Androcur Depot Injektionslösung 300mg/3ml i.m. 3 Ampullen 3ml buy online

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Cyproteroni acetas (CPA).

Hilfsstoffe

Benzylis benzoas, Ricini oleum raffinatum.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Ölige Depot-Injektionslösung zur intramuskulären Injektion.

1 Ampulle zu 3 ml enthält 300 mg Cyproteronacetat (100 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Triebdämpfung bei Sexualdeviationen des Mannes; inoperables Prostatakarzinom.

Dosierung/Anwendung

Wie alle öligen Lösungen muss Androcur Depot streng intramuskulär und sehr langsam injiziert werden. Die intravasale Injektion ist unbedingt zu vermeiden. Die seltenen Fälle während oder unmittelbar nach der Injektion öliger Lösungen auftretenden Reaktionen lassen sich erfahrungsgemäss durch betont langsames Injizieren vermeiden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Triebdämpfung bei Sexualdeviationen des Mannes

Im Allgemeinen wird alle 10-14 Tage 1 Ampulle tief intramuskulär injiziert. Ist in Ausnahmefällen die Wirkung ungenügend, können alle 10-14 Tage 2 Ampullen gegeben werden, und zwar am besten je 1 Ampulle in den rechten und linken Gluteus. Hat sich ein befriedigender Behandlungserfolg eingestellt, sollte der Versuch einer Dosisreduktion gemacht werden, indem man die Injektionsintervalle allmählich vergrössert.

Um den Therapieeffekt zu stabilisieren, ist es erforderlich, Androcur Depot über längere Zeit zu geben, wenn möglich unter gleichzeitiger Anwendung psychotherapeutischer Massnahmen.

lnoperables Prostatakarzinom

Wöchentlich 1 Ampulle tief intramuskulär.

Wenn es zur Besserung oder Remission gekommen ist, soll weder die Therapie abgesetzt noch die Dosis reduziert werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder/Jugendliche: Androcur wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht. Bei Kindern vor der Pubertät besteht keine Indikation, bei Jugendlichen unter 18 Jahren wird eine Anwendung nicht empfohlen.

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Kontraindikationen

Triebdämpfung bei Sexualdeviationen:

• Lebererkrankungen
• Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor-Syndrom
• Vorausgegangene oder bestehende Lebertumore
• Vorausgegangenes oder bestehendes Meningeom
• Konsumierende Krankheiten
• Vorausgegangene oder bestehende thromboembolische Ereignisse
• Schwere chronische Depression
• Schwerer Diabetes mit Gefässveränderungen
• Sichelzellanämie
• Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von Androcur

Antiandrogen-Behandlung des inoperablen Prostatakarzinoms:

• Lebererkrankungen
• Dubin-Johnson-Syndrom, Rotor-Syndrom
• Vorausgegangene oder bestehende Lebertumore (nur bei nicht durch das Prostatakarzinom bedingten Metastasen)
• Vorausgegangenes oder bestehendes Meningeom
• Konsumierende Krankheiten (mit Ausnahme des inoperablen Prostatakarzinoms)
• Schwere chronische Depression
• Thromboembolie
• Überempfindlichkeit gegenüber einem der Bestandteile von Androcur.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit inoperablem Prostatakarzinom, thromboembolischen Ereignissen in der Anamnese oder Patienten, die an Sichelzellanämie oder schwerem Diabetes mit Gefässveränderungen leiden, ist vor der Verordnung von Androcur in jedem Einzelfall eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Bewertung durchzuführen.

Während der Behandlung sind die Funktion der Leber, der Nebennierenrinde sowie die Erythrozytenzahl regelmässig zu überwachen, bei Diabetikern auch besonders sorgfältig der Kohlenhydratstoffwechsel.

Vor Abschluss der Pubertät soll Androcur Depot nicht gegeben werden, weil ein ungünstiger Einfluss auf das Längenwachstum und die noch nicht stabilisierten endokrinen Funktionskreise nicht auszuschliessen ist.

Hepatotoxische Wirkungen von CPA:

Unter Behandlung mit Androcur wurde über hepatotoxische Effekte wie Ikterus, Hepatitis oder Leberinsuffizienz berichtet, bei Dosierungen von 100 mg/Tag oder höher wurde auch über Fälle mit letalem Ausgang. Die Mehrzahl dieser fatalen Fälle trat bei Männern mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom auf. Diese toxischen Wirkungen sind dosisabhängig, und sie treten üblicherweise mehrere Monate nach Beginn der Behandlung auf. Deshalb sollten vor und während der Behandlung beim Auftreten von Anzeichen hepatotoxischer Wirkungen Leberfunktionsprüfungen durchgeführt werden. Lässt sich die Hepatotoxizität bestätigen, ist das Präparat abzusetzen. Ausnahme hiervon sind Patienten mit Prostatakarzinom, bei welchen die Hepatotoxizität auf andere Ursachen wie z.B. Tumormetastasen zurückgeführt werden kann. Auch in solchen Fällen soll die Behandlung mit dem Präparat jedoch nur fortgesetzt werden, wenn der erwartete klinische Nutzen das Risiko übersteigt.

In Einzelfällen wurde, wie auch bei anderen Sexualsteroiden, über gutartige und bösartige Lebertumoren berichtet. Lebertumore können vereinzelt zu lebensgefährlichen Blutungen in die Bauchhöhle führen. Wenn starke Oberbauchbeschwerden, eine Lebervergrösserung oder Anzeichen einer intraabdominalen Blutung auftreten, sollte ein Lebertumor in die differentialdiagnostischen Überlegungen einbezogen und gegebenenfalls das Präparat abgesetzt und eine geeignete Therapie eingeleitet werden.

Meningeom:

In Verbindung mit einer Langzeitanwendung (Jahre) von Cyproteronacetat in Dosen von 25 mg/Tag oder höher (meist über mehrere Jahre) wurde über das Auftreten von Meningeomen berichtet. Bei einem Teil der Fälle handelte es sich um multiple Meningeome, ohne dass bei diesen Patienten andere Hinweise für eine Neurofibromatose vorlagen. Wenn bei einem Patienten unter der Behandlung mit Androcur ein Meningeom diagnostiziert wird, muss die Behandlung mit Androcur abgebrochen werden.

Während oder unmittelbar nach der Injektion öliger Lösungen kann es als Folge pulmonaler Mikroembolien zum Auftreten von Reaktionen wie Husten, Dyspnoe oder Thoraxschmerz kommen. Darüber hinaus können weitere Symptome einschliesslich vasovagaler Reaktionen auftreten, wie z.B. Unwohlsein, Hyperhidrose, Schwindel, Parästhesien oder Synkopen. Diese Reaktionen sind üblicherweise reversibel, schwerere Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten. Die Behandlung ist für gewöhnlich supportiv (z.B. Sauerstoffgabe).

Über das Auftreten thromboembolischer Ereignisse bei Patienten unter Androcur liegen Berichte vor, aber ein Kausalzusammenhang wurde bisher nicht mit Sicherheit bewiesen. Bei Patienten mit vorausgegangenen arteriellen oder venösen thrombotischen/thromboembolischen Ereignissen (z.B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, Herzinfarkt), mit zerebrovaskulären Ereignissen in der Anamnese oder mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen besteht ein erhöhtes Risiko für weitere thromboembolische Ereignisse, vgl. auch «Kontraindikationen».

Bei gleichzeitigem Genuss von Alkohol ist wegen seines enthemmenden Einflusses eine Verminderung der triebdämpfenden Wirkung möglich.

Vereinzelt kann es unter hochdosierter Androcur Depot-Gabe zum Gefühl der Kurzatmigkeit kommen. Differentialdiagnostisch muss in solchen Fällen an den für Progesteron und synthetische Gestagene bekannten stimulierenden Effekt auf die Atmung gedacht werden, der mit Hypokapnie und kompensierter respiratorischer Alkalose einhergeht und nicht als behandlungsbedürftig gilt.

Unter Behandlung mit Androcur kommt es zu einer Dämpfung des Sexualtriebs und verminderter Potenz ebenso wie einer Hemmung der Gonadenfunktion. Diese Veränderungen sind nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Nach mehrwöchiger Anwendung führt Androcur aufgrund seiner antiandrogenen und antigonadotropen Wirkung zu einer Hemmung der Spermatogenese. Innerhalb weniger Monate nach Absetzen der Behandlung kommt es zu einer allmählichen Erholung der Spermatogenese. Für eine Schädigung der Spermatozoen durch Cyproteronacetat ergab sich im Tierversuch kein Anhalt, entsprechende Daten beim Menschen liegen nicht vor. Um einen Ausgangsbefund zu haben, wird empfohlen, bei Männern, für welche eine spätere Fertilität von Bedeutung sein könnte, vor Behandlungsbeginn ein Spermatogramm anzufertigen.

Androcur kann zu Gynäkomastie führen (manchmal zusammen mit einer Berührungsempfindlichkeit der Brustwarzen), die sich nach Absetzen des Präparats gewöhnlich zurückbildet.

Wie bei anderen antiandrogenen Behandlungen kann der langfristige Androgenentzug durch Androcur zu Osteoporose führen.

Interaktionen

Obwohl keine klinischen Studien zu Interaktionen durchgeführt wurden, ist zu erwarten, dass Ketoconazol, Itraconazol, Clotrimazol, Ritonavir und andere starke CYP3A4-Hemmer den Metabolismus von Cyproteronacetat hemmen, da dieses Arzneimittel durch CYP3A4 metabolisiert wird. Andererseits können CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Phenytoin und Produkte, die Johanniskraut enthalten, den Cyproteronacetat-Spiegel senken.

In vitro Inhibitionsuntersuchungen belegen eine potenzielle Hemmung der Zytochrom-P450-Enzyme CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 und 2D6 bei hohen therapeutischen Dosen von 100 mg Cyproteronacetat dreimal pro Tag.

Der Bedarf an oralen Antidiabetika oder Insulin kann sich durch Verschlechterung der Glukosetoleranz ändern.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von hochdosiertem Cyproteronacetat mit HMG-CoA-Reduktasehemmern (Statinen), welche hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden (wie z.B. Atorvastatin, Simvastatin), kann das Risiko einer Myopathie oder Rhabdomyolyse erhöht sein.

Schwangerschaft/Stillzeit

Androcur Depot ist nur für die Behandlung männlicher Patienten vorgesehen.

Androcur Depot ist bei Frauen nicht indiziert. An Frauen wurden keine klinischen Studien mit diesem Arzneimittel durchgeführt. Cyproteronacetat darf bei schwangeren und stillenden Frauen auf keinen Fall verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Patienten, deren Tätigkeit erhöhte Konzentration erfordert (z.B. Teilnahme am Strassenverkehr, Bedienen von Maschinen), müssen berücksichtigen, dass Androcur Depot zu Müdigkeit und Antriebsminderung führen sowie das Konzentrationsvermögen beeinträchtigen kann.

Unerwünschte Wirkungen

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeiten angegeben. Die Häufigkeitskategorien sind dabei wie folgt definiert:

Sehr häufig: ≥1/10; häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; sehr selten: < 1/10'000; nicht bekannt: basierend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Inzidenz kann nicht angegeben werden.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen):

Häufigkeit nicht bekannt: Meningeom (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Häufigkeit nicht bekannt: Anämie.

Erkrankungen des Immunsystems:

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen:

Häufig: Gewichtszunahme oder Gewichtsabnahme.

Psychiatrische Erkrankungen:

Sehr häufig: verminderte Libido.

Häufig: Antriebsminderung, zeitweise Unruhe.

Gefässerkrankungen:

Selten: thromboembolische Ereignisse.

Häufigkeit nicht bekannt: vasovagale Reaktionen, pulmonale Mikroembolien (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Gelegentlich: Hypokapnie.

Leber- und Gallenerkrankungen:

Häufig: Ikterus, Hepatitis, Leberinsuffizienz.

Sehr selten: gut- und bösartige Lebertumore.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:

Gelegentlich: Hautausschläge.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen:

Sehr selten: Osteoporose.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse:

Sehr häufig: reversible Hemmung der Spermatogenese, erektile Dysfunktion.

Häufig: Gynäkomastie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Häufig: Müdigkeit, Hitzewallungen und Schweissausbrüche.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Studien zur akuten Toxizität nach Einzeldosen haben ergeben, dass Cyproteronacetat als wenig toxisch einzustufen ist. Eine akute Intoxikation nach einmaliger Applikation eines Vielfachen der therapeutischen Dosis (z.B. nach absichtlicher oder versehentlicher p.o. Aufnahme grösserer Mengen des Packungsinhaltes) ist kaum zu erwarten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

G03HA01

Wirkungsmechanismus

Androcur ist ein antiandrogenes Hormonpräparat.

Cyproteronacetat hat eine zentrale Hemmwirkung. Die antigonadotrope Wirkung führt zu einer Reduktion der Testosteronsynthese in den Hoden und somit zu einer Verminderung der Serumkonzentration von Testosteron.

Unter höheren Dosen Cyproteronacetat wurde gelegentlich eine Tendenz zu leicht erhöhten Prolaktinspiegeln beobachtet.

Unter Androcur sind Sexualtrieb und Potenz vermindert und die Gonadenfunktion gehemmt. Diese Veränderungen sind nach Absetzen der Behandlung reversibel. Cyproteronacetat hemmt kompetitiv die Wirkung von Androgenen an androgenabhängigen Zielorganen, d.h. es schützt die Prostata vor Androgenen aus Gonaden und/oder Nebennierenrinde.

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach der intramuskulären Injektion in Form einer öligen Lösung wird Cyproteronacetat langsam und vollständig aus dem Depot freigegeben. Der maximale Plasmaspiegel wird nach 2-3 Tagen erreicht danach fällt die Cyproteronacetat-Konzentration mit einer Halbwertszeit von ca. 4±1 Tagen ab. Es besteht jedoch kein direkter zeitlicher Zusammenhang zwischen Plasmaspiegel und therapeutischer Wirkung.

Distribution

Cyproteronacetat ist nahezu ausschliesslich an Plasmaalbumin gebunden. Der freie Anteil beträgt etwa 3.5-4%. Da die Proteinbindung unspezifisch ist, haben Änderungen der Spiegel des Sexualhormon-bindenden Globulins (SHBG) keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von CPA.

Aufgrund der langen Halbwertszeit in der terminalen Verteilungsphase aus dem Plasma und aufgrund des Dosierungsintervalls von 7 Tagen, kann eine Akkumulierung von CPA im Plasma nach wiederholter Anwendung erwartet werden.

Bei wiederholter intramuskulärer Injektion im Abstand von 7 Tagen ist nach etwa 5 Wochen ein Gleichgewicht zwischen der Freigabe des Wirkstoffs aus dem Depot und der Elimination des Cyproteronacetats durch Biotransformation und Ausscheidung zu erwarten.

Metabolismus

Cyproteronacetat wird auf unterschiedliche Weise, einschliesslich Hydroxylierung und Konjugation metabolisiert, wobei als quantitativ wichtigster Metabolit das 15β-Hydroxycyproteronacetat identifiziert wurde. Dieser Metabolit ist antiandrogen und gestagen wirksam (etwa 100% bzw. 10% der Aktivität der Muttersubstanz). Der Phase-1-Metabolismus von Cyproteronacetat wird hauptsächlich durch das Zytochrom-P450-Enzym CYP3A4 katalysiert.

Elimination

Die Cyproteronacetat Serumspiegel fallen nach intramuskulärer Injektion von Androcur Depot mit einer Halbwertszeit von etwa 4 Tagen ab. Der Hauptmetabolit 15β-Hydroxycyproteronacetat wird aus dem Plasma mit einer ähnlichen Halbwertszeit eliminiert. Ein geringer Anteil der verabreichten Dosis wird unverändert mit der Galle ausgeschieden. Der weitaus grösste Anteil wird in Form von freien oder konjugierten Metaboliten über Harn (ca. 35%) und Stuhl (ca. 65%) eliminiert.

Die scheinbare Clearance von Cyproteronacetat aus dem Plasma beträgt nach intramuskulärer Gabe von Androcur Depot 2.8 ± 1.4 ml/min/kg.

Wegen der hohen Lipophilie von Cyproteronacetat könnte die Eliminationshalbwertszeit bei adipösen Patienten verlängert sein.

Präklinische Daten

Systemische Toxizität:

Basierend auf konventionellen Studien zur chronischen Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Experimentelle Untersuchungen führten nach höheren Dosen bei Ratten und Hunden zu kortikoidähnlichen Wirkungen auf die Nebennieren, was auf ähnliche Wirkungen beim Menschen bei der höchsten verabreichten Dosis (300 mg/Tag) hinweisen könnte.

Fertilität:

Die vorübergehende Fertilitätshemmung bei männlichen Ratten durch tägliche orale Behandlung mit Cyproteronacetat ergab keinen Hinweis darauf, dass nach Behandlung mit Androcur Depot Spermatozoen in einer Weise geschädigt wurden, die zu Fehlentwicklungen oder Fertilitätsstörungen bei den Nachkommen führen könnten.

Genotoxizität und Karzinogenität:

Anerkannte Prüfmethoden der Genotoxizität von CPA ergaben negative Ergebnisse. In weitergehenden Prüfungen konnte jedoch nachgewiesen werden, dass CPA in Hepatozyten von Ratten und Affen sowie in frisch isolierten humanen Hepatozyten zur Adduktbildung mit DNS (und zu einem Ansteigen der DNS-Reparaturrate) führt.

Eine DNS-Adduktbildung in Leberzellen von Hunden war extrem niedrig.

Diese DNS-Adduktbildung trat bei systemischen Expositionen auf, die Dosierungen entsprechen, wie sie für CPA in der Klinik empfohlen werden. In vivo wurde als Folge der Behandlung mit Cyproteronacetat eine erhöhte Inzidenz fokaler, potenziell präneoplastischer Leberläsionen mit veränderten zellulären Enzymen bei weiblichen Ratten festgestellt und ausserdem eine erhöhte Mutationshäufigkeit bei transgenen Ratten mit einem bakteriellen Gen als Mutationsmarker.

Die klinische Erfahrung und gut gemachte epidemiologische Studien sprechen bisher nicht für eine Erhöhung der Inzidenz hepatischer Tumoren beim Menschen.

Untersuchungen zur Karzinogenität von Cyproteronacetat an Nagetieren ergaben keine Hinweise auf ein spezifisches tumorigenes Potenzial. Dennoch ist zu bedenken, dass Sexualsteroide das Wachstum bestimmter hormonabhängiger Gewebe und Tumoren fördern können.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine entsprechenden Studien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

40881 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Bayer (Schweiz) AG, Zürich.

Stand der Information

August 2020.

Composizione

Principi attivi

Cyproteroni acetas (CPA).

Sostanze ausiliarie

Benzylis benzoas, Ricini oleum raffinatum.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile a rilascio prolungato oleosa per iniezione intramuscolare.

1 fiala da 3 ml contiene 300 mg di ciproterone acetato (100 mg/ml).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Riduzione della pulsione nelle deviazioni sessuali maschili, carcinoma prostatico inoperabile.

Posologia/Impiego

Come tutte le soluzioni oleose, Androcur Depot deve essere iniettato esclusivamente per via intramuscolare e molto lentamente. L'iniezione intravasale va assolutamente evitata. In base all'esperienza, i rari casi di reazioni che si manifestano durante o immediatamente dopo l'iniezione di soluzioni oleose possono essere evitati praticando l'iniezione con grande lentezza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Riduzione della pulsione nelle deviazioni sessuali maschili

Generalmente viene somministrata 1 fiala ogni 10-14 giorni mediante iniezione intramuscolare profonda. Qualora in casi eccezionali l'effetto sia insufficiente, è possibile somministrare 2 fiale ogni 10-14 giorni, iniettando preferibilmente 1 fiala nel gluteo destro e 1 nel gluteo sinistro. Se il risultato del trattamento è soddisfacente, è consigliabile tentare una riduzione del dosaggio aumentando gradualmente l'intervallo tra le iniezioni.

Al fine di stabilizzare l'effetto terapeutico, è necessario somministrare Androcur Depot per un periodo prolungato, possibilmente in concomitanza con misure di psicoterapia.

Carcinoma prostatico inoperabile

1 fiala alla settimana mediante iniezione intramuscolare profonda.

In seguito a miglioramento o remissione, non si deve né interrompere la terapia né ridurre il dosaggio.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini/adolescenti: Androcur non è stato esaminato nei bambini e negli adolescenti. Nei bambini in età prepuberale non trova indicazione, negli adolescenti sotto i 18 anni non se ne raccomanda l'utilizzo.

Pazienti anziani: Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio in funzione dell'età.

Controindicazioni

Riduzione della pulsione nelle deviazioni sessuali:

• Patologie epatiche
• Sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor
• Tumori epatici pregressi o in atto
• Meningioma pregresso o corrente
• Malattie consumanti
• Eventi tromboembolici pregressi o in atto
• Depressione cronica grave
• Diabete grave con alterazioni vascolari
• Anemia a cellule falciformi
• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti di Androcur

Trattamento antiandrogeno del carcinoma prostatico inoperabile:

• Patologie epatiche
• Sindrome di Dubin-Johnson, sindrome di Rotor
• Tumori epatici pregressi o in atto (solo in caso di metastasi non dovute al carcinoma prostatico)
• Meningioma pregresso o corrente
• Malattie consumanti (con l'eccezione del carcinoma prostatico inoperabile)
• Depressione cronica grave
• Tromboembolia
• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei componenti di Androcur.

Avvertenze e misure precauzionali

In pazienti con carcinoma prostatico inoperabile, eventi tromboembolici in anamnesi o in pazienti che soffrono di anemia falciforme o diabete grave con alterazioni vascolari, va effettuata un'attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio su base individuale prima di prescrivere Androcur.

Nel corso del trattamento occorre monitorare regolarmente la funzionalità renale e corticosurrenale e la conta eritrocitaria; nei diabetici va prestata particolare attenzione anche al metabolismo dei carboidrati.

Androcur Depot non deve essere somministrato prima del completamento della pubertà in quanto non è possibile escludere un effetto sfavorevole sulla crescita staturale e sui cicli di regolazione endocrina non ancora stabilizzatisi.

Effetti epatotossici di CPA:

Durante il trattamento con Androcur sono stati riferiti effetti epatotossici come ittero, epatite o insufficienza epatica, e a posologie pari o superiori a 100 mg/die anche casi con esito letale. La maggioranza di questi casi letali ha interessato uomini con carcinoma prostatico avanzato. Questi effetti tossici sono dose-dipendenti e insorgono solitamente diversi mesi dopo l'avvio del trattamento. Pertanto, prima di iniziare il trattamento e nel corso dello stesso, qualora compaiano segni di effetti epatotossici, occorre verificare la funzionalità epatica. Se viene confermata l'epatotossicità, la somministrazione deve essere interrotta. Fanno eccezione i pazienti con carcinoma prostatico, nei quali l'epatotossicità può essere ricondotta ad altre cause come, ad esempio, metastasi tumorali. Anche in tali casi, tuttavia, il trattamento con il preparato deve essere proseguito solo se il beneficio clinico atteso è superiore al rischio.

In casi isolati, come per altri steroidi sessuali, sono stati segnalati tumori epatici benigni e maligni. I tumori epatici possono provocare, in casi sporadici, sanguinamenti potenzialmente fatali all'interno della cavità addominale. Qualora insorgano forti dolori addominali superiori, ingrossamento epatico o segni indicativi di un sanguinamento intraddominale, nella diagnosi differenziale si dovrebbe prendere in considerazione un tumore epatico ed eventualmente interrompere la somministrazione e avviare una terapia appropriata.

Meningioma:

In associazione a un utilizzo prolungato (anni) di ciproterone acetato a dosi pari o superiori a 25 mg/die (generalmente, per diversi anni) è stata riferita l'insorgenza di meningiomi. In parte dei casi si è trattato di meningiomi multipli, senza che in questi pazienti fossero presenti altre evidenze di neurofibromatosi. Se a un paziente in trattamento con Androcur viene diagnosticato un meningioma, il trattamento con Androcur deve essere interrotto.

Durante o immediatamente dopo l'iniezione di soluzioni oleose, per effetto di microembolie polmonari possono manifestarsi reazioni come tosse, dispnea o dolore toracico. Possono inoltre comparire altri sintomi, incluse reazioni vasovagali, come malessere, iperidrosi, capogiri, parestesie o sincopi. Queste reazioni sono generalmente reversibili; reazioni di ipersensibilità gravi sono rare. Il trattamento consta solitamente in misure di supporto (es. somministrazione di ossigeno).

In pazienti trattati con Androcur è stata segnalata l'insorgenza di eventi tromboembolici, ma finora non è stato dimostrato con certezza alcun nesso causale. In pazienti con pregressi eventi trombotici/tromboembolici arteriosi o venosi (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare, infarto cardiaco), con eventi cerebrovascolari in anamnesi o con patologie maligne in stadio avanzato, il rischio di ulteriori eventi tromboembolici risulta aumentato, cfr. anche «Controindicazioni».

In caso di consumo concomitante di alcol, per via del suo effetto di inibizione, è possibile una diminuzione dell'effetto di riduzione della pulsione.

In casi sporadici, con la somministrazione di Androcur Depot ad alto dosaggio può subentrare una sensazione di fiato corto. In una diagnosi differenziale si deve tenere conto, in tali casi, del noto effetto di stimolazione che il progesterone e i progestinici sintetici hanno sulla respirazione, effetto che si accompagna a ipocapnia e alcalosi respiratoria compensata e che non necessita di trattamento.

Il trattamento con Androcur determina un'attenuazione della pulsione sessuale e una ridotta potenza nonché un'inibizione della funzione gonadica. Queste alterazioni sono reversibili con l'interruzione del trattamento.

Dopo diverse settimane di utilizzo, Androcur inibisce la spermatogenesi per via del suo effetto antigonadotropo e antiandrogeno. Dopo l'interruzione del trattamento, la spermatogenesi si normalizza gradualmente nell'arco di pochi mesi. Negli studi sugli animali non sono emerse evidenze che il ciproterone acetato possa danneggiare gli spermatozoi; non sono disponibili dati corrispondenti nell'uomo. Per avere un reperto basale, negli uomini per i quali la fertilità potrebbe avere rilevanza in futuro, si raccomanda di effettuare uno spermiogramma prima di iniziare il trattamento.

Androcur può provocare ginecomastia (talvolta associata a una sensibilità al tatto dei capezzoli), che generalmente regredisce con l'interruzione della somministrazione.

Come con altri trattamenti antiandrogeni, la deprivazione androgenica a lungo termine indotta da Androcur può causare osteoporosi.

Interazioni

Benché non siano stati effettuati studi clinici d'interazione, si prevede che ketoconazolo, itraconazolo, clotrimazolo, ritonavir e altri potenti inibitori del CYP3A4 inibiscano il metabolismo di ciproterone acetato, poiché questo medicamento viene metabolizzato dal CYP3A4. D'altra parte, induttori del CYP3A4 come rifampicina, fenitoina e prodotti contenenti erba di San Giovanni possono ridurre il livello di ciproterone acetato.

Studi di inibizione in vitro dimostrano una potenziale inibizione degli enzimi del citocromo P450 CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 e 2D6 a dosi terapeutiche elevate di 100 mg di ciproterone acetato tre volte al giorno.

A causa del peggioramento della tolleranza al glucosio, il fabbisogno di antidiabetici orali o di insulina può variare.

In caso di somministrazione concomitante di ciproterone acetato ad alto dosaggio con inibitori della HMG-CoA-reduttasi (statine) principalmente metabolizzati dal CYP3A4 (es. atorvastatina, simvastatina), il rischio di miopatia o rabdomiolisi può risultare aumentato.

Gravidanza/Allattamento

Androcur Depot è destinato esclusivamente al trattamento di pazienti di sesso maschile.

Androcur Depot non è indicato per le donne. Nelle donne non sono stati effettuati studi clinici con questo medicamento. In nessun caso il ciproterone acetato deve essere somministrato a donne durante la gravidanza e l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

I pazienti la cui attività richiede una maggiore concentrazione (es. guida nel traffico, impiego di macchine) devono tenere presente che Androcur Depot può provocare stanchezza, mancanza di motivazione e compromettere la capacità di concentrazione.

Effetti indesiderati

Di seguito sono indicati gli effetti indesiderati, riepilogati per classificazione sistemica organica e per frequenza. Le categorie di frequenza sono definite come segue:

molto comune: ≥1/10; comune: ≥1/100, <1/10; non comune: ≥1/1000, <1/100; raro: ≥1/10'000, <1/1000; molto raro: <1/10'000; non nota: sulla base di segnalazioni spontanee nella sorveglianza post-marketing; l'incidenza esatta non può essere indicata.

Tumori benigni, maligni e non specificati (incl cisti e polipi)

Frequenza non nota: meningioma (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Frequenza non nota: anemia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione:

Comune: aumento o calo ponderale.

Disturbi psichiatrici:

Molto comune: libido diminuita.

Comune: mancanza di motivazione, talvolta agitazione.

Patologie vascolari:

Raro: eventi tromboembolici.

Frequenza non nota: reazioni vasovagali, microembolie polmonari (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: ipocapnia.

Patologie epatobiliari

Comune: ittero, epatite, insufficienza epatica.

Molto raro: tumori epatici maligni e benigni.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: eruzioni cutanee.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto raro: osteoporosi.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Molto comune: inibizione reversibile della spermatogenesi, disfunzione erettile.

Comune: ginecomastia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: stanchezza, vampate di calore e sudorazione improvvisa.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Studi di tossicità acuta dopo dosi singole hanno evidenziato che il ciproterone acetato deve essere classificato come poco tossico. Un'intossicazione acuta dopo singola somministrazione di un multiplo della dose terapeutica (es. dopo assunzione orale intenzionale o accidentale di una quantità notevole del contenuto della confezione) è poco probabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

G03HA01

Meccanismo d'azione

Androcur è un preparato ormonale ad azione antiandrogena.

Il ciproterone acetato esplica un effetto di inibizione a livello centrale. L'effetto antigonadotropo determina una riduzione della sintesi del testosterone nei testicoli e pertanto una riduzione della concentrazione sierica di testosterone.

Con ciproterone acetato a dosi elevate è stata osservata occasionalmente una tendenza a un lieve aumento dei livelli di prolattina.

Durante il trattamento con Androcur la pulsione sessuale e la potenza sono ridotte e la funzione gonadica inibita. Queste alterazioni sono reversibili con l'interruzione del trattamento. Il ciproterone acetato inibisce competitivamente l'effetto degli androgeni sugli organi target androgeno-dipendenti, ovvero protegge la prostata dagli androgeni prodotti dalle gonadi e/o dalla corteccia surrenale.

Farmacodinamica

Cfr. «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Non specificato.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo iniezione intramuscolare sotto forma di una soluzione oleosa, il ciproterone acetato viene rilasciato lentamente e completamente dal deposito. Il livello plasmatico massimo viene raggiunto dopo 2-3 giorni, successivamente la concentrazione di ciproterone acetato diminuisce con un'emivita di circa 4±1 giorni. Non sussiste tuttavia alcun nesso temporale diretto tra il livello plasmatico e l'effetto terapeutico.

Distribuzione

Il ciproterone acetato è legato quasi esclusivamente all'albumina plasmatica. La percentuale libera è del 3,5-4% circa. Poiché il legame con le proteine è aspecifico, variazioni del livello della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) non hanno effetti sulla farmacocinetica di CPA.

Per via della lunga emivita nella fase di distribuzione terminale dal plasma e dell'intervallo posologico di 7 giorni, dopo utilizzo ripetuto è possibile attendersi un accumulo di CPA nel plasma.

In caso di iniezione intramuscolare ripetuta a distanza di 7 giorni, dopo circa 5 settimane si prevede un equilibrio tra il rilascio di principio attivo dal deposito e l'eliminazione di ciproterone acetato per biodistribuzione ed escrezione.

Metabolismo

Il ciproterone acetato viene metabolizzato in diversi modi, incluso per idrossilazione e coniugazione, e il principale metabolita dal punto di vista quantitativo è il 15ß-idrossi-ciproterone acetato. Questo metabolita esplica un'azione antiandrogena e progestinica (rispettivamente circa il 100% e il 10% dell'attività della sostanza madre). Il metabolismo di fase 1 del ciproterone acetato viene catalizzato principalmente dall'enzima P450 del citocromo CYP3A4.

Eliminazione

Dopo iniezione intramuscolare di Androcur Depot, i livelli sierici di ciproterone acetato diminuiscono con un'emivita di circa 4 giorni. Il principale metabolita 15ß-idrossi-ciproterone acetato viene eliminato dal plasma con un'emivita analoga. Una piccola percentuale della dose somministrata viene escreta immodificata con la bile. La percentuale ben maggiore viene eliminata sotto forma di metaboliti liberi o coniugati tramite l'urina (circa 35%) e le feci (circa 65%).

Dopo somministrazione intramuscolare di Androcur Depot, la clearance apparente di ciproterone acetato dal plasma è di 2,8±1,4 ml/min/kg.

A causa dell'elevata lipofilia di ciproterone acetato, l'emivita di eliminazione potrebbe essere prolungata nei pazienti obesi.

Dati preclinici

Tossicità sistemica

I dati preclinici degli studi convenzionali di tossicità cronica non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

In studi sperimentali, la somministrazione di dosi elevate a ratti e cani ha avuto effetti sulla corteccia surrenale simili a quelli indotti da corticoidi, il che potrebbe indicare effetti simili nell'uomo alla dose massima somministrata (300 mg/die).

Fertilità

L'inibizione transitoria della fertilità in ratti di sesso maschile ottenuta con un trattamento orale giornaliero con ciproterone acetato non ha fornito evidenze del fatto che il trattamento con Androcur Depot abbia danneggiato gli spermatozoi in maniera tale da indurre possibili malformazioni o disturbi della fertilità nella progenie.

Genotossicità e cancerogenicità

Metodi di test riconosciuti per l'esame della genotossicità di CPA hanno fornito risultati negativi. In ulteriori test è stato tuttavia dimostrato che, negli epatociti di ratti e scimmie nonché in epatociti umani isolati a fresco, CPA forma addotti al DNA (e determina un aumento del tasso di riparazione del DNA).

Una formazione di addotti al DNA in cellule epatiche di cane è risultata estremamente bassa.

Questa formazione di addotti al DNA si è manifestata a esposizioni sistemiche corrispondenti alle posologie raccomandate per CPA nella clinica. In vivo, a seguito del trattamento con ciproterone acetato sono state riscontrate una maggiore incidenza di lesioni epatiche focali, potenzialmente pre-neoplastiche, con alterazione degli enzimi cellulari in ratti femmina, oltre a una maggiore frequenza delle mutazioni in ratti transgenici con un gene batterico come marker mutazionale.

L'esperienza clinica e studi epidemiologici ben condotti non convalidano finora un aumento dell'incidenza di tumori epatici nell'uomo.

Studi sulla cancerogenicità di ciproterone acetato in roditori non hanno fornito evidenze di un potenziale tumorigenico specifico. Occorre tuttavia considerare che gli steroidi sessuali possono stimolare la crescita di determinati tessuti e tumori ormono-dipendenti.

Altre indicazioni

Incompatibilità

In assenza di studi specifici, questo medicamento non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

40881 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Bayer (Schweiz) AG, Zurigo.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

Composition

Principes actifs

Cyproteroni acetas (CPA).

Excipients

Benzylis benzoas, Ricini oleum raffinatum.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable à libération prolongée huileuse pour injection intramusculaire.

1 ampoule à 3 ml contient 300 mg d'acétate de cyprotérone (100 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Réduction des pulsions en cas de déviations sexuelles chez l'homme; cancer de la prostate inopérable.

Posologie/Mode d’emploi

Comme toutes les solutions huileuses, Androcur Dépôt doit être injecté par voie intramusculaire stricte et très lentement. Il faut absolument éviter les injections intravasculaires. Les rares cas de réactions apparaissant durant ou immédiatement après l'injection de solutions huileuses peuvent, comme l'expérience l'a montré, être évitées en pratiquant l'injection avec une lenteur accusée (voir «Mises en garde et précautions»).

Réduction des pulsions en cas de déviations sexuelles chez l'homme

En général, on injectera 1 ampoule tous les 10 à 14 jours par voie intramusculaire profonde. Si, dans des cas exceptionnels, l'action est insuffisante, on pourra administrer 2 ampoules tous les 10 à 14 jours, en injectant de préférence 1 ampoule dans le muscle fessier droit et 1 autre dans le muscle fessier gauche. Lorsque le traitement aura donné un résultat satisfaisant, on tentera de réduire la dose en allongeant peu à peu l'intervalle entre les injections.

Afin de stabiliser l'effet thérapeutique, il est nécessaire de prescrire Androcur Dépôt sur une période prolongée, si possible en mettant en oeuvre, parallèlement, des mesures psychothérapiques.

Cancer de la prostate inopérable

1 ampoule par semaine, en injection intramusculaire profonde.

Lorsqu'on aura enregistré une amélioration ou une rémission, il ne faudra ni mettre fin au traitement, ni réduire la dose.

Instructions spéciales pour la posologie

Enfants/adolescents: Androcur n'a pas été évalué chez les enfants et les adolescents. Il n'est pas indiqué chez l'enfant avant la puberté et son emploi est déconseillé chez l'adolescent de moins de 18 ans.

Patients âgés: aucun ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est nécessaire.

Contre-indications

Réduction des pulsions en cas de déviations sexuelles

• Affections hépatiques,
• syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor,
• antécédents ou existence de tumeurs du foie,
• antécédents ou existence d'un méningiome,
• maladies consomptives,
• antécédents ou existence de maladies thromboemboliques,
• dépression chronique sévère,
• diabète sévère accompagné d'altérations vasculaires,
• drépanocytose,
• hypersensibilité à l'un des composants d'Androcur.

Traitement antiandrogène du cancer de la prostate inopérable

• Affections hépatiques,
• syndrome de Dubin-Johnson, syndrome de Rotor,
• antécédents ou existence de tumeurs du foie (uniquement en cas de métastases non liées au cancer de la prostate),
• antécédents ou existence d'un méningiome,
• maladies consomptives (sauf cancer inopérable de la prostate),
• dépression chronique sévère,
• thromboembolie,
• hypersensibilité à l'un des composants d'Androcur.

Mises en garde et précautions

Chez les patients présentant un cancer de la prostate inopérable, des antécédents d'événements thromboemboliques ou chez les malades atteints d'une drépanocytose ou d'un diabète sévère associé à des altérations vasculaires, il faut procéder à une évaluation soigneuse et individuelle des risques et des bénéfices avant de prescrire Androcur.

Durant le traitement, on procédera à un contrôle des fonctions hépatique et corticosurrénalienne ainsi que de la formule érythrocytaire, auquel s'ajoutera, pour les diabétiques, une surveillance particulièrement soigneuse du métabolisme glucidique.

Androcur Dépôt ne doit pas être utilisé avant l'achèvement de la puberté étant donné qu'on ne peut exclure une influence défavorable sur la croissance staturale et sur les cycles de régulation endocriniens encore instables.

Hépatotoxicité du CPA:

Des effets hépatotoxiques directs tels qu'ictère, hépatite ou insuffisance hépatique ont été rapportés au cours du traitement par Androcur, ainsi que des cas d'issue fatale à des doses supérieures ou égales à 100 mg/jour. La majorité de ces cas mortels sont survenus chez des hommes atteints d'un cancer de la prostate avancé. Ces effets toxiques sont dose-dépendants et apparaissent généralement plusieurs mois après le début du traitement. C'est pourquoi il faut surveiller la fonction hépatique avant et pendant le traitement lorsqu'apparaissent des signes d'effets hépatotoxiques. Si une hépatotoxicité se confirme, il faut stopper la médication, sauf chez les patients atteints de carcinome de la prostate chez lesquels d'autres causes peuvent en être à l'origine (p.ex. métastases tumorales). Dans de tels cas aussi, on ne poursuivra la médication que si le bénéfice clinique escompté est supérieur au risque encouru.

Comme avec d'autres stéroïdes sexuels, des tumeurs hépatiques bénignes ou malignes ont été rapportées dans des cas isolés. Les tumeurs hépatiques peuvent sporadiquement entraîner des hémorragies potentiellement mortelles dans la cavité abdominale. Si des troubles épigastriques intenses, une hépatomégalie ou des signes d'hémorragie intra-abdominale apparaissent, il faudra inclure l'éventualité d'une tumeur du foie dans le diagnostic différentiel et, le cas échéant, stopper la médication et instaurer un traitement approprié.

Méningiome:

La survenue de méningiomes a été rapportée en relation avec une utilisation à long terme (plusieurs années) d'acétate de cyprotérone à des doses supérieures ou égales à 25 mg/jour (le plus souvent pendant plusieurs années). Dans certains des cas, il s'agissait de méningiomes multiples, sans qu'aucun autre indice en faveur d'une neurofibromatose n'ait été présent chez ces patients. Lorsqu'un méningiome est diagnostiqué chez un patient traité par Androcur, le traitement par Androcur doit être arrêté.

Des réactions telles que toux, dyspnée ou douleur thoracique peuvent survenir pendant ou immédiatement après l'injection de solutions huileuses, à la suite de microembolies pulmonaires. Par ailleurs d'autres symptômes, dont des réactions vasovagales, peuvent survenir, p.ex. malaise, hyperhidrose, vertiges, paresthésies ou syncopes. Ces réactions sont habituellement réversibles et des réactions d'hypersensibilité sévères sont rares. Elles requièrent habituellement un traitement de soutien (p.ex. oxygénothérapie).

Il existe des rapports concernant l'apparition d'événements thromboemboliques chez les patients traités par Androcur, mais une relation de causalité n'a pas été clairement établie à ce jour. Chez les patients ayant des antécédents d'événements thrombotiques/thromboemboliques veineux ou artériels (p.ex. thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, infarctus du myocarde), des antécédents d'événements cérébrovasculaires ou des affections malignes évolutives, il existe un risque majoré de nouveaux événements thromboemboliques, cf. également «Contre-indications».

En cas de consommation simultanée d'alcool, il est possible que l'influence désinhibante de celui-ci atténue l'effet réducteur des pulsions d'Androcur Dépôt.

Dans des cas isolés, l'administration de fortes doses d'Androcur Dépôt peut donner lieu à une sensation d'essoufflement. Dans de tels cas, il faudra envisager dans le diagnostic différentiel l'effet stimulant sur la respiration, exercé, comme on le sait, par la progestérone et les progestatifs de synthèse. Cet effet est accompagné d'une hypocapnie et d'une alcalose respiratoire compensée et n'est pas considéré comme justiciable d'un traitement.

Le traitement par Androcur peut entraîner une diminution des pulsions sexuelles et de la fonction érectile ainsi qu'une inhibition de la fonction gonadique. Ces modifications sont réversibles à l'arrêt du traitement.

Après une administration durant plusieurs semaines, Androcur conduit à une inhibition de la spermatogenèse en raison de ses effets antiandrogènes et antigonadotropes. La spermatogenèse se normalise progressivement dans les mois qui suivent l'arrêt du traitement. Les expérimentations animales n'ont pas révélé d'atteinte des spermatozoïdes provoquée par l'acétate de cyprotérone et on ne dispose pas de données chez l'être humain. Afin de disposer d'un examen initial, il est recommandé de réaliser un spermogramme avant le début du traitement chez les hommes qui pourraient attacher une grande importance au fait d'être fertiles ultérieurement.

Androcur peut entraîner une gynécomastie (en partie associée à une hypersensibilité des mamelons) normalement réversible à l'arrêt du traitement.

Comme avec les autres traitements antiandrogènes, la privation androgénique à long terme par Androcur peut entraîner une ostéoporose.

Interactions

Bien que des études cliniques portant sur les interactions n'aient pas été réalisées, il faut s'attendre à une inhibition du métabolisme de l'acétate de cyprotérone par le kétoconazole, l'itraconazole, le clotrimazole, le ritonavir et d'autres inhibiteurs puissants du CYP3A4, car ce médicament est métabolisé par le CYP3A4. A l'inverse, les inducteurs du CYP3A4 tels que la rifampicine, la phénytoïne et les produits contenant du millepertuis peuvent réduire la concentration de l'acétate de cyprotérone.

Des études d'inhibitions in vitro démontrent une inhibition potentielle des enzymes CYP2C8, 2C9, 2C19, 3A4 et 2D6 du cytochrome P450 à des doses thérapeutiques élevées de 100 mg d'acétate de cyprotérone trois fois par jour.

Les besoins en antidiabétiques oraux ou en insuline peuvent changer en raison d'une dégradation de la tolérance au glucose.

Le risque de myopathie ou de rhabdomyolyse peut être augmenté lors de l'administration concomitante de fortes doses d'acétate de cyprotérone avec des inhibiteurs de la HMG-CoA (statines), principalement métabolisés par le CYP3A4 (tels que l'atorvastatine, la simvastatine).

Grossesse/Allaitement

Androcur Dépôt est prévu uniquement pour le traitement de patients de sexe masculin.

Androcur n'est pas indiqué chez la femme. Aucune étude clinique n'a été réalisée avec ce médicament chez la femme. L'acétate de cyprotérone ne doit en aucun cas être administré à des femmes enceintes ou qui allaitent.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients dont l'activité exige une concentration accrue (p.ex. participation au trafic routier, utilisation de machines), devront tenir compte du fait qu'Androcur Dépôt peut entraîner une fatigue et une diminution de l'élan vital et affecter la capacité de concentration.

Effets indésirables

Les effets indésirables sont répertoriés ci-dessous par classes de systèmes d'organes et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit:

Très fréquent: ≥1/10; fréquent: ≥1/100 à <1/10; occasionnel: ≥1/1000 à <1/100; rare: ≥1/10'000 à <1/1000; très rare: <1/10'000; inconnue: les données se basent sur des annonces spontanées faites au cours de la surveillance post-commercialisation; l'incidence exacte ne peut pas être indiquée.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquence inconnue: méningiome (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence inconnue: anémie.

Affections du système immunitaire

Rare: réactions d'hypersensibilité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: augmentation ou diminution du poids corporel.

Affections psychiatriques

Très fréquent: diminution de la libido.

Fréquent: diminution de l'élan vital, agitation périodique.

Affections vasculaires

Rare: événements thromboemboliques.

Fréquence inconnue: réactions vasovagales, microembolies pulmonaires (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: hypocapnie.

Affections hépato-biliaires

Fréquent: ictère, hépatite, insuffisance hépatique.

Très rare: tumeurs hépatiques bénignes et malignes.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: éruptions cutanées.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très rare: ostéoporose.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très fréquent: inhibition réversible de la spermatogenèse, dysfonction érectile.

Fréquent: gynécomastie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fatigue, bouffées de chaleur et sudations.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des études sur la toxicité aiguë après administration de doses uniques ont montré que l'acétate de cyprotérone pouvait être considéré comme peu toxique. Une intoxication aiguë après l'administration d'une dose unique largement supérieure à la dose thérapeutique (p.ex. après la prise orale intentionnelle ou accidentelle de grandes quantités du contenu de l'emballage) est improbable.

Propriétés/Effets

Code ATC

G03HA01

Mécanisme d'action

Androcur est une préparation hormonale dotée d'une action antiandrogène.

L'acétate de cyprotérone possède un effet inhibiteur central. L'action antigonadotrope entraîne une réduction de la synthèse de testostérone dans les testicules et diminue ainsi la concentration sérique de testostérone.

Sous de fortes doses d'acétate de cyprotérone, on a constaté occasionnellement une tendance à une légère augmentation des concentrations de prolactine.

Sous l'effet d'un traitement par Androcur, les pulsions sexuelles et la fonction érectile s'affaiblissent et la fonction gonadique est inhibée. Ces altérations sont réversibles à l'arrêt du traitement. L'acétate de cyprotérone inhibe de manière compétitive l'effet des androgènes au niveau de leurs organes-cibles, c.-à-d. qu'il protège la prostate des androgènes produits par les gonades et/ou la corticosurrénale.

Pharmacodynamique

Voir «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Non précisée.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'injection intramusculaire d'acétate de cyprotérone sous la forme d'une solution huileuse, celui-ci est libéré lentement et complètement du dépôt. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes en 2–3 jours, puis la concentration d'acétate de cyprotérone diminue avec une demi-vie d'environ 4 ± 1 jours. Il n'existe cependant aucun lien temporel direct entre la concentration plasmatique et l'action thérapeutique.

Distribution

L'acétate de cyprotérone est presque exclusivement lié aux protéines plasmatiques. La fraction libre représente environ 3,5–4%. La liaison aux protéines étant non spécifique, les modifications des taux de globuline se liant aux hormones sexuelles (SHBG) n'ont aucune incidence sur la pharmacocinétique du CPA.

Etant donné la longue demi-vie pendant la phase terminale de distribution à partir du plasma et la fréquence d'administration de 7 jours, on peut s'attendre à une accumulation du CPA dans le plasma après une utilisation répétée.

En cas d'injection intramusculaire répétée tous les 7 jours, on peut s'attendre à un équilibre entre la libération du principe actif du dépôt et l'élimination de l'acétate de cyprotérone par biotransformation et excrétion, au bout de 5 semaines environ.

Métabolisme

L'acétate de cyprotérone est métabolisé de différentes manières, dont une hydroxylation et une conjugaison, le 15β-hydroxyacétate de cyprotérone ayant été identifié comme le principal métabolite sur le plan quantitatif. Ce métabolite a une action antiandrogène et progestative (respectivement environ 100% et 10% de l'activité de la substance mère). Le métabolisme de phase 1 de l'acétate de cyprotérone est essentiellement catalysé par l'enzyme CYP3A4 du cytochrome P450.

Elimination

Après injection intramusculaire d'Androcur Dépôt, les concentrations sériques d'acétate de cyprotérone diminuent avec une demi-vie d'environ 4 jours. Le principal métabolite, le 15β-hydroxyacétate de cyprotérone, est éliminé du plasma avec une demi-vie semblable. Une faible partie de la dose administrée est éliminée sous forme inchangée par la bile. La majeure partie est éliminée sous forme de métabolites libres ou conjugués par les urines (env. 35%) et par les fèces (env. 65%).

Après administration intramusculaire d'Androcur Dépôt, la clearance plasmatique apparente de l'acétate de cyprotérone est de 2,8 ± 1,4 ml/min/kg.

Etant donné la forte lipophilie de l'acétate de cyprotérone, il se pourrait que la demi-vie d'élimination soit prolongée chez les patients adipeux.

Données précliniques

Toxicité systémique

Sur la base des études conventionnelles portant sur la toxicité chronique, les données précliniques ne montrent aucun risque particulier pour l'être humain.

Les études expérimentales avec de fortes doses ont montré des effets similaires à ceux des corticoïdes sur les surrénales chez le rat et le chien, ce qui pourrait indiquer des effets similaires chez l'être humain traité par la dose maximale (300 mg/jour).

Fertilité

L'inhibition passagère de la fertilité induite chez des rats mâles par un traitement oral quotidien par l'acétate de cyprotérone n'a pas montré d'atteinte des spermatozoïdes après un traitement par Androcur Dépôt, susceptible d'entraîner des malformations ou des troubles de la fertilité chez les descendants.

Génotoxicité et carcinogénicité

Des méthodes reconnues d'étude de la génotoxicité du CPA ont donné des résultats négatifs. Des tests supplémentaires ont toutefois démontré que le CPA provoquait la formation d'adduits à l'ADN (et une augmentation de la fréquence de réparation de l'ADN) dans les hépatocytes de rats et de singes ainsi que dans les hépatocytes humains fraîchement isolés.

La formations d'adduits à l'ADN, observée dans des hépatocytes de chiens, était extrêmement faible.

Cette formation d'adduits à l'ADN est survenue à des expositions systémiques correspondant aux dosages de CPA recommandés en clinique. In vivo chez le rat femelle, l'administration du CPA a augmenté l'incidence des lésions hépatiques focales, potentiellement prénéoplasiques, avec des modifications des enzymes cellulaires, ainsi qu'une augmentation du taux de mutation chez les rats transgéniques porteurs d'un gène bactérien comme marqueur de la mutation.

L'expérience clinique et une série d'études épidémiologiques bien conduites ne suggèrent pas à ce jour une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques chez l'humain.

Les études sur la tumorigénicité réalisées chez des rongeurs n'ont pas montré de potentiel tumorigène spécifique pour l'acétate de cyprotérone. Cependant, il convient de garder à l'esprit que les stéroïdes sexuels peuvent stimuler la croissance de certains tissus et tumeurs hormonodépendants.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune étude particulière n'ayant été effectuée, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

40881 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Mise à jour de l’information

Août 2020.