Isoket Infusionskonzentrat 10mg/10ml 10 Ampullen 10ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoff: Isosorbiddinitrat (ISDN)

Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur pH Einstellung), Wasser für Injektionszwecke

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionskonzentrat mit 1 mg Isosorbiddinitrat pro 1 ml (Ampullen à

10 mg/10ml)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akuter Myokardinfarkt mit Linksherzinsuffizienz. Akute Linksherzinsuffizienz jeder Genese. Schweres Angina pectoris-Syndrom, instabile Angina pectoris.

Dosierung/Anwendung

Die Dosierung muss dem Einzelfall angepasst und durch eine Fachperson verabreicht werden.

Während der Behandlung soll die Änderung der klinischen und hämodynamischen Parameter überwacht werden.

Die Behandlung sollte mit einer Dosierung von 1-2 mg/Stunde begonnen werden und kann danach bis zur erforderlichen Höhe gesteigert werden.

Empfohlen sind Dosierungen von 2-7 mg/Stunde. In Einzelfällen kann die Dosis bis auf 10 mg/Stunde erhöht werden. Der Inhalt der Ampulle wird unmittelbar nach der Entnahme den gebräuchlichen Infusionslösungen zugesetzt. Vorher wird die entsprechende Flüssigkeitsmenge aus der Infusionsflasche entnommen.

Bei Patienten mit Herzinsuffizienz können höhere Dosen - in Einzelfällen bis zu 50 mg/Stunde - erforderlich sein. Die mittlere Dosis liegt bei ca. 7,5 mg/Stunde.

Es besteht keine Evidenz für die Notwendigkeit einer Dosisanpassung bei älteren Patienten.

Die Anwendung von Isoket Infusionskonzentrat muss verdünnt als Dauerinfusion intravenös mittels automatischer Infusionsgeräte unter stationären Bedingungen und unter ständiger Herz-Kreislauf-Kontrolle erfolgen.

Je nach Art und Schwere des Krankheitsbildes sind zusätzlich zu den üblichen Verlaufskontrollen (Symptomatik, Blutdruck, Herzfrequenz, Urinausscheidung) invasive hämodynamische Messungen angezeigt.

Isoket Infusionskonzentrat ist kompatibel mit den in der Klinik gebräuchlichen Infusionslösungen wie z.B. physiologische Kochsalzlösung, 5-30%ige Glukoselösung, Ringerlösung, proteinhaltige Lösungen.

Materialien aus Polyethylen (PE), Polypropylen (PP) oder Polytetrafluorethylen (PTFE) haben sich bei der Infusion von Isoket Infusionskonzentrat bewährt. Infusionsmaterial aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyurethan (PU) führt zu Wirkstoffverlusten durch Adsorption. Wenn diese Materialien verwendet werden, muss die Dosis an die Bedürfnisse des Patienten angepasst werden.

1 ml entspricht 20 Tropfen.

Je nach klinischem Bild, Hämodynamik und EKG kann die Behandlung bis zu 3 Tage oder länger fortgesetzt werden.

Pädiatrie

Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von ISDN sind bei Kindern und Jugendlichen (<18 Jahren) noch nicht hinreichend belegt.

Kontraindikationen

Isoket Infusionskonzentrat soll nicht angewendet werden bei:

•Überempfindlichkeit gegenüber Isosorbiddinitrat oder anderen Nitroverbindungen oder gegenüber einem der Hilfsstoffe

•Akutem Kreislaufversagen (Schock, Kollaps)

•Ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg)

•Kardiogenem Schock (sofern nicht durch entsprechende Massnahmen ein ausreichender enddiastolischer Druck aufrechterhalten wird)

•Hypertroph-obstruktiver Kardiomyopathie

•Konstriktiver Perikarditis

•Herztamponade

•Schwerer Hypovolämie

•Hochgradiger Anämie

Die gleichzeitige Anwendung von Isosorbiddinitrat mit folgenden Wirkstoffen ist kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»):

•Phosphodiesterasehemmer (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil)

•Riociguat, ein Stimulator der löslichen Guanylatzyklase

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Isoket darf in den folgenden Fällen nur mit Vorsicht und unter Aufsicht eines Arztes oder einer Ärztin angewendet werden:

•Niedrige Füllungsdrücke, z.B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Linksherzfunktion (Linksherzinsuffizienz). Ein Abfall des systolischen Blutdrucks auf unter 90 mmHg muss vermieden werden.

•Aortenklappen- oder Mitralklappenstenose

•Krankheiten, die mit einer Erhöhung des Hirndrucks einhergehen (bislang wurde allerdings eine weitere Hirndrucksteigerung nur nach hochdosierter intravenöser Verabreichung von Glyceryltrinitrat beobachtet).

•Orthostatische Dysfunktion

•Schwere Lebererkrankungen

Eine Toleranzentwicklung (Abnahme der Wirksamkeit) sowie eine Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen (schwächere Wirkung nach früherer Behandlung mit einem anderen Nitrat) wurde beschrieben. Um eine Wirkungsminderung bzw. einen Wirkungsverlust zu vermeiden, sollten kontinuierlich hohe Dosierungen vermieden werden.

Patienten unter Erhaltungstherapie mit ISDN müssen darüber informiert werden, dass sie keine Produkte anwenden dürfen, die Phosphodiesterasehemmer enthalten (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil). Die Behandlung mit ISDN darf nicht unterbrochen werden, um Präparate auf Basis von Phosphodiesterasehemmern (Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) einzunehmen, weil sich dabei das Risiko für einen Angina pectoris-Anfall erhöhen kann.

Eine Akutbehandlung mit ISDN (i.v. 0,1%, Tabletten 5 mg oder Mundspray) darf nicht bei Patienten erfolgen, die in den letzten 24 Stunden Phosphodiesterasehemmer (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) eingenommen haben (in den letzten 48 Stunden im Fall von Tadalafil). Patienten, die eine Akutbehandlung mit ISDN erhalten, sind darauf hinzuweisen, dass sie keine Produkte auf Basis von Phosphodiesterasehemmern (Sildenafil, Vardenafil, Tadalafil) einnehmen dürfen.

Da ISDN i.v. 0,1% eine Wirkstoffübersättigung aufweist, kann bei unverdünnter Verwendung von ISDN i.v. 0,1% eine Auskristallisierung beobachtet werden. Obwohl dies die Wirksamkeit normalerweise nicht beeinträchtigt, sollte die Lösung aus Sicherheitsgründen nicht verwendet werden, wenn Kristalle erkennbar sind.

ISDN i.v. 0,1% enthält 0,15 mmol (3,54 mg) Natrium pro ml. Dies muss bei Patienten mit einer niedrigen Natriumdiät berücksichtigt werden.

Hypoxämie

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Hypoxämie und einem Ventilations-

/Perfusionsungleichgewicht infolge einer Lungenerkrankung oder einer ischämischen

Herzkrankheit. Als potenter Vasodilatator kann Isosorbiddinitrat eine verstärkte Durchblutung von Regionen mit geringer Sauerstoffzufuhr und damit eine Verstärkung des Ventilations-/Perfusionsungleichgewichtes sowie einen weiteren Abfall des arteriellen

Sauerstoffpartialdruckes bewirken.

Während der Behandlung mit Isosorbiddinitrat sollte der Genuss von Alkohol vermieden werden, da Alkohol den gefäßerweiternden Effekt und die blutdrucksenkende Wirkung von Isosorbiddinitrat verstärken kann (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

Die gleichzeitige Einnahme von anderen Arzneimitteln mit blutdrucksenkenden Eigenschaften wie z.B. Beta-Rezeptorenblockern, Diuretika, Vasodilatatoren, ACE-Hemmern, Monoaminooxidase-Hemmern (MAO-Hemmern), Kalziumantagonisten und/oder Alkohol sowie Neuroleptika und trizyklischen Antidepressiva kann die blutdrucksenkende Wirkung von Isoket verstärken. Die gleichzeitige Einnahme von ISDN mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln kann eine erwünschte Interaktion sein. Bei übermässiger blutdrucksenkender Wirkung muss die Dosis eines oder beider Medikamente angepasst werden.

Die blutdrucksenkende Wirkung von akut und chronisch applizierten Nitraten und anderen NO-Donatoren wird durch Phosphodiesterasehemmer (z.B. Sildenafil, Tadalafil, Vardenafil) verstärkt. Dies kann zu lebensbedrohlichen kardiovaskulären Komplikationen führen. Daher ist die Einnahme von Phosphodiesterasehemmern während der Behandlung mit Isoket kontraindiziert. Der Patient muss über diese potentiell lebensbedrohende Interaktion informiert werden.

Falls dennoch Phosphodiesterasehemmer eingenommen wurden, ist die Anwendung von Isoket innerhalb von 24 Stunden (bei Tadalafil 48 Stunden) nach deren Einnahme kontraindiziert.

Der Einsatz von ISDN (Isosorbiddinitrat) mit Riociguat, einem Stimulator der löslichen Guanylatzyklase, ist kontraindiziert, da sich die blutdrucksenkende Wirkung der Medikamente gegenseitig verstärken kann.

Berichten zufolge kann ISDN bei gleichzeitiger Verabreichung die Blutkonzentrationen von Dihydroergotamin erhöhen und damit auch dessen Wirkung verstärken.

Sapropterine (Tetrahydrobiopterine, BH4) ist ein Co-Faktor der NO-Synthetase. Vorsicht wird empfohlen bei gleichzeitiger Anwendung von Sapropterine mit allen Mitteln, einschliesslich solcher, die topisch angewendet werden, die eine Vasodilatation durch Beeinflussung des Stickstoffmonoxid (NO)-Abbaus oder seiner Wirkung hervorrufen, einschliesslich klassischer NO-Donatoren (z.B. Glycerintrinitrat, Isosorbiddinitrat (ISDN)), Isosorbidmononitrat und anderen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Reproduktionsstudien an Tieren haben keine Risiken für die Föten gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Da man aber über keine adäquaten, kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen verfügt und Daten aus Tierstudien nicht immer auf den Menschen übertragen werden können, sollte Isoket Infusionskonzentrat in der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn dies eindeutig erforderlich ist (und nur unter ständiger ärztlicher Überwachung).

Stillzeit

Die bestehende Evidenz zum Risiko für den Säugling bei Anwendung in der Stillzeit ist nicht schlüssig bzw. nicht hinreichend. Es liegen Daten vor, die belegen, dass Nitrate in der Muttermilch ausgeschieden werden und beim Säugling eine Methämoglobinämie verursachen können. In welchen Mengen Isosorbiddinitrat und seine Metaboliten in der Muttermilch ausgeschieden werden, wurde nicht untersucht. Bei der Verabreichung des Wirkstoffs an stillende Mütter ist daher Vorsicht geboten.

Fertilität

Es liegen keine Studien zu den Auswirkungen von ISDN auf die Fertilität beim Menschen vor.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen Blutdrucksenkung kann Isoket Infusionskonzentrat auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol. Auch das Auftreten unerwünschter Wirkungen wie Kopfschmerzen, Schwindel und Übelkeit kann einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeit des Auftretens unerwünschter Wirkungen ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht angegeben werden).

Bei der Verabreichung von ISDN können die folgenden unerwünschten Wirkungen auftreten:

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (12%)

Häufig: Schwindel, Schläfrigkeit

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie

Gelegentlich: Verschlechterung der Angina pectoris

Gefässerkrankungen

Häufig: orthostatische Hypotonie

Gelegentlich: Kreislaufkollaps (bisweilen einhergehend mit Bradyarrhythmie und Ohnmacht)

Nicht bekannt: Hypotonie

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen

Sehr selten: Sodbrennen

Erkrankungen der Haut und des Unterzellgewebes

Gelegentlich: allergische Hautreaktionen (z.B. Ausschlag), Gesichtsrötung

Sehr selten: Angioödem, Stevens-Johnson-Syndrom

Nicht bekannt: exfoliative Dermatitis

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie

Bei organischen Nitraten wurden schwerwiegende hypotone Reaktionen berichtet, mit Übelkeit, Erbrechen, Rastlosigkeit, Blässe und Schweissausbrüchen.

Unter der Behandlung mit ISDN kann es infolge einer relativen Umverteilung des Blutstroms in hypoventilierten Alveolarbereichen zu einer vorübergehenden Hypoxämie kommen. Dies kann insbesondere bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zu einer myokardialen Hypoxie führen.

Überdosierung

Symptome

Die führenden Symptome einer Überdosierung sind Blutdruckabfall ≤90 mmHg, Blässe, Schwitzen, schwacher Puls, Tachykardie, orthostatischer Schwindel, Kopfschmerzen, Asthenie, Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, sowie nach Berichten über Patienten, die andere organische Nitratverbindungen erhielten, Methämoglobinämie. Während der Biotransformation zu Isosorbidmononitrat werden Nitritionen freigesetzt, die Methämoglobinämie und Zyanose und in der Folge Tachypnoe, Angst, Bewusstseinsverlust und Herzstillstand verursachen können. Diese unerwünschte Reaktion kann bei einer Überdosierung von ISDN nicht ausgeschlossen werden.

Bei sehr hohen Dosen kann der Hirndruck erhöht sein; in der Folge können zerebrale Symptome auftreten.

Generelle Gegenmassnahmen

Die Einnahme des Medikamentes stoppen; generelle Massnahmen zur Wiederanhebung der Nitrat-bedingten Blutdrucksenkung, Horizontallage des Patienten mit Hochlagerung der Beine.

Sauerstoffzufuhr – Plasmavolumen-Expansion – spezifische Schockbehandlung (Intensivstation!)

Behandlung der Methämoglobinämie

Reduktionstherapie der Wahl mit Vitamin C, Methylenblau oder Toluidinblau – bei Bedarf Sauerstoffzufuhr – Einleitung der künstlichen Beatmung – bei Bedarf Hämodialyse.

Spezielle Gegenmassnahmen

Anhebung des Blutdruckes, wenn der Blutdruck sehr gering ist:

Vasopressoren sollten nur bei Patienten angewendet werden, welche nicht auf ausreichende Volumenexpansion ansprechen.

Wiederbelebungsmassnahmen

Bei Anzeichen eines Atem- und Kreislaufstillstands sind unverzüglich Wiederbelebungsmassnahmen einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C01DA08

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Der Hauptangriffsort organischer Nitrate ist die glatte Muskulatur der Gefässe. Nitrate dilatieren – je nach der verwendeten Dosis - Venen, Arterien und Arteriolen.

Die antianginöse Wirkung beruht vorwiegend auf der peripheren Venendilatation bzw. Senkung der Vorlast (preload). Das heisst, dass die venösen Kapazitätsgefässe erweitert werden und der Blutrückstrom zum Herzen vermindert wird. Durch diese Senkung der Vorlast wird der myokardiale Sauerstoffverbrauch gesenkt.

Wie alle organischen Nitrate, ist Isosorbiddinitrat ein Stickoxid-Donator. Stickoxid bewirkt eine Entspannung der glatten Muskulatur über die Stimulierung der Guanylylcyclase und der darauffolgenden Erhöhung der intrazellulären zyklischen Guanosylmonophosphat (cGMP)-Konzentration. Eine cGMP-abhängige Proteinkinase wird stimuliert, die Phosphorylierungsänderungen von mehreren Proteinen in der glatten Muskelzelle bewirkt. Dies wiederum führt wahrscheinlich zur Dephosphorylierung der leichten Myosinkette und zur Verminderung des Kontraktionsvermögens.

Die anteilige Dilatation arterieller Gefässe führt zu einer Reduktion des Aortendrucks und des peripheren Widerstandes (Senkung der Nachlast = afterload des Myokards). Es kommt zu einer Abnahme der Wandspannung im linken Ventrikel und somit zur Senkung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs. Die direkte koronarerweiternde Wirkung betrifft hauptsächlich die grossen Koronararterien und daraus leitet sich die Verwendbarkeit bei Koronarspasmen ab.

Pharmakokinetik

Metabolismus/Elimination

Intravenös appliziertes Isosorbiddinitrat wird mit einer Halbwertszeit von ca. 10 Minuten eliminiert. Es wird im Blut und in der Leber zu Isosorbid-2-Nitrat (IS-2-N) und Isosorbid-5-Nitrat (IS-5-N) denitriert. Diese Metaboliten sind, ähnlich wie die Muttersubstanz, hämodynamisch wirksam. IS-2-N wird mit einer Halbwertszeit von 2-3 Stunden, IS-5-N mit einer Halbwertszeit von 4-5 Stunden, eliminiert.

Die ersten Biotransformationsprodukte, IS-2-N und IS-5-N, werden zum Teil mit dem Urin ausgeschieden oder aber zu hämodynamisch inaktiven Substanzen weiter metabolisiert, die dann ebenfalls mit dem Urin ausgeschieden werden.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

In Untersuchungen zur chronischen Toxizität an Ratten und Hunden traten bei extrem hohen Dosierungen (Ratte 480 mg/kg Körpergewicht pro Tag, Hund 90 mg/kg Körpergewicht pro Tag) toxische Effekte im Sinne von ZNS-Symptomen und Lebervergrösserungen auf. Die Lebervergrösserung kann auf den pharmakodynamischen Effekt von Isosorbiddinitrat zurückgeführt werden.

Mutagenes und tumorerzeugendes Potential

Eine Langzeituntersuchung an der Ratte ergab keinen Hinweis auf ein tumorerzeugendes Potential von Isosorbiddinitrat. Untersuchungen in Mutagenitätstests (in vitro und in vivo) verliefen negativ.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Aus Untersuchungen an Ratten und Kaninchen mit Dosen bis in den maternal toxischen Bereich ergaben sich keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Isosorbiddinitrat.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Isoket Infusionskonzentrat enthält kein Propylenglykol, kein Ethanol und keine Kaliumionen.

Inkompatibilitäten mit anderen Arzneistoffen (z.B. Lidocain) sind bisher nicht bekannt.

Zur Verabreichung von ISDN i.v. 0,1% haben sich Infusionsmaterialien aus Polyethylen (PE), Polypropylen (PP) oder Polytetrafluorethylen (PTFE) als geeignet erwiesen. Infusionsmaterial aus Polyvinylchlorid (PVC) oder Polyurethan (PU) führt zu Wirkstoffverlusten durch Adsorption. Falls diese Materialien zum Einsatz kommen, sollte die Dosis entsprechend dem Effekt angepasst werden.

ISDN i.v. 0,1% Lösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser denjenigen, die ausdrücklich empfohlen sind (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP:» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Infusionskonzentrat ist nicht konserviert.

Isoket Infusionskonzentrat ist sofort nach dem Öffnen zu verwenden. Reste des Infusionskonzentrats sind zu verwerfen.

Die gebrauchsfertige Lösung ist gekühlt zu lagern und innerhalb von 24 Stunden zu verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Isoket Infusionskonzentrat ist kompatibel mit den in der Klinik gebräuchlichen Infusionslösungen wie z.B. physiologische Kochsalzlösung, 5-30%ige Glukoselösung, Ringerlösung, proteinhaltige Lösungen.

Materialien aus Polyethylen (PE), Polypropylen (PP) oder Polytetrafluorethylen (PTFE) haben sich bei der Infusion von Isoket Infusionskonzentrat bewährt.

Herstellung der gebrauchsfertigen Lösung

Konzentration 100 µg/ml (0,01%): 50 ml Isoket Infusionskonzentrat 0,1% (5 Ampullen à 10 ml) werden aufgefüllt auf 500 ml gebrauchsfertige Lösung.

Konzentration 200 µg/ml (0,02%): 100 ml Isoket Infusionskonzentrat 0,1% (10 Ampullen à 10 ml) werden aufgefüllt auf 500 ml gebrauchsfertige Lösung.

Da Isoket Infusionskonzentrat hinsichtlich des Wirkstoffs eine übersättigte Lösung ist, kann es vorkommen, dass bei der Verwendung der unverdünnten Lösung Kristallniederschläge auftreten können. In diesen Fällen sollte die Lösung nicht verwendet werden, auch wenn unter normalen Bedingungen die Wirksamkeit nicht vermindert ist.

Zulassungsnummer

41390 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stand der Information

August 2018

Composizione

Principio attivo: Isosorbide dinitrato (ISDN)

Sostanze ausiliarie: cloruro di sodio, idrossido di sodio (per la regolazione del pH), acido cloridrico (per la regolazione del pH), acqua per preparazioni iniettabili

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per infusione con 1 mg di isosorbide dinitrato per 1 ml (fiale da 10 mg/10 ml)

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Infarto miocardico acuto con insufficienza ventricolare sinistra. Insufficienza ventricolare sinistra di qualsiasi origine. Sindrome di angina pectoris grave, angina pectoris instabile.

Posologia/Impiego

La posologia deve essere adattata al singolo caso e deve essere somministrata da personale qualificato.

Durante il trattamento deve essere monitorata la variazione dei parametri clinici ed emodinamici.

Il trattamento dovrebbe iniziare con una posologia di 1-2 mg/ora, e in seguito la dose può essere aumentata fino alla quantità necessaria.

Sono consigliati dosaggi di 2-7 mg/ora. In singoli casi la dose può essere aumentata fino a 10 mg/ora. Il contenuto della fiala viene aggiunto immediatamente dopo il prelievo alle soluzioni per infusione in uso. Prima si preleva l'opportuna quantità di liquido dalla bottiglia dell'infusione.

Nei pazienti con insufficienza cardiaca possono essere necessarie dosi più alte – in singoli casi fino a 50 mg/ora. La dose media è di circa 7,5 mg/ora.

Non esiste alcuna evidenza per la necessità di un adeguamento della dose nei pazienti anziani.

Isoket concentrato per infusione deve essere utilizzato diluito come infusione continua endovenosa per mezzo di dispositivi per infusione automatici in condizioni stazionarie e sotto costante controllo cardiovascolare.

A seconda del tipo e della gravità del quadro clinico, oltre ai consueti controlli dell'andamento (sintomatologia, pressione arteriosa, frequenza cardiaca, escrezione urinaria) sono indicate misurazioni emodinamiche invasive.

Isoket concentrato per infusione è compatibile con le soluzioni per infusione usate in ambito clinico, come ad es. soluzione fisiologica, soluzione di glucosio al 5-30%, soluzione di Ringer, soluzioni proteiche.

Materiali in polietilene (PE), polipropilene (PP) o politetrafluoroetilene (PTFE) si sono dimostrati validi per l'infusione di Isoket concentrato per infusione. Il materiale per infusione in polivinilcloruro (PVC) o poliuretano (PU) porta a perdite di principio attivo dovute ad assorbimento. Se si utilizzano questi materiali, la dose deve essere adattata alle esigenze del paziente.

1 ml corrisponde a 20 gocce.

A seconda del quadro clinico, dell'emodinamica e dell'ECG, il trattamento può essere proseguito fino a 3 giorni o più a lungo.

Pediatria

L'innocuità e l'efficacia di ISDN nei bambini e negli adolescenti (<18 anni) non sono ancora sufficientemente documentate.

Controindicazioni

Isoket concentrato per infusione non deve essere impiegato in caso di:

•ipersensibilità a isosorbide dinitrato o altri nitrocomposti o a una delle sostanze ausiliarie

•insufficienza circolatoria acuta (shock, collasso)

•ipotensione marcata (pressione arteriosa sistolica inferiore a 90 mmHg)

•shock cardiogeno (se non viene mantenuta una pressione telediastolica sufficiente con opportune misure)

•cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva

•pericardite costrittiva

•tamponamento cardiaco

•ipovolemia grave

•anemia di grado elevato

L'impiego contemporaneo di isosorbide dinitrato con i seguenti principi attivi è controindicato (vedi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»):

•inibitori della fosfodiesterasi (ad es. sildenafil, tadalafil, vardenafil)

•riociguat, uno stimolatore della guanilato ciclasi solubile

Avvertenze e misure precauzionali

Nei seguenti casi, Isoket deve essere impiegato solo con cautela e sotto la supervisione di un medico:

•basse pressioni di riempimento, ad es. in caso di infarto cardiaco acuto, funzione ventricolare sinistra limitata (insufficienza ventricolare sinistra). Si deve evitare una caduta della pressione arteriosa sistolica sotto i 90 mmHg.

•stenosi aortica o mitralica

•patologie accompagnate da un aumento della pressione endocranica (finora tuttavia è stato osservato un ulteriore aumento della pressione endocranica solo dopo somministrazione endovenosa di un alto dosaggio di gliceriltrinitrato).

•disfunzione ortostatica

•epatopatie gravi

Sono stati descritti lo sviluppo di una tolleranza (diminuzione dell'efficacia) nonché una tolleranza crociata ad altri nitrocomposti (effetto più debole dopo un precedente trattamento con un altro nitrato). Per evitare una diminuzione o una perdita dell'effetto, si dovrebbe evitare di somministrare continuativamente dosaggi alti.

I pazienti in terapia di mantenimento con ISDN devono essere informati che non devono impiegare prodotti contenenti inibitori della fosfodiesterasi (ad es. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Il trattamento con ISDN non deve essere interrotto allo scopo di assumere preparati a base di inibitori della fosfodiesterasi (sildenafil, tadalafil, vardenafil), perché così facendo può aumentare il rischio di un attacco di angina pectoris.

Un trattamento acuto con ISDN (e.v. 0,1%, compresse 5 mg o spray orale) non deve essere attuato su pazienti che hanno assunto inibitori della fosfodiesterasi (ad es. sildenafil, tadalafil, vardenafil) nelle 24 ore precedenti (nelle 48 ore precedenti nel caso di tadalafil). Ai pazienti che ricevono un trattamento acuto con ISDN si deve richiamare l'attenzione sul fatto che non devono assumere prodotti a base di inibitori della fosfodiesterasi (sildenafil, vardenafil, tadalafil).

Poiché ISDN e.v. 0,1% ha una sovrassaturazione di principio attivo, se si utilizza ISDN e.v. 0,1% in forma non diluita si può osservare una cristallizzazione. Normalmente tale fenomeno non compromette l'efficacia, tuttavia per sicurezza non si dovrebbe utilizzare la soluzione se sono riconoscibili dei cristalli.

ISDN e.v. 0,1% contiene 0,15 mmol (3,54 mg) di sodio per ml. Bisogna tenerne conto per i pazienti che seguono una dieta iposodica.

Ipossiemia

Si raccomanda cautela per i pazienti con ipossieima e uno squilibrio di ventilazione/perfusione conseguente a un'affezione polmonare o a una cardiopatia ischemica. L'isosorbide dinitrato è un potente vasodilatatore e come tale può provocare una maggiore irrorazione delle regioni con bassa ossigenazione e di conseguenza un potenziamento dello squilibrio di ventilazione/perfusione nonché un ulteriore calo della pressione parziale dell'ossigeno.

Durante il trattamento con isosorbide dinitrato si dovrebbe evitare il consumo di alcol, in quanto l'alcol può potenziare l'effetto vasodilatatore e ipotensivo dell'isosorbide dinitrato (vedi «Interazioni»).

Interazioni

L'assunzione contemporanea di altri medicamenti con proprietà ipotensive come ad es. betabloccanti, diuretici, vasodilatatori, ACE-inibitori, inibitori delle monoamino ossidasi (MAO-inibitori), calcio antagonisti e/o alcol nonché neurolettici e antidepressivi triciclici possono potenziare l'effetto ipotensivo di Isoket. L'assunzione contemporanea di ISDN e altri medicamenti ipotensivi può essere un'interazione desiderata. In caso di un effetto ipotensivo eccessivo, si deve aggiustare la dose di uno o di entrambi i medicamenti.

L'effetto ipotensivo di nitrati applicati in somministrazione acuta e cronica e altri donatori di NO viene potenziato dagli inibitori della fosfodiesterasi (ad es. sildenafil, tadalafil, vardenafil). Ciò può portare a complicanze cardiovascolari potenzialmente fatali. Per questa ragione, l'assunzione di inibitori della fosfodiesterasi durante il trattamento con Isoket è controindicata. Il paziente deve essere informato di questa interazione potenzialmente fatale.

Se tuttavia sono stati assunti inibitori della fosfodiesterasi, l'impiego di Isoket nelle 24 ore (per tadalafil 48 ore) successive alla loro assunzione è controindicato.

L'uso di ISDN (isosorbide dinitrato) con riociguat, uno stimolatore della guanilato ciclasi solubile, è controindicato, in quanto si può verificare un potenziamento reciproco dell'effetto ipotensivo dei medicamenti.

Secondo i rapporti, quando somministrato contemporaneamente, l'ISDN può aumentare le concentrazioni ematiche di diidroergotamina e quindi anche potenziarne l'effetto.

La sapropterina (tetraidrobiopterina, BH4) è un co-fattore della NO-sintetasi. Si raccomanda cautela se la sapropterina viene impiegata contemporaneamente a tutti gli agenti, compresi quelli applicati per via topica, che provocano una vasodilatazione influendo sulla degradazione del monossido di azoto (NO) o sul suo effetto, compresi i classici donatori di NO (ad es. nitroglicerina, isosorbide dinitrato (ISDN)), isosorbide mononitrato e altri.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Gli studi sulla funzione riproduttiva negli animali non hanno indicato rischi per il feto (vedi «Dati preclinici»). Tuttavia, poiché non si dispone di controllati studi adeguati sulle gestanti e i dati dagli studi sugli animali non sempre possono essere applicati all'uomo, Isoket concentrato per infusione dovrebbe essere impiegato durante la gravidanza soltanto quando ciò è inequivocabilmente necessario (e solo sotto costante controllo da parte del medico).

Allattamento

Le evidenze esistenti sul rischio per il lattante in caso di impiego durante l'allattamento non sono conclusive o non sono sufficienti. Esistono dati che comprovano che i nitrati vengono escreti nel latte materno e possono provocare una metemoglobinemia nel lattante. Non è stato indagato in quali quantità l'isosorbide dinitrato e i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Per questa ragione si raccomanda cautela nella somministrazione del principio attivo alle donne che allattano.

Fertilità

Non esistono studi sugli effetti di ISDN sulla fertilità nell'essere umano.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

A causa della possibile ipotensione, Isoket concentrato per infusione, anche se utilizzato correttamente, può influenzare negativamente la capacità di reazione, la capacità di guidare veicoli e di utilizzare attrezzi o macchinari. Questo vale in misura maggiore in interazione con l'alcol. Anche la comparsa di effetti indesiderati come cefalea, vertigini e nausea può avere un effetto sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

La frequenza della comparsa di effetti indesiderati è definita come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), non noto (non può essere indicato sulla base dei dati disponibili).

Con la somministrazione di ISDN possono comparire i seguenti effetti indesiderati:

Patologie a carico del sistema nervoso

Molto comune: cefalee (12%)

Comune: vertigini, sonnolenza

Cardiopatie

Comune: tachicardia

Non comune: peggioramento dell'angina pectoris

Angiopatie

Comune: ipotensione ortostatica

Non comune: collasso circolatorio (talvolta accompagnato da bradiaritmia e svenimento)

Non noto: ipotensione

Patologie a carico dell'apparato gastrointestinale

Non comune: nausea, emesi

Molto raro: pirosi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: reazioni cutanee allergiche (ad es. esantema), arrossamento del volto

Molto raro: angioedema, sindrome di Stevens-Johnson

Non noto: dermatite esfoliativa

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia

Per i nitrati organici sono state riportate reazioni ipotensive gravi, con nausea, emesi, irrequietezza, pallore e sudorazione profusa.

Durante il trattamento con ISDN, in conseguenza di una ridistribuzione relativa del flusso ematico nelle aree ipoventilate degli alveoli, può verificarsi una ipossiemia transitoria. Ciò può portare a ipossia miocardica, specialmente nei pazienti con cardiopatia coronarica.

Posologia eccessiva

Sintomi

I sintomi guida di un sovradosaggio sono caduta della pressione arteriosa ≤90 mmHg, pallore, sudorazione, polso debole, tachicardia, vertigini in ortostatismo, cefalee, astenia, vertigini, nausea, emesi, diarrea, nonché, secondo rapporti su pazienti che avevano ricevuto altri nitrocomposti, metemoglobinemia. Durante la biotrasformazione in isosorbide mononitrato vengono rilasciati ioni nitrito, che possono provocare metemoglobinemia e cianosi e come conseguenza tachipnea, ansia, perdita di coscienza e arresto cardiaco. Non si può escludere che questa reazione indesiderata si manifesti con un sovradosaggio di ISDN.

Dosaggi molto alti possono aumentare la pressione endocranica; di conseguenza possono manifestarsi sintomi cerebrali.

Contromisure generali:

Interrompere l'assunzione del medicamento; misure generali per aumentare di nuovo la pressione arteriosa che era stata abbassata dal nitrato; stendere il paziente in posizione orizzontale con le gambe sollevate.

Ossigenazione – espansione del volume plasmatico – trattamento dello shock specifico (terapia intensiva!)

Trattamento della metemoglobinemia

Terapia di riduzione di elezione con vitamina C, blu di metilene o blu di toluidina – all'occorrenza ossigenazione – avvio della respirazione artificiale – all'occorrenza emodialisi.

Contromisure speciali

Aumento della pressione arteriosa, se questa è molto bassa:

i vasopressori dovrebbero essere impiegati soltanto nei pazienti che non rispondono a una sufficiente espansione di volume.

Misure di rianimazione

In presenza di segni di un arresto respiratorio e circolatorio si devono attuare immediatamente misure di rianimazione.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: C01DA08

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Il sito di attacco principale dei nitrati organici è la muscolatura liscia vascolare. I nitrati dilatano – a seconda della dose utilizzata – le vene, le arterie e le arteriole.

L'effetto antianginoso si basa prevalentemente sulla dilatazione delle vene periferiche o sull'abbassamento del precarico (preload). Ciò significa che i vasi di capacità venosa vengono allargati e il ritorno venoso al cuore viene ridotto. Questo abbassamento del precarico provoca un abbassamento del consumo miocardico di ossigeno.

Come tutti i nitrati organici, l'isosorbide dinitrato è un donatore di ossido di azoto. L'ossido di azoto provoca una distensione della muscolatura liscia tramite la stimolazione della guanilil ciclasi e il successivo aumento della concentrazione intracellulare del guanosina monofosfato ciclico (cGMP). Viene stimolata una protein chinasi cGMP-dipendente, la quale provoca variazioni della fosforilazione di diverse proteine nella fibrocellula liscia. Questo a sua volta porta probabilmente alla defosforilazione della catena leggera della miosina e alla riduzione della capacità di contrazione.

La dilatazione proporzionale dei vasi arteriosi porta a una riduzione della pressione aortica e della resistenza periferica (abbassamento del postcarico = afterload del miocardio). Si arriva a una diminuzione della tensione parietale nel ventricolo sinistro e di conseguenza all'abbassamento del consumo miocardico di ossigeno. L'effetto coronarodilatatorio diretto riguarda principalmente le grandi arterie coronarie ed è da questo che deriva l'utilizzabilità per gli spasmi coronarici.

Farmacocinetica

Metabolismo/eliminazione

L'isosorbide dinitrato applicato in endovena viene eliminato con un'emivita di circa 10 minuti. Viene denitrato nel sangue e nel fegato in isosorbide-2-nitrato (IS-2-N) e isosorbide-5-nitrato (IS-5-N). Questi metaboliti, così come la sostanza madre, sono emodinamicamente attivi. IS-2-N viene eliminato con un'emivita di 2-3 ore, IS-5-N con un'emivita di 4-5 ore.

I primi prodotti della biotrasformazione, IS-2-N e IS-5-N, vengono parzialmente eliminati con l'urina oppure vengono ulteriormente metabolizzati in sostanze emodinamicamente inattive, che poi vengono altrettanto eliminate con l'urina.

Dati preclinici

Tossicità cronica

In studi sulla tossicità cronica su ratti e cani, a posologie estremamente alte (ratto 480 mg/kg di peso corporeo al giorno, cane 90 mg/kg di peso corporeo al giorno) si sono manifestati effetti tossici sotto forma di sintomi a carico del SNC e di epatomegalie. L'epatomegalia può essere ricondotta all'effetto farmacodinamico dell'isosorbide dinitrato.

Potenziale mutageno e cancerogeno

Da uno studio di lunga durata sul ratto non è emerso nulla che indicasse un potenziale cancerogeno dell'isosorbide dinitrato. Esperimenti in test di mutagenesi (in vitro e in vivo) hanno avuto esiti negativi.

Tossicità per la riproduzione e per lo sviluppo

Da studi condotti su ratti e conigli con dosi fino all'intervallo tossico per la madre non è emerso nulla che indicasse un effetto teratogeno dell'isosorbide dinitrato.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Isoket concentrato per infusione non contiene propilenglicole, etanolo e ioni potassio.

Incompatibilità con altri medicamenti (ad es. lidocaina) non sono note a tutt'oggi.

Per la somministrazione di ISDN e.v. 0,1% si sono rivelati idonei i materiali per infusione in polietilene (PE), polipropilene (PP) o politetrafluoroetilene (PTFE). Il materiale per infusione in polivinilcloruro (PVC) o poliuretano (PU) porta a perdite di principio attivo per assorbimento. Se vengono utilizzati questi materiali, la dose deve essere aggiustata in base all'effetto.

ISDN e.v. soluzione 0,1% non deve essere miscelata con altri medicamenti, ad eccezione di quelli che sono espressamente raccomandati (vedi «Indicazioni per la manipolazione»).

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con "EXP” sul contenitore. Il concentrato per infusione non è conservato.

Isoket concentrato per infusione deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura. I residui del concentrato per infusione devono essere scartati.

La soluzione pronta all'uso deve essere conservata al fresco e utilizzata entro 24 ore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Isoket concentrato per infusione è compatibile con le soluzioni per infusione usate in ambito clinico, come ad es. soluzione fisiologica, soluzione di glucosio al 5-30%, soluzione di Ringer, soluzioni proteiche.

Materiali in polietilene (PE), polipropilene (PP) o politetrafluoroetilene (PTFE) si sono dimostrati validi per l'infusione di Isoket concentrato per infusione.

Preparazione della soluzione pronta all'uso

Concentrazione 100 µg/ml (0,01%): 50 ml di Isoket concentrato per infusione 0,1% (5 fiale da 10 ml) vengono versate in 500 ml di soluzione pronta all'uso.

Concentrazione 200 µg/ml (0,02%): 100 ml di Isoket concentrato per soluzione per infusione 0,1% (10 fiale da 10 ml) vengono versate in 500 ml di soluzione pronta all'uso.

Poiché Isoket concentrato per infusione è una soluzione sovrassatura per quanto riguarda il principio attivo, può accadere che utilizzando la soluzione non diluita possano formarsi depositi di cristalli. In questi casi non si dovrebbe utilizzare la soluzione, anche se in condizioni normali l'efficacia non è ridotta.

Numero dell'omologazione

41390 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stato dell'informazione

Agosto 2018

Composition

Principe actif: dinitrate d'isosorbide

Excipients: chlorure de sodium, hydroxyde de sodium (pour l'alignement du pH), acide chlorhydrique (pour l'alignement du pH), eau pour injection

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Concentré pour perfusion avec dinitrate d'isosorbide 1 mg/ml (ampoules à 10 mg/10ml)

Indications/Possibilités d’emploi

Infarctus aigu du myocarde avec insuffisance cardiaque gauche. Insuffisance cardiaque gauche aiguë de toute étiologie. Syndrome angineux grave, angor instable.

Posologie/Mode d’emploi

La posologie doit être adaptée individuellement et l'administration doit être confiée à un(e) spécialiste.

Les modifications des paramètres cliniques et hémodynamiques doivent être surveillées pendant le traitement.

En début de traitement, on administrera une posologie de 1 – 2 mg/h, qui pourra être augmentée progressivement jusqu'à la dose nécessaire.

En général, des doses de 2 à 7 mg/heure sont recommandées.

Dans certains cas, la posologie peut être portée jusqu'à 10 mg/heure.

On ajoutera Isoket concentré pour perfusion, immédiatement après l'avoir retirée de l'ampoule, à une des solutions à perfusion usuelles. Au préalable, une quantité correspondante de liquide sera retirée du récipient contenant la solution à perfusion.

En cas d'insuffisance cardiaque, des doses plus élevées – allant dans certains cas jusqu'à 50 mg/heure – peuvent s'avérer nécessaires. La dose moyenne se situe à environ 7,5 mg/heure.

Il n'existe aucune preuve de la nécessité d'un ajustement posologique chez des patients âgés.

Isoket concentré pour perfusion est réservé à l'usage hospitalier et sera administré exclusivement sous forme diluée, en perfusion intraveineuse continue, au moyen d'un appareil à perfusion automatique, l'état cardiovasculaire du malade faisant l'objet d'une surveillance continue.

En fonction des signes cliniques, une surveillance hémodynamique invasive peut s'avérer nécessaire en plus des contrôles usuels (symptomatologie, tension artérielle, fréquence cardiaque, volume urinaire).

Isoket concentré pour perfusion est compatible avec les solutions pour perfusion d'usage clinique courant, comme p.ex. la solution physiologique de NaCl, les solutions de glucose à 5–30%, la solution de Ringer ou les solutions protéiniques.

Les matériaux en polyéthylène (PE), polypropylène (PP) ou polytétrafluoréthylène (PTFE) se sont révélés efficaces pour la perfusion d'Isoket concentré pour perfusion. Les matériaux de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyuréthane (PU) engendrent une perte de principe actif par adsorption. En cas d'utilisation de ces matériaux, la dose doit être adaptée aux besoins du patient.

1 ml correspond à 20 gouttes.

Le traitement peut être poursuivi jusqu'à une durée de 3 jours ou plus, en fonction du tableau clinique, de la situation hémodynamique et de l'ECG.

Pédiatrie

La sécurité d'emploi et l'efficacité du DNIS (dinitrate d'isosorbide) n'ont pas encore été suffisamment étudiées chez les enfants (<18 ans).

Contre-indications

Isoket concentré pour perfusion ne doit pas être administré dans les cas suivants:

•En cas d'hypersensibilité au dinitrate d'isosorbide ou aux autres dérivés nitrés ou à l'un des excipients

•Un collapsus circulatoire aigu (choc, collapsus)

•Une hypotension artérielle grave (la tension systolique sous 90 mmHg)

•En cas de choc cardiogène (à moins que la pression télédiastolique ne puisse être maintenue à un niveau suffisamment élevé au moyen de mesures adéquates)

•Cardiomyopathie obstructive hypertrophique

•Péricardite constrictive

•Tamponnade cardiaque

•Hypovolémie sévère

•Anémie sévère

L'administration concomitante du dinitrate d'isosorbide et des principes actifs suivants est contre-indiquée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»):

•Inhibiteurs de la phosphodiestérase (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil)

•Riociguat, un stimulant de la guanylate cyclase soluble

Mises en garde et précautions

Dans les cas suivants, Isoket doit être utilisé avec prudence et sous contrôle médical:

•Faibles pressions de remplissage, p.ex. en cas d'infarctus aigu du myocarde, fonction insuffisante du ventricule gauche du cœur (insuffisance cardiaque gauche). Une baisse de la tension artérielle systolique à moins de 90 mmHg doit être évitée.

•Sténose des valves aortiques ou mitrales

•Maladies associées à une augmentation de la pression intracrânienne (une nouvelle élévation de la pression intracrânienne n'a été observée à ce jour que lors de l'administration i.v. de doses fortes de nitroglycérine).

•Dysfonction orthostatique

•Maladies hépatiques graves

Le développement d'une tolérance (baisse de l'efficacité) ainsi que d'une tolérance croisée vis-à-vis d'autres dérivés nitrés (efficacité plus faible après un traitement antérieur par un autre dérivé nitré) a été décrit. Afin d'éviter toute baisse d'efficacité ou perte d'efficacité, il faut éviter les administrations continues de doses élevées.

Les patients sous traitement d'entretien par DNIS doivent être informés qu'ils ne doivent prendre aucun produit contenant des inhibiteurs de la phosphodiestérase (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil). Le traitement par DNIS ne doit pas être interrompu pour prendre des produits à base d'inhibiteurs de la phosphodiestérase (sildénafil, tadalafil, vardénafil), car cela peut augmenter le risque de crise d'angor.

Les patients ayant récemment pris des inhibiteurs de la phosphodiestérase (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil) ne doivent pas prendre de DNIS en administration aiguë (i.v. 0,1%, comprimés de 5 mg ou spray buccal). Les patients qui reçoivent un traitement par DNIS en administration aiguë doivent être informés qu'ils ne doivent prendre aucun produit à base d'inhibiteurs de la phosphodiestérase (sildénafil, tadalafil, vardénafil).

Étant donné que le DNIS i.v. 0,1% est sursaturé en principe actif, un dépôt de cristaux peut être observé lorsqu'on utilise le DNIS i.v. 0,1% non dilué. Si des cristaux sont observés, il est préférable, pour des raisons de sécurité, de ne pas utiliser la solution, même si l'efficacité n'est normalement pas altérée.

Le DNIS i.v. 0,1% contient 0,15 mmol (3,54 mg) de sodium par ml. Ceci doit être pris en compte chez les patients avec une diète en sodium.

Hypoxémie

Il convient d'être prudent chez les patients présentant une hypoxémie et un déséquilibre du rapport ventilation-perfusion suite à une maladie pulmonaire ou une maladie cardiaque ischémique. En tant que vasodilatateur puissant, le dinitrate d'isosorbide peut augmenter l'irrigation sanguine des régions à faible oxygénation et accroître ainsi le déséquilibre du rapport ventilation-perfusion ainsi que la baisse de la pression artérielle partielle d'oxygène.

Il est déconseillé de consommer de l'alcool pendant le traitement au dinitrate d'isosorbide étant donné que l'alcool peut intensifier l'effet vasodilatateur et hypotenseur du dinitrate d'isosorbide (voir «Interactions»).

Interactions

La prise concomitante d'autres médicaments ayant des propriétés hypotensives tels que les bêtabloquants, les diurétiques, les vasodilatateurs, les inhibiteurs de l'ECA, les inhibiteurs de monoamine oxydase (inhibiteurs MAO), les antagonistes du calcium et/ou d'alcool ainsi que de neuroleptiques et d'antidépresseurs tricycliques peut intensifier l'effet hypotenseur d'Isoket. La prise concomitante de dinitrate d'isosorbide avec d'autres médicaments hypotenseurs peut constituer une interaction recherchée. En cas d'effet hypotenseur excessif, adapter la posologie d'un médicament ou des deux.

L'effet hypotenseur de dérivés nitrés et d'autres donneurs de NO en traitement aigu et chronique est potentialisé par les inhibiteurs de la phosphodiestérase (p.ex. sildénafil, tadalafil, vardénafil). Dans certains cas, cela peut entraîner des complications cardiovasculaires potentiellement fatales. C'est pourquoi la prise d'inhibiteurs de la phosphodiestérase est contre-indiquée pendant le traitement par Isoket. Le patient doit être informé de cette interaction potentiellement fatale.

Si toutefois un inhibiteur de la phosphodiestérase a été administré, l'utilisation d'Isoket est contre-indiquée dans les 24 heures (48 heures dans le cas du tadalafil) qui suivent la prise de l'inhibiteur de la phosphodiestérase.

L'utilisation du DNIS (dinitrate d'isosorbide) et du riociguat, un stimulant de la guanylate cyclase soluble est contre-indiquée (cf. rubrique «Contre-indications»), car les effets hypotenseurs des médicaments peuvent se renforcer mutuellement.

Des rapports ont montré que, utilisée en même temps que la dihydroergotamine, le DNIS peut entraîner une élévation des concentrations sanguines de dihydroergotamine et renforcer ainsi l'effet de cette substance.

La saproptérine (tétrahydrobioptérine, BH4) est un cofacteur de la NO-synthétase. La prudence est recommandée en cas d'utilisation concomitante de saproptérine et de tous les agents, y compris ceux d'application topique, qui induisent une vasodilatation en influençant la dégradation ou l'action du monoxyde d'azote (NO), y compris les donneurs de NO classiques (p.ex. trinitrate de glycéryle, dinitrate d'isosorbide, nitroprussiate de sodium et autres).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Des études de reproduction chez l'animal n'ont pas montré de risque pour le fœtus (voir sous «Données précliniques»).

En l'absence d'études contrôlées adéquates conduites chez la femme enceinte et du fait que les données issues de l'expérimentation animale ne sont pas toujours transposables à l'homme, Isoket concentré pour perfusion ne doit être administré pendant la grossesse qu'en cas de nécessité absolue (et seulement sous contrôle médical permanent).

Allaitement

Les preuves existantes concernant le risque pour le nourrisson lors d'une utilisation pendant l'allaitement ne sont ni concluantes ni suffisantes. Des données montrent que les dérivés nitrés passent dans le lait maternel et qu'ils peuvent provoquer une méthémoglobinémie chez le nourrisson. On ignore la quantité de dinitrate d'isosorbide et de ses métabolites excrétés dans le lait maternel. C'est pourquoi la prudence est de rigueur en cas d'administration du principe actif à des mères allaitantes.

Fertilité

Il n'existe aucune étude sur les effets du dinitrate d'isosorbide sur la fertilité humaine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison de son effet potentiellement hypotenseur, Isoket concentré pour perfusion peut, même en cas d'utilisation conforme aux recommandations, diminuer la capacité de réaction, l'aptitude à participer au trafic routier ainsi que l'aptitude à utiliser des outils ou des machines. La consommation concomitante d'alcool augmente encore ce risque. L'apparition d'effets indésirables tels que maux de tête, vertiges et nausées peut également avoir une influence sur l'aptitude à participer au trafic routier ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

La fréquence des effets indésirables est définie de la façon suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1'000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1'000) ou très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne pouvant être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables suivants peuvent survenir lors de l'administration de DNIS:

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalées (12%)

Fréquent: vertiges, somnolence

Affections cardiaques

Fréquent: tachycardie

Peu fréquent: aggravation de l'angor

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension orthostatique

Peu fréquent: collapsus circulatoire (parfois avec des bradycardies et des syncopes)

Fréquence indéterminée: hypotension

Affections gastro-intestinales

Peu fréquent: nausées, vomissements

Très rare: pyrosis

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Peu fréquent: réactions cutanées allergiques (p.ex. éruption), rougeurs de la face

Très rare: angio-œdème, syndrome de Stevens-Johnson

Fréquence indéterminée: dermatite exfoliative

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: asthénie

Dans le cas de dérivés nitrés organiques, des réactions hypotensives graves ont été rapportées, avec nausées, vomissements, agitation, pâleur et transpiration excessive.

Lors de l'administration de DNIS, la redistribution relative du flux sanguin dans les régions alvéolaires hypoventilées peut provoquer une hypoxémie passagère. En particulier chez les patients ayant une coronaropathie, cela peut donner lieu à une hypoxie myocardique.

Surdosage

Symptômes

Les symptômes principaux d'un surdosage consistent en:

Chute de la tension artérielle à ≤ 90 mmHg, pâleur, sueurs, pouls faible, tachycardie, vertige orthostatique, céphalées, asthénie, vertiges, nausées, vomissements, diarrhées, ainsi que, selon des rapports concernant des patients ayant pris d'autres dérivés nitrés organiques, une méthémoglobinémie. Pendant la biotransformation du mononitrate d'isosorbide, des ions nitrites sont libérés, ce qui peut induire une méthémoglobinémie et une cyanose avec, ultérieurement, tachypnée, anxiété, perte de conscience et arrêt cardiaque. Il ne peut être exclu qu'un surdosage de DNIS puisse causer cet effet indésirable.

À des doses très élevées, la pression intracrânienne peut augmenter. Ceci peut mener à des symptômes cérébraux.

Contre-mesures générales

Arrêter la prise du médicament; procédures générales en cas d'hypotension liée aux dérivés nitrés, le patient doit être mis en position horizontale avec les jambes surélevées.

Administration d'oxygène – expansion du volume plasmatique – traitement spécifique du choc (unité de soins intensifs!)

Traitement de la méthémoglobinémie

Thérapie de réduction avec, au choix, la vitamine C, le bleu de méthylène ou le bleu de toluidine – administration d'oxygène en cas de besoin – initier une ventilation artificielle – hémodialyse en cas de besoin.

Contre-mesures spéciales

Augmentation de la tension artérielle si elle est très basse:

Les vasoconstricteurs ne doivent être utilisés que chez les patients qui ne répondent pas suffisamment à l'expansion volémique.

Mesures de réanimation

En cas de signes de collapsus respiratoires et d'arrêt circulatoire, il faut immédiatement initier des mesures de réanimation.

Propriétés/Effets

Code ATC: C01DA08

Mécanisme d'action / pharmacodynamie

L'action principale des dérivés nitrés organiques s'exerce au niveau de la musculature lisse des vaisseaux. En fonction de la dose administrée, les dérivés nitrés provoquent une vasodilatation veineuse, artérielle et artériolaire.

L'effet anti-angineux repose principalement sur la dilatation des veines périphériques, respectivement sur la baisse de la précharge (preload). Les vaisseaux capacitifs veineux se dilatent, entraînant une réduction du retour veineux. Par suite de l'abaissement de la précharge, la consommation d'oxygène du myocarde se trouve réduite.

Comme tous les dérivés nitrés organiques, le dinitrate d'isosorbide agit comme donneur de monoxyde d'azote. Le monoxyde d'azote provoque une relaxation du tissu musculaire lisse par stimulation de la guanylate cyclase et par l'augmentation de la concentration intracellulaire en guanosyl monophosphate cyclique (GMPc). Une protéine kinase dépendante de la GMPc s'en trouve activée, ce qui résulte en une modification de la phosphorylation de différentes protéines des cellules musculaires lisses. Ceci mène finalement à une déphosphorylation des chaînes légères de myosine et à une diminution de la contractilité.

La composante artérielle de la vasodilatation conduit à une diminution de la pression aortique et donc de la résistance périphérique (réduction de la postcharge = afterload du myocarde). Il en résulte une baisse de la tension pariétale du ventricule gauche, associée à une diminution supplémentaire des besoins en oxygène du myocarde.

L'effet coronaro-dilatateur direct se manifeste principalement au niveau des grosses artères coronaires, ce qui justifie l'utilisation d'Isoket en cas de spasmes coronariens.

Pharmacocinétique

Métabolisme / élimination

Administré par voie intraveineuse, le dinitrate d'isosorbide (DNIS) est éliminé avec une demi-vie d'environ 10 minutes.

Il est dénitré dans le sang et dans le foie, avec formation de mononitrate-2-d'isosorbide (N-2-IS) et de mononitrate-5-d'isosorbide (N-5-IS). Les propriétés hémodynamiques de ces deux métabolites sont similaires à celles de la substance mère. La demi-vie d'élimination du N-2-IS est de 2 à 3 heures, celle du N-5-IS de 4 à 5 heures.

En tant que premiers produits de la biotransformation, le N-2-IS et le N-5-IS sont partiellement éliminés par voie rénale, ou alors transformés en métabolites sans activité hémodynamique, éliminés à leur tour par les urines.

Données précliniques

Toxicité chronique

Des effets toxiques sous forme de symptômes sur le SNC et d'hépatomégalie ont été observés lors d'études sur la toxicité chronique chez le rat et le chien à des doses extrêmement élevées (480 mg/kg de poids corporel par jour chez le rat et 90 mg/kg de poids corporel par jour chez le chien). L'augmentation du volume du foie est imputable à l'effet pharmacodynamique du dinitrate d'isosorbide.

Potentiel mutagène et cancérogène

Une étude à long terme menée chez le rat n'a mis en évidence aucun indice parlant pour un potentiel cancérogène du dinitrate d'isosorbide.

Les résultats de tests de mutagénicité (in vitro et in vivo) étaient négatifs.

Toxicité pour la reproduction et pour le développement

Des études menées chez le rat et le lapin avec des posologies pouvant induire une toxicité maternelle n'ont fourni aucun élément indiquant un effet tératogène suite à l'administration de dinitrate d'isosorbide.

Remarques particulières

Incompatibilités

Isoket concentré pour perfusion ne contient pas de propylèneglycole, ni d'éthanol et ni d'ion potassium.

D'autres incompatibilités (p.ex. lidocaïne) ne sont pas connues jusqu'à présent.

Les matériaux en polyéthylène (PE), polypropylène (PP) ou polytétrafluoréthylène (PTFE) se sont révélés efficaces pour l'administration de DNIS i.v. 0,1%.

Les matériaux de perfusion en chlorure de polyvinyle (PVC) ou en polyuréthane (PU) engendrent une perte de principe actif par adsorption. Dans ce cas, le dosage doit être adapté.

Le DNIS i.v. 0,1% ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments sauf ceux expressément recommandés (cf. Remarques concernant la manipulation).

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP:» sur le récipient.

Le concentré pour perfusion ne contient pas d'agents conservateurs.

Utiliser Isoket concentré pour perfusion immédiatement après ouverture. Éliminer les restes éventuels du concentré pour perfusion.

La solution pour perfusion, prête à l'emploi, doit être conservée au frais et utilisée dans les 24 heures.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15–25 °C) et hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La solution d'Isoket est compatible avec les solutions pour perfusion d'usage clinique courant, comme p.ex. la solution physiologique de NaCl, les solutions de glucose à 5–30%, la solution de Ringer, les solutions protéiniques.

Les matériaux en polyéthylène (PE), polypropylène (PP) ou polytétrafluoréthylène (PTFE) se sont révélés efficaces pour la perfusion d'Isoket concentré pour perfusion.

Préparation de la solution prête à l'emploi

Concentration de 100 µg/ml (0,01%): diluer 50 ml d'Isoket concentré pour perfusion 0,1% (5 ampoules à 10 ml) jusqu'à concurrence d'un volume de 500 ml de solution prête à l'emploi.

Concentration de 200 µg/ml (0,02%): diluer 100 ml d'Isoket concentré pour perfusion 0,1% (10 ampoules à 10 ml) jusqu'à concurrence d'un volume de 500 ml de solution prête à l'emploi.

Les ampoules entamées seront jetées.

Parce qu'Isoket concentré pour perfusion est une solution sursaturée de principe actif, des dépôts de cristaux peuvent apparaître lors d'une utilisation de la solution pure. Dans ce cas, la solution ne doit pas être utilisée, même si, dans des conditions normales, l'efficacité du produit n'est pas altérée.

Numéro d’autorisation

41390 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Mise à jour de l’information

Août 2018