Phenhydan Injektionslösung 250mg/5ml i.v. 5 Ampullen 5ml buy online
Phenhydan Inj Lös 250 mg/5ml i.v. 5 Amp 5 ml
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132.39 CHF
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- Availability: Not available
- Brand: DESITIN PHARMA GMBH
- Product Code: 746449
- ATC-code N03AB02
- EAN 7680361100156
Ingredients:
Phenytoin 250 mg , Phenytoin natrium 271.8 mg, Glycofurol, Dinatrium edetat.
Description
Deutsch
French
ItalianZusammensetzung
Wirkstoffe
Phenytoinum.
Hilfsstoffe
Glycofurol, Dinatrii edetas, Aqua ad iniectabilia.
Phenhydan enthält 23 mg Natrium pro Ampulle (5 ml).
Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit
Injektionslösung zu 250 mg (= 271,8 mg Phenytoin-Natrium) / 5 ml.
Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten
Status epilepticus, Anfallsserien und persistierende Krampfanfälle anderer Genese, Prophylaxe und Therapie von Krampfanfällen bei neurochirurgischen Eingriffen, Trigeminus-Neuralgie (Tic douloureux).
Hinweis: Phenytoin ist nicht wirksam beim Absence-Status sowie zur Vorbeugung und Behandlung von Fieberkrämpfen.
Dosierung/Anwendung
Dosis und Dosisintervall werden vom behandelnden Arzt individuell nach der Reaktion des Patienten und der Schwere der Krankheit unter Kontrolle der Plasmaspiegel festgelegt. Die therapeutischen Plasmakonzentrationen liegen in der Regel zwischen 10 und 20 µg/ml, in Ausnahmefällen auch etwas höher. Ein Plasmaspiegel über 25 µg/ml kann eine schädigende Wirkung besitzen. Eine konstante Plasmakonzentration ist unter gleichbleibender Dosierung (steady state) erst nach 5 bis 14 Tagen zu erwarten.
Bei gleichzeitiger enteraler Ernährung ist eine Nahrungskarenz von 2 Stunden vor und nach Gabe von Phenytoin einzuhalten (siehe «Interaktionen»).
Angesichts der relativ geringen therapeutischen Breite und der zahlreichen galenischen Zubereitungen mit unterschiedlicher Bioverfügbarkeit ist ein Wechsel von einem Präparat auf das andere ohne engmaschige Kontrollen der Plasmakonzentration nicht angeraten. Plötzliches Absetzen kann eine Anfallshäufigkeit bzw. einen Status epilepticus hervorrufen. Deswegen sollte, wenn möglich, die Dosis langsam reduziert werden, bei gleichzeitigem Einschleichen einer anderen antiepileptischen Medikation.
Status epilepticus, Anfallsserien
Alle allgemeinen intensivmedizinischen Massnahmen – vor allem die Verhinderung von Aspiration, die Freihaltung der Atemwege, eine sorgfältige Kreislaufkontrolle und eine sachgemässe Lagerung – sind bei Status-epilepticus-Patienten unerlässlich. Die fortlaufende Überwachung durch Kontrolle des EKGs, des Blutdrucks und des neurologischen Status muss gewährleistet sein; die Plasmakonzentration muss überwacht werden. Die Möglichkeit der Reanimation sollte bestehen.
Erwachsene und Jugendliche ab dem 13. Lebensjahr
Die Initialdosis beträgt im Allgemeinen 250 mg Phenytoin (1 Ampulle Phenhydan Injektionslösung) i.v., mit maximaler Injektionsgeschwindigkeit von 0,5 ml/min. (entsprechend 25 mg Phenytoin/Minute) verabreicht. Unter Umständen kann es notwendig sein, bis 50 mg Phenytoin/Minute zu verabreichen. Falls die Anfälle nach 20-30 Minuten nicht sistieren, kann die Dosis wiederholt werden. Soweit bereits nach der Initialdosis ein Stillstand der Anfälle erreicht wurde, können zur Fortsetzung einer schnelleren Aufsättigung die nachfolgenden Injektionen mit 250 mg Phenytoin in Abständen von 1,5 - 6 Stunden intravenös appliziert werden bis zu einer Tagesmaximaldosis von 17 mg/kg KG bzw. 1500 mg Phenytoin. Die Therapie kann durch Gaben per os fortgeführt werden.
Kinder bis zum 12. Lebensjahr
Kinder haben im Allgemeinen einen höheren Phenytoin-Bedarf als Erwachsene. Neugeborene erhalten initial eine Tagesdosis von 15 bis 20 mg/kg KG als Einzeldosis sowie eine Erhaltungsdosis von 4 bis 8 mg/kg KG täglich in ein bis zwei Einzelgaben. Säuglinge und Kinder erhalten initial eine Tagesdosis von 10 bis 20 mg/kg als Einzeldosis sowie eine Erhaltungsdosis von 8 bis 15 mg/kg KG täglich in ein bis zwei Einzelgaben. Kinder über 9 Jahre erhalten eine Erhaltungsdosis von 4 bis 8 mg/kg KG in ein bis zwei Einzelgaben.
Für die Behandlung des Status epilepticus bei Kindern bis zu 12 Jahren beträgt die maximale Dosis am 1. Tag 30 mg/kg KG, am 2. Tag 20 mg/kg KG, am 3. Tag 10 mg/kg KG mit einer maximalen Injektionsgeschwindigkeit von 1,0 mg/kg KG/Min. Die Überwachung sollte wie bei Erwachsenen erfolgen.
Bei Kindern unter 6 Jahren ist die ab dem 2. Behandlungstag verabreichte Dosis nach der Phenytoin-Plasmakonzentration festzulegen.
Neurochirurgische Eingriffe/Trigeminus-Neuralgie
Bei neurochirurgischen Eingriffen erhält der Patient am Operationstag bzw. so lange, bis wieder peroral eingenommen werden kann, im Allgemeinen 1 Ampulle = 250 mg i.v./Tag (sehr langsam, nicht mehr als 25-50 mg = 0,5 - 1,0 ml/Min.). Bei Kindern richtet sich die Dosierung nach Alter und Körpergewicht. Als Initialdosis erhalten Kinder 5 mg/kg KG täglich. Die Erhaltungsdosis bei Kindern beträgt 4 bis 8 mg/kg KG täglich.
Art der Anwendung
Phenhydan Injektionslösung ist nur zur i.v. Applikation bestimmt. Da Phenytoin nach intramuskulärer Gabe an der Injektionsstelle präzipitiert, ist die Resorption verzögert und unsicher; zudem sind schmerzhafte Muskelschäden und Gewebsnekrosen möglich. Subkutane oder paravenöse Injektionen sind wegen der Alkalität von Phenhydan Injektionslösung ebenso zu vermeiden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).
Phenhydan Injektionslösung darf nicht verdünnt und nicht mit anderen Lösungen gemischt werden, da Phenytoin auskristallisiert. Die Injektionslösung darf nicht durch Ausspülen oder Durchspülen des Venenzugangs in Kontakt mit anderen Lösungen gebracht werden.
Um unerwünschte Wirkungen zu vermeiden, soll Phenhydan Injektionslösung sehr langsam, mit nicht mehr als 25-50 mg ≈ 0,5- 1,0 ml/Min. bei Erwachsenen injiziert werden. Bei Kindern sollte eine Injektionsgeschwindigkeit von 1 mg/kg KG/Min. nicht überschritten werden.
Die Dauer der intravenösen Anwendung ist abhängig vom Krankheitsverlauf und sollte so bald wie möglich auf die Gabe von Phenhydan Tabletten umgestellt werden.
Hämodynamische unerwünschte Wirkungen lassen sich weitgehend durch langsame Applikation vermeiden. Sinusbradykardien als Nebenwirkung einer Phenytoin-Injektion werden durch Atropin oder auch durch Orciprenalin schnell beeinflusst.
Es gibt Hinweise darauf, dass Phenhydan Dreiwegehähne aus Kunststoff (z.B. Polycarbonat) angreift. Deswegen wird entweder ein separater Venenzugang oder ein entsprechender arzneimittelbeständiger Dreiwegehahn benötigt.
Kontraindikationen
-Überempfindlichkeit gegen Phenytoin, andere Hydantoine oder einen der sonstigen Bestandteile gemäss „Zusammensetzung“
-AV-Block II. und III. Grades sowie Syndrom des kranken Sinusknotens
-innerhalb der ersten drei Monate nach Myokardinfarkt
-bei eingeschränkter Herzleistung (linksventrikuläres Auswurfvolumen geringer als 35 %)
-vorbestehende schwere Schädigungen der Blutzellen und des Knochenmarks.
Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen
Phenhydan Injektionslösung ist mit Vorsicht anzuwenden bei:
-manifester Herzinsuffizienz
-pulmonaler Insuffizienz
-schwerer Hypotonie (Blutdruck systolisch < 90 mmHg)
-Sinusbradykardie (< 50 Schläge/Min.)
-sinuatrialem Block und AV-Block I. Grades
-Vorhofflimmern und Vorhofflattern
-Einnahme von Stiripentol, ein Arzneimittel zur Behandlung des Dravet-Syndroms (s.a. Abschnitt „Interaktionen).
Phenytoin kann Absencen oder myoklonische Anfälle auslösen oder verschlechtern.
Über suizidale Gedanken und suizidales Verhalten wurde bei Patienten, die mit Antiepileptika in verschiedenen Indikationen behandelt wurden, berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter, placebo-kontrollierter Studien mit Antiepileptika zeigte auch ein leicht erhöhtes Risiko für das Auftreten von Suizidgedanken und suizidalem Verhalten. Der Mechanismus für die Auslösung dieser Nebenwirkung ist nicht bekannt und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei der Einnahme von Phenytoin nicht aus.
Deshalb sollten Patienten hinsichtlich Anzeichen von Suizidgedanken und suizidalen Verhaltensweisen überwacht und eine geeignete Behandlung in Erwägung gezogen werden. Patienten (und deren Betreuern) sollte geraten werden medizinische Hilfe einzuholen, wenn Anzeichen für Suizidgedanken oder suizidales Verhalten auftreten.
Fälle von lebensbedrohlichen Hautreaktionen (Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und Toxisch epidermaler Nekrolyse (TEN)) wurden in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin berichtet. Die Patienten sollten über die Anzeichen und Symptome dieser schweren Nebenwirkungen informiert und engmaschig bezüglich des Auftretens von Hautreaktionen überwacht werden.
Das Risiko für das Auftreten von SJS oder TEN ist in den ersten Behandlungswochen am höchsten. Wenn Anzeichen oder Symptome für ein SJS oder eine TEN auftreten (z.B. ein progredienter Hautausschlag, oft mit Blasenbildung oder begleitenden Schleimhautläsionen), muss die Therapie mit Phenytoin beendet werden. Der Verlauf von SJS und TEN wird massgeblich von der frühzeitigen Diagnosestellung und dem sofortigen Absetzen aller verdächtigen Arzneimittel bestimmt, d.h. frühzeitiges Absetzen verbessert die Prognose.
Nach Auftreten eines SJS oder einer TEN in Zusammenhang mit der Anwendung von Phenytoin darf der Patient/die Patientin nie wieder mit Phenytoin behandelt werden.
HLA-B*1502 kann mit einem erhöhten Risiko für das Auftreten des Stevens-Johnson-Sydroms (SJS) verbunden sein bei Personen, die von Thailändern oder Han-Chinesen abstammen und mit Phenytoin behandelt werden. Wenn bekannt ist, dass diese Patienten die Genvariante HLA-B* 1502 aufweisen, sollte die Anwendung von Phenytoin nur in Erwägung gezogen werden, wenn der Nutzen höher als die Risiken eingeschätzt wird.
Bei Menschen kaukasischer oder japanischer Herkunft ist die Häufigkeit des Allels HLA-B* 1502 extrem gering. Deshalb können nach dem derzeitigen Kenntnisstand bezüglich des Risikos keine Rückschlüsse auf einen Zusammenhang gezogen werden. Adäquate Informationen über einen Zusammenhang bei Personen anderer ethnischer Herkunft sind zurzeit nicht verfügbar.
Unter Phenytoin kann es zur Exacerbation einer Porphyrie kommen.
Über Hyperglykämie, verursacht durch den hemmenden Effekt von Phenytoin auf die Insulinfreisetzung, wurde berichtet.
Patienten mit genetisch determinierter langsamer Hydroxylierung können bereits bei mittlerer Dosierung Zeichen einer Überdosierung entwickeln. Eine Dosisreduktion unter Kontrolle der Plasmakonzentration ist erforderlich.
Bei Hypoproteinämie muss aufgrund der erhöhten Serumkonzentration von freiem Phenytoin die Dosierung entsprechend reduziert werden. Die «effektiven» Phenytoinspiegel können dabei deutlich höher sein als die tatsächlich gemessenen Phenytoinspiegel.
Phenytoin soll mit besonderer Vorsicht bei Patienten mit Leber- oder Nierenfunktionsstörung angewendet werden. Regelmässige Kontrolluntersuchungen sind durchzuführen.
Bei einer Langzeittherapie mit Phenhydan ist die regelmässige Kontrolle (im ersten Vierteljahr monatlich, später alle 6 Monate) der Phenytoin-Plasmakonzentration, des Blutbildes, der Leberenzyme (γ-GT, GOT, GPT), der alkalischen Phosphatase (evtl. Hinweis auf Osteomalazie) und - bei Kindern - zusätzlich der Schilddrüsenfunktionen angezeigt. Bei Patienten, die Antikoagulantien erhalten, empfiehlt sich eine intensivierte Überprüfung des Quick-Wertes.
Mässige, stabile Leukopenien unter Blutbildkontrollen sowie eine isolierte Erhöhung der γ-GT zwingen nicht zum Therapieabbruch.
Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten, sollten während der Behandlung mit Phenytoin nicht angewendet werden, weil das Risiko des Absinkens des Phenytoin-Plasmaspiegels besteht und sich damit der klinische Effekt von Phenytoin verringert.
Da Phenhydan Injektionslösung einen stark alkalischen pH-Wert aufweist, kann eine Alkalose, verbunden mit Atemdepression, Hyperkaliämie (initial) mit sekundärer Hypokaliämie, Hypotonie, Hypoglykämie und Erbrechen, auftreten.
Weiterhin besteht die Gefahr einer Reizung der Venen mit Phlebitis und konsekutiver Thrombose am Injektionsort bis hin zu Gewebsnekrosen bzw. einem Purple-Glove-Syndrom, insbesondere bei intravenöser Applikation hoher und/oder häufiger Dosen sowie nach Fehlapplikation (intramuskulär, subkutan, paravenös) von Phenhydan Injektionslösung.
Bei Umstellung der Therapie auf eine andere Darreichungsform und/oder ein anderes Arzneimittel mit gleichem Wirkstoff ist Vorsicht geboten. Der Patient sollte adäquat kontrolliert werden.
Dieses Arzneimittel enthält 23 mg Natrium pro Ampulle, entsprechend 1,2 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.
Interaktionen
Wirkung anderer Arzneimittel auf Phenhydan
Die gleichzeitige Anwendung von Antazida kann zu einem Abfall des Phenytoin-Plasmaspiegels führen. Die chronische Einnahme von Primidon, Theophyllin, Vigabatrin oder Alkohol kann den Phenytoin-Plasmaspiegel erniedrigen. Darüber hinaus können Reserpin, Sucralfat, Diazoxid, Lopinavir und Ritonavir den Phenytoinspiegel senken.
Folgende Wirkstoffe können den Plasmaspiegel von Phenytoin erhöhen: akute Alkoholeinnahme, orale Antikoagulantien, Antibiotika (z.B. Chloramphenicol, Erythromycin, Isoniazid, Trimethoprim, Sulfonamide), Antiepileptika (Ethosuximid, Felbamat, Mesuximid, Oxcarbazepin, Sultiam, Stiripentol, Valproat), Antihistaminika (Cimetidin, Ranitidin), Antimykotika (z.B. Amphotericin B, Fluconazol, Ketoconazol, Miconazol, Itraconazol), Kalziumkanalhemmer (Diltiazem, Nifedipin), Psychopharmaka (Fluoxetin, trizyklische Antidepressiva, Viloxazin), nichsteroidale Antirheumatika, Amiodaron, Benzodiazepine, Cycloserin, Disulfiram, Fluoropyrimidine (z.B. Fluorouracil oder Fluorouracil-Prodrugs wie Capecitabin), Halothan, Methylphenidat, Omeprazol, P-Aminosalicylsäure (PAS), Ticlopidin und Tolbutamid.
Durch Interaktion mit den genannten Wirkstoffen kann es zu erhöhten Phenytoin-Plasmakonzentrationen bis hin zu Symptomen einer Phenytoinvergiftung kommen. Patienten, die Phenytoin gleichzeitig mit den hier genannten Wirkstoffen einnehmen, sollten regelmässig auf Symptome einer Phenytoinvergiftung und erhöhte Phenytoin-Plasmakonzentrationen hin überwacht werden.
Folgende Wirkstoffe können den Plasmaspiegel von Phenytoin erhöhen oder erniedrigen: Carbamazepin, Phenobarbital, Valproat, Zytostatica, Ciprofloxacin, Chlordiazepoxid und Diazepam.
Der Mechanismus der Interaktion mit dem Antibiotikum Ciprofloxacin ist unklar.
Bei zusätzlicher Gabe von Valproat oder dessen Dosiserhöhung kann die Menge des freien Phenytoins (Konzentration des nicht eiweissgebundenen Anteils) ansteigen, ohne dass der Plasmaspiegel des Gesamtphenytoin erhöht ist. Dadurch kann das Risiko für das Auftreten von unerwünschten Wirkungen, insbesondere einer Hirnschädigung, erhöht werden (s.a. Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).
Wirkung von Phenhydan auf andere Arzneimittel
Phenytoin kann die Plasmakonzentration von Rifampicin erhöhen.
Phenytoin induziert das Cytochrom P-450-System (überwiegend das Isoenzym CYP 3A4), so dass die Plasmakonzentrationen von Substanzen, die über das Cytochrom-P-450-System abgebaut werden, verringert werden können und deren Dosis ggf. den klinischen Erfordernissen anzupassen ist.
Dies gilt beispielsweise für die folgenden Substanzen: Antiepileptika (z.B. Carbamazepin, Felbamat, Lamotrigin, Stiripentol, Valproat), Kalziumkanalblocker (z.B. Nicardipin, Nimodipin), Immunsuppressiva (z.B. Ciclosporin, Tacrolimus), Muskelrelaxanzien (z.B. Alcuronium, Pancuronium, Vecuronium), typische und atypische Neuroleptika (z.B. Haloperidol, Clozapin, Quetiapin), Psychopharmaka (z.B. Paroxetin, trizyklische Antidepressiva), Tetracycline (z.B. Doxycyclin), orale Antikoagulantien, Statine (z.B. Atorvastatin, Simvastatin), antineoplastische Mittel (z.B. Irinotecan, Paclitaxel, Teniposid), Virustatika (z.B. Lopinavir, Ritonavir), Albendazol (Plasmaspiegel aktiver Metabolite verringert), Diazoxid, Digitoxin, Furosemid, Itraconazol und andere Imidazol-Derivate, Kortikosteroide, Methadon, Östrogene, Praziquantel, Theophyllin, Verapamil, Vitamin D und orale Kontrazeptiva. Die empfängnisverhütende Wirkung der «Pille» kann daher unsicher werden.
Weiterhin sind Wechselwirkungen möglich bei gleichzeitiger Einnahme von Propoxyphen, Salicylaten und Sulfonamiden.
Die Toxizität von Methotrexat kann verstärkt werden.
Die Wirkung von Phenytoin kann bei gleichzeitiger Einnahme von Folsäure vermindert werden.
Der Serumspiegel von Phenytoin kann vermindert werden bei gleichzeitiger Anwendung von pflanzlichen Präparaten, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten. Johanniskraut induziert enzymatisch die Metabolisierung von Phenytoin. Pflanzliche Präparate, die Johanniskraut enthalten, sollten deshalb nicht mit Phenytoin kombiniert werden. Der induzierende Effekt kann für 2 Wochen nach der letzten Behandlung mit Johanniskraut weiterbestehen. Wenn ein Patient bereits mit Johanniskraut behandelt wird, müssen die Spiegel der Antiepileptika überprüft und Johanniskraut abgesetzt werden. Der Spiegel des Antikonvulsivums kann nach dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Eine Dosisanpassung des Antikonvulsivums kann nötig werden.
Andere Interaktionen
Die gleichzeitige enterale Ernährung bewirkt eine Abnahme der Plasmakonzentration von Phenytoin. Eine regelmässige Plasmakonzentrationsbestimmung ist deshalb in diesen Fällen indiziert und eine Nahrungskarenz von 2 Stunden vor und nach Gabe von Phenytoin muss eingehalten werden.
Schwangerschaft/Stillzeit
Schwangerschaft
Das Arzneimittel hat schädliche pharmakologische Wirkungen auf die Schwangerschaft und/oder den Föten bzw. das Neugeborene. Aufgrund von Erfahrungen am Menschen besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Phenytoin während der Schwangerschaft angeborene Fehlbildungen, wie kraniofaziale Dysmorphien, Neuralrohrdefekte, Anomalien der distalen Phalangen, prä- und postnatale Entwicklungsverzögerungen und kardiale Defekte auslösen kann.
Daher darf Phenhydan während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.
Eine erforderliche antiepileptische Therapie soll während der Schwangerschaft nicht abgebrochen werden, da sich eine Verschlimmerung der Krankheit negativ auf die Entwicklung des Fötus auswirken kann. Generell wurden Entwicklungsstörungen, darunter auch Missbildungen, bei Kindern von Epileptikerinnen häufiger beobachtet.
Bei Bestehen oder Eintritt einer Schwangerschaft sollte, besonders zwischen dem 20. und 40. Schwangerschaftstag, die niedrigste anfallskontrollierende Dosis verwendet werden, da die Inzidenz von Fehlbildungen (Hydantoin - oder Antiepileptika Syndrom mit kleineren Missbildungen, v.a. kraniofaziale Dysmorphien und Hypoplasien von Fingern und Zehen) offenbar dosisabhängig ist. Während der Schwangerschaft, aber auch postpartal muss die Medikation durch Kontrollen des Serumspiegels und EEG überprüft werden. Eine Kombination mit anderen Antikonvulsiva oder anderen Arzneimitteln sollte während dieser Zeit vermieden werden, da sich das Risiko einer Fehlbildung bei einer Kombinationstherapie mit anderen Antiepileptika erhöht.
Phenytoin passiert die Plazenta und erreicht im fetalen Plasma ähnliche Konzentrationen wie im maternalen. Es akkumuliert in der fetalen Leber.
Vereinzelt wurde über Malignitäten (einschliesslich Neuroblastom) berichtet, die bei Kindern von Müttern auftraten, die während der Schwangerschaft Phenytoin erhielten. Ein ursächlicher Zusammenhang zwischen einer Phenytoin-Exposition der Mütter und einer Tumorausbildung der Kinder kann bislang aufgrund der geringen belegten Fallzahl nicht nachgewiesen werden.
Die Gabe von Folsäure in der Schwangerschaft erweist sich als günstig, vgl. jedoch auch Kapitel «Interaktionen». Ebenso von Vorteil ist die Gabe von Vitamin D zur Vermeidung von Osteomalazie.
Frauen im gebärfähigen Alter sollten unbedingt auf die Notwendigkeit von Planung und Überwachung einer Schwangerschaft hingewiesen werden. Es ist zu beachten, dass orale Kontrazeptiva in ihrer Wirksamkeit vermindert sein können (s.a. «Interaktionen»).
Bei bestehender Schwangerschaft soll Phenhydan Injektionslösung nicht zur Behandlung neurogener Schmerzzustände eingesetzt werden.
Bei pränatal Phenytoin-exponierten Säuglingen muss in den ersten 12 Lebensstunden mit einer Erniedrigung der Vitamin-K-abhängigen Koagulationsfaktoren gerechnet werden. Hämorrhagien bei Neugeborenen sind beschrieben worden. Zur Vermeidung von Blutungskomplikationen bei Neugeborenen wird die prophylaktische Gabe von Vitamin K1 in den letzten Wochen der Schwangerschaft an die Mutter bzw. anschliessend an das Neugeborene empfohlen.
Stillzeit
Phenytoin geht in geringen Mengen in die Muttermilch über. Abstillen ist in der Regel nicht erforderlich, jedoch sollte der Säugling auf fehlende Gewichtszunahme und überhöhtes Schlafbedürfnis hin überwacht werden.
Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen
Besonders zu Beginn der Therapie, bei höherer Dosierung und/oder Kombination mit am Zentralnervensystem angreifenden Pharmaka kann das Reaktionsvermögen herabgesetzt sein, so dass die Fähigkeit zum Lenken eines Fahrzeuges oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt ist. Dies gilt in verstärktem Masse bei gleichzeitigem Alkoholgenuss.
Unerwünschte Wirkungen
Sehr häufig (≥1/10)
Häufig (≥1/100, <1/10)
Gelegentlich (≥1/1.000, <1/100)
Selten (≥1/10.000, <1/1.000)
Sehr selten (<1/10.000)
Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).
Dosisabhängige unerwünschte Wirkungen von Phenytoin treten bei etwa einem Drittel aller behandelten Patienten auf, nehmen mit steigender Plasmakonzentration (meist über 20 µg/ml) und Kombinationstherapie zu, sind in der Regel reversibel und zwingen selten (bei etwa 0,7 % der Patienten) zum Abbruch der Therapie. Sobald der Patient über dosisabhängige unerwünschte Wirkungen wie z.B. Diplopie, Nystagmus, Ataxie, Schwindel, Kopfschmerzen, zunehmende Erregbarkeit, Ruhetremor (hochfrequent), Dyskinesien, bulbäre Sprache, Abgeschlagenheit, Somnolenz oder Merkfähigkeitsstörungen berichtet, ist die Therapie zu überprüfen, die Dosis herabzusetzen, damit der Patient nicht in eine Intoxikation abgleitet. Länger anhaltende Überdosierung kann zu Appetitlosigkeit, Erbrechen, Gewichtsverlust, Apathie, Sedierung, starrem Blick, Wahrnehmungs- und Bewusstseinsstörungen bis hin zum Koma führen.
Bei zu rascher intravenöser Gabe können passagere Symptome wie Schwindel, Erbrechen, Mundtrockenheit auftreten, die sich im Allgemeinen innerhalb von 60 Minuten zurückbilden, sofern nicht mit Phenytoin vorbehandelt wurde. Bei einer zu schnellen i.v. Injektion sind die häufigsten unerwünschten Wirkungen Blutdruckabfall und/oder zentralnervöse Symptome, besonders bei Patienten mit einem Cor pulmonale oder einer Zerebralarteriosklerose.
Da Phenhydan Injektionslösung einen stark alkalischen pH-Wert aufweist, kann eine Alkalose, verbunden mit Atemdepression, Hyperkaliämie (initial) mit sekundärer Hypokaliämie, Hypotonie, Hypoglykämie und Erbrechen, auftreten.
Weiterhin besteht die Gefahr einer Reizung der Venen mit Phlebitis und konsekutiver Thrombose am Injektionsort bis hin zu Gewebsnekrosen bzw. einem Purple-Glove-Syndrom, insbesondere bei intravenöser Applikation hoher und/oder häufiger Dosen sowie nach Fehlapplikation (intramuskulär, subkutan, paravenös) von Phenhydan Injektionslösung.
Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems
Selten: Blutbildveränderungen (z.B. Leukopenie, Thrombozytopenie und Agranulozytose) (s. auch Störungen des Immunsystems)
Nicht bekannt: megaloblastäre Anämien, meistens durch Folsäuremangel bedingt, Aplasie der roten Blutzellen/Aplastische Anämie
Erkrankungen des Immunsystems
Gelegentlich: Abnahme der IgA-Spiegel bei Kindern
Selten: potentiell schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (s. Störungen des Blut- und Lymphsystems sowie Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes)
Sehr selten: schwere allergische Reaktionen bei längerer Behandlung (z.B. exfoliative Dermatitis, Fieber, Lymphknotenschwellungen, Beeinträchtigungen der blutbildenden Organe und des Knochenmarks, Nephritis, Hepatitis und Leberfunktionsstörungen, eventuell unter Beteiligung anderer Organsysteme)*
Nicht bekannt: Allergische Kreuzreaktionen mit anderen Antiepileptika, Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), Immunglobulinanomalien, insbesondere Hypogammaglobulinanämie
Endokrine Störungen
Nicht bekannt: Beeinträchtigung der Schilddrüsenfunktion (insbesondere bei Kindern), sekundärer Hyperparathyreoidismus
Stoffwechsel und Ernährungsstörungen
Nicht bekannt: Hyperglykämie, insbesondere bei toxischen Plasmaspiegeln, erhöhte Cholesterinspiegel einschliesslich HDL-Cholesterin und Triglyzeride
Psychiatrische Erkrankungen
Häufig: zunehmende Erregbarkeit
Erkrankungen des Nervensystems
Häufig: Nystagmus, Ataxie, hochfrequenter Ruhetremor, Dyskinesien, Störungen der Merkfähigkeit und der intellektuellen Leistungsfähigkeit, Artikulationsstörungen, Schwindel
Sehr selten: Muskelschwäche (myasthenes Syndrom)
Nicht bekannt: Kopfschmerzen, Polyneuropathie im Rahmen einer Langzeittherapie. Bei einer langfristigen Therapie, die trotz Einhaltung der empfohlenen Standarddosierungen Phenytoin-Plasmakonzentrationen über 25 µg/ml und klinische Zeichen einer Intoxikation zeigt, kann möglicherweise eine irreversible Kleinhirnatrophie auftreten. Des Weiteren kann es zu einer Hirnschädigung (Enzephalopathie) mit folgenden Symptomen kommen: vermehrte Krampfanfälle, Antriebslosigkeit, Stupor, Muskelschwäche (muskuläre Hypotonie), Bewegungsstörungen (choreatiforme Dyskinesien) und schwere Allgemeinveränderungen im EEG. Dies gilt vor allem bei einer Langzeittherapie in Kombination mit anderen Antiepileptika, insbesondere Valproinsäure.
Augenerkrankungen
Häufig: Diplopie
Herzerkrankungen
Selten: Asystolien infolge einer Hemmung des Sinusknotens oder anderer Überleitungsstörungen (v.a. nach i.v.-Applikation)
Nicht bekannt: Verschlechterung einer bestehenden Herzinsuffizienz (v.a. bei i.v.-Gabe). Kammerflimmern und proarrhythmische Effekte in Form von Veränderungen oder Verstärkungen der Herzrhythmusstörungen, die zu starker Beeinträchtigung der Herztätigkeit mit der möglichen Folge eines Herzstillstandes führen können, sind in Einzelfällen beobachtet worden.**
Gefässerkrankungen
Nicht bekannt: Blutdruckabfall (v.a. bei i.v.-Gabe)
Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums
Nicht bekannt: Verschlechterung einer bestehenden Ateminsuffizienz (v.a. bei i.v.-Gabe)
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts
Häufig: Magenbeschwerden, Nausea
Gelegentlich: dosisunabhängig: Gingivahyperplasie
Leber und Gallenerkrankungen
Selten: Störungen der Leberfunktion
Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes
Gelegentlich: dosisunabhängig: Hautveränderungen (übermässige Pigmentierung und Behaarung sowie überschiessende Narbenbildung)
Selten: Hirsutismus bei jungen Mädchen und Frauen. Allergische Exantheme, Stevens-Johnson-Syndrom, Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) (s. auch Störungen des Immunsystems und Abschnitt „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“)***.
Nicht bekannt: kutaner Lupus erythematodes
Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen
Nicht bekannt: systemischer Lupus erythematodes, Osteomalazie bei empfindlichen Patienten bzw. Patienten mit gestörtem Calciumstoffwechsel, Gewebsnekrosen, Purple-Glove-Syndrom (siehe oben). Es gibt Fallberichte von Abnahme der Knochendichte, Osteopenie, Osteoporose und Frakturen bei Patienten unter Langzeittherapie mit Phenytoin. Der Mechanismus, über den Phenytoin den Knochen-Metabolismus beeinflusst, konnte nicht identifiziert werden.
Allgemeine Erkrankungen und Reaktionen an der Applikationsstelle
Häufig: Abgeschlagenheit
Kinder und Jugendliche
Das Profil unerwünschter Wirkungen von Phenytoin ist in der Regel bei Kindern und Erwachsenen ähnlich. Bei pädiatrischen Patienten und Patienten mit schlechter Mundhygiene treten häufiger Gingivahyperplasien (Zahnfleischwucherungen) auf.
* Bei Lymphknotenschwellungen, evtl. begleitet von anderen systemischen Symptomen, ist eine seltene Form von Überempfindlichkeitsreaktion (sog. Pseudolymphom) in Betracht zu ziehen. Das Pseudolymphom ist nach Absetzen des Präparates grundsätzlich reversibel und damit vom malignen Lymphom abzugrenzen. Bei den übrigen genannten Überempfindlichkeitsreaktionen muss, v.a. wegen der schlechten Prognose dieser unerwünschten Wirkungen, das Medikament sofort abgesetzt und der Patient sorgfältig überwacht werden.
** Vorhofflimmern und -flattern wird durch Phenytoin nicht unterbrochen. Da die Refraktärzeit des AV-Knotens aber verkürzt werden kann, ist eine Beschleunigung der Ventrikelfrequenz möglich.
*** Es gibt Hinweise aus der Literatur, welche das Auftreten von Erythema multiforme und/oder Toxisch epidermale Nekrolyse (TEN) bzw. Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) bei Phenytoineinnahme unter gleichzeitig schrittweise reduzierter Corticosteroid-Therapie und kranialer Bestrahlung beschreiben. In den genannten Fällen ist das Präparat abzusetzen.
Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.
Überdosierung
Anzeichen und Symptome
Frühsymptome bei zu hoher Dosierung sind Diplopie, Nystagmus, Tremor, Schwindel, Nausea, Magenbeschwerden, Dysarthrie, Verwirrtheitheitszustände und schliesslich zerebelläre Ataxie. In Verbindung mit toxischen Plasmaspiegeln wurde ausserdem über Hyperglykämie berichtet. Bei stärkerer Intoxikation kann der Patient komatös werden, die Pupillenreflexe verschwinden, und eine Hypotension sowie epileptische Anfälle können auftreten.
Darüber hinaus kann es nachfolgend zu irreversiblen degenerativen Kleinhirnveränderungen kommen.
Tod ist durch zentrale Atemdepression möglich. Die mittlere letale (Akut-)Dosis wird beim Erwachsenen auf 2-5 g Phenytoin geschätzt.
Behandlung
Unterbrechung der Zufuhr von Phenytoin und Plasmaspiegelkontrollen. Trotz Absetzens kann die Plasmakonzentration vorübergehend noch ansteigen. Zur Erhaltung der Vitalfunktionen ist eine intensivmedizinische Behandlung erforderlich. Hämodialyse, forcierte Diurese, Peritonealdialyse sind wenig wirksam. Über die Wirksamkeit der hämatogenen Kohleperfusion sowie der kompletten Plasmasubstitution und Transfusion liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor. Aus diesem Grund wird eine intensiv-internistische Therapie ohne spezielle Detoxikationsverfahren, aber mit Kontrolle der Plasmakonzentration empfohlen.
Eigenschaften/Wirkungen
ATC-Code
N03AB02
Wirkungsmechanismus
Phenytoin, der Wirkstoff von Phenhydan Injektionslösung, ist ein Antiepileptikum der Hydantoinreihe. Es hat durch Hyperpolarisation einen stabilisierenden Effekt auf die Membranen zentraler und peripherer Nerven. Dadurch hemmt Phenytoin die Ausbreitung von Anfallspotentialen in der Grosshirnrinde. Die Verstärkung inhibitorischer Impulse im Kleinhirn trägt zur antikonvulsiven Wirkung bei.
Pharmakokinetik
Absorption
Der therapeutische Bereich der Plasmakonzentration liegt im Allgemeinen zwischen 10 und 20 µg/ml; Konzentrationen über 25 µg/ml können im toxischen Bereich liegen.
Eine konstante Plasmakonzentration unter gleichbleibender Dosierung (steady state) ist erst nach 5-14 Tagen zu erwarten.
Distribution
Das apparente Verteilungsvolumen von Phenytoin beträgt 0,5- 0,8 l/kg KG.
Die Plasma-Eiweissbindung, insbesondere an Serumalbumin, kann bis zu 90 % betragen; bei Neugeborenen ist die Plasma-Eiweissbindung erniedrigt. Nur ein geringer, nicht an Eiweiss gebundener freier Anteil der verabreichten Dosis ist im Liquor (9-13%) und im Speichel (9-15 %) nachzuweisen. Die Liquorkonzentration korreliert weder mit dem Anstieg der Phenytoinkonzentration im Gehirn noch mit dem therapeutischen Effekt bei der Statustherapie. Das freie Phenytoin diffundiert dank seiner guten Lipidlöslichkeit rasch in die Gewebe und wird wahrscheinlich an Nucleoproteine im endoplasmatischen Retikulum gebunden.
Phenytoin passiert die Placenta leicht, es werden ähnliche Plasmakonzentrationen bei Mutter und Fötus gemessen. Die Muttermilch enthält 10-20 % der Plasmakonzentration.
Metabolismus
Phenytoin wird zu mehr als 95 % biotransformiert. Der Hauptmetabolit ist das Glukuronid des p-Hydroxy-diphenylhydantoins, das im enterohepatischen Kreislauf zirkuliert.
Elimination
Die Metaboliten werden vorwiegend über die Niere ausgeschieden. Da die Phenytoin-Metabolisierung eine Sättigungskinetik aufweist, ist die Eliminationshalbwertszeit von der Höhe des Plasmaspiegels abhängig. Sie beträgt 20-60 Std.; im Kindesalter ist sie in der Regel kürzer; bei Früh- und Neugeborenen sowie bei toxischen Dosen ist mit einer verlängerten Eliminationshalbwertszeit zu rechnen.
Kinetik spezieller Patientengruppen
Niedrige Albuminwerte, z.B. bei Hunger, Leber- und Nierenerkrankungen, aber auch bei älteren Patienten sowie bei Neugeborenen, erhöhen den freien Anteil.
Da Phenytoin zu 90% an Eiweiss im Plasma gebunden ist, kann bei chronischer Niereninsuffizienz durch die verminderte Eiweissbindungskapazität die totale Plasmakonzentration von Phenytoin vermindert sein. Dadurch kann sich der therapeutische Bereich von 10 – 20 mg/l auf 5 – 10 mg/l absenken.
Präklinische Daten
Mutagenität
Genetische Toxizitätsstudien zeigten, dass Phenytoin weder in Bakterien noch in Säugetierzellen in vitro mutagen war. Es ist in vitro klastogen, aber nicht in vivo.
Karzinogenität
Es wurden mit Phenytoin Langzeituntersuchungen an Ratten und Mäusen durchgeführt. Nur in Mäusen wurden maligne und benigne proliferative Veränderungen des lymphatischen Systems beobachtet sowie eine erhöhte Zahl hepatozellulärer Adenome. Die Adenome traten bei für den Menschen relevanten Plasmakonzentrationen auf.
Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.
Reproduktionstoxizität
Phenytoin verursacht embryofötalen Tod, Wachstumsverzögerung und Verhaltensstörungen und ist bei Ratten, Mäusen und Kaninchen teratogen. Die häufigsten teratogenen Wirkungen sind kraniofaziale Defekte einschliesslich Gaumenspalte und Hydrozephalus, Nierendefekte, Anomalien der Gliedmassen und kardiovaskuläre Defekte. Die teratogenen Wirkungen von Phenytoin bei Nagetieren treten bei Dosen und Exposition auf, die der therapeutischen Dosis ähnlich sind.
Bei Untersuchungen mit Glycofurol, einem weiteren Bestandteil dieses Arzneimittels, zur Reproduktionstoxizität an Ratten wurden nach oraler Gabe von 3,0 ml/kg/Tag ein leicht erhöhter intrauteriner Keimverlust, fötale Anomalien vor allem des Kreislaufsystems und leicht verminderte Fötengewichte festgestellt.
Sonstige Hinweise
Inkompatibilitäten
Phenhydan Injektionslösung darf nicht mit anderen Lösungen gemischt werden, da Phenytoin auskristallisiert.
Es gibt Hinweise darauf, dass Phenhydan Dreiwegehähne aus Kunststoff (z.B. Polycarbonat) angreift. Deswegen wird entweder ein separater Venenzugang oder ein entsprechender arzneimittelbeständiger Dreiwegehahn benötigt.
Haltbarkeit
Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.
Besondere Lagerungshinweise
Bei Raumtemperatur (15-25°C) lagern.
Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.
Hinweise für die Handhabung
Die Ampullen sind für die sofortige Anwendung vorgesehen. Nur klare Lösungen verwenden. Angebrochene Ampullen dürfen nicht weiter gelagert und nicht wieder verwendet werden.
Phenhydan Injektionslösung ist nur zur i.v. Applikation bestimmt. Da Phenytoin nach intramuskulärer Gabe an der Injektionsstelle präzipitiert, ist die Resorption verzögert und unsicher; zudem sind schmerzhafte Muskelschäden und Gewebsnekrosen möglich. Subkutane oder paravenöse Injektionen sind wegen der Alkalität von Phenhydan Injektionslösung ebenso zu vermeiden.
Phenhydan Injektionslösung darf nicht verdünnt und nicht mit anderen Lösungen gemischt werden, da Phenytoin auskristallisiert.
Um unerwünschte Wirkungen zu vermeiden, soll Phenhydan Injektionslösung sehr langsam, mit nicht mehr als 25-50 mg ≈ 0,5- 1,0 ml/Min. bei Erwachsenen injiziert werden. Bei Kindern sollte eine Injektionsgeschwindigkeit von 1 mg/kg KG/Min. nicht überschritten werden.
Hämodynamische Nebenwirkungen lassen sich weitgehend durch langsame Applikation vermeiden. Sinusbradykardien als Nebenwirkung einer Phenytoin-Injektion werden durch Atropin oder auch durch Orciprenalin schnell beeinflusst.
Zulassungsnummer
36110 (Swissmedic)
Zulassungsinhaberin
Desitin Pharma GmbH, Liestal
Stand der Information
November 2020
Composizione
Principi attivi
Phenytoinum.
Sostanze ausiliarie
Glycofurol, dinatrii edetas, aqua ad iniectabilia.
Phenhydan contiene 23 mg di sodio per fiala (5 ml).
Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità
Soluzione iniettabile da 250 mg (= 271,8 mg di fenitoina sodica)/5 ml.
Indicazioni/Possibilità d'impiego
Status epilepticus, crisi epilettiche ripetute e crisi convulsive persistenti di altra origine, profilassi e terapia delle crisi convulsive negli interventi neurochirurgici, nevralgia del trigemino (tic douloureux).
Indicazione: la fenitoina non è efficace nel trattamento delle assenze né nella prevenzione e nel trattamento delle convulsioni febbrili.
Posologia/Impiego
La dose e l'intervallo tra le dosi vengono stabiliti individualmente dal medico curante a seconda della risposta del paziente e dal grado di severità della patologia, controllando i livelli plasmatici. Le concentrazioni plasmatiche terapeutiche sono di norma comprese tra 10 e 20 µg/ml, in casi eccezionali anche un po' più elevate. Livelli plasmatici al di sopra dei 25 µg/ml possono avere effetti dannosi. Si prevede che solo dopo 5-14 giorni di somministrazione di una dose invariata (stato stazionario) si raggiungano concentrazioni plasmatiche costanti.
In caso di concomitante alimentazione per via parenterale si deve osservare un periodo di digiuno da 2 ore prima a 2 ore dopo la somministrazione della fenitoina (cfr. «Interazioni»).
In ragione dell'intervallo terapeutico relativamente ristretto e delle molteplici forme farmaceutiche con biodisponibilità differenti, si sconsiglia di passare da un preparato all'altro senza un controllo accurato delle concentrazioni plasmatiche. L'interruzione repentina può provocare un aumento della frequenza delle crisi o status epilepticus. Per questo motivo, ove possibile, la dose deve essere diminuita lentamente, introducendo per gradi un altro medicinale antiepilettico.
Status epilepticus, crisi epilettiche ripetute
Tutte le cure mediche intensive di carattere generale – soprattutto la prevenzione dell'aspirazione, il mantenimento della pervietà delle vie respiratorie, il controllo accurato della circolazione sanguigna e il mantenimento di una posizione appropriata – sono indispensabili in caso di pazienti colpiti da status epilepticus. Si deve garantire un monitoraggio continuo mediante controllo dell'ECG, della pressione arteriosa e dello stato neurologico; le concentrazioni plasmatiche vanno sorvegliate. Devono esservi a disposizione le attrezzature necessarie per la rianimazione.
Adulti e adolescenti a partire dai 12 anni
La dose iniziale è generalmente di 250 mg di fenitoina (1 fiala di soluzione iniettabile di Phenhydan) e.v., somministrata alla velocità di iniezione massima di 0,5 ml/min (equivalente a 25 mg di fenitoina al minuto). In determinate condizioni può essere necessario somministrare fino a 50 mg di fenitoina al minuto. Se le convulsioni non cessano dopo 20-30 minuti, si può ripetere la somministrazione. Se le convulsioni si arrestano già dopo la dose iniziale, per ottenere una rapida saturazione si può proseguire con l'applicazione per via endovenosa di iniezioni successive da 250 mg di fenitoina a intervalli di 1,5-6 ore, fino a una dose giornaliera massima di 17 mg/kg di peso corporeo o di 1500 mg di fenitoina. La terapia può essere proseguita con somministrazioni per via orale.
Bambini sotto i 12 anni
I bambini in genere hanno bisogno di quantità maggiori di fenitoina rispetto agli adulti. I neonati ricevono inizialmente una dose giornaliera compresa tra 15 e 20 mg/kg di peso corporeo in una dose singola, e in seguito una dose di mantenimento di 4-8 mg/kg di peso in 1-2 somministrazioni singole. I lattanti e i bambini ricevono inizialmente una dose giornaliera compresa tra 10 e 20 mg/kg di peso corporeo come dose singola, e in seguito una dose di mantenimento di 8-15 mg/kg di peso in 1-2 somministrazioni singole. I bambini al di sopra dei 9 anni ricevono una dose di mantenimento di 4-8 mg/kg di peso corporeo in 1-2 somministrazioni singole.
Per il trattamento dello status epilepticus nei bambini fino ai 12 anni la dose massima è di 30 mg/kg di peso corporeo il 1o giorno, 20 mg/kg di peso corporeo il 2o giorno, 10 mg/kg di peso corporeo il 3o giorno, a una velocità di iniezione massima di 1,0 mg/kg di peso corporeo al minuto. Il monitoraggio va eseguito come negli adulti.
Nei bambini al di sotto dei 6 anni la dose somministrata a partire dal 2o giorno di trattamento va determinata in base alla concentrazione plasmatica della fenitoina.
Interventi neurochirurgici/nevralgia del trigemino
Negli interventi chirurgici il paziente riceve in genere il giorno dell'operazione, o finché non si può riprendere la somministrazione orale, 1 fiala = 250 mg e.v. al giorno (molto lentamente, non più di 25-50 mg = 0,5-1,0 ml/min). Nei bambini la posologia si basa sull'età e sul peso corporeo. Come dose iniziale i bambini ricevono 5 mg/kg di peso corporeo al giorno. La dose di mantenimento nei bambini è pari a 4-8 mg/kg di peso corporeo al giorno.
Modo di somministrazione
La soluzione iniettabile di Phenhydan è destinata esclusivamente all'uso e.v. Dal momento che la fenitoina precipita nel sito di iniezione in seguito ad iniezione intramuscolare, il suo assorbimento è ritardato e incerto; inoltre sono possibili danni muscolari dolorosi e necrosi dei tessuti. Sono da evitare anche l'iniezione sottocutanea o paravenosa in ragione dell'alcalinità della soluzione iniettabile di Phenhydan (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).
La soluzione iniettabile di Phenhydan non va diluita né miscelata con altre soluzioni, poiché la fenitoina cristallizza. La soluzione iniettabile non deve venire a contatto con altre soluzioni durante il lavaggio o il risciacquo dell'accesso venoso.
Per evitare effetti indesiderati, la soluzione iniettabile di Phenhydan va iniettata molto lentamente, a una velocità non superiore ai 25-50 mg ≈ 0,5-1,0 ml/min negli adulti. Nei bambini non va superata una velocità di iniezione di 1 mg/kg di peso corporeo al minuto.
La durata della somministrazione endovenosa dipende dal decorso della malattia e non appena possibile si dovrebbe passare alla somministrazione delle compresse di Phenhydan.
Gli effetti indesiderati di tipo emodinamico possono essere ampiamente evitati effettuando la somministrazione lentamente. La bradicardia sinusale come effetto collaterale dell'iniezione di fenitoina è influenzata rapidamente dall'atropina o anche dall'orciprenalina.
Vi sono indizi che Phenhydan intacchi i rubinetti a 3 vie in materiale sintetico (ad es. in policarbonato). Per questo motivo è necessario un accesso venoso separato o un apposito rubinetto a 3 vie resistente al medicamento.
Controindicazioni
–Ipersensibilità alla fenitoina, a un'altra idantoina o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione
–Blocco A-V di 2o o 3o grado nonché sindrome del seno malato
–Nel corso nei primi 3 mesi dopo un infarto miocardico
–In caso di gittata cardiaca ridotta (frazione di eiezione ventricolare sinistra inferiore al 35%)
–Danni gravi preesistenti a carico delle cellule del sangue o del midollo osseo
Avvertenze e misure precauzionali
La soluzione iniettabile di Phenhydan va usata con prudenza in caso di:
–Insufficienza cardiaca manifesta
–Insufficienza polmonare
–Ipotensione grave (pressione arteriosa sistolica < 90 mmHg)
–Bradicardia sinusale (< 50 battiti/min)
–Blocco seno-atriale e blocco A-V di 1o grado
–Fibrillazione atriale e flutter atriale
–Assunzione di stiripentolo, un medicamento per il trattamento della sindrome di Dravet (cfr. anche la rubrica «Interazioni»)
La fenitoina può provocare o aggravare assenze o crisi miocloniche.
È stata segnalata la comparsa di pensieri e comportamenti suicidari in pazienti trattati con antiepilettici in diverse indicazioni. Anche una metanalisi di studi con antiepilettici, randomizzati e controllati con placebo, ha mostrato un leggero aumento del rischio di comparsa di pensieri e comportamenti suicidari. Il meccanismo alla base della comparsa di questi effetti collaterali non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con l'assunzione di fenitoina.
I pazienti vanno dunque monitorati per quanto riguarda segni di pensieri o comportamenti suicidari e va presa in considerazione l'eventualità di un trattamento adeguato. Si deve consigliare ai pazienti (e a coloro che se ne occupano) di ricorrere ad assistenza medica qualora compaiano segni di pensieri o comportamenti suicidari.
Sono stati segnalati casi di reazioni cutanee potenzialmente letali (sindrome di Stevens-Johnson [SSJ] e necrolisi epidermica tossica [NET]) in relazione all'impiego di fenitoina. I pazienti devono ricevere informazioni riguardo ai segni ed ai sintomi di questi gravi effetti collaterali ed essere strettamente monitorati quanto alla comparsa di reazioni cutanee.
Il rischio di insorgenza di SSJ o NET è massimo nelle prime settimane di trattamento. Qualora si manifestino segni o sintomi di SSJ o NET (ad es. eruzione cutanea a estensione progressiva, spesso con formazione di vesciche o accompagnata da lesioni delle mucose), la terapia con fenitoina deve essere interrotta. Il decorso della SSJ e della NET dipende in larga misura dalla rapidità della diagnosi e dalla sospensione immediata di tutti i medicamenti sospetti, quindi quanto prima viene interrotta l'assunzione, tanto più favorevole è la prognosi.
L'insorgenza di SSJ o NET in relazione alla somministrazione di fenitoina preclude la possibilità di trattare nuovamente il paziente con fenitoina in futuro.
La presenza di HLA-B*1502 può essere correlata a un rischio più elevato di sviluppare SJS nelle persone di origine tailandese o cinese Han che vengono trattate con fenitoina. Quando è noto che questi pazienti sono portatori della variante HLA-B*1502, va presa in considerazione l'eventualità di impiegare la fenitoina solo quando si stima che i benefici siano superiori ai rischi.
Nelle persone di origine caucasica o giapponese la frequenza dell'allele HLA-B*1502 è estremamente bassa. Per questo motivo, allo stato attuale delle conoscenze relative al rischio non si possono trarre conclusioni quanto a una correlazione. Non sono attualmente disponibili informazioni adeguate sulla correlazione in persone di altra provenienza etnica.
Sotto fenitoina si può produrre aggravamento della porfiria.
È stata segnalata iperglicemia, causata dall'effetto inibitorio della fenitoina sul rilascio di insulina.
I pazienti con idrossilazione più lenta determinata geneticamente possono presentare segni di sovradosaggio già a dosaggi moderati. È necessaria una riduzione della dose sotto controllo della concentrazione plasmatica.
In caso di ipoproteinemia la dose deve essere abbassata di conseguenza, in ragione delle elevate concentrazioni di fenitoina libera nel siero. I livelli «effettivi» di fenitoina possono in questo caso essere molto più alti di quelli che vengono di fatto misurati.
È richiesta particolare prudenza quando si impiega la fenitoina in pazienti con compromissione della funzionalità epatica o renale. Devono essere effettuate regolarmente visite di controllo.
In caso di terapia a lungo termine con Phenhydan è indicato un controllo regolare (mensile nei primi 3 mesi di terapia, poi ogni 6 mesi) della concentrazione plasmatica di fenitoina, dell'emocromo, dei livelli degli enzimi epatici (γ-GT, AST, ALT), della fosfatasi alcalina (eventuale indizio di osteomalacia) e, nei bambini, anche il controllo della funzionalità tiroidea. Nei pazienti che ricevono anticoagulanti è raccomandato un controllo più stretto del tempo di Quick.
Una leucocitopenia moderata e stabile sotto monitoraggio dell'emocromo e un aumento isolato della γ-GT non costringono a interrompere la terapia.
I preparati che contengono erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) non vanno usati durante il trattamento con fenitoina, poiché esiste il rischio che si abbassino i livelli plasmatici di fenitoina e che quindi si riduca il suo effetto clinico.
Dal momento che la soluzione iniettabile di Phenhydan possiede un pH fortemente alcalino, può subentrare alcalosi, legata a depressione respiratoria, iperpotassiemia (inizialmente) con ipopotassiemia secondaria, ipotensione, ipoglicemia e vomito.
Inoltre, sussiste il rischio di irritazione delle vene con flebite e conseguente trombosi nel sito di iniezione che può arrivare fino a necrosi dei tessuti e sindrome del guanto viola, specialmente in caso di somministrazione endovenosa e/o somministrazioni più frequenti, nonché in caso di somministrazione erronea (intramuscolare, sottocutanea, paravenosa) della soluzione iniettabile di Phenhydan.
In caso di passaggio a un'altra forma di somministrazione e/o a un altro medicamento con lo stesso principio attivo si raccomanda cautela. Il paziente deve essere opportunamente controllato.
Questo medicamento contiene 23 mg di sodio per fiala equivalenti all'1,2% dell'assunzione massima giornaliera raccomandata dall'OMS che corrisponde a 2 g di sodio per un adulto.
Interazioni
Effetto di altri medicamenti su Phenhydan
L'impiego concomitante di antiacidi può portare a un calo dei livelli plasmatici di fenitoina. L'assunzione cronica di primidone, teofillina, vigabatrin o alcol può far abbassare i livelli plasmatici di fenitoina. Inoltre, anche reserpina, sucralfato, diazossido, lopinavir e ritonavir possono far abbassare i livelli di fenitoina.
I seguenti principi attivi possono far aumentare i livelli plasmatici di fenitoina: assunzione acuta di alcol, anticoagulanti orali, antibiotici (ad es. cloramfenicolo, eritromicina, isoniazide, trimetoprim, sulfamidici), antiepilettici (etosuccimide, felbamato, mesuximide, oxcarbazepina, sultiame, stiripentolo, valproato), antistaminici (cimetidina, ranitidina), antimicotici (ad es. amfotericina B, fluconazolo, ketoconazolo, miconazolo, itraconazolo), inibitori dei canali del calcio (diltiazem, nifedipina), psicofarmaci (fluoxetina, antidepressivi triciclici, viloxazina), antinfiammatori non steroidei, amiodarone, benzodiazepine, cicloserina, disulfiram, fluoropirimidine (ad es. fluorouracile o profarmaci del fluorouracile come capecitabina), alotano, metilfenidato, omeprazolo, acido p-aminosalicilico (PAS), ticlopidina e tolbutamide.
Attraverso l'interazione con i principi attivi menzionati si possono produrre concentrazioni plasmatiche di fenitoina elevate, che possono arrivare a riprodurre i sintomi di un'intossicazione da fenitoina. Nei pazienti che assumono fenitoina contemporaneamente ai principi attivi qui indicati, vanno monitorati regolarmente eventuali sintomi di intossicazione da fenitoina e concentrazioni plasmatiche di fenitoina elevate.
I principi attivi seguenti possono far aumentare o abbassare i livelli plasmatici di fenitoina: carbamazepina, fenobarbital, valproato, citostatici, ciprofloxacina, clordiazepossido e diazepam.
Il meccanismo di interazione con l'antibiotico ciprofloxacina non è chiaro.
In caso di ulteriore somministrazione di valproato o di un aumento del suo dosaggio, la quantità di fenitoina libera (concentrazione della frazione di fenitoina non legata a proteine) può aumentare, senza che i livelli plasmatici complessivi di fenitoina risultino aumentati. In questo modo può risultare aumentato il rischio di comparsa di effetti indesiderati, in particolare di danno cerebrale (cfr. anche la rubrica «Effetti indesiderati»).
Effetto di Phenhydan su altri medicamenti
La fenitoina può far aumentare le concentrazioni plasmatiche della rifampicina.
La fenitoina è un induttore del sistema del citocromo P450 (soprattutto l'isoenzima CYP3A4), cosicché le concentrazioni plasmatiche delle sostanze che vengono degradate dal sistema del citocromo P450 possono risultare ridotte; pertanto, la posologia deve eventualmente essere adattata alle esigenze cliniche.
Questo vale ad esempio per le sostanze seguenti: antiepilettici (ad es. carbamazepina, felbamato, lamotrigina, stiripentolo, valproato), bloccanti dei canali del calcio (ad es. nicardipina, nimodipina), immunosoppressori (ad es. ciclosporina, tacrolimus), miorilassanti (ad es. alcuronio, pancuronio, vecuronio), neurolettici tipici e atipici (ad es. aloperidolo, clozapina, quetiapina), psicofarmaci (ad es. paroxetina, antidepressivi triciclici), tetracicline (ad s. doxiciclina), anticoagulanti orali, statine (ad es. atorvastatina, simvastatina), agenti antineoplastici (ad es. irinotecan, paclitaxel, teniposide), virostatici (ad es. lopinavir, ritonavir), albendazolo (riduce i livelli plasmatici dei metaboliti attivi), diazossido, digitossina, furosemide, itraconazolo e altri derivati dell'imidazolo, corticosteroidi, metadone, estrogeni, praziquantel, teofillina, verapamil, vitamina D e contraccettivi orali. L'effetto contraccettivo della «pillola» può non essere più assicurato.
Inoltre, sono possibili interazioni in caso di assunzione concomitante di propossifene, salicilati e sulfamidici.
La tossicità del metotrexato può essere potenziata.
L'effetto della fenitoina può essere diminuito dall'assunzione concomitante di acido folico.
I livelli sierici di fenitoina possono risultare ridotti in caso di impiego concomitante di preparati a base di piante che contengono erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). L'erba di San Giovanni è un induttore enzimatico del metabolismo della fenitoina. I preparati a base di piante che contengono erba di San Giovanni non vanno quindi combinati con la fenitoina. L'effetto induttivo può persistere per 2 settimane dopo l'ultimo trattamento con erba di San Giovanni. Se un paziente è in trattamento con erba di San Giovanni, vanno verificati i livelli ematici degli antiepilettici e si deve interrompere l'assunzione di erba di San Giovanni. I livelli di anticonvulsivante possono aumentare in seguito all'interruzione dell'erba di San Giovanni. Può rendersi necessario un aggiustamento della dose dell'anticonvulsivante.
Altre interazioni
La concomitante alimentazione parenterale provoca una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina. Pertanto, in questi casi, è indicato misurare periodicamente la concentrazione plasmatica e si deve osservare un periodo di digiuno da 2 ore prima a 2 ore dopo la somministrazione della fenitoina.
Gravidanza/Allattamento
Gravidanza
Il medicamento ha effetti farmacologici dannosi sulla gravidanza e/o sul feto ovvero sul neonato. In base a esperienze nell'uomo, esiste il sospetto che l'impiego della fenitoina durante la gravidanza possa provocare malformazioni congenite, quali dismorfismo cranio-facciale, difetti del tubo neurale, anomalie delle falangi distali, ritardi nello sviluppo prenatale e post-natale e difetti cardiaci.
Phenhydan non deve essere somministrato durante la gravidanza salvo in caso di assoluta necessità.
Durante la gravidanza non si deve interrompere una terapia antiepilettica necessaria, poiché un aggravamento della patologia potrebbe avere ripercussioni negative sullo sviluppo del feto. In generale, sono stati osservati con maggiore frequenza disturbi nello sviluppo, tra cui anche malformazioni, nei bambini di donne epilettiche.
Nel caso sia in corso o si instauri una gravidanza, specialmente tra il 20o e il 40o giorno di gestazione, si deve utilizzare la dose più bassa di antiepilettico che consenta di controllare le crisi convulsive, poiché sembra che l'incidenza delle malformazioni (sindrome da idantoina o da antiepilettici con malformazioni minori, soprattutto dismorfismo cranio-facciale e ipoplasie delle dita di mani e piedi) sia proporzionale alla dose. Durante la gravidanza, ma anche durante il periodo post-natale la terapia va verificata mediante controlli dei livelli sierici ed ECG. Una combinazione con altri anticonvulsivanti o altri medicamenti deve essere evitata in questo periodo, poiché il rischio di malformazioni in caso di terapia combinata con altri antiepilettici è più elevato.
La fenitoina attraversa la barriera placentare e raggiunge nel plasma del feto concentrazioni analoghe a quelle presenti in quello materno. Si accumula nel fegato del feto.
Sono stati segnalati casi isolati di tumori maligni (tra cui neuroblastoma), subentrati in bambini le cui madri avevano ricevuto fenitoina durante la gravidanza. Una correlazione causale tra l'esposizione materna alla fenitoina e lo sviluppo di tumori nei bambini finora non può essere dimostrata a causa del numero ridotto di casi documentati.
La somministrazione di acido folico in gravidanza si è rivelata positiva, cfr. tuttavia anche la rubrica «Interazioni». È utile anche la somministrazione di vitamina D per prevenire l'osteomalacia.
Le donne in età fertile devono in tutti i casi essere rese attente sull'importanza di pianificare e monitorare un'eventuale gravidanza. Bisogna considerare che l'efficacia dei contraccettivi orali possa risultare diminuita (cfr. anche la rubrica «Interazioni»).
Nel caso in cui sia in corso una gravidanza, la soluzione iniettabile di Phenhydan non deve essere usata per il trattamento del dolore neuropatico.
Bisogna attendersi una riduzione dei fattori di coagulazioni dipendenti dalla vitamina K nelle prime 12 ore di vita nei neonati esposti in fase prenatale alla fenitoina. Sono state descritte emorragie nei neonati. Per ridurre il rischio di complicanze di tipo emorragico nei neonati si raccomanda la somministrazione profilattica di vitamina K1 alla madre durante le ultime settimane di gravidanza e in seguito al neonato.
Allattamento
La fenitoina passa nel latte materno in quantità esigue. In genere, non è necessario procedere allo svezzamento, ma si deve controllare che il lattante abbia una presa ponderale corretta e non necessiti di troppe ore di sonno.
Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine
Specialmente all'inizio della terapia, con dosaggi elevati e/o con la combinazione con medicamenti che agiscono sul sistema nervoso centrale può risultare ridotta la capacità di reazione, con ripercussioni negative sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Il consumo concomitante di alcol amplifica questo effetto.
Effetti indesiderati
Molto comune (≥ 1/10)
Comune (≥ 1/100, < 1/10)
Non comune (≥ 1/1000, < 1/100)
Raro (≥ 1/10'000, < 1/1000)
Molto raro (< 1/10'000)
Frequenza non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).
In circa un terzo dei pazienti trattati subentrano effetti indesiderati dipendenti dalla dose di fenitoina; questi aumentano con l'aumentare delle concentrazioni plasmatiche (per lo più al di sopra dei 20 µg/ml) e in caso di terapia combinata, sono di norma reversibili e costringono solo raramente (nello 0,7% circa dei pazienti) a interrompere la terapia. Non appena il paziente segnala effetti indesiderati dipendenti dalla dose, quali ad esempio diplopia, nistagmo, atassia, capogiro, cefalea, aumento dell'eccitabilità, tremore a riposo (ad alta frequenza), discinesia, disturbi dell'articolazione del linguaggio, spossatezza, sonnolenza o disturbi della memoria, si deve controllare la terapia e diminuire la dose affinché il paziente non incorra in un'intossicazione. Un sovradosaggio continuo e prolungato può portare a mancanza d'appetito, vomito, perdita di peso, apatia, sedazione, sguardo fisso, disturbi percettivi e disturbi di coscienza fino al coma.
In caso di somministrazione endovenosa troppo rapida, possono presentarsi sintomi passeggeri, quali capogiro, vomito, secchezza delle fauci, che in genere scompaiono nel giro di 60 minuti, a condizione che non vi sia stato un trattamento precedente con fenitoina. In caso di somministrazione endovenosa troppo rapida, gli effetti indesiderati più frequenti sono calo della pressione arteriosa e/o sintomi a carico del sistema nervoso centrale, specialmente in pazienti con cuore polmonare o arteriosclerosi cerebrale.
Dal momento che la soluzione iniettabile di Phenhydan possiede un pH fortemente alcalino, può subentrare alcalosi, legata a depressione respiratoria, iperpotassiemia (inizialmente) con ipopotassiemia secondaria, ipotensione, ipoglicemia e vomito.
Inoltre, sussiste il rischio di irritazione delle vene con flebite e conseguente trombosi nel sito di iniezione che può arrivare fino a necrosi dei tessuti e sindrome del guanto viola, specialmente in caso di somministrazione endovenosa e/o somministrazioni più frequenti, nonché in caso di somministrazione erronea (intramuscolare, sottocutanea, paravenosa) della soluzione iniettabile di Phenhydan.
Patologie del sistema emolinfopoietico
Raro: alterazioni dell'emocromo (ad es. leucocitopenia, trombocitopenia e agranulocitosi) (cfr. anche Disturbi del sistema immunitario)
Frequenza non nota: anemia megaloblastica, per lo più dovuta a carenza di acido folico, aplasia delle cellule del sangue/anemia aplastica
Disturbi del sistema immunitario
Non comune: diminuzione dei livelli di IgA nei bambini
Raro: reazioni di ipersensibilità potenzialmente gravi (cfr. Patologie del sistema emolinfopoietico e Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo)
Molto raro: gravi reazioni allergiche in caso di trattamento prolungato (ad es. dermatite efoliativa, febbre, gonfiore dei linfonodi, compromissione del sistema emopoietico e del midollo osseo, nefrite, epatite e disturbi della funzionalità epatica, eventualmente con il coinvolgimento di altri sistemi di organi)*
Frequenza non nota: reazioni allergiche crociate con altri antiepilettici, esantema da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), immunoglobuline anomale, specialmente ipogammaglobulinemia
Disturbi del sistema endocrino
Frequenza non nota: compromissione della funzionalità della tiroide (specialmente nei bambini), iperparatiroidismo secondario
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Frequenza non nota: iperglicemia, specialmente in presenza di livelli plasmatici tossici, aumento dei livelli di colesterolo inclusi colesterolo HDL e trigliceridi
Disturbi psichiatrici
Comune: aumento dell'eccitabilità
Patologie del sistema nervoso
Comune: nistagmo, atassia, tremore a riposo ad alta frequenza, discinesie, disturbi della memoria e del rendimento intellettivo, disturbi dell'articolazione del linguaggio, capogiro
Molto raro: debolezza muscolare (sindrome miastenica)
Frequenza non nota: cefalea, polineuropatia nell'ambito di una terapia a lungo termine. In caso di terapia a lungo termine in cui, nonostante un impiego conforme ai dosaggi standard raccomandati, subentrano concentrazioni plasmatiche di fenitoina superiori ai 25 µg/ml e segni clinici di intossicazione, è possibile che si instauri atrofia irreversibile del tessuto cerebellare. Inoltre, si può giungere a danno cerebrale (encefalopatia) con i seguenti sintomi: numero crescente di crisi convulsive, mancanza di iniziativa, stupor, debolezza muscolare (ipotonia muscolare), disturbi del movimento (discinesie coreiformi) e gravi alterazioni generali all'ECG. Ciò vale soprattutto in caso di terapia a lungo termine in combinazione con altri antiepilettici, in particolare acido valproico.
Patologie dell'occhio
Comune: diplopia
Patologie cardiache
Raro: asistolia dovuta a inibizione del nodo del seno o ad un altro disturbo della propagazione dell'impulso (soprattutto dopo applicazione e.v.)
Frequenza non nota: aggravamento di insufficienza cardiaca preesistente (soprattutto in caso di somministrazione e.v.). In singoli casi sono stati osservati fibrillazione ventricolare ed effetti proaritmici sotto forma di modificazione o peggioramento di aritmie cardiache, che possono portare a una grave compromissione dell'attività del cuore fino all'arresto cardiaco**
Patologie vascolari
Frequenza non nota: calo della pressione arteriosa (soprattutto con la somministrazione e.v.)
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Frequenza non nota: aggravamento di insufficienza respiratoria preesistente (soprattutto con la somministrazione e.v.)
Patologie gastrointestinali
Comune: disturbi di stomaco, nausea
Non comune: non dipendente dalla dose: iperplasia gengivale
Patologie epatobiliari
Raro: disturbi della funzionalità epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Non comune: non dipendente dalla dose: alterazioni a livello della cute (eccessiva pigmentazione e peluria, nonché formazione di cicatrici abnormi)
Raro: irsutismo nelle donne, incluse donne giovani. Esantema allergico, SSJ, NET (cfr. anche Disturbi del sistema immunitario e rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»)***
Frequenza non nota: lupus eritematoso cutaneo
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Frequenza non nota: lupus eritematoso sistemico, osteomalacia nei pazienti sensibili e nei pazienti con disturbi del metabolismo del calcio, necrosi dei tessuti, sindrome del guanto viola (vedere sopra). Vi sono segnalazioni di casi di riduzione della densità ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture in pazienti sotto terapia a lungo termine con fenitoina. Non è stato possibile identificare il meccanismo attraverso il quale la fenitoina influenza il metabolismo delle ossa.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Comune: spossatezza
Bambini e adolescenti
Il profilo degli effetti indesiderati della fenitoina nei bambini è in generale simile a quello negli adulti. Nei pazienti pediatrici e nei pazienti con cattiva igiene orale è più frequente la comparsa di iperplasia gengivale (proliferazione della gengiva).
* In caso di gonfiore dei linfonodi, eventualmente accompagnato da altri sintomi sistemici, si deve prendere in considerazione l'eventualità di una rara forma di reazione di ipersensibilità (il cosiddetto pseudolinfoma). Lo pseudolinfoma è fondamentalmente reversibile dopo l'interruzione del preparato ed è quindi da distinguere dal linfoma maligno. Nel caso delle altre reazioni di ipersensibilità menzionate, il medicamento deve essere sospeso immediatamente, soprattutto a causa della prognosi infausta di questi effetti collaterali, e il paziente va sottoposto ad un accurato monitoraggio.
** La fenitoina non interrompe la fibrillazione atriale e il flutter atriale. Tuttavia, dal momento che il periodo refrattario del nodo A-V può essere accorciato, è possibile un'accelerazione della frequenza ventricolare.
*** Nella letteratura si trovano descrizioni della comparsa di eritema multiforme e/o NET ovvero SSJ con l'assunzione di fenitoina in concomitanza della riduzione progressiva di una terapia a base di corticosteroidi e irradiazione cranica. Nei casi citati il preparato va sospeso.
La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch
Posologia eccessiva
Segni e sintomi
I sintomi precoci di sovradosaggio sono: diplopia, nistagmo, tremore, capogiro, nausea, disturbi di stomaco, disartria, stato confusionale e da ultimo atassia cerebellare. È stata inoltre segnalata iperglicemia correlata a livelli plasmatici tossici. In caso di grave intossicazione il paziente può entrare in coma, il riflesso pupillare scompare e possono subentrare ipotensione e crisi epilettiche.
Al di là di ciò si può giungere in seguito a modificazioni degenerative irreversibili del tessuto cerebellare.
La depressione respiratoria correlata al sistema nervoso centrale può causare la morte. Si stima che la dose (acuta) letale nell'adulto sia in media di 2-5 g di fenitoina.
Trattamento
Interruzione dell'apporto di fenitoina e controllo dei livelli plasmatici. Nonostante l'interruzione i livelli plasmatici possono ancora aumentare transitoriamente. Per mantenere le funzioni vitali è necessario il trattamento in un reparto di cure intense. L'emodialisi, la diuresi forzata e la dialisi peritoneale sono poco efficaci. Non vi sono abbastanza esperienze per quanto riguarda l'efficacia dell'emoperfusione su carbone attivo nonché della plasmaferesi completa e della trasfusione. Per questo motivo si raccomanda una terapia sotto ricovero in reparto di cure intense senza particolari procedure di disintossicazione, ma con il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche.
Proprietà/Effetti
Codice ATC
N03AB02
Meccanismo d'azione
La fenitoina, il principio attivo della soluzione iniettabile di Phenhydan, è un antiepilettico della classe delle idantoine. Esercita un effetto stabilizzante sulle membrane neuronali del sistema nervoso centrale e periferico mediante iperpolarizzazione. La fenitoina inibisce così la diffusione dei potenziali d'azione nella corteccia cerebrale. Il potenziamento di impulsi inibitori nel cervelletto contribuisce all'effetto anticonvulsivante.
Farmacocinetica
Assorbimento
L'intervallo terapeutico è in genere compreso tra concentrazioni plasmatiche di 10 e 20 µg/ml; concentrazioni al di sopra dei 25 µg/ml possono rientrare nell'intervallo di tossicità.
Si prevede che solo dopo 5-14 giorni di somministrazione di una dose invariata (stato stazionario) si raggiungano concentrazioni plasmatiche costanti.
Distribuzione
Il volume di distribuzione apparente della fenitoina è pari a 0,5-0,8 l/kg di peso corporeo.
La frazione legata alle proteine plasmatiche, specialmente all'albumina sierica, può raggiungere il 90%; nei neonati il legame alle proteine plasmatiche è più basso. Solo una piccola frazione libera, non legata a proteine, della dose somministrata è rilevabile nel liquido cerebrospinale (9-13%) e nella saliva (9-15%). Le concentrazioni nel liquido cerebrospinale non correlano né con l'aumento di concentrazione della fenitoina nel cervello né con l'effetto terapeutico nella terapia dello status epilepticus. La fenitoina libera diffonde rapidamente nei tessuti grazie alla sua buona liposolubilità e si lega probabilmente a nucleoproteine nel reticolo endoplasmatico.
La fenitoina attraversa facilmente la barriera placentare e le concentrazioni plasmatiche nella madre e nel feto sono simili. La concentrazione nel latte materno ammonta al 10-20% di quella plasmatica.
Metabolismo
Più del 95% della fenitoina è sottoposto a biotrasformazione. Il principale metabolita è la p-idrossi-difenilidantoina coniugata con acido glucuronico che è presente nel circolo enteroepatico.
Eliminazione
I metaboliti vengono eliminati principalmente attraverso i reni. Dal momento che il metabolismo della fenitoina è caratterizzato da una cinetica di saturazione, l'emivita di eliminazione dipende dal livello della concentrazione plasmatica. È pari a circa 20-60 ore; in età pediatrica è generalmente più breve; bisogna prevedere un'emivita di eliminazione più lunga nei neonati e nei prematuri, come anche in presenza di dosi tossiche.
Cinetica di gruppi di pazienti speciali
Livelli bassi di albumina, ad es. in caso di digiuno, patologie epatiche e renali, ma anche in pazienti anziani e neonati, risultano in un aumento della frazione libera.
Siccome la fenitoina nel plasma è legata per il 90% a proteine, le concentrazioni plasmatiche totali di fenitoina possono essere ridotte in caso di insufficienza renale cronica per via della ridotta capacità di legame alle proteine. Questo può portare a una riduzione dell'intervallo terapeutico da 10-20 mg/l a 5-10 mg/l.
Dati preclinici
Mutagenicità
Studi di tossicità genetica hanno mostrato che la fenitoina non è risultata mutagena in vitro, né nei batteri né in cellule di mammifero. In vitro ha un effetto clastogeno, che non è però presente in vivo.
Cancerogenicità
Sono stati condotti studi a lungo termine su ratti e topi con la fenitoina. Solo nei topi sono state osservate neoformazioni proliferative maligne e benigne a carico del sistema linfatico e anche un numero più alto di adenomi epatocellulari. Gli adenomi si sono sviluppati a concentrazioni plasmatiche rilevanti per l'uomo.
Non è nota la rilevanza di queste osservazioni per l'uomo.
Tossicità per la riproduzione
La fenitoina provoca morte embrio-fetale, ritardo nella crescita e disturbi del comportamento ed è teratogena nei ratti, nei topi e nei conigli. Gli effetti teratogeni più frequenti sono difetti cranio-facciali, tra cui labbro leporino e idrocefalo, difetti a carico dei reni, anomalie degli arti e difetti cardiovascolari. Gli effetti teratogeni della fenitoina nei roditori subentrano a dosi e livelli di esposizione simili alla dose terapeutica.
In studi di tossicità per la riproduzione condotti sui ratti con glicofurolo, un altro componente di questo medicamento, sono stati constatati un numero più alto di perdite di embrioni in utero, anomalie fetali soprattutto a carico del sistema circolatorio e peso fetale leggermente ridotto in seguito alla somministrazione orale di 3,0 ml/kg/giorno.
Altre indicazioni
Incompatibilità
La soluzione iniettabile di Phenhydan non va miscelata con altre soluzioni, poiché la fenitoina cristallizza.
Vi sono indizi che Phenhydan intacchi i rubinetti a 3 vie in materiale sintetico (ad es. in policarbonato). Per questo motivo è necessario un accesso venoso separato o un apposito rubinetto a 3 vie resistente al medicamento.
Stabilità
Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.
Precauzioni particolari per la conservazione
Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).
Tenere fuori dalla portata dei bambini.
Indicazioni per la manipolazione
Le fiale sono destinate a un uso immediato. Utilizzare esclusivamente se la soluzione è limpida. Le fiale iniziate non devono essere conservate ulteriormente né riutilizzate.
La soluzione iniettabile di Phenhydan è destinata esclusivamente all'uso e.v. Dal momento che la fenitoina precipita nel sito di iniezione in seguito ad iniezione intramuscolare, il suo assorbimento è ritardato e incerto; inoltre sono possibili danni muscolari dolorosi e necrosi dei tessuti. Sono da evitare anche l'iniezione sottocutanea e quella paravenosa a causa dell'alcalinità della soluzione iniettabile di Phenhydan.
La soluzione iniettabile di Phenhydan non va diluita né miscelata con altre soluzioni, poiché la fenitoina cristallizza.
Per evitare effetti indesiderati, la soluzione iniettabile di Phenhydan va iniettata molto lentamente, a una velocità non superiore ai 25-50 mg ≈ 0,5-1,0 ml/min negli adulti. Nei bambini non va superata una velocità di iniezione di 1 mg/kg di peso corporeo al minuto.
Gli effetti collaterali di tipo emodinamico possono essere ampiamente evitati effettuando la somministrazione lentamente. La bradicardia sinusale come effetto collaterale dell'iniezione di fenitoina è influenzata rapidamente dall'atropina o anche dall'orciprenalina.
Numero dell'omologazione
36110 (Swissmedic)
Titolare dell’omologazione
Desitin Pharma GmbH, Liestal
Stato dell'informazione
Novembre 2020
Composition
Principes actifs
Phenytoinum.
Excipients
Glycofurol, Dinatrii edetas, aqua ad iniectabilia.
Phenhydan contient 23 mg de sodium par ampoule (5 ml)
Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité
Solution injectable à 250 mg (= 271,8 mg de phénytoïne sodique) / 5 ml
Indications/Possibilités d’emploi
Etat de mal épileptique, crises convulsives à répétition ou persistantes d'autre genèse, prophylaxie et traitement des crises convulsives survenant au cours d'une intervention neurochirurgicale, névralgie du trijumeau (tic douloureux).
Remarque: la phénytoïne n'a d'effet ni sur le statut d'absence ni en prophylaxie et traitement de crampes fébriles.
Posologie/Mode d’emploi
La dose et l'intervalle séparant deux doses sont établis de façon individuelle par le médecin traitant en fonction de la réponse du patient et de la gravité de l'affection, sous contrôle des taux plasmatiques. Les concentrations plasmatiques thérapeutiques se situent généralement entre 10 et 20 μg/ml, légèrement plus haut dans des cas exceptionnels. Un taux plasmatique supérieur à 25 µg/ml peut avoir un effet néfaste. À posologie constante, l'état d'équilibre plasmatique (steady state) n'est généralement atteint qu'au bout de 5 à 14 jours.
En cas d'alimentation entérale concomitante, un jeûne de 2 heures avant et après l'administration de la phénytoïne doit être respecté (voir «Interactions»).
Du fait de la marge thérapeutique relativement étroite et de la présence de nombreuses préparations galéniques différant au niveau de leur biodisponibilité, le passage d'une spécialité à une autre ne s'effectuera que sous contrôle strict des taux plasmatiques. L'arrêt brusque du médicament peut provoquer une augmentation de la fréquence des crises, voire un état de mal épileptique. Dans la mesure du possible, on procédera donc à une diminution graduelle de la posologie, tout en augmentant parallèlement, de manière progressive, celle d'une autre médication antiépileptique.
État de mal épileptique, crises à répétition
En présence d'un état de mal épileptique, il est indispensable de mettre en œuvre toutes les mesures générales de la médecine d'urgence – notamment: prévention d'une aspiration, libération des voies respiratoires, surveillance étroite de la fonction cardio-vasculaire et installation du malade dans une position adéquate. Le patient doit faire l'objet d'une surveillance continue, notamment en ce qui concerne l'électrocardiogramme, la tension artérielle et le statut neurologique, ainsi que le taux plasmatique de phénytoïne. La possibilité d'une réanimation doit toujours être assurée.
Adultes et adolescents à partir de 12 ans
La dose initiale est en général de 250 mg de phénytoïne, soit 1 ampoule de Phenhydan solution injectable par voie i.v. avec une vitesse d'injection ne dépassant pas 0,5 ml/min (soit 25 mg de phénytoïne par minute). Le cas échéant, on peut administrer jusqu'à 50 mg de phénytoïne par minute. En cas de persistance des crises après 20 à 30 minutes, la dose peut être répétée. Si les crises cessent déjà après l'administration de la dose initiale, les injections intraveineuses suivantes de 250 mg de phénytoïne peuvent être administrées à des intervalles de 1,5 à 6 heures, afin d'obtenir rapidement un taux plasmatique de saturation, sans toutefois excéder une dose journalière maximale de 17 mg/kg de poids corporel, respectivement de 1500 mg de phénytoïne. Le traitement peut être poursuivi par voie orale.
Enfants de moins de 12 ans
Les enfants nécessitent généralement davantage de phénytoïne que les adultes. Les nouveau-nés reçoivent initialement une dose journalière de 15 à 20 mg/kg de poids corporel PC sous forme de dose unique et une dose d'entretien de 4 à 8 mg/kg PC par jour en une ou deux administrations uniques. Les nourrissons et les enfants reçoivent initialement une dose journalière de 10 à 20 mg/kg sous forme de dose unique ainsi qu'une dose d'entretien de 8 à 15 mg/kg PC par jour en une ou deux injections. Les enfants de plus de 9 ans reçoivent une dose d'entretien de 4 à 8 mg/kg PC en une ou deux injections.
Pour le traitement de l'état de mal épileptique chez l'enfant jusqu'à 12 ans, la dose maximale est de 30 mg/kg de poids corporel PC le premier jour, de 20 mg/kg PC le deuxième jour et de 10 mg/kg PC le troisième jour, la vitesse maximale d'injection étant de 1,0 mg/kg de poids corporel par minute. La surveillance est la même que chez l'adulte.
Chez les enfants de moins de 6 ans, il faut, à partir du 2e jour de traitement, fixer la dose administrée en fonction des concentrations plasmatiques de phénytoïne.
Interventions neurochirurgicales/névralgie du trijumeau
Lors d'interventions neurochirurgicales, on administre généralement, le jour de l'opération, respectivement jusqu'à ce que l'état du patient permette le passage à une médication orale, 1 ampoule (= 250 mg) par voie i.v. par jour (très lentement, ne pas dépasser 25-50 mg = 0,5-1,0 ml/min). Chez l'enfant, la posologie sera adaptée à l'âge et au poids corporel. Les enfants reçoivent 5 mg/kg de poids corporel par jour comme dose initiale. La dose d'entretien chez l'enfant est de 4 à 8 mg/kg PC par jour.
Mode d'administration
Phenhydan solution injectable n'est destinée qu'à l'administration intraveineuse. En cas d'injection intramusculaire, la phénytoïne précipite au niveau du site de l'injection, ce qui ralentit sa résorption et la rend incertaine. En outre, des lésions musculaires et des nécroses tissulaires douloureuses peuvent se produire. Compte tenu du caractère alcalin de Phenhydan solution injectable, les injections sous-cutanées et paraveineuses sont également à éviter (voir également «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).
Phenhydan solution injectable ne doit pas être diluée ni mélangée à d'autres solutions, étant donné que la phénytoïne cristallise. La solution injectable ne doit pas entrer en contact avec d'autres solutions lors du rinçage ou du nettoyage des accès veineux.
Afin de prévenir la survenue d'effets indésirables, la solution de Phenhydan doit être injectée très lentement, avec une vitesse ne dépassant pas 25 à 50 mg ≈ 0,5 à 1,0 ml/min chez l'adulte. Chez l'enfant, la vitesse d'injection de 1 mg/kg PC/min de doit pas être dépassée.
La durée de l'application intraveineuse dépend de l'évolution de la maladie et on devrait passer à l'administration de Phenhydan sous forme de comprimés aussi rapidement que possible.
Les effets hémodynamiques indésirables peuvent, dans une large mesure, être évités en respectant une vitesse d'injection lente. Les bradycardies sinusales secondaires à une injection de phénytoïne sont rapidement influencées par l'atropine ou encore par l'orciprénaline.
Il a été rapporté que des robinets à trois voies en plastique (p.ex. en polycarbonate) sont attaqués par Phenhydan. Par conséquent, il faut utiliser soit un accès veineux séparé, soit un robinet à trois voies adéquat résistant aux médicaments.
Contre-indications
-Hypersensibilité à la phénytoïne, aux autres hydantoïnes ou à l'un des autres excipients conformément à la composition
-Bloc AV du 2e ou 3e degré, ainsi qu'un syndrome du nœud sinusal
-Infarctus du myocarde survenu au cours des trois mois précédents
-Diminution du débit cardiaque (volume d'éjection ventriculaire gauche inférieur à 35%)
-Lésions préexistantes graves des cellules sanguines ou de la moelle osseuse
Mises en garde et précautions
Phenhydan solution injectable doit être utilisée avec prudence en cas de:
-Insuffisance cardiaque manifeste
-Insuffisance pulmonaire
-Hypotension sévère (tension artérielle systolique < 90 mmHg)
-Bradycardie sinusale (< 50 pulsations/minute)
-Bloc sino-auriculaire et bloc AV du 1er degré
-Fibrillation et flutter auriculaires
-Prise de stiripentol, un médicament pour le traitement du syndrome de Dravet (voir rubrique «Interactions»).
La phénytoïne peut provoquer ou aggraver des absences ou des crises myocloniques.
Des idées et un comportement suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par antiépileptiques dans différentes indications. Une méta-analyse d'études randomisées, contrôlées contre placebo et réalisées avec des antiépileptiques, a montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportement suicidaires. Le mécanisme du déclenchement de cet effet indésirable n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque lors de la prise de phénytoïne.
C'est pourquoi les patients devront être surveillés afin de déceler tout signe d'idées et de comportement suicidaires, et un traitement approprié devra être envisagé. Il faut conseiller aux patients (et aux personnes soignantes) de recourir à une aide médicale en cas de survenue de signes d'idées ou de comportement suicidaires.
Des cas de réactions cutanées potentiellement fatales (syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET) ont été rapportés lors de l'utilisation de la phénytoïne. Les patients doivent être informés des signes et des symptômes de ces effets indésirables sévères et étroitement surveillés à la recherche de la survenue de réactions cutanées.
Le risque de survenue d'un SSJ ou d'une NET est maximal dans les premières semaines du traitement. Le traitement par la phénytoïne doit être arrêté en cas de survenue de signes ou de symptômes d'un SSJ ou d'une NET (p.ex. éruption cutanée progressive, souvent avec formation de bulles ou de lésions muqueuses associées). L'évolution d'un SSJ ou d'une NET dépend fortement de la précocité du diagnostic et de l'arrêt immédiat de tous les médicaments suspects, c.-à-d. qu'un arrêt précoce améliore le pronostic.
Après la survenue d'un SSJ ou d'une NET liés à l'utilisation de la phénytoïne, le patient ne doit plus jamais être traité par la phénytoïne.
Le HLA-B*1502 peut être associé à une augmentation du risque de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) chez les sujets d'origine thaïlandaise ou chinoise Han traités par la phénytoïne. Chez les patients connus pour être porteurs de la variante génétique HLA-B* 1502, l'administration de phénytoïne ne doit être envisagée que si l'on estime que le bénéfice est supérieur aux risques.
La fréquence de l'allèle HLA-B* 1502 est extrêmement faible chez les personnes d'origine caucasienne ou japonaise. C'est pourquoi, dans l'état actuel des connaissances concernant ce risque, il n'est pas possible de conclure à un rapport. Il n'existe pas actuellement d'informations adéquates sur l'existence d'un rapport chez les personnes d'autre origine ethnique.
Sous phénytoïne, une exacerbation d'une porphyrie peut se manifester.
Une hyperglycémie causée par l'effet inhibiteur de la phénytoïne sur la libération d'insuline a été rapportée.
Les patients qui sont génétiquement des hydroxylateurs lents peuvent déjà développer des signes de surdosage à une posologie moyenne. Une réduction de la posologie sous contrôle des taux plasmatiques est nécessaire.
En cas d'hypoprotéinémie, la posologie doit être diminuée proportionnellement en raison de la concentration sérique accrue de phénytoïne libre. Les taux de phénytoïne «efficaces» peuvent être considérablement plus élevés que les taux de phénytoïne réellement mesurés.
La phénytoïne doit être utilisée avec une prudence particulière chez les patients atteints de troubles de la fonction hépatique ou rénale. Des examens de contrôle réguliers doivent être réalisés.
Un traitement au long cours par Phenhydan nécessite des contrôles réguliers (au premier trimestre tous les mois, puis tous les six mois) de la concentration plasmatique de phénytoïne, de la formule sanguine, des enzymes hépatiques (γ-GT, GOT, GPT) et de la phosphatase alcaline (indice éventuel d'ostéomalacie). Chez l'enfant, la fonction thyroïdienne doit également être surveillée. En outre, chez les patients sous anticoagulants, une surveillance plus rigoureuse du temps de Quick est préconisée.
Des leucopénies modérées et stables sous contrôle régulier de la formule sanguine, de même qu'une élévation isolée de la γ-GT, ne nécessitent pas l'interruption du traitement.
Les médicaments phytothérapeutiques contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisés pendant le traitement par la phénytoïne, étant donné qu'il existe un risque d'une diminution du taux plasmatique de phénytoïne et que l'effet clinique de la phénytoïne diminue par conséquent.
La phénytoïne ayant un pH fortement alcalin, une alcalose peut survenir, accompagnée de dépression respiratoire, d'hyperkaliémie (initiale) avec hypokaliémie secondaire, d'hypotension, d'hypoglycémie et de vomissements.
Il y a également le danger d'une irritation des veines avec phlébite et thrombose consécutive au site d'injection allant jusqu'aux nécroses tissulaires ou un «syndrome du gant pourpre», notamment lors de l'injection intraveineuse de doses élevées et/ou de doses fréquentes, ainsi qu'après l'application erronée (intramusculaire, sous-cutanée, paraveineuse) de Phenhydan solution injectable.
La prudence est de mise en cas de changement de traitement vers une autre forme pharmaceutique et/ou un autre médicament contenant le même principe actif. Le patient doit alors faire l'objet d'une surveillance adaptée.
Ce médicament contient 23 mg de sodium par ampoule, ce qui équivaut à 1,2% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.
Interactions
Effet d'autres médicaments sur Phenhydan
La prise concomitante d'antiacides peut conduire à une chute du taux plasmatique de phénytoïne. La prise régulière de primidone, de théophylline, de vigabatrine ou d'alcool peut également diminuer le taux plasmatique de phénytoïne. Par ailleurs, la réserpine, le sucralfate, le diazoxide, le lopinavir et le ritonavir peuvent diminuer le taux de phénytoïne.
Les principes actifs suivants peuvent augmenter le taux plasmatique de phénytoïne: consommation aiguë d'alcool, anticoagulants oraux, antibiotiques (p.ex. chloramphénicol, érythromycine, isoniazide, triméthoprime, sulfamidés), antiépileptiques (éthosuximide, felbamate, mésuximide, oxcarbazépine, sultiame, stiripentol, valproate), antihistaminiques (cimétidine, ranitidine, antimycosiques (p.ex. amphotéricine B, fluconazole, kétoconazole, miconazole, itraconazole), antagonistes du calcium (diltiazem, nifédipine), psychotropes (fluoxétine, antidépresseurs tricycliques, viloxazine), anti-inflammatoires non stéroïdiens, amiodarone, benzodiazépines, cyclosérine, disulfiram, fluoropyrimidines (p.ex. fluorouracile ou prodrogues du fluorouracile telles que capécitabine), halothane, méthylphénidate, oméprazole, acide para-aminosalicylique (PAS), ticlopidine et tolbutamide.
À la suite d'une interaction avec les principes actifs susmentionnés, des concentrations plasmatiques élevées de phénytoïne, voire des symptômes d'intoxication à la phénytoïne, peuvent apparaître. Les patients prenant simultanément de la phénytoïne et les principes actifs susmentionnés doivent faire l'objet d'une surveillance régulière à la recherche de symptômes d'une intoxication à la phénytoïne et de concentrations plasmatiques élevées de phénytoïne.
Les principes actifs suivants peuvent augmenter ou diminuer le taux plasmatique de phénytoïne: carbamazépine, phénobarbital, valproate, cytostatiques, ciprofloxacine, chlordiazépoxide et diazépam.
Le mécanisme de l'interaction avec l'antibiotique ciprofloxacine n'est pas clair.
En cas d'administration supplémentaire de valproate ou d'augmentation de la dose de celui-ci, la quantité de phénytoïne libre (concentration de la fraction non liée aux protéines) peut augmenter, sans que le taux plasmatique de la phénytoïne totale soit augmenté. Le risque d'effets indésirables, notamment d'atteinte cérébrale, peut ainsi être augmenté (voir rubrique «Effets indésirables»).
Effet de Phenhydan sur d'autres médicaments
La phénytoïne peut augmenter la concentration plasmatique de rifampicine.
La phénytoïne induit le système du cytochrome P-450 (essentiellement l'isoenzyme CYP 3A4), ce qui peut entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de substances dégradées par le système du cytochrome P-450 et nécessiter éventuellement un ajustement de la dose de ces dernières aux besoins cliniques.
Cela s'applique par exemple aux substances suivantes: antiépileptiques (p.ex. carbamazépine, felbamate, lamotrigine, stiripentol, valproate), antagonistes du calcium (p.ex. nicardipine, nimodipine), immunosuppresseurs (p.ex. ciclosporine, tacrolimus), myorelaxants (p.ex. alcuronium, pancuronium, vécuronium), neuroleptiques typiques et atypiques (p. ex halopéridol, clozapine, quétiapine), psychotropes (p.ex. paroxétine, antidépresseurs tricycliques), tétracyclines (p.ex. doxycycline), anticoagulants oraux, statines (p.ex. atorvastatine, simvastatine), agents antinéoplasiques (p.ex. irinotécan, paclitaxel, téniposide), virostatiques (p.ex. lopinavir, ritonavir), albendazole (diminue la concentration plasmatique de métabolites actifs), diazoxide, digitoxine, furosémide, itraconazole et autres dérivés imidazolés, corticostéroïdes, méthadone, œstrogènes, praziquantel, théophylline, vérapamil, vitamine D et contraceptifs oraux. L'effet contraceptif de la «pilule» est alors incertain.
En outre, des interactions peuvent survenir lors de la prise concomitante de propoxyphène, salicylates et sulfamidés.
La toxicité du méthotrexate peut être augmentée.
Les effets de la phénytoïne peuvent être diminués par une prise simultanée d'acide folique.
Le taux sérique de phénytoïne peut être diminué en cas d'utilisation concomitante de phytothérapeutiques contenant du millepertuis (Hypericum perforatum). Le millepertuis induit la métabolisation enzymatique de la phénytoïne. Les phytothérapeutiques qui contiennent du millepertuis ne doivent par conséquent pas être associés à la phénytoïne. L'effet inducteur peut persister durant 2 semaines après le dernier traitement par le millepertuis. Lorsqu'un patient est déjà traité par le millepertuis, les taux d'antiépileptiques doivent être contrôlés et le millepertuis doit être arrêté. Le taux de l'anticonvulsivant peut augmenter à l'arrêt du millepertuis. Un ajustement de la dose de l'anticonvulsif peut être nécessaire.
Autres interactions
Une alimentation entérale simultanée diminue le taux plasmatique de phénytoïne. Une détermination régulière du taux plasmatique est donc indiquée dans ce cas et un jeûne de 2 heures avant et après l'administration de la phénytoïne doit être respecté.
Grossesse/Allaitement
Grossesse
Le médicament a des effets pharmacologiques nuisibles sur la grossesse et/ou le fœtus ou le nouveau-né. Les données chez l'être humain laissent supposer que l'utilisation de la phénytoïne pendant la grossesse peut provoquer des malformations congénitales, telles que des dysmorphies craniofaciales, des défauts du tube neural, des anomalies des phalanges distales, des retards du développement pré- et postnatal et des défauts cardiaques.
C'est pourquoi Phenhydan ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.
Une thérapie antiépileptique indispensable ne doit pas être interrompue pendant la grossesse, étant donné qu'une aggravation de l'épilepsie peut avoir une influence négative sur le développement du fœtus. Des anomalies du développement, y compris des malformations, surviennent plus fréquemment chez les enfants nés de mères épileptiques.
En cas de présence ou de survenue d'une grossesse, en particulier entre le 20e et le 40e jour de gestation, on ne prescrira que la dose minimale efficace, vu que l'incidence des malformations (syndrome des hydantoïnes ou des antiépileptiques, comportant des malformations relativement mineures, et notamment des dysmorphies cranio-faciales et des hypoplasies des doigts et des orteils) semble dépendre de la posologie. Pendant la grossesse et aussi au cours du post-partum, le traitement doit être surveillé au moyen de contrôles des taux sériques et de l'EEG. Pendant cette période, on évitera, dans la mesure du possible, toute association avec d'autres anticonvulsivants ou d'autres médicaments, car le risque de malformations augmente en cas de prise concomitante d'autres antiépileptiques.
La phénytoïne passe le placenta et atteint dans le plasma fœtal des concentrations semblables à celles du plasma de la mère. Elle s'accumule dans le foie du fœtus.
Des cas isolés de tumeurs malignes (y compris de neuroblastome) ont été rapportés et sont survenus chez des enfants dont les mères avaient reçu de la phénytoïne pendant la grossesse. Un lien causal entre l'exposition à la phénytoïne des mères et la formation tumorale chez les enfants n'a pas pu être démontré jusqu'à présent en raison du faible nombre de cas avérés.
L'administration d'acide folique s'est révélée bénéfique pendant la grossesse. On tiendra néanmoins compte des précisions figurant à la rubrique «Interactions». De même, l'administration de vitamine D est recommandée en vue de prévenir l'apparition d'une ostéomalacie.
Il faut absolument attirer l'attention des femmes en âge de procréer sur la nécessité d'une planification et d'une surveillance de la grossesse. Il faut tenir compte du fait que l'efficacité des contraceptifs oraux peut être diminuée (voir «Interactions»).
Chez la femme enceinte, Phenhydan solution injectable ne doit pas être utilisée pour le traitement d'états douloureux neurogènes.
Chez des nourrissons exposés in utero à la phénytoïne, il faut s'attendre dans les 12 premières heures de la vie à une baisse des facteurs de coagulation dépendants de la vitamine K. Des hémorragies ont été décrites chez des nouveau-nés. Pour éviter toute complication hémorragique chez le nouveau-né, l'administration prophylactique de vitamine K1 est préconisée chez la mère durant les dernières semaines de grossesse, et ensuite chez le nouveau-né.
Allaitement
La phénytoïne passe en faibles quantités dans le lait maternel. Le sevrage n'est généralement pas nécessaire, mais on prêtera attention, chez le nouveau-né, à tout signe d'une prise pondérale insuffisante ou d'un besoin accru de sommeil.
Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines
Phenhydan peut modifier la capacité de réaction de manière à compromettre la conduite d'un véhicule automobile ou l'utilisation de machines, cela notamment en début de traitement, ainsi qu'en cas de posologie élevée et/ou d'association avec d'autres médicaments agissant sur le système nerveux central. Ces effets sont renforcés par la consommation simultanée d'alcool.
Effets indésirables
Très fréquents (≥1/10)
Fréquents (≥1/100, <1/10)
Occasionnels (≥1/1000, <1/100)
Rares (≥1/10 000, <1/1000)
Très rares (<1/10 000)
Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Les effets indésirables dose-dépendants de la phénytoïne apparaissent chez environ un tiers des patients traités et leur fréquence augmente avec la concentration plasmatique (notamment lorsqu'elle dépasse 20 µg/ml), ainsi qu'en cas d'association médicamenteuse. Ils sont en général réversibles, n'exigeant que rarement (chez environ 0,7% des patients) l'abandon du traitement. Dès qu'un patient signale des effets indésirables dose-dépendants tels que diplopie, nystagmus, ataxie, vertiges, céphalées, excitabilité croissante, tremblement de repos (de haute fréquence), dyskinésies, dysarthrie bulbaire, abattement, somnolence ou troubles de la mémoire, la thérapie doit être réévaluée et la posologie réduite afin d'éviter la survenue d'une intoxication. Un surdosage prolongé peut entraîner inappétence, vomissements, perte pondérale, apathie, sédation, fixité du regard, troubles de la perception et de la conscience pouvant aller jusqu'au coma.
Une injection intraveineuse trop rapide peut donner lieu à des symptômes passagers tels que vertiges, vomissements ou sécheresse buccale, disparaissant généralement dans l'heure qui suit, à moins que le patient n'ait été préalablement traité par la phénytoïne. En cas d'injection i.v. trop rapide, les effets indésirables les plus fréquents sont une baisse de la tension artérielle et/ou des symptômes nerveux centraux, notamment chez les patients atteint d'un cœur pulmonaire ou d'une artériosclérose cérébrale.
La phénytoïne ayant un pH fortement alcalin, une alcalose peut survenir, accompagnée de dépression respiratoire, d'hyperkaliémie (initiale) avec hypokaliémie secondaire, hypotension, hypoglycémie et vomissements.
Il y a également danger d'une irritation des veines avec phlébite et thrombose consécutive au site d'injection allant jusqu'aux nécroses tissulaires ou un «syndrome du gant pourpre», notamment lors de l'injection intraveineuse et/ou de doses fréquentes, ainsi qu'après l'application erronée (intramusculaire, sous-cutanée, paraveineuse) de Phenhydan solution injectable.
Affections hématologiques et du système lymphatique
Rares: modifications de la formule sanguine (p. ex.: leucopénie, thrombocytopénie et agranulocytose). (Voir aussi Affections du système immunitaire).
Fréquence inconnue: anémie mégaloblastique, généralement liée à une carence en acide folique, aplasie des globules rouges/anémie aplasique.
Affections du système immunitaire
Occasionnels: baisse des taux sériques d'IgA chez les enfants.
Rares: réactions d'hypersensibilité potentiellement graves (voir Affections hématologiques et du système lymphatique et Affections de la peau et du tissu sous-cutané).
Très rares: réactions allergiques graves (p.ex. dermatite exfoliative, fièvre, adénopathies, atteinte des organes hématopoïétiques et de la moelle osseuse, néphrite, hépatite et troubles de la fonction hépatique, éventuellement avec la participation d'autres systèmes d'organes)*.
Fréquence inconnue: réactions allergiques croisées avec d'autres antiépileptiques, exanthème médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS, Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms), anomalies des immunoglobulines, notamment hypogammaglobulinémie.
Affections endocriniennes
Fréquence inconnue: limitation de la fonction thyroïdienne (particulièrement chez les enfants), hyperparathyroïdie secondaire.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquence inconnue: hyperglycémie, en particulier en cas de taux plasmatiques toxiques, augmentation du taux de cholestérol, y compris du taux de cholestérol HDL et de triglycérides.
Affections psychiatriques
Fréquents: excitabilité augmentée.
Affections du système nerveux
Fréquents: nystagmus, ataxie, tremblement de fréquence élevée au repos, dyskinésies, troubles de la mémoire et des performances intellectuelles, dysarthrie, vertiges.
Très rares: faiblesse musculaire (syndrome myasthénique)
Fréquence inconnue: céphalées, polyneuropathie dans le cadre d'une thérapie au long cours. Il est possible qu'une atrophie cérébelleuse irréversible puisse se développer lors d'un traitement prolongé avec des concentrations plasmatiques supérieures à 25 µg/ml, en présence de signes cliniques d'intoxication, même lorsque la posologie standard recommandée a été respectée. En outre, des lésions cérébrales (encéphalopathie) peuvent survenir avec les symptômes suivants: crises convulsives plus fréquentes, perte d'entrain, stupeur, faiblesse musculaire (hypotonie musculaire), troubles de la motricité (dyskinésie choréiforme) et modifications générales sévères de l'EEG. Cela se produit surtout lors d'un traitement au long cours en combinaison avec d'autres antiépileptiques, notamment l'acide valproïque.
Affections oculaires
Fréquents: diplopie.
Affections cardiaques
Rares: asystolie consécutive à l'inhibition du nœud sinusal ou à d'autres troubles de la conduction (surtout après administration i.v.).
Fréquence inconnue: aggravation d'une insuffisance cardiaque préexistante surtout après administration i.v.). On a signalé des cas isolés de fibrillation ventriculaire et d'effets pro-arythmiques sous forme de modification ou de renforcement d'un trouble du rythme cardiaque, pouvant gravement compromettre l'activité cardiaque, voire entraîner un arrêt cardiaque**.
Affections vasculaires
Fréquence inconnue: chutes tensionnelles (surtout après administration i.v.).
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquence inconnue: aggravation d'une insuffisance respiratoire préexistante (surtout après administration i.v.).
Affections gastro-intestinales
Fréquents: gastralgies, nausées.
Occasionnels: indépendants de la dose: hyperplasie gingivale.
Affections hépatobiliaires
Rares: troubles de la fonction hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Occasionnels: indépendants de la dose: altérations cutanées (pigmentation excessive, pilosité et cicatrisation excessives).
Rares: hirsutisme chez la jeune fille et chez la femme. Exanthèmes allergiques, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (NET) (voir aussi Affections du système immunitaire et paragraphe «Mises en garde et précautions»)***.
Fréquence inconnue: lupus érythémateux cutané.
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fréquence inconnue: lupus érythémateux disséminé, ostéomalacie chez les patients prédisposés ou présentant des troubles du métabolisme calcique, nécroses tissulaires («syndrome du gant pourpre»). Des cas de diminution de la densité osseuse, d'ostéopénie, d'ostéoporose et de fractures ont été rapportés chez des patients traités au long cours par la phénytoïne. Le mécanisme par lequel la phénytoïne influence le métabolisme osseux n'a pas pu être identifié.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Fréquents: abattement.
Enfants et adolescents
Le profil d'effets indésirables de la phénytoïne est généralement semblable chez les enfants et chez les adultes. La survenue d'une hyperplasie gingivale (hypertrophie des gencives) est plus fréquente chez les patients pédiatriques et les patients ayant une mauvaise hygiène buccale.
* En cas d'apparition d'adénopathies, éventuellement accompagnées d'autres symptômes systémiques, il faut songer à une forme rare de réaction d'hypersensibilité (dite «pseudolymphome»). Le pseudolymphome est en principe réversible après la suspension de la médication et peut ainsi être distingué du lymphome malin. En raison de leur mauvais pronostic, les autres réactions d'hypersensibilité mentionnées ci-dessus nécessitent l'arrêt immédiat du traitement et une surveillance attentive du patient.
** La fibrillation et le flutter auriculaires ne sont pas interrompus par la phénytoïne. Cependant, comme la période réfractaire du nœud AV peut être raccourcie, une augmentation de la fréquence ventriculaire peut se produire.
*** La littérature mentionne des cas d'érythème multiforme et/ou de nécrolyse épidermique toxique (NET) ou de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), survenus sous un traitement de phénytoïne associé à une corticothérapie en voie de diminution posologique graduelle et à une radiothérapie crânienne. Dans ces cas, la prise de phénytoïne doit être suspendue.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Surdosage
Signes et symptômes
Les symptômes précoces d'un dosage excessif sont la diplopie, le nystagmus, les tremblements, les vertiges, la nausée, les troubles gastriques et la dysarthrie, les états confusionnels et finalement l'ataxie cérébelleuse. Une hyperglycémie a en outre été rapportée en lien avec des concentrations plasmatiques toxiques. Lors d'une intoxication plus grave, le patient peut devenir comateux avec disparition des réflexes pupillaires. De l'hypotension et des crises épileptiques peuvent survenir.
En outre, des lésions dégénératives irréversibles du cervelet peuvent se produire.
La mort peut s'ensuivre par dépression respiratoire centrale. Chez l'adulte, la dose létale moyenne (aiguë) est estimée à 2-5 g de phénytoïne.
Traitement
Interruption de l'apport de phénytoïne et contrôles du taux plasmatique. Malgré l'arrêt de la médication, le taux plasmatique peut continuer à augmenter de façon transitoire. Un traitement médical intensif visant à maintenir les fonctions vitales est nécessaire. L'hémodialyse, la diurèse forcée et la dialyse péritonéale sont peu efficaces. On ne dispose pas de données suffisantes permettant de juger de l'efficacité de la perfusion de charbon hématogène, de la substitution plasmatique complète et de la transfusion. Par conséquent, il est recommandé d'avoir recours à un traitement médical intensif, sans mesures spéciales de détoxication, mais comportant des contrôles des taux plasmatiques.
Propriétés/Effets
Code ATC
N03AB02
Mécanisme d'action
La phénytoïne, principe actif de Phenhydan solution injectable, est un antiépileptique appartenant au groupe des hydantoïnes. Grâce à son action hyperpolarisante, elle exerce un effet stabilisateur sur les membranes des neurones centraux et périphériques, inhibant ainsi la propagation des potentiels épileptogènes dans le cortex cérébral. Le renforcement des impulsions inhibitrices dans le cervelet contribue également à l'activité anticonvulsivante.
Pharmacocinétique
Absorption
Le taux plasmatique thérapeutique oscille généralement entre 10 et 20 µg/ml; les concentrations supérieures à 25 µg/ml peuvent se situer dans le domaine toxique.
À posologie constante, l'état d'équilibre plasmatique (steady state) n'est généralement atteint qu'après 5 à 14 jours.
Distribution
Le volume apparent de distribution de la phénytoïne se situe entre 0,5 et 0,8 l/kg PC.
La liaison aux protéines plasmatiques, en particulier aux albumines sériques, peut atteindre 90% au maximum. Chez le nouveau-né, la liaison aux protéines plasmatiques est moins importante. Seule une petite fraction libre de la dose administrée, non liée aux protéines plasmatiques, peut être mise en évidence dans le liquide céphalo-rachidien (9-13%) et dans la salive (9-15%). La concentration détectée dans le liquide céphalo-rachidien n'est en corrélation ni avec l'augmentation de la concentration de phénytoïne dans le cerveau, ni avec l'effet thérapeutique dans le traitement de l'état de mal épileptique. Grâce à sa bonne liposolubilité, la phénytoïne libre diffuse rapidement dans les tissus et se lie probablement aux nucléoprotéines du réticulum endoplasmique.
La phénytoïne passe facilement la barrière placentaire et l'on retrouve des concentrations plasmatiques comparables chez la mère et chez le fœtus. Dans le lait maternel, la concentration s'élève à 10 à 20% du taux plasmatique.
Métabolisme
La phénytoïne est biotransformée à raison de plus de 95%. Son métabolite principal est le glucuronide de la p-hydroxy-diphényl-hydantoïne qui passe dans la circulation entéro-hépatique.
Élimination
Les métabolites sont éliminés principalement par voie rénale. Le métabolisme de la phénytoïne étant caractérisé par une cinétique de saturation, la demi-vie d'élimination varie en fonction du taux plasmatique. Elle est de 20-60 heures, généralement plus courte chez l'enfant. Chez le prématuré et le nouveau-né, ainsi qu'en présence de doses toxiques, il faut s'attendre à une demi-vie d'élimination prolongée.
Cinétique pour certains groupes de patients
La fraction libre augmente en présence d'une hypoalbuminémie, comme p.ex. en cas de faim et d'affections hépatiques ou rénales, mais aussi chez les patients âgés et les nouveau-nés.
Étant donné que la phénytoïne est liée à 90% aux protéines plasmatiques, la concentration plasmatique totale de phénytoïne peut être réduite en cas d'insuffisance rénale chronique par la diminution de la capacité de liaison aux protéines. Le domaine thérapeutique peut diminuer et passer de 10-20 mg/l à 5-10 mg/l.
Données précliniques
Mutagénicité
Des études de toxicité génétique ont montré que la phénytoïne n'était pas mutagène in vitro, que ce soit dans des bactéries ou dans des cellules de mammifères. Elle est clastogène in vitro, mais non in vivo.
Carcinogénicité
Des études à long terme ont été réalisées avec la phénytoïne chez le rat et la souris. Des modifications malignes et prolifératives bénignes du système lymphatique ainsi qu'un nombre élevé d'adénomes hépatocellulaires n'ont été observés que chez la souris. Les adénomes sont survenus à des concentrations plasmatiques pertinentes pour l'être humain.
La pertinence de ces observations pour l'homme n'est pas claire.
Toxicité sur la reproduction
La phénytoïne provoque une mort embryofœtale, un retard de croissance et des troubles du comportement, et est tératogène chez le rat, la souris et le lapin. Les effets tératogènes les plus fréquents sont des défauts craniofaciaux, y compris des fentes palatines et une hydrocéphalie, des défauts rénaux, des anomalies des membres et des défauts cardiovasculaires. Les effets tératogènes de la phénytoïne observés chez les rongeurs surviennent à des doses et expositions semblables à la dose thérapeutique..
Des études de toxicité pour la reproduction chez le rat portant sur le glycofurol, un autre composant du médicament, ont montré après administration orale de 3.0 ml/kg/jour une légère augmentation de la perte d'embryons intra-utérins, des anomalies fœtales notamment du système circulatoire et une légère augmentation du poids des fœtus.
Remarques particulières
Incompatibilités
Phenhydan solution injectable ne doit pas être mélangée avec d'autres solutions car la phénytoïne cristallise.
Il a été rapporté que des robinets à trois voies en plastique (p.ex. en polycarbonate) sont attaqués par Phenhydan. Par conséquent, il faut utiliser soit un accès veineux séparé, soit un robinet à trois voies adéquat résistant aux médicaments.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.
Remarques particulières concernant le stockage.
Conserver à température ambiante (15-25 °C).
Conserver hors de portée des enfants.
Remarques concernant la manipulation.
Les ampoules sont destinées à l'utilisation immédiate. N'utiliser que des solutions limpides. Les ampoules entamées ne doivent être ni stockées ni réutilisées.
Phenhydan solution injectable n'est destinée qu'à l'administration intraveineuse. Comme la phénytoïne précipite au niveau du site de l'injection après injection intramusculaire, sa résorption est ralentie et devient incertaine; en outre, des lésions musculaires et nécroses tissulaires douloureuses peuvent se produire. Compte tenu du caractère alcalin de Phenhydan solution injectable, les injections sous-cutanées et paraveineuses sont également à éviter.
Phenhydan solution injectable ne doit pas être mélangée à d'autres solutions car la phénytoïne cristallise.
Afin de prévenir la survenue d'effets indésirables, la solution de Phenhydan doit être injectée très lentement, avec une vitesse ne dépassant pas 25 à 50 mg ≈ 0,5 à 1,0 ml/min chez l'adulte et 1 mg/kg PC/min chez l'enfant.
Les effets hémodynamiques indésirables peuvent être évités dans une large mesure en respectant une vitesse d'injection lente. Les bradycardies sinusales secondaires à une injection de phénytoïne sont rapidement influencées par l'atropine ou aussi par l'orciprénaline.
Numéro d’autorisation
36110 (Swissmedic)
Titulaire de l’autorisation
Desitin Pharma GmbH, Liestal
Mise à jour de l’information
Novembre 2020
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