un adeguato aggiustamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

In virtù dello scarso legame alle proteine, la flucitosina è facilmente dializzabile. La clearance della flucitosina durante emodialisi coincide con quella della creatinina. Da dati pubblicati riguardo alla somministrazione di una dose singola emerge che con l'emodialisi viene eliminato il 65‑75% della dose somministrata. La dialisi peritoneale ha effetti simili. Di conseguenza, a seguito di dialisi si deve somministrare una nuova dose (cfr. «Posologia/impiego» al capitolo «Compromissione della funzionalità renale», nonché «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dati preclinici

Sulla base dei risultati degli studi tossicologici che hanno valutato la tossicità acuta e cronica, non ci si attendono rischi per l'uomo nel caso in cui la posologia prescritta sia rispettata.

Studi in vitro sul potenziale mutageno della flucitosina hanno avuto esito negativo. Non sono disponibili studi sul potenziale cancerogeno di Ancotil.

La flucitosina ha dimostrato effetti teratogeni ed embriotossici nei ratti quando somministrata per via orale o parenterale a partire da dosi di 40 mg/kg di peso corporeo al giorno (240 mg/m² ossia 0,043 volte la dose giornaliera nell'uomo).

Il metabolita 5-fluorouracile è da considerarsi genotossico in vitro e nei topi. Sono state evidenziate proprietà embriotossiche e teratogene nei topi e nei ratti.

Il 5-fluorouracile è classificato come potenzialmente teratogeno per l'uomo.

Diverse specie (ratti e criceti siriani/dorati) hanno presentato malformazioni di palato, scheletro, code e arti nonché difetti a carico del sistema nervoso.

In scimmie trattate con 5-fluorouracile sono stati osservati effetti embriotossici (feto piccolo, riassorbimento fetale).

Altre indicazioni

Incompatibilità

La soluzione per infusione Ancotil non deve essere miscelata con altri medicamenti. La somministrazione separata è richiesta anche per il trattamento combinato antimicotico.

Influenza su metodi diagnostici

La flucitosina può alterare la determinazione enzimatica a due stadi del livello di creatinina, con conseguente diagnosi falsa positiva di azotemia. Per la determinazione della creatinina sono quindi indicati altri metodi.

La flucitosina non interferisce con la reazione di Jaffe.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare rigorosamente a temperature comprese tra 18 e 25 °C.

La conservazione a temperature inferiori a 18 °C può provocare precipitazioni.

La conservazione a temperature superiori a 25 °C può comportare la trasformazione nel citostatico 5-fluorouracile (non visibile).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

40467 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Stato dell'informazione

Settembre 2020.

Composition

Principe actif: Flucytosinum (5-FC).

Solution isotonique pour perfusion (250 ml correspondant à 2500 mg de 5-FC): 1 ml contient:

Flucytosinum 10 mg.

Excipients de la solution: Natrii chloridum, Trometamolum, Aqua q.s. ad solutionem pro 1 ml.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion. Flucytosinum 10 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Compte tenu du risque de développement d'une résistance, la flucytosine ne doit pas être employée en monothérapie, mais toujours en association avec de l'amphotéricine B. La décision d'administrer de la flucytosine doit être prise avec un infectiologue.

• Candidose généralisée
• Cryptococcose
• Chromoblastomycose
• Aspergillose (uniquement en association avec de l'amphotéricine B)

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La dose journalière de flucytosine indiquée ci-après est fractionnée en quatre doses administrées à intervalles de 6 heures en perfusion courte (de 20 à 40 minutes).

La flucytosine est habituellement associée à l'amphotéricine B, car les deux principes actifs ont un effet synergique qui permet de réduire la dose. La posologie recommandée est la suivante:

Candidose généralisée

100 à 150 mg/kg de poids corporel de flucytosine par jour, plus 0,7 à 1 mg/kg de poids corporel de désoxycholate d'amphotéricine B ou (de préférence) 3 à 4 mg/kg par jour d'amphotéricine B liposomale.

Cryptococcose, chromoblastomycose, aspergillose

100 mg/kg de poids corporel de flucytosine par jour, plus 0,5 à 1 mg/kg de poids corporel de désoxycholate d'amphotéricine B.

Il convient également de tenir compte des indications fournies dans l'information professionnelle de l'amphotéricine B.

Ancotil solution pour perfusion et l'amphotéricine B ne sont pas compatibles. La solution pour perfusion d'Ancotil ne doit pas être mélangée à l'amphotéricine B.

Dans l'idéal, le traitement à la flucytosine sera surveillé par la mesure des taux sériques (TDM = Therapeutic Drug Monitoring). En cela, les prélèvements sanguins doivent si possible être effectués avant l'administration de la dose suivante, car les prélèvements effectués juste après la perfusion ne fournissent pas d'indications fiables sur l'exposition à laquelle il faut s'attendre.

Afin de garantir une efficacité adéquate, les concentrations de flucytosine à l'état d'équilibre devraient se situer entre 30 et 80 µg/ml. La concentration sérique ne doit pas être inférieure à 25 µg/ml du fait de l'augmentation du risque de développement d'une résistance. Compte tenu du risque accru d'effets indésirables (en particulier hématologiques), il faut également éviter que les taux sériques soient >100 µg/ml (ou brièvement seulement).

Durée du traitement

La durée de traitement dépend du type et de la sévérité de l'infection ainsi que de l'évolution clinique et microbiologique. En cas d'infection aiguë comme une septicémie à Candida, elle est généralement de deux à quatre semaines. Les cas subaigus et les cas évoluant vers une forme chronique doivent généralement être traités plus longtemps.

Instructions spéciales pour le dosage

Population pédiatrique

On ne dispose que de données limitées concernant l'utilisation de flucytosine et d'amphotéricine B chez les enfants et les adolescents. Les recommandations posologiques pour ce groupe d'âge sont extrapolées à partir des données recueillies pour les adultes. Il convient donc également de tenir compte des directives thérapeutiques applicables.

Enfants à partir de 2 ans et adolescents:

La posologie recommandée est de 100 à 150 mg/kg par jour, répartis en 4 doses. Toutefois, chez les enfants, il est souvent possible d'obtenir un effet adéquat avec des doses inférieures (p.ex. 12,5 mg/kg toutes les 6 heures). L'utilisation doit, si possible, avoir lieu dans le cadre d'un suivi thérapeutique par surveillance des taux sériques (TDM).

Enfants de moins de 2 ans, y compris prématurés:

Dans ce groupe d'âge, la flucytosine ne doit être utilisée que dans le cadre d'un suivi thérapeutique par surveillance des taux sériques (TDM). La posologie recommandée est de 50 à 100 mg/kg par jour, répartis en 4 doses.

En cas de méningite à cryptocoques, des doses plus élevées pouvant aller jusqu'à 150 mg/kg par jour peuvent être nécessaires.

La forte probabilité d'une insuffisance rénale doit être prise en compte. Dans ce cas, l'intervalle entre les doses doit être allongé comme pour l'adulte (voir rubrique «Insuffisance rénale»).

Les taux sériques de flucytosine doivent être étroitement surveillés et la posologie doit être adaptée en conséquence. Plus la dose est élevée, plus les intervalles de contrôle doivent être rapprochés. Si (en cas de fonction rénale normale) les taux sériques sont supérieurs aux recommandations, la dose doit être réduite, mais l'intervalle entre les administrations doit rester le même.

Patients âgés

Un ajustement posologique en fonction de l'âge n'est probablement pas nécessaire. La diminution de la fonction rénale liée à l'âge doit néanmoins être prise en compte.

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'intervalle entre chaque administration doit être augmenté selon le schéma posologique suivant:

Patients suivant un traitement de substitution rénale

Ancotil est filtré et éliminé par l'hémodialyse. L'administration de la dose d'Ancotil ajustée doit donc être renouvelée après l'hémodialyse. La quantité de flucytosine éliminée varie en fonction des différents traitements de substitution rénale. L'utilisation de flucytosine ne doit donc avoir lieu que dans le cadre d'un suivi thérapeutique (TDM) avec ajustement des doses (voir «Mises en garde et précautions»). Si les concentrations de principe actif ne sont pas immédiatement disponibles ou s'il est impossible d'attendre, la dose doit être décidée en fonction de critères cliniques (contrôles de l'hémogramme fréquents p. ex.). D'une manière générale, en cas de traitement de substitution rénale, la clairance de la flucytosine correspond à la clairance de la créatinine. Chez les patients sous hémodialyse présentant une anurie ou une néphrectomie, l'administration de la dose initiale (max. 50 mg par kg) ne doit en aucun cas être renouvelée avant la dialyse suivante.

Insuffisance hépatique

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être traités par flucytosine, mais doivent être surveillés avec un soin particulier.

Contre-indications

Déficit complet connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).

Ancotil ne doit pas être administré conjointement à des inhibiteurs de l'enzyme dihydropyrimidine-déshydrogénase (DPD) comme le ganciclovir, le valganciclovir, la brivudine et leurs analogues. Il faut respecter un délai d'au moins quatre semaines entre la fin d'un traitement par la brivudine et le début d'un traitement par la flucytosine. (Voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Utilisation en période d'allaitement.

Hypersensibilité à la flucytosine ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Il est nécessaire d'effectuer un contrôle de l'hémogramme à plusieurs reprises durant le traitement. Ceci s'applique à plus forte raison en cas de traitement associé à l'amphotéricine B. En effet, cette dernière peut entraîner une diminution de la clairance de la créatinine et, donc, retarder l'élimination de la flucytosine. Il faut en outre déterminer la créatinine sérique et la clairance de la créatinine à intervalles réguliers afin de surveiller la fonction rénale. Les mesures de précaution habituelles pour le traitement par l'amphotéricine B et les directives applicables doivent également être respectées.

Surveillance des taux sériques de flucytosine:

Les concentrations à l'état d'équilibre devraient se situer entre 30 et 80 µg/ml en moyenne.

La concentration sérique ne doit pas être inférieure à 25 µg/ml du fait du risque accru de développement d'une résistance.

Les effets indésirables hématologiques survenant à partir de concentrations sériques de 5-FC supérieures à 100 μg/ml, cette concentration ne doit pas être dépassée; une surveillance doit être assurée en conséquence afin de pouvoir ajuster la dose, le cas échéant.

Pour déterminer les taux sériques de principe actif, les prélèvements sanguins doivent si possible être effectués avant l'administration de la dose suivante, car les prélèvements effectués juste après la perfusion ne fournissent pas d'indications fiables sur l'exposition à laquelle il faut s'attendre.

Fonction rénale et hémodialyse

L'élimination de la flucytosine a lieu presque entièrement par voie rénale. Il faut donc ajuster la dose chez les patients ayant une insuffisance rénale en fonction de sa sévérité. Chez les patients ayant des troubles de la fonction rénale, Ancotil ne doit être utilisé que si une surveillance suffisante des taux sériques est assurée.

La fonction rénale doit être examinée avant le début du traitement (clairance de la créatinine comprise), puis être contrôlée quotidiennement durant la 1^re semaine de traitement par Ancotil et deux fois par semaine par la suite.

En cas de co-médication par des médicaments néphrotoxiques, il faut compter avec une demi-vie plus longue de la flucytosine. Dans ce cas, une surveillance régulière de la fonction rénale (y compris de la clairance de la créatinine) est indispensable et, le cas échéant, un ajustement correspondant de la dose.

Durant une hémodialyse, 65 à 75% de la dose administrée sont éliminés. En conséquence, l'administration d'Ancotil doit être renouvelée à la dose requise après une hémodialyse.

Hématologie

Le statut hématologique doit faire l'objet d'une surveillance régulière avant le début du traitement et durant celui-ci (quotidiennement au cours de la première semaine, puis deux fois par semaine).

Ancotil ne doit être employé qu'avec la plus grande prudence chez les patients présentant une insuffisance médullaire ou des maladies de l'hématopoïèse. Chez les patients recevant un traitement cytostatique ou immunosuppresseur, des contrôles de l'hémogramme doivent être effectués plus fréquemment du fait du risque élevé d'effets indésirables hématologiques.

Fonction hépatique

La fonction hépatique (ALAT, ASAT et phosphatase alcaline) doit faire l'objet d'une surveillance régulière avant le début du traitement et durant celui-ci (quotidiennement au cours de la première semaine, puis deux fois par semaine).

Les patients présentant une insuffisance hépatique peuvent être traités par flucytosine, mais nécessitent une surveillance particulièrement rigoureuse.

Déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD)

Le 5-fluorouracile est un métabolite de la flucytosine. La DPD est une enzyme qui joue un rôle clé dans le métabolisme et l'élimination du fluorouracile. Le risque d'une toxicité médicamenteuse sévère liée au médicament est donc accru lorsque Ancotil est utilisé chez des personnes présentant un déficit en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD).

La détermination de l'activité de la DPD peut être envisagée lorsqu'une toxicité médicamenteuse est confirmée ou suspectée. En cas de toxicité médicamenteuse suspectée, il faudra envisager d'arrêter le traitement par Ancotil.

Les analogues nucléosidiques comme la brivudine et ses analogues, par example, sont des inhibiteurs puissants et irréversibles de la DPD. Ils peuvent donc provoquer une forte élévation des concentrations plasmatiques de 5-fluorouracile avec, pour conséquence, des réactions toxiques (leucopénie, thrombocytopénie, etc.) s'accompagnant d'une issue fatale possible. Il convient donc de respecter un délai d'au moins quatre semaines entre un traitement par la brivudine ou à une substance comparable et le début d'un traitement par Ancotil (voir «Contre-indications»). Le cas échéant, il est indiqué d'évaluer l'activité enzymatique DPD avant le début d'un traitement par Ancotil. En effet, les patients présentant une réduction génétique de l'activité DPD (déficit complet en DPD 0,01 à 0,5% de la population de type caucasien; déficit partiel en DPD 3 à 9% de la population caucasienne) sont plus fortement menacés par ce type d'interaction.

En cas de co-médication accidentelle, le traitement par Ancotil doit être interrompu et des mesures adaptées doivent être prises en vue de réduire la toxicité de la flucytosine.

Tératogénicité potentielle (voir «Données précliniques»)

La flucytosine est partiellement métabolisée en 5-fluorouracile (5-FU) qui est génotoxique et potentiellement tératogène pour l'être humain. Ce métabolisme étant essentiellement lié à des bactéries intestinales, on ignore dans quelle mesure il est également significatif en cas d'administration de flucytosine par voie intraveineuse.

Par ailleurs, du 5-FU peut être présent dans la solution pour perfusion en tant qu'impureté.

Les patientes en âge de procréer doivent donc employer une méthode de contraception fiable durant le traitement par Ancotil et pendant un mois encore après la fin du traitement.

Les patients de sexe masculin (ou leurs partenaires en âge de procréer) doivent également employer une méthode de contraception fiable durant le traitement par Ancotil et pendant jusqu'à trois mois après.

Autres mesures de précaution

L'association thérapeutique d'Ancotil et d'amphotéricine B a un effet synergique. Le risque d'apparition d'effets indésirables s'en trouve accru.

Les patients qui prennent de la phénytoïne en même temps que de la flucytosine peuvent présenter des concentrations plasmatiques de phénytoïne accrues. Les taux de phénytoïne doivent donc faire l'objet d'une surveillance régulière (voir «Interactions»).

Il est recommandé d'évaluer la sensibilité avant le début du traitement ainsi qu'à intervalles réguliers durant celui-ci. Les méthodes de test décrites par Shadomy et Speller et les milieux exempts d'antagonistes sont particulièrement appropriés. Il est recommandé d'effectuer des tests par disques de 5-FC.

On ne dispose que de données limitées concernant la sécurité et l'efficacité de la flucytosine chez les enfants et les adolescents. Lorsque l'utilisation de flucytosine est indiquée, on se référera aux directives thérapeutiques actuelles. D'une façon générale, il est recommandé de pratiquer un TDM dans ce groupe d'âge.

Ancotil contient 34,5 mmol (0,8 g) de sodium dans 250 ml de solution pour perfusion. Chez un patient ayant un poids corporel de 70 kg, cela correspond à une quantité de sodium de 192 mmol (4,4 g) pour une dose journalière de 50 mg/kg. Il faut en tenir compte chez les personnes suivant un régime pauvre en sodium/sel de cuisine.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de la flucytosine

Inhibiteur de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD): L'association de flucytosine avec un inhibiteur irréversible de la DPD (p.ex. la brivudine) peut provoquer une accumulation et une toxicité accrue de flucytosine. Il convient donc de ne pas utiliser la flucytosine en même temps que ces médicaments. Entre le traitement par la brivudine ou par un médicament comparable et le début du traitement par la flucytosine, il convient de respecter un intervalle d'au moins 4 semaines. (Voir «Contre-indications»).

Tous les médicaments diminuant la filtration glomérulaire provoquent un allongement de la demi-vie biologique de la flucytosine du fait de l'élimination presque exclusivement rénale de cette substance (voir «Mises en garde et précautions»).

Influence de la flucytosine sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

L'association de flucytosine et de phénytoïne peut provoquer une augmentation de la concentration plasmatique de phénytoïne et, donc, une augmentation de sa toxicité (voir «Mises en garde et précautions»).

Interactions pharmacodynamiques

Médicaments myélotoxiques: L'administration concomitante de dépresseurs de la fonction médullaire requiert la prudence en raison du risque potentiel d'une hématoxicité accrue. Étant donné la possibilité de survenue d'une leucopénie lors du traitement par la flucytosine (en particulier de neutropénie, souvent associée à une thrombocytopénie), en cas d'administration concomitante de cytostatiques, il peut être nécessaire d'effectuer des contrôles quotidiens de l'hémogramme.

Il existe des rapports contradictoires concernant des interactions possibles entre la flucytosine et la cytarabine. L'efficacité antifongique d'Ancotil pourrait être altérée par cette substance. Lorsque les deux médicaments sont administrés en même temps, il est nécessaire de procéder à des contrôles fréquents des taux sanguins.

Incompatibilités

Les solutions pour perfusion d'Ancotil et d'amphotéricine B doivent être administrées séparément.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi chez la femme enceinte.

La flucytosine passe la barrière placentaire. Dans les études sur l'animal, la flucytosine et son métabolite, le 5-fluorouracile, se sont révélés tératogènes et embryotoxiques (voir «Mises en garde et précautions», rubriques «Tératogénicité potentielle» et «Données précliniques»). Le métabolisme de l'être humain est peut-être toutefois différent de celui de l'animal (voir aussi «Pharmacocinétique»).

On ne dispose que d'un petit nombre de descriptions de cas d'utilisation de flucytosine durant le second et le troisième trimestres de la grossesse chez l'être humain. Dans ces cas, aucun effet néfaste pour le fœtus n'a été observé. En revanche, des effets néfastes ne peuvent pas être exclus en cas d'utilisation au cours du premier trimestre.

En conséquence, Ancotil ne doit être utilisé durant le premier trimestre de grossesse qu'en cas d'infection menaçant le pronostic vital et en l'absence d'autres possibilités de traitement appropriées.

Durant le second et le troisième trimestres de grossesse également (ainsi que chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception efficace), Ancotil ne doit être utilisé qu'en cas de nécessité absolue.

Lorsque Ancotil est administré à une patiente enceinte, celle-ci doit être informée du risque tératogène et l'enfant doit faire l'objet d'une surveillance prénatale et postnatale rigoureuse.

Si Ancotil est administré jusqu'à la naissance, le nouveau-né doit faire l'objet d'une surveillance quant aux paramètres hématologiques et hépatiques du fait du profil de sécurité de la flucytosine.

Allaitement

On ne sait pas si la flucytosine passe dans le lait maternel. Il ne faut donc pas allaiter durant l'utilisation d'Ancotil.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Pendant l'utilisation systémique d'Ancotil, une influence sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines est possible. Elle est toutefois généralement sans importance, car le traitement est le plus souvent administré au cours d'une hospitalisation.

Effets indésirables

Les effets indésirables de la flucytosine affectent essentiellement le tube digestif, le foie et la moelle osseuse. De graves effets indésirables peuvent survenir en cas de concentrations sériques élevées de flucytosine (p.ex. lorsque la dose n'est pas ajustée de façon adéquate en cas d'insuffisance rénale).

Les effets indésirables se produisent le plus souvent au cours des 2 ou 3 premières semaines de traitement.

On trouvera ci-dessous les effets indésirables qui ont été observés sous flucytosine dans le cadre d'études cliniques ou de la surveillance post-commercialisation. La fréquence des effets indésirables est indiquée par catégories, de la façon suivante:

Très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), inconnus (reposant essentiellement sur des annonces spontanées issues de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut être estimée).

Les effets indésirables peuvent être plus fréquents en cas d'association thérapeutique avec l'amphotéricine B.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: altérations de la formule sanguine comme leucopénie, neutropénie, granulocytopénie, thrombocytopénie, anémie (y compris de rares cas d'anémie aplasique).

Rares: éosinophilie, agranulocytose, toxicité médullaire (irréversible) avec pancytopénie et insuffisance médullaire d'issue fatale chez les patients immunosupprimés.

Affections du système immunitaire

Rares: réactions d'hypersensibilité (p.ex. éruption cutanée, prurit, urticaire).

Affections endocriniennes

Inconnus: hypoglycémie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rares: hypokaliémie.

Inconnus: anorexie, hypercholestérolémie, hypertriglycéridémie.

Affections psychiatriques

Occasionnels: confusion.

Rares: hallucinations.

Inconnus: difficulté de concentration, psychoses.

Affections du système nerveux

Occasionnels: céphalées, vertiges, sédation.

Rares: paresthésie, neuropathie périphérique, convulsions.

Inconnus: ataxie, parkinsonisme.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Inconnus: perte de l'audition.

Affections cardiaques

Rares: arythmies, troubles des fonctions ventriculaires, toxicité myocardique.

Inconnus: tachycardie, arrêt cardiaque.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: dyspnée, douleurs pectorales, arrêt respiratoire.

Rares: insuffisance respiratoire aiguë.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, vomissements, diarrhées.

Occasionnels: douleurs abdominales.

Rares: colite ulcéreuse.

Inconnus: sécheresse buccale, ulcère duodénal, hémorragie gastro-intestinale, perforation intestinale.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation réversible des transaminases sériques, troubles de la fonction hépatique.

Rares: hépatite, nécroses de cellules hépatiques d'issue fatale.

Inconnus: taux accrus de bilirubine, ictère, hépatomégalie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: éruption cutanée.

Inconnus: photosensibilité, nécrolyse épidermique toxique.

Affections du rein et des voies urinaires

Rares: insuffisance rénale.

Inconnus: taux accrus de créatinine, d'urée et/ou d'azote, cristallurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Inconnus: fatigue, faiblesse, pyrexie.

Surdosage

Des concentrations sériques supérieures à 100 mg/l pendant une période prolongée peuvent avoir pour conséquence une augmentation de l'incidence des effets indésirables.

Symptômes

En cas de surdosage, il faut s'attendre à une exacerbation des effets indésirables connus (voir «Effets indésirables»), notamment des douleurs abdominales, nausées, vomissements, diarrhées, altérations de la formule sanguine (surtout leucopénie et thrombocytopénie) et élévations du taux des transaminases.

Traitement

Des symptômes plus légers comme une nausée, des vomissements et une diarrhée ainsi qu'une lésion de la moelle osseuse et une élévation des transaminases sont habituellement entièrement réversibles après l'arrêt du traitement.

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

Un apport hydrique approprié doit être maintenu (par voie intraveineuse, le cas échéant), car la flucytosine est éliminée telle quelle par le rein. Une diurèse forcée aussi précoce que possible est indiquée.

Il faut surveiller étroitement les paramètres hématologiques et rigoureusement les fonctions rénales et hépatiques. En cas d'écarts par rapport à la norme, il convient de prendre les mesures thérapeutiques adaptées. L'hémodialyse réduisant manifestement les concentrations sériques des patients anuriques, cette méthode peut être envisagée pour le traitement du surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC: J02AX01

Mécanisme d'action

Dérivé de la pyrimidine, la flucytosine est un antifongique dont les effets fongistatiques et fongicides s'expliquent par une altération de la synthèse des protéines et de l'ADN des champignons.

Les cellules pathogènes sensibles ont la capacité d'absorber la flucytosine et, avec l'aide d'une cytosine désaminase spécifique, de la désaminer en 5-fluorouracile, dont l'incorporation dans l'ARN de l'agent pathogène (entraînant des erreurs dans la synthèse des protéines) est proportionnelle à l'effet fongistatique. Après un contact prolongé avec le principe actif, un effet fongicide survient également avec de nombreux agents pathogènes.

Activité antifongique:

La flucytosine est efficace in vitro et in vivo contre différentes espèces de champignons, en particulier contre les levures comme le Candida spp. et le Cryptococcus neoformans ainsi que contre l'agent pathogène de la chromoblastomycose.

La flucytosine agit aussi contre les aspergilloses où elle a au minimum un effet fongistatique.

Un examen in vitro de la sensibilité à la flucytosine d'env. 8800 isolats cliniques (levures et champignons filamenteux) selon les directives du NCCLS (The National Committee for Clinical Laboratory Standards) a montré que les quatre espèces de Candida les plus répandues étaient extrêmement sensibles (concentration minimale inhibitrice entre 0,12 µg/ml et 1 µg/ml chez 90% des souches testées des espèces de Candida).

Développement de résistances

Des résistances primaires sont observées pour un certain nombre de champignons. Dans le cas de Candida spp., elles sont toutefois rares, à l'exception de C. krusei (28% résistants).

Des résistances secondaires peuvent survenir en particulier en cas de monothérapie par la flucytosine. Compte tenu de cette observation, une monothérapie par la flucytosine n'est pas recommandée.

Il est recommandé de procéder à un test de résistance avant le début ainsi qu'au cours du traitement.

Pour plusieurs espèces d'agents pathogènes, l'association de flucytosine et d'amphotéricine B in vitro et in vivo a donné lieu à un effet synergique. Ce phénomène était particulièrement prononcé chez les agents pathogènes ayant une faible sensibilité à la flucytosine.

Résultats in vitro: flucytosine en association avec l'amphotéricine B:

Population pédiatrique

Les données disponibles concernant l'usage de flucytosine chez les enfants et les adolescents sont limitées. Les recommandations s'appuient dont essentiellement sur une extrapolation des données recueillies pour les adultes.

Il existe des rapports isolés sur l'utilisation de flucytosine en association avec l'amphotéricine B dans le traitement des infections du SNC à Candida chez le nouveau-né et le prématuré. Les doses utilisées étaient cependant différentes.

Compte tenu de la grande variabilité des taux plasmatiques avec possibilité d'accumulation dans ce groupe d'âge ainsi que du risque de graves effets indésirables, le traitement des enfants et des adolescents par flucytosine ne doit avoir lieu que sous étroite surveillance des taux sériques; ceci vaut en particulier pour les enfants <2 ans. D'une manière générale, on observera les directives thérapeutiques applicables.

Pharmacocinétique

Distribution

La flucytosine diffuse largement dans les tissus et les liquides corporels (y compris le liquide céphalo-rachidien). Le volume de distribution est compris entre 0,5 et 1 l/kg.

La liaison aux protéines plasmatiques est minimale (<5%). Les concentrations dans le LCR et dans le liquide péritonéal s'élèvent à environ 75% des concentrations sériques.

La flucytosine et son métabolite, le 5-fluorouracile, passent la barrière placentaire.

Métabolisme

La flucytosine n'est métabolisée que dans une faible mesure par l'homme. Elle est transformée en 5-fluorouracile (5-FU) entre autres, probablement par des bactéries intestinales. Pourtant, le 5-FU ne représente que 4% de l'exposition totale.

Élimination

La demi-vie plasmatique est de 2,4 à 6 heures chez l'adulte ayant une fonction rénale normale. L'élimination a lieu presque exclusivement par filtration glomérulaire. Le 5-FC est éliminé sous forme inchangée dans les urines pour plus de 90% de la dose.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

On ne dispose que de données limitées concernant la pharmacocinétique de la flucytosine chez les patients de moins de 18 ans.

Chez les prématurés et les nouveau-nés, la demi-vie de la flucytosine est allongée du fait que les reins ne sont pas encore pleinement développés (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la demi-vie d'élimination de la flucytosine est allongée, passant à entre 30 à 250 heures selon le degré d'insuffisance. Il existe un rapport linéaire entre les constantes d'élimination de la flucytosine et la clairance de la créatinine endogène. Il faut donc veiller strictement à un ajustement correspondant de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La flucytosine est facilement dialysable du fait de sa faible liaison aux protéines. Lors de l'hémodialyse, la clairance de la flucytosine correspond à celle de la créatinine. Des données publiées sur l'administration d'une dose unique montrent que l'hémodialyse élimine 65 à 75% de la dose administrée. La dialyse péritonéale présente la même efficacité. En conséquence, il faut renouveler l'administration après une dialyse (voir «Posologie/Mode d'emploi», rubriques «Insuffisance rénale» et «Mises en garde et précautions»).

Données précliniques

D'après les résultats des études toxicologiques concernant la toxicité aiguë et chronique, l'être humain n'encourt aucun risque si la posologie décrite est respectée.

Les études in vitro relatives au potentiel mutagène de la flucytosine se sont révélées négatives. Il n'existe aucune étude évaluant le potentiel cancérogène d'Ancotil.

Chez le rat, la flucytosine a eu un effet tératogène et embryotoxique après administration orale ou parentérale de 40 mg/kg de poids corporel par jour et plus (240 mg/m², soit 0,043 fois la dose journalière chez l'être humain).

Le métabolite 5-fluorouracile est considéré comme génotoxique in vitro et chez la souris. Des propriétés embryotoxiques et tératogènes ont été mises en évidence chez la souris et le rat.

Le 5-fluorouracile est considéré comme potentiellement tératogène chez l'être humain.

Chez différentes espèces (rat et hamster doré de Syrie), des malformations ont été observées, affectant le palais, le squelette, la queue et les extrémités, ainsi que des défauts du système nerveux.

Des effets embryotoxiques (fœtus de petite taille, résorption fœtale) ont été observés chez des singes traités par 5-fluorouracile.

Remarques particulières

Incompatibilités

La solution pour perfusion Ancotil ne doit pas être mélangée à d'autres médicaments. Même pour le traitement antifongique associé, il convient de veiller à une administration séparée.

Influence sur les méthodes de diagnostic

La flucytosine peut avoir une influence sur la mesure enzymatique du taux de créatinine en deux étapes et conduire à des diagnostics faux positifs d'azotémie. Il est donc recommandé d'utiliser d'autres méthodes pour la mesure du taux de créatinine.

La réaction de Jaffé n'est pas influencée par la flucytosine.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conservation: impérativement entre 18 et 25°C.

Toute conservation en dessous de 18°C peut provoquer des précipitations.

Toute conservation à une température supérieure à 25°C peut provoquer une transformation en cytostatique 5-fluorouracile (non visible).

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

40467 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

MEDA Pharmaceuticals Switzerland GmbH, 8602 Wangen-Brüttisellen.

Mise à jour de l’information

Septembre 2020.