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Cordarone Injektionslösung 150mg/3ml 6 Ampullen 3ml buy online
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Cordarone Inj Lös 150 mg/3ml 6 Amp 3 ml

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Ingredients:

Benzylalkohol 20 mg, Amiodaron hydrochlorid 50 mg , Amiodaron, Polysorbat 80.

QR Cordarone Injektionslösung 150mg/3ml 6 Ampullen 3ml buy online

Description

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoff: Amiodaroni hydrochloridum.

Hilfsstoffe: Alcohol benzylicus 20 mg, Polysorbatum 80.

Ampullen zu 150 mg/3 ml (= 50 mg/1 ml).

Cordarone sollte nur dann eingesetzt werden, wenn andere Behandlungen versagt haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

  • Arrhythmien atrialen Ursprungs: Vorhofflattern oder -flimmern;
  • Schwer symptomatische, invalidisierende ventrikuläre Arrhythmien;
  • Arrhythmien atrioventrikulären Ursprungs: AV-junktionale Tachykardie durch reziproken Rhythmus.

Amiodaron Injektionslösung darf nur im Krankenhaus und unter ständiger Aufsicht verwendet werden (EKG, Blutdruck).

Intravenöse Dauerinfusion

Stossbehandlung: Im Durchschnitt 5 mg/kg in ausschliesslich 250 ml 5%-iger Glukoselösung innerhalb 20 Minuten bis zu 2 Stunden verabreichen; diese Dosis kann in 24 Stunden 2 bis 3mal wiederholt werden, wobei die Tropfgeschwindigkeit dem Resultat anzupassen ist.

Die Wirkung manifestiert sich innerhalb der ersten Minuten und klingt allmählich ab. Eine Dauerinfusion muss eingesetzt werden.

Erhaltungsbehandlung: 10 bis 20 mg/kg/24 Std. (durchschnittlich 600 bis 800 mg/24 Stunden, bis zu 1'200 mg/24 Stunden) in 250 ml 5%-iger Glukoselösung während einiger Tage. Mit der oralen Behandlung muss ab dem 1. Tag der Dauerinfusion begonnen werden.

Direkte intravenöse Injektion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»)

5 mg/kg. Die Injektionsdauer darf keinesfalls unter 3 Minuten liegen. Kein anderes Produkt in die Spritze zufügen.

(Informationen über Polysorbat und spezielle Dosierungsanweisungen siehe «Hinweise für die Handhabung».)

Kardiopulmonale Reanimation bei Kammerflimmern, das auf Elektrokonversion nicht anspricht: die intravenöse Initialdosis beträgt 300 mg (oder 5 mg/kg Körpergewicht) verdünnt in 20 ml 5%-iger Glucose Lösung, schnell injiziert. Eine zusätzliche Dosis von 150 mg (oder 2,5 mg/kg Körpergewicht) kann bei anhaltendem Kammerflimmern in Erwägung gezogen werden.

Bis heute wurde weder die Gabe noch die Sicherheit der Anwendung von Cordarone Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

  • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Amiodaron oder Jod oder gegenüber einem der Hilfsstoffe.
  • Sinusbradykardie, sino-atrialer Block.
  • Atrioventrikulärer Block, Störungen der bi- oder trifaszikulären Reizleitung ohne Schrittmacher. In diesem Fall kann Amiodaron Injektionslösung unter spezialisierter Aufsicht und unter elektrosystolischer Behandlungsmöglichkeit verabreicht werden.
  • Sinusknoten-Defekt ohne Schrittmacher (Risiko eines Sinusarrests).
  • Kreislaufkollaps, schwere arterielle Hypotonie.
  • Schilddrüsenerkrankungen (Hypo- oder Hyperthyreose).
  • Kombinationstherapie mit Präparaten, die «Torsades de pointes» verursachen können (siehe «Interaktionen»).
  • Vorbestehende QT-Verlängerung.
  • Schwangerschaft, ausser bei vitaler Indikation, aufgrund des Risikos einer Hypo- oder Hyperthyreose, eines Kropfs sowie einer kardiodepressiven Wirkung beim Neugeborenen (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
  • Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
  • Hypokaliämie.
  • Gleichzeitige Behandlung mit MAO-Hemmern.

Diese Kontraindikationen gelten nicht bei der Verabreichung von Amiodaron im Rahmen einer kardiopulmonalen Reanimation bei Kammerflimmern, das auf Elektrokonversion nicht anspricht.

Spezifische Kontraindikationen der direkten intravenösen Anwendung:

Die direkte intravenöse Anwendung ist kontraindiziert bei Hypotonie, schwerer respiratorischer Insuffizienz, Kardiomyopathien oder Herzinsuffizienz (Gefahr der Verschlechterung).

Amiodaron Injektionslösung soll nur im Krankenhaus und unter ständiger Aufsicht (EKG, BD) verwendet werden.

Um Reaktionen an der Applikationsstelle zu vermeiden, sollte Amiodaron i.v. wenn möglich zentralvenös verabreicht werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Vorsicht ist geboten bei Hypotonie, bei schwerer respiratorischer Insuffizienz, bei dekompensierter Kardiomyopathie oder bei schwerer Herzinsuffizienz.

Eine Hypokaliämie, eine Azidose oder eine Hypoxie sind vor der Einleitung einer Amiodaronbehandlung unbedingt zu korrigieren. Bevor die beste Behandlung für den Patienten gewählt wird, sollte eine vorbestehende Verlängerung des QT-Intervalls (erworben oder kongenital) erkannt werden.

Aufgrund seines Nebenwirkungspotentials sollte Cordarone nur dann eingesetzt werden, wenn andere Behandlungen versagt haben.

Herzfunktionsstörungen

Cordarone verändert das EKG. Diese «cordaroneinduzierte» Veränderung besteht in einer Verlängerung des QT-Intervalls (welche eine Verlängerung der Repolarisierung darstellt) und eventuell im Auftreten einer U-Welle sowie einer Verlängerung oder Veränderung der T-Welle. Eine übermässige QT-Verlängerung erhöht das Risiko des Auftretens von «Torsades de pointes».

Die Verlangsamung der Herzfrequenz kann bei älteren Patienten ausgeprägter sein.

Die Behandlung sollte beim Auftreten von AV-Block zweiten oder dritten Grades, sino-atrialer oder bifaszikulären Block, bei Patienten ohne Herzschrittmacher, abgebrochen werden.

Wie alle Antiarrhythmika kann Amiodaron eine bestehende Arrhythmie verstärken oder neue Arrhythmien verursachen (proarrhythmogene Wirkung), manchmal mit tödlichem Ausgang. Es ist wichtig, aber auch schwierig, zu bestimmen, ob die proarrhythmogene Wirkung auf die fehlende Wirksamkeit von Amiodaron zurückzuführen ist oder ob es sich um eine Verschlechterung der kardialen Bedingungen handelt.

Die proarrhythmogene Wirkung von Amiodaron weist eine Inzidenz von etwa 3-5% auf und tritt besonders unter QT-verlängernden Faktoren wie bei bestimmten medikamentösen Kombinationen oder Elektrolytstörungen auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Interaktionen»). Die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron und Medikamenten mit bekannter QT-Intervall-verlängernder oder CYP3A4-hemmender Wirkung darf nur unter sorgfältiger Prüfung der potenziellen Risiken und des Nutzens für den einzelnen Patienten erfolgen. Dabei ist zu beachten, dass das Risiko für Torsades de pointes steigen kann. Die Patienten müssen auf eine QT-Verlängerung hin überwacht werden. Trotz einer Verlängerung des QT-Intervalls weist Amiodaron nur eine schwache torsadogene Wirkung auf.

Ein Ungleichgewicht des Elektrolyten-Haushaltes (insbesondere Kalium und Magnesium) ist zu korrigieren (erhöhtes Risiko einer arrhythmogenen Wirkung) (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Schwere Bradykardie und Überleitungsstörungen

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron und Sofosbuvir zusammen mit direkt wirkenden antiviralen Medikamenten (DAA) wie Daclatasvir, Simeprevir oder Ledipasvir zur Behandlung des Hepatitis-C-Virus (HCV) wurden Fälle schwerer Bradykardien und Überleitungsstörungen beobachtet, die lebensbedrohlich waren.

Daher wird eine gleichzeitige Verabreichung dieser Medikamente gegen Hepatitis C und Amiodaron nicht empfohlen und ist, soweit möglich, zu vermeiden (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wird eine gleichzeitige Verwendung von Amiodaron als unbedingt notwendig erachtet, wird empfohlen, die Patienten bei der Einleitung der Behandlung mit Sofosbuvir zusammen mit DAA engmaschig zu überwachen. Patienten mit einem hohen Risiko für Bradyarrythmien müssen nach Einleitung der gleichzeitigen Behandlung mit Sofosbuvir mindestens 48 Stunden kontinuierlich in einem geeigneten klinischen Umfeld überwacht werden. Über die weitere Überwachung ist individuell in Abstimmung mit dem Kardiologen zu entscheiden.

Angesichts der langen Halbwertzeit von Amiodaron muss auch bei Patienten, die in den letzten Monaten eine Behandlung mit Amiodaron beendet haben und eine Therapie mit Sofosbuvir und DAA beginnen müssen, eine angemessene Überwachung erfolgen.

Alle mit diesen Medikamenten gegen Hepatitis C behandelten Patienten, die Amiodaron mit oder ohne andere bradykardisierende Arzneimittel erhalten, müssen ebenfalls über Symptome der Bradykardie und von Überleitungsstörungen in Kenntnis gesetzt und darüber informiert werden, dass bei Auftreten derartiger Symptome sofortige medizinische Behandlung erforderlich ist.

Hyperthyreose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Während der Therapie und bis einige Monate nach Absetzen der Amiodaron-Therapie kann eine Hyperthyreose auftreten. Die folgenden, normalerweise leichten Symptome sollten durch den Arzt systematisch beachtet werden: Gewichtsverlust, Entwicklung von Arrhythmien, Angina pectoris, Herzinsuffizienz.

Ein Abfall des TSHu bestätigt die Diagnose. Der Behandlungsabbruch ist dann zwingend. Gewöhnlich führt er innerhalb einiger Monate zur klinischen Gesundung. Bei schweren Verlaufsformen mit gelegentlich tödlicher Entwicklung besteht ein therapeutischer Notfall; die Behandlung muss auf jeden Einzelfall angepasst werden: synthetische Thyreostatika, deren Wirkung unbeständig sein kann, Kortikosteroide, Betablocker usw.

Primäre Funktionsstörung des Transplantats nach Herztransplantation

Retrospektive Studien haben gezeigt, dass die Anwendung von Amiodaron vor einer Herztransplantation das Risiko einer primären Funktionsstörung des Transplantats beim transplantierten Patienten erhöht. Eine primäre Funktionsstörung des Herztransplantats (Herzversagen links, rechts oder biventrikulär) ist eine potenziell lebensbedrohliche Komplikation, die innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Herztransplantation auftritt und für die es keine erkennbare sekundäre Ursache gibt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine schwere primäre Funktionsstörung des Herztransplantats kann irreversibel sein.

Bei Patienten, die auf einer Warteliste für eine Herztransplantation stehen, ist möglichst frühzeitig vor der Herztransplantation eine alternative Antiarrhythmika-Therapie in Betracht zu ziehen.

Respirationstrakt (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen): (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)

Das Auftreten einer Belastungsdyspnoe oder von unproduktivem Husten kann mit einer Lungentoxizität in Zusammenhang stehen, wie eine interstitielle Pneumonie.

Sehr seltene Fälle von interstitieller Pneumonie wurden unter Amiodaron i.v. berichtet.

Beim Auftreten einer Belastungsdyspnoe, isoliert oder in Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung des Allgemeinzustandes (Müdigkeit, Gewichtsverlust, Fieber usw.), sind eine radiologische Kontrolle sowie ein Test der Lungenfunktionen erforderlich.

Die Behandlung mit Amiodaron ist zu überdenken, da eine interstitielle Pneumonie beim raschen Abbruch der Amiodaronbehandlung im Allgemeinen reversibel ist.

Eine zusätzliche Kortikosteroidbehandlung kann in Betracht gezogen werden. Die klinischen Symptome verschwinden gewöhnlich innerhalb von 3 bis 4 Wochen, die radiologische und funktionelle Besserung erfolgt langsamer (nach mehreren Monaten).

Bei Verdacht auf eine amiodaronbedingte Induktion der Pneumopathie aufgrund einer Überempfindlichkeit ist die Behandlung mit Cordarone zu unterbrechen und die Möglichkeit einer Kortikosteroidbehandlung muss in Erwägung gezogen werden.

Ebenfalls wurden einige Fälle von akutem Atemnotsyndrom (ARDS) nach chirurgischen Eingriffen gemeldet, gelegentlich mit tödlichem Ausgang. Dabei wurde eine mögliche Wechselwirkung mit einer erhöhten Sauerstoffkonzentration erwähnt (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Anästhesie: Vor chirurgischen Angriffen sollte der Anästhesist darüber informiert werden, dass der Patient mit Amiodaron behandelt wird (siehe «Interaktionen»).

Bei Langzeitanwendung oder bei geplanter Umstellung auf eine orale Gabe, wird vor Beginn der Behandlung die Durchführung eines Tests des ultrasensiblen TSH empfohlen.

Ältere Patienten: Auf Grund limitierter klinischer Erfahrung bei älteren Patienten (>65 Jahre), sollte die Dosierung bei diesen Patienten mit Vorsicht erfolgen. In der Regel sollte die Dosierung im unteren Dosisbereich begonnen werden unter Berücksichtigung, dass bei älteren Patienten die Leber-, Nieren- oder Herzfunktionen häufig vermindert sind sowie Begleiterkrankungen und andere Medikationen existieren können.

Pädiatrie: Bis heute wurde weder die Gabe noch die Sicherheit der Anwendung von Cordarone Injektionslösung bei Kindern und Jugendlichen untersucht. Die intravenöse Gabe von Amiodaron wird bei Kindern und Jugendlichen nicht empfohlen. Cordarone Ampullen enthalten Benzylalkohol (siehe «Zusammensetzung»). Es wurde über tödliche Fälle von Toxizität bei Neugeborenen nach Verabreichungen von intravenösen Lösungen mit Benzylalkohol berichtet. Die Anzeichen einer Toxizität bei Neugeborenen äussern sich durch eine metabolische Azidose bis hin zu einer Atemdepression, manchmal begleitet von Hypotonie und Kreislaufkollaps («Gasping Syndrom»).

Zudem kann Amiodaron i.v. zu einer Auswaschung von Weichmachern wie DEHP bei Kontakt mit den Infusionsschläuchen führen (siehe «Physikalisch-chemische Inkompatibilitäten»). Auf Grund tierexperimenteller Studien könnte für DEHP ein Risiko negativer Auswirkungen auf die Entwicklung des Genitaltrakts beim männlichen Fötus, Neugeborenen oder Kleinkind bestehen (siehe «Kontraindikationen»).

Spezielle Vorsichtsmassnahmen bei direkter intravenöser Verabreichung

Im Allgemeinen wird auf Grund hämodynamischer Risiken (schwere Hypotonie, Kreislaufkollaps) diese Verabreichungsart nicht empfohlen; die venöse Verabreichung mittels einer Infusion sollte wenn immer möglich bevorzugt werden.

Die direkte intravenöse Verabreichung sollte für Notfallsituationen nach Versagen der anderen Therapiealternativen vorbehalten sein und sollte nur in der Abteilung kardiologischer Reanimation und unter einer elektronischen Überwachung verwendet werden.

Die Dosierung beträgt im Durchschnitt 5 mg/kg.

Die Injektionszeit darf auf keinen Fall kürzer sein als 3 Minuten mit Ausnahme der kardiopulmonalen Reanimation bei Kammerflimmern, das auf Elektrokonversion nicht anspricht.

Keine zweite direkte intravenöse Injektion früher als 15 Minuten nach der ersten Injektion geben, auch wenn vorher nur eine Ampulle gespritzt wurde (Risiko eines irreversiblen Kreislaufkollapses).

Es darf kein anderes Produkt in die Spritze hinzugefügt werden. Falls die Behandlung fortgeführt werden muss, sollte auf eine Infusion gewechselt werden. Siehe auch «Dosierung/Anwendung».

Funktionsstörungen der Leber und der Galle (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)

Hepatische Nebenwirkungen sind häufig. Eine engmaschige Überwachung der Leberfunktion (Transaminasen) wird ab Behandlungsbeginn mit Amiodaron und regelmässig während der Behandlung empfohlen.

Im Falle eines cholestatischen Ikterus oder einer Hepatomegalie kann es in den ersten 24 Stunden nach intravenöser Verabreichung von Amiodaron zu schweren akuten Leberfunktionsstörungen (einschliesslich Leberzellinsuffizienz oder Leberversagen, manchmal mit fataler Entwicklung) und chronischen Hepatopathien kommen. Folglich muss die Dosierung von Amiodaron gesenkt oder die Behandlung abgebrochen werden, wenn die Transaminasen um das 3fache über dem Normalwert liegen.

Das klinische und biologische Bild einer chronischen Hepatopathie kann leicht sein (inkonstante Hepatomegalie, 1,5- bis 5-fache Transaminase-Erhöhungen über dem Normalwert); in diesen Fällen wird empfohlen, die Leberfunktion während der Behandlung regelmässig zu kontrollieren. Ein auch nur mässig erhöhter Transaminasespiegel nach einer länger als 6 Monate dauernden Behandlung muss an diese Diagnose denken lassen. Die klinischen und biologischen Störungen sind nach Behandlungsabbruch reversibel; allerdings wurde auch über Fälle mit fataler Entwicklung berichtet.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)

Durch Amiodaron können ernste und potenziell tödliche Hautreaktionen hervorgerufen werden wie Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN/Lyell-Syndrom). Falls Anzeichen oder Symptome von SJS oder TEN (z.B. progressiver Hautausschlag mit Bläschenbildung oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Behandlung mit Cordarone sofort abgebrochen werden.

Neuromuskuläre Erkrankungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)

Amiodaron kann periphere sensomotorische Neuropathien und/oder Myopathien hervorrufen. Diese verschwinden gewöhnlich einige Monate nach Absetzen der Behandlung, können in Einzelfällen aber auch nicht vollständig reversibel sein.

Augenleiden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»)

Während der Behandlung mit Cordarone sind regelmässige augenärztliche Untersuchungen, einschliesslich Funduskopie und Untersuchungen mittels Spaltlampe, angezeigt.

Beim Auftreten einer Optikusneuropathie und/oder einer Optikusneuritis ist das Absetzen von Amiodaron erforderlich, da die Gefahr einer Entwicklung, möglicherweise fortschreitend bis zur bilateralen Erblindung, besteht.

Vorsichtsmassnahmen

Es wird empfohlen, während der Behandlung UV-Strahlung (Sonne, Solarium) zu meiden oder sich entsprechend zu schützen.

Bemerkungen: Nach Erreichen des wirksamen Gewebespiegels und des angestrebten Therapieerfolges wird empfohlen, die Erhaltungsbehandlung mit der niedrigsten wirksamen Dosis fortzusetzen. Die Erfahrung hat gezeigt, dass höhere Erhaltungsdosen von einer erhöhten Häufigkeit schwerwiegender Nebenwirkungen begleitet werden können.

Monitoring (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Es wird empfohlen, vor dem Beginn der Therapie ein EKG vorzunehmen, das Serumkalium, die Leber-Galle-Werte, die Schilddrüsenwerte und die Lungenfunktion zu bestimmen sowie ein Thorax Röntgenbild zu machen.

Während der Behandlung wird in regelmässigen Abständen eine systematische Überwachung des Transaminasespiegels (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») empfohlen.

Während der Behandlung müssen in regelmässigen Abständen kardiologische Kontrolluntersuchungen vorgenommen werden. Eine Verlängerung des QT-Intervalls wird bei praktisch allen Patienten beobachtet. Dies ist auf die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels zurückzuführen.

Bei einer Verschlechterung bestimmter elektrokardiographischer Parameter, wie eine anormale Erhöhung der PR- oder PQ- und QRS-Intervalle oder eine Intensivierung der Herzrhythmusstörungen, empfiehlt es sich, die Behandlung zu überdenken. Es können Anpassungen erforderlich sein.

Schilddrüsenerkrankungen

Da Amiodaron eine Hypothyreose oder eine Hyperthyreose hervorrufen kann, empfiehlt es sich, vor dem Beginn einer Amiodaronbehandlung insbesondere bei Patienten mit Schilddrüsenrisiko (ungewisse persönliche Anamnese) die Schilddrüsenfunktion (TSHu) regelmässig zu kontrollieren. Diese Überwachung muss während der Behandlung und nach Behandlungsabbruch noch mehrere Monate fortgesetzt werden.

Bei jedem Verdacht auf eine Schilddrüsenerkrankung muss das TSHu bestimmt werden.

Die Anwesenheit von Jod im Molekül verfälscht gewisse Schilddrüsenfunktionstests (Fixierung von radioaktivem Jod, PBI); dennoch bleibt eine Schilddrüsenfunktionsbilanz möglich (T3, T4, TSHu).

Amiodaron hemmt die periphere Konversion von Thyroxin (T4) zu Triiodthyronin (T3) und kann, ohne klinische Symptome einer Dysthyroidie, einen «dissoziierten Schilddrüsen­hormon­spiegel» (Erhöhung des freien T4, freies T3 normal oder leicht verringert) hervorrufen.

Die Diagnose einer Hypothyreose muss bei folgenden, häufig leichten Symptomen systematisch untersucht werden: Gewichtszunahme, Kälteintoleranz, Apathie, übermässige Bradykardie im Vergleich zu der erwarteten Wirkung von Amiodaron.

Hypothyreosen: Eine deutliche Erhöhung des ultrasensiblen TSH (TSHu) sowie ein Abfall von T4 bestätigen die Diagnose. Nach dem Behandlungsabbruch kommt es innerhalb von 1 bis 3 Monaten wieder zu einer normalen Schilddrüsenfunktion. Bei vitaler Indikation kann Amiodaron weiter verabreicht werden, kombiniert mit einer Substitutionstherapie mit L-Thyroxin, wobei sich die Dosierung nach dem TSHu richten soll (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Anästhesie (siehe «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Vor chirurgischen Eingriffen sollte der Anästhesist darüber informiert werden, dass der Patient mit Amiodaron behandelt wird.

Amiodaron wird hauptsächlich über das Zytochrom P450 und insbesondere das CYP3A4 metabolisiert. Folglich können Medikamente, die durch das gleiche Enzym metabolisiert werden, oder Medikamente, die dessen Aktivität verändern, die Pharmakokinetik von Amiodaron beeinflussen. Aufgrund seiner hemmenden Wirkung auf das CYP3A4 kann Amiodaron umgekehrt die Pharmakokinetik anderer Medikamente beeinflussen, die über das CYP3A4 metabolisiert werden. Aus diesem Grund empfiehlt es sich, bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron und einem über das CYP3A4 metabolisiert Medikament auf die potentielle Entwicklung toxischer Arzneimittelwirkungen zu achten.

Pharmakodynamische Interaktionen

Medikamente, die zu Torsades de pointes führen oder das QT-Intervall verlängern

Medikamente, die zu Torsades de pointes führen

Kombinationen, welche kontraindiziert sind: Allgemein ist die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron mit einem der folgenden Arzneimittel nur in Abhängigkeit der Pharmakokinetik beider Medikamente sowie unter strikter Beachtung des Nutzen/Risiko-Verhältnisses der Kombination in Betracht zu ziehen.

Auf Grund des erhöhten Risikos des Auftretens von ventrikulären Rhythmusstörungen und insbesondere von Torsades de pointes:

  • Antiarrhythmischen Substanzen: Gruppe IA: Chinidin, Procainamid, Disopyramid; Gruppe IC: Flecainid; Gruppe III: Sotalol, Ibutilid.
  • Psychotrope Substanzen: Haloperidol, Thioridazin, Quetiapin, Risperidon, Sulpirid.
  • Antidepressiva: Chlorpromazin, Venlafaxin.
  • Antihistaminika: Cimetidin.
  • Antibiotika: Azithromycin, Clarithromycin, Erythromycin, Spiramycin, Pentamidin.
  • Antibiotika - Gyrasehemmer: Levofloxacin, Moxifloxacin.
  • Vasopressive Amine: Dobutamin, Epinephrin, Isoproterenol, Norepinephrin.
  • Antiemetika: Domperidon, Ondansetron.
  • Abschwellende Mittel: Ephedrin, Pseudoephedrin, Phenylephrin, Phenylpropanolamin.
  • Sympathikomimetika/Bronchodilatatoren: Salmeterol, Albuterol, Terbutalin.
  • Diverse: Amantadin, Chloralhydrat, Cisaprid, Felbamat, Foscarnet, Indapamid, Isradipin, Lithium, Methadon, Midodrin, Nicardipin, Octreotide, Pentamidin, Phentermin, Sibutramin, Tacrolimus, Tamoxifen, Tizanidin.

QT-verlängernde Medikamente

Die gleichzeitige Verabreichung von Amiodaron und Medikamenten mit bekannter QT-Intervall-verlängernder Wirkung darf nur unter sorgfältiger Prüfung der potenziellen Risiken und des Nutzens für den einzelnen Patienten erfolgen. Dabei ist zu beachten, dass das Risiko für Torsades de pointes steigen kann. Die Patienten müssen auf eine QT-Verlängerung hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Fluorochinolonen sind bei Patienten, die mit Amiodaron behandelt werden, zu vermeiden.

Medikamente, die die Herzfrequenz senken oder zu einer Störung des Automatismus oder der Reizleitung führen

Kombinationen, bei denen Vorsichtsmassnahmen erforderlich sind

  • HIV-1 Protease-Inhibitor wie zum Beispiel: Amprenavir, Indinavir, Ritonavir.
  • Halofantrin.
  • Rifampicin.
  • Bradykardisierend wirkende Arzneimittel: Betablocker, Diltiazem, Verapamil, Clonidin, Digitalis Glykosiden. Von der gleichzeitigen Verwendung von Amiodaron mit folgenden Substanzen ist abzuraten: Betablocker, Kalziumkanalblocker, die eine Senkung des Herzrhythmus erlauben (Verapamil, Diltiazem).

Arzneimittel, die eine Hypokaliämie verursachen können

Mit einer Hypokaliämie in Verbindung gebrachte Medikamente: Diuretika, Laxantien, Amphotericin B, Glukokortikoide, Tetracosactid. Einer Hypokaliämie muss vorgebeugt werden; falls nötig, muss sie korrigiert und die QT-Zeit überwacht werden.

Bei Torsades de pointes sollten keine Antiarrhythmika verabreicht werden (eine elektrosystolische Stimulation sollte initiiert werden, i.v. Magnesium kann eingesetzt werden).

Allgemeinanästhesie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Bei der Kombination mit Allgemeinanästhetika wurde über potenziell schwere Komplikationen berichtet: Atropin resistente Bradykardie, Hypotonie, Überleitungsstörungen, Abnahme des Herzminutenvolumens.

Einige Fälle schwerer respiratorischer Komplikationen mit gelegentlich letalem Ausgang wurden meistens unmittelbar nach chirurgischen Eingriffen beobachtet (akutes Atemnotsyndrom beim Erwachsenen); dabei wurde eine Wechselwirkung mit einer erhöhten Sauerstoffkonzentration erwähnt. Bei chirurgischen Eingriffen ist der Anästhesist zu informieren.

Wirkung von Amiodaron auf andere Medikamente

Amiodaron und/oder sein Metabolit, das Desethylamiodaron, hemmen das CYP1A1, CYP1A2, CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 und das P-Glykoprotein und können die Exposition gegenüber deren Substraten erhöhen.

Aufgrund der langen Halbwertzeit von Amiodaron können die Interaktionen noch mehrere Monate nach Absetzen von Amiodaron beobachtet werden.

PgP-Substrat

Amiodaron ist ein P-gp-Hemmer. Eine gleichzeitige Verabreichung mit P-gp-Substraten kann zu einer erhöhten Exposition führen.

Digitalis Glykoside: Möglicherweise Störungen des Automatismus (übermässige Bradykardie) und der atrioventrikulären Überleitung (Wirkungssynergie) sowie bei Gebrauch von Digoxin eine Erhöhung der Digoxin-Plasmaspiegel durch Abnahme der Digoxin-Clearance.

Eine klinische, elektrokardiographische und biologische (eventuell Digoxin-Plasmaspiegel) Überwachung mit einer eventuellen Dosisanpassung der Digitalis Präparate ist erforderlich.

Dabigatran: Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Amiodaron und Dabigatran sind aufgrund des Blutungsrisikos Vorsichtsmassnahmen zu ergreifen. Eine Dosisanpassung von Dabigatran entsprechend dem Label kann erforderlich werden.

Eine Interaktion zwischen Amiodaron und anderen P-gp-Substraten ist ebenfalls in Betracht zu ziehen (z.B.: Talindolol, Doxorubicin, Fexofenadin.

CYP-2C9-Substrate

Amiodaron steigert den Plasmaspiegel von CYP-2C9-Substraten wie oralen Antikoagulanzien oder Phenytoin durch die Hemmung des Zytochroms P 450 2C9.

Orale Antikoagulanzien: Die Kombination von oralen Antikoagulanzien und Amiodaron kann die antikoagulierende Wirkung und somit das Blutungsrisiko erhöhen. Eine solche Kombination erfordert eine häufigere Kontrolle des Prothrombinspiegels sowie eine Dosisanpassung der oralen Antikoagulanzien während und nach der Behandlung mit Cordarone.

Phenytoin: Risiko einer Zunahme der Phenytoin-Plasmaspiegel durch Hemmung des Zytochroms P450 2C9 mit den Symptomen einer Überdosierung (insbesondere neurologisch).

Diese Kombination erfordert eine klinische Überwachung, eine Verringerung der Phenytoindosis sobald Überdosierungssymptome auftreten, sowie eine Kontrolle der Phenytoin-Plasmaspiegel.

CYP-2D6-Substrate

Flecainid: Der Flecainid-Plasmaspiegel kann durch Hemmung des Zytochroms 2D6 bis auf das Doppelte ansteigen. Es wird empfohlen, die Flecainid-Dosis anzupassen und der Patient muss wegen möglicher unerwünschter Wirkungen regelmässig und genau überwacht werden (Bestimmungen der Plasmaspiegel werden empfohlen).

Substrat von CYP P450 3A4

Substanzen die durch das Zytochrom P450 3A4 metabolisiert werden:

Bei der Kombination dieser Substanzen mit Amiodaron, das ein Inhibitor des CYP3A4 ist, kann es zu einem Anstieg des Plasmaspiegels mit einer möglichen Erhöhung der Toxizität kommen:

  • Ciclosporin: Risiko einer Erhöhung der Ciclosporin-Plasmaspiegel in Zusammenhang mit einer Verminderung der Ciclosporin-Clearance: Eine Dosisanpassung ist erforderlich.
  • Fentanyl: Eine Kombination mit Amiodaron kann sowohl die pharmakologische Wirkung als auch das Toxizitätsrisiko von Fentanyl steigern.
  • Statin: Das Risiko einer Muskeltoxizität (z.B. Rhabdomyolyse) ist bei gleichzeitiger Verabreichung von Amiodaron und Statinen wie Simvastatin, Atorvastatin und Lovastatin, die durch das CYP 3A4 metabolisiert werden, erhöht.

Es wird empfohlen, bei einer Behandlung mit Amiodaron ein Statin anzuwenden, das nicht durch das CYP 3A4 metabolisiert wird.

Andere über das Zytochrom P450 3A4 metabolisiert Substanzen: Lidocain, Tacrolimus, Sildenafil, Midazolam, Triazolam, Dihydroergotamin, Ergotamin (erhöhtes Risiko einer Muskeltoxizität), Colchicin.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Amiodaron

CYP-3A4- und CYP-2C9-Hemmer können ein Potenzial zur Hemmung des Metabolismus von Amiodaron zeigen und dadurch dessen Exposition erhöhen, was mit einem erhöhten Risiko für eine QT-Verlängerung und das Auftreten von Torsades de pointes verbunden ist.

Es wird empfohlen, CYP-3A4-Hemmer (z.B. Grapefruitsaft und bestimmte Arzneimittel wie insbesondere Clarithromycin) während der Behandlung mit Amiodaron zu meiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Interaktionen anderer Medikamente mit Amiodaron

Die gleichzeitige Verwendung von Amiodaron und Sofosbuvir mit direkt wirkenden antiviralen Substanzen (wie Daclatasvir, Simeprevir oder Ledipasvir) wird nicht empfohlen und ist, soweit möglich, zu vermeiden, da diese Kombination zu einer schweren symptomatischen Bradykardie führen kann. Der Mechanismus ist nicht bekannt.

Wird eine solche gemeinsame Verabreichung als notwendig erachtet, wird empfohlen, die Herzfunktion des Patienten engmaschig zu überwachen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Cordarone sollte während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden, es sei denn dies ist eindeutig erforderlich.

Tierstudien haben unerwünschte Effekte auf den Föten gezeigt (Embryotoxizität), und es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Die Daten sind ungenügend, um das Risiko von kongenitalen Missbildungen des menschlichen Fötus auszuschliessen.

In Anbetracht des transplazentären Übergangs von Amiodaron und seines Hauptmetaboliten in signifikanter Menge sowie des Risikos der pharmakologischen Produkteeigenschaften (unter anderem Hypo- und Hyperthyreose: Kropf, kardiodepressive Wirkung) für das Neugeborene, soll die Anwendung in der Schwangerschaft generell vermieden werden, ausser bei vitaler Indikation.

Wegen der langen Halbwertszeit von Amiodaronhydrochlorid sollten Frauen, die eine Schwangerschaft wünschen, den Anfang der Schwangerschaft frühestens 6 Monate nach Therapieende planen, damit das Kind am Anfang der Schwangerschaft dem Amiodaron nicht exponiert wird.

Das Stillen ist aufgrund des Übergangs von Amiodaron in signifikanter Menge in die Milch kontraindiziert. Falls die Behandlung absolut notwendig ist, muss abgestillt werden.

Das Arzneimittel kann die Reaktionsbereitschaft, die Fahrtüchtigkeit und die Bedienung von Maschinen beeinträchtigen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Diese werden nach Organ und Häufigkeitskategorie gemäss folgender Konvention eingeteilt: sehr häufig: (>10%); häufig (>1/100, <1/10); gelegentlich (>1/1'000, <1/100): selten (>1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); unbekannte Häufigkeit (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes- und des Lymphsystems

Sehr selten: Hämolytische Anämie, Knochenmarksdepression, Thrombopenie, Neutropenie und Panzytopenie.

Unbekannte Häufigkeit: Neutropenie, Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Angiödem, anaphylaktischer Schock, Nierenschädigung mit mässig erhöhten Kreatininwerten.

Endokrine Erkrankungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Häufig: Hypothyreose, Hyperthyreose manchmal mit tödlichem Verlauf.

Sehr selten: Syndrom der inadäquaten ADH-Sekretion (SIADH) mit Hyponatriämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Unbekannte Häufigkeit: Verwirrtheit, Delirium, Halluzinationen.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: extrapyramidaler Tremor, Albträume, Schlafstörungen.

Gelegentlich: periphere Neuropathien und/oder Myopathien, in den meisten Fällen mit reversiblem Verlauf nach Abbruch der Behandlung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: zerebelläre Ataxie, benigner intrakranieller Druckanstieg (Pseudotumor cerebri), Kopfschmerzen.

Augenerkrankungen

Die bei einer oralen Amiodaronbehandlung beschriebenen unerwünschten Wirkungen umfassen: Mikro-Ablagerungen auf der Cornea, okulare Veränderungen im Rahmen einer Dysthyroidie, Optikusneuritis/Optikusneuropathie, Skotome, Makuladegeneration, Photosensibilität, Cornea Degeneration.

Ein schleichendes Nachlassen der Sehschärfe und Beeinträchtigungen des Gesichtsfelds. Eine rasche augenärztliche Untersuchung einschliesslich Funduskopie ist angezeigt.

Das Auftreten einer Optikusneuritis/Optikusneuropathie erfordert das Absetzen der Amiodaronbehandlung aufgrund einer möglichen Entwicklung bis zur bilateralen Erblindung.

Sehr häufig: Mikro-Ablagerungen auf der Cornea bilden sich fast ausnahmslos, wenn eine ausreichende Gewebekonzentration des Arzneimittels erreicht ist. Sie sind gewöhnlich unter der Pupille lokalisiert und asymptomatisch, und stellen keinerlei Kontraindikation für eine Fortsetzung der Behandlung dar. Sie können von der Wahrnehmung farbiger Ränder eines blendenden Lichtes oder von Nebelsehen begleitet sein. Diese Mikro-Ablagerungen der Cornea bestehen aus komplexen Lipidstrukturen und sind bei Behandlungsabbruch reversibel.

Unbekannte Häufigkeit: Optikusneuritis/Optikusneuropathie mit möglicher Entwicklung bis zur bilateralen Erblindung nach intravenöser Gabe und selten nach oraler Verabreichung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wurde einige Fälle einer retrobulbären Neuritis beschrieben. Ein Zusammenhang mit Amiodaron ist gegenwärtig nicht erwiesen.

Herzerkrankungen

Häufig: Im Allgemeinen mässige, dosisabhängige Bradykardie.

Wie alle Antiarrhythmika kann Amiodaron eine bestehende Arrhythmie verstärken oder neue Arrhythmien verursachen (proarrhythmogene Wirkung) zum Teil mit tödlichem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Der proarrhythmogene Effekt von Amiodaron weist eine Inzidenz von etwa 3-5% auf und tritt besonders bei bestimmten medikamentösen Kombinationen oder Elektrolytstörungen auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Überleitungsstörungen (sinuatrialer Block, atrio-ventrikulärer Block verschiedener Schweregrade), Bradykardie, meistens mässig.

Sehr selten: In bestimmten Fällen, insbesondere bei älteren Patienten und Patienten mit einer Sinus-Knoten-Dysfunktion, eine ausgeprägte Bradykardie, seltener ein Sinusstillstand.

Es sind isolierte Fälle von «Torsades de pointes» und Kammerflimmern beschrieben worden.

Gefässerkrankungen

Häufig: Blutdruckabfall, gewöhnlich mässig und vorübergehend. Fälle von schwerer Hypotonie oder Kollaps, infolge von Überdosierung oder zu schneller Injektion (vor allem bei direkter i.v.-Applikation) wurden berichtet.

Selten: Vaskulitis.

Sehr selten: Hitzewallungen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Bei der oralen Verabreichung von Amiodaron beträgt die Inzidenz der Lungentoxizität in den meisten gemeldeten Serien zwischen 2% und 7% und kann in rund 10% der Fälle tödlich verlaufen. Das Risiko einer Lungentoxizität von Amiodaron scheint mit der erhaltenen kumulativen Dosis und nicht mit der Höchstkonzentration oder der Tagesdosis in Zusammenhang zu stehen. Es ist aber auch über Fälle von akuter Lungentoxizität, in bestimmten Fällen mit tödlichem Ausgang, nach nur 8 bis 14 Behandlungstagen berichtet worden.

Pulmonale Nebenwirkungen können akut zu Beginn der Behandlung oder in einer subakut/chronischen Verlaufsform nach längerer Behandlung auftreten. Symptome sind Fieber, Pleuraschmerz, Husten sowie Dyspnoe.

Beim Auftreten einer Belastungsdyspnoe, isoliert oder in Zusammenhang mit einer Beeinträchtigung des Allgemeinzustands (Müdigkeit, Abmagerung, Fieber usw.) sind eine radiologische Kontrolle und ein Lungenfunktionstest erforderlich.

Die Behandlung mit Amiodaron ist zu überdenken, da eine interstitielle Pneumonie beim raschen Abbruch der Amiodaronbehandlung im Allgemeinen reversibel ist.

Eine zusätzliche Kortikosteroidbehandlung kann in Betracht gezogen werden. Die klinischen Symptome verschwinden gewöhnlich innerhalb von 3 bis 4 Wochen, die radiologische und funktionelle Besserung erfolgt langsamer (nach mehreren Monaten). Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Häufig: Bei der oralen Verabreichung von Amiodaron wurde über Fälle von Lungentoxizität mit gelegentlich letalem Ausgang berichtet, wie Pneumonie durch Hypersensibilität/allergische alveoläre Pneumonie, alveoläre/interstitielle Pneumonie oder Lungenfibrose.

Bei intravenöser Verabreichung kann die Häufigkeit von gelegentlich letal verlaufenden Lungenfibrosen nicht bestimmt werden. Über seltene Fälle von organisierten Pneumonien mit Bronchitis obliterans («BOOP») wird zurzeit berichtet, hauptsächlich nach oraler Verabreichung von Amiodaron.

Selten: Bei Patienten mit oder ohne Prädisposition kann unter Amiodaron Bronchialasthma auftreten. Bei Patienten mit respiratorischer Insuffizienz, insbesondere Asthma, sind Fälle von Bronchospasmus und/oder Apnoe aufgetreten.

Im Laufe der klinischen Studien wurde bei 2% der Patienten ein akutes Atemnotsyndrom (ARDS) beobachtet, das in seltenen Fällen tödlich verlief. Bei Patienten, die orales Amiodaron erhalten, wurden auch einige postoperative ARDS-Fälle gemeldet, gelegentlich mit tödlichem Ausgang. Es wurde eine mögliche Wechselwirkung mit einer erhöhten Sauerstoffkonzentration erwähnt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: gastrointestinale Störungen (Erbrechen) sowie Geschmacksstörungen (Metallgeschmack), gewöhnlich während der initialen Stossbehandlung und welche nach einer Dosisreduzierung abklingen.

Sehr selten: Übelkeit.

Unbekannte Häufigkeit: Pankreatitis, akute Pankreatitis.

Leber– und Gallenerkrankungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Sehr häufig: Isolierte und im allgemeinen mässige Transaminase-Erhöhungen (das 1,5- bis 3-fache über dem Normalwert) wurden in 4 bis 9% der Fälle bei niedriger und in 10 bis 20% der Fälle bei höherer Dosierung bei Behandlungsbeginn beobachtet; sie können nach einer Dosisreduzierung oder spontan zurückgehen.

Häufig: Einige Fälle akuter Hepatopathien, manchmal mit letalem Verlauf, die sich durch eine Erhöhung der Transaminasen und/oder Ikterus äusserten, wurden ebenfalls beobachtet; in diesem Fall muss die Behandlung abgebrochen werden.

Sehr selten: Ebenfalls wurde über das Auftreten chronischer Hepatopathien (histologisches Bild einer Pseudoalkohol-Hepatitis, Zirrhose) berichtet. Ein auch nur mässig erhöhter Transaminasespiegel nach einer länger als 6 Monate dauernden Behandlung muss an diese Diagnose denken lassen. Es wurde über Fälle mit letalem Verlauf berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Photosensibilisierung (10%), die im Allgemeinen harmlos ist und sich als Sonnenbrand äussert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Häufig: Schieferblaue Pigmentation der unbedeckten Hautpartien mit langsamer Regression nach Behandlungsabbruch.

Selten: Alopezie.

Sehr selten: Beobachtet wurden: Fälle von Hautrötungen bei einer Radiotherapie, Rash, im Allgemeinen wenig spezifisch, Urtikaria und Schwitzen. Es liegen Berichte über isolierte Fälle von Dermatitis exfoliativa und Erythema multiforme vor.

Unbekannte Häufigkeit: Ekzem, ernste und potenziell tödliche Hautreaktionen einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) und toxische epidermale Nekrolyse (TEN), bullöse Dermatose, Arzneimittelüberempfindlichkeitssyndrom (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: DRESS).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr selten: Myopathie bei oraler Verabreichung.

Unbekannte Häufigkeit: Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Sehr selten: Epididymitis, Impotenz.

Häufigkeit unbekannt: Libidoverlust.

Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Reaktionen an der Einstichstelle, wie Schmerzen, Erythem, Ödem, Nekrose, Extravasation, Infiltration, Entzündung, Verhärtung, Thrombophlebitis, Phlebitis, Cellulitis, Infektion, Änderungen in der Pigmentierung.

Bei der Infusion besteht die Möglichkeit einer Phlebitis. Diese unerwünschte Wirkung kann durch einen Zentralvenenkatheter vermieden werden.

Untersuchungen

Sehr selten: Erhöhung des Serumkreatinins.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufigkeit unbekannt: Primäre Funktionsstörung des Implantats nach Herztransplantation, verbunden mit einem erheblichen perioperativen Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Über die Wirkungen einer akuten Überdosierung mit Cordarone ist zurzeit wenig bekannt.

Die Symptome beschränken sich in der Regel auf eine Sinusbradykardie, sinuatriale und nodale Überleitungsstörungen sowie spontan abklingende Tachykardien.

Fälle von «Torsades de pointes», gastrointestinalen Störungen und Störungen der Leberfunktion wurden gemeldet. Die durch Cordarone verursachte Bradykardie ist Atropin resistent. Der vorübergehende Einsatz eines Schrittmachers kann erforderlich sein.

Die Behandlung erfolgt symptomatisch. Wegen der grundlegenden Pharmakokinetik von Amiodaron sollte der Patient bei Verdacht auf eine Überdosierung ausreichend lange überwacht werden, insbesondere hinsichtlich der kardialen Lage.

Die Behandlung einer Überdosierung erfolgt symptomatisch.

Weder Amiodaron noch seine Metaboliten sind dialysierbar.

ATC-Code: C01BD01

Antiarrhythmische Eigenschaften

Beim Tier

  • Verlängerung des Aktionspotentials der Herzmuskelfaser ohne Beeinflussung der Steilheit und Amplitude der Depolarisation. Diese ausschliesslich auf die Phase 3 beschränkte Verlänge­rung des Aktionspotentials beruht auf einer Verlangsamung des Kaliumionen-Ausstroms, und auf einer Hemmung der Na- und Ca-Kanäle (Klasse III nach Vaughan Williams).
  • Bradykardie-auslösende Wirkung durch Verlangsamung der Sinusknoten-Automatie. Dieser Effekt wird durch Atropin nicht antagonisiert.
  • Nicht kompetitive alpha- und beta-antiadrenergische Effekte.
  • Verlangsamung der sinuatrialen und atrio-ventrikulären Überleitungszeiten, wobei die Wirkung umso ausgeprägter ist, je höher die Herzfrequenz liegt.
  • Verlängerung der Refraktär Phase und Erhöhung der Reizschwelle des Myokards der Vorhöfe, des Atrio-Ventrikular Knotens und des Ventrikel Myokards.
  • Bremsung der Überleitung und Verlängerung der Refraktär Phase in den akzessorischen atrioventrikulären Reizleitungsbahnen.

Experimentalstudien zeigen, dass Cordarone beim Tier gegen verschiedene atriale und ventrikuläre Arrhythmie Formen wirksam ist.

Beim Menschen

Cordarone hat sich als ein Antiarrhythmikum mit Wirksamkeit bei atrialen und ventrikulären Rhythmusstörungen ausgezeichnet. Die Studien untersuchten vor allem Rhythmusstörungen, die sich gegenüber anderen Antiarrhythmika refraktär zeigten.

Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Amiodaron Injektionslösung wurden in zwei klinischen, randomisierten Doppelblindstudien bei Defibrillation und Herzstillstand ausserhalb des Spitals als Folge eines epinephrin-resitenten Kammerflimmerns evaluiert.

In der ARREST-Studie wurde Amiodaron (Einzeldosis von 300 mg verdünnt in 20 ml 5%-iger Glucose Lösung, 246 Patienten) mit Placebo (258 Patienten) verglichen. Die Häufigkeiten des Überlebens bei der Aufnahme waren: Amiodaron 44% und Placebo 34% (p=0,03).

In der ALIVE-Studie, wurde Amiodaron (5 mg/kg verdünnt in 30 ml 5%-iger Glucose Lösung, 180 Patienten) mit Lidocain (1,5 mg/kg, 167 Patienten) verglichen. Die Häufigkeiten des Überlebens bei der Aufnahme waren: Amiodaron 22,8% und Lidocain 12% (p=0,009).

Antianginöse Eigenschaften

Beim Tier

  • Senkung des Sauerstoffverbrauches durch mässigen Abfall des peripheren Gefässwiderstandes und durch Herabsetzung der Herzfrequenz.
  • Nicht kompetitive alpha- und beta-antiadrenergische Eigenschaften.
  • Erhöhung des koronaren Durchflusses durch direkte Beeinflussung der glatten Muskulatur der Myokardarterien.
  • Zur Aufrechterhaltung des Herzminutenvolumens tragen die Abnahme des Aorten Drucks und der peripheren Widerstände bei.

Beim Menschen

Pharmakologische Studien haben gezeigt, dass die direkte intravenöse Injektion einer Dosis von 5 mg/kg Amiodaron von einer starken Gefässerweiterung begleitet ist (Herabsetzung der Nachlast). Diese Wirkung scheint grösstenteils dem Lösungsmittel (Polysorbatum 80) von Amiodaron Injektionslösung zuzuschreiben zu sein und ist im allgemeinen begleitet von einer erhöhten Herzfrequenz sowie einer Erniedrigung des systolischen Druckes während der ersten 5 Minuten nach der intravenösen Injektion.

Absorption

Auf intravenösem Weg.

Distribution

Studien an gesunden Probanden zeigen, dass nach Einmalgabe von 5 mg/kg Cordarone Injektionslösung, dessen Distribution extrem schnell erfolgt.

Die Plasmaproteinbindung beträgt über 90%, wobei die Albumin Bindung ungefähr 60% ausmacht.

Amiodaron ist ein Molekül mit langsamem Transit und einer ausgeprägten Gewebsaffinität.

Während der ersten Behandlungstage akkumuliert sich das Produkt in den meisten Körpergeweben, insbesondere im Fettgewebe.

Studien weisen darauf hin, dass die wirksamen Plasmaspiegel, welche keine dosisabhängigen Nebenwirkungen verursachen, zwischen 1,5 µmol/l (= 1,02 µg/ml) und 4 µmol/l (= 2,73 µg/ml) liegen.

Metabolismus

Es entsteht ein aktiver Metabolit, das N-Desethylamiodaron, sowie andere nicht identifizierte Metaboliten.

Amiodaron wird in der Leber über das Zytochrom P 450 und insbesondere das CYP3A4 metabolisiert.

Amiodaron wird hauptsächlich über das CYP 3A4, aber auch über das CYP 2C8 metabolisiert.

Amiodaron und sein Metabolit, das N-Desethylamiodaron, zeigen in vitro ein Potenzial zur Hemmung von CYP1A1, CYP1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP 2B6 und 2C8.

Amiodaron und N-Desethylamiodaron weisen auch ein Potenzial zur Hemmung verschiedener Transportproteine wie P-gp und des organischen Kationentransporters (OCT2) auf. (Eine Studie belegt einen Anstieg der Kreatininkonzentration um 1,1% (OCT2-Substrat)).

In vivo belegen Daten von Interaktionen zwischen Amiodaron und CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6, den P-gp-Substraten und OCT2.

Elimination

Amiodaron und N-Desethylamiodaron werden hauptsächlich durch die Galle und die Fäzes ausgeschieden (65 bis 75%). Die Ausscheidung im Urin ist vernachlässigbar.

Die Halbwertszeit von Amiodaron ist lang, mit grossen interindividuellen Schwankungen (20 bis 100 Tage).

Diese Eigenschaften rechtfertigen den Einsatz von hohen Anfangsdosen, um schnell die zur therapeutischen Wirkung notwendige Gewebssättigung zu erreichen.

Die Elimination erscheint nach einigen Tagen, und die Bilanz von Zufuhr/Elimination gleicht sich innerhalb von einem bis einigen Monaten aus, je nach Individuum.

Nach Absetzen der Behandlung setzt sich die Elimination während mehrerer Monate fort. Das Bestehenbleiben einer Restaktivität während 10 Tagen bis zu einem Monat muss in der Behandlungspraxis berücksichtigt werden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Da die Ausscheidung des Produktes im Urin vernachlässigbar ist, kann Cordarone beim Niereninsuffizienten in den üblichen Gebrauchsdosen verabreicht werden.

In einer zweijährigen Studie zur Ermittlung der Karzinogenität an Ratten verursachte Amiodaron bei beiden Geschlechtern bei klinisch relevanten Expositionen einen Anstieg von Follikelzelltumoren der Schilddrüse (Adenome und/oder Karzinome). Da die Ergebnisse von Mutagenitätstests negativ waren, wird eher ein epigenetischer als ein genotoxischer Mechanismus für diese Art der Tumorinduktion angenommen. Bei Mäusen wurden keine Karzinome beobachtet, jedoch eine dosisabhängige Hyperplasie der Follikelzellen in der Schilddrüse. Diese Wirkungen auf die Schilddrüse bei Ratten und Mäusen sind wahrscheinlich auf die Wirkung von Amiodaron auf die Synthese und/oder Freisetzung von Schilddrüsenhormonen zurückzuführen.

Physikalisch-chemische Inkompatibilitäten

Physikalische Inkompatibilitäten: Licht und Wärme.

Der Gebrauch von medizinischer Ausrüstung oder Material mit Weichmachern wie DEHP (Diethylhexylphthalat) zusammen mit einer Amiodaronlösung kann DEHP in diese Lösung auswaschen. Um die Exposition des Patienten mit DEHP zu minimieren, sollte die fertige Amiodaronlösung möglichst mittels medizinischer Materialien verabreicht werden, die frei von DEHP sind.

Verwenden Sie für Infusionen ausschliesslich 5%-ige Glucose Lösung. Mischen Sie die Cordarone Injektionslösung nicht mit anderen Medikamenten.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

  • Amiodaron verfälscht als jodhaltiges Molekül gewisse Schilddrüsenfunktionstests (Fixierung von radioaktivem Jod, PBI); dennoch bleibt eine Schilddrüsenfunktionsbilanz möglich (T3, T4, TSHu).
  • Cordarone verändert das EKG. Diese typische «cordaroneinduzierte» Veränderung besteht in einer Verlängerung des QT-Intervalls (welche eine Verlängerung der Repolarisierung darstellt) und eventuell im Auftreten einer U-Welle; dies sind Zeichen der therapeutischen Sättigung und nicht von Toxizität.

Besondere Lagerungshinweise

Die Cordarone-Ampullen sind vor Licht geschützt und bei Temperaturen zwischen 15 und 25 °C aufzubewahren. Nicht im Kühlschrank lagern.

Sie dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung

Die Cordarone Lösung enthält Polysorbat (Tween), das die Tropfengrösse der Trägerlösung verändert. Dies muss bei der Einstellung der Infusionsgeschwindigkeit berücksichtigt werden.

Aus galenischen Gründen sollen nicht niedrigere Konzentrationen als 2 Ampullen (300 mg) in 500 ml angewendet werden. Ausschliesslich 5%-ige Glukoselösung verwenden. Kein anderes Produkt in die Injektionslösung geben. Die Infusionslösung muss vor Licht geschützt werden.

41060 (Swissmedic).

sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE.

Oktober 2019.

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principe actif: amiodaroni hydrochloridum.

Excipients: alcohol benzylicus 20 mg, polysorbatum 80.

Ampoules injectables à 150 mg/3 ml (= 50 mg/1 ml).

Cordarone ne devrait être administrée que lorsque d'autres traitements ont échoué (voir «Mises en garde et précautions»).

  • Arythmies d'origine auriculaire: flutter et fibrillations auriculaires;
  • Arythmies d'origine ventriculaire gravement symptomatiques et invalidantes;
  • Arythmies d'origine jonctionnelle: tachycardies jonctionnelles par rythme réciproque.

L'amiodarone par voie injectable ne doit être utilisée qu'en milieu hospitalier spécialisé et sous surveillance permanente (ECG, tension artérielle).

Perfusion intraveineuse

Traitement de charge: en moyenne 5 mg/kg dans 250 ml de solution de glucose 5% exclusivement, passés en 20 minutes à 2 heures et renouvelables 2 à 3 fois par 24 heures. Adapter le débit aux résultats.

L'action se manifeste dans les premières minutes et s'épuise peu à peu. Une perfusion relais doit être instituée.

Traitement d'entretien: 10 à 20 mg/kg/24 h (en moyenne 600 à 800 mg/24 h, jusqu'à 1'200 mg/24 h) dans 250 ml de solution de glucose 5% pendant quelques jours. Prendre le relais par voie orale dès le premier jour de perfusion.

Injection i.v. directe (Voir «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»)

5 mg/kg. La durée d'injection ne doit en aucun cas être inférieure à 3 minutes. N'ajouter aucun autre produit dans la seringue.

(Informations concernant le Polysorbate et Instructions spéciales concernant le mode d'application: voir «Remarques concernant la manipulation».)

Réanimation cardio-pulmonaire lors de fibrillation ventriculaire résistant à la cardioversion électrique: la dose initiale par voie intraveineuse comporte 300 mg (ou 5 mg/kg de poids corporel) dilués dans 20 ml de glucose à 5%, injectés rapidement. L'administration d'une dose additionnelle de 150 mg (ou 2,5 mg/kg de poids corporel) peut être envisagée en cas de persistance de la fibrillation ventriculaire.

A ce jour, ni l'administration ni la sécurité de l'emploi de Cordarone solution injectable n'ont été étudiées chez l'enfant et l'adolescent (voir «Mises en garde et précautions»).

  • Hypersensibilité connue à l'encontre de l'amiodarone ou de l'iode ou à l'un des excipients,
  • Bradycardie sinusale, bloc sino-auriculaire,
  • Bloc auriculo-ventriculaire, troubles de conduction bi- ou trifasciculaire non appareillés. Dans ces cas, l'amiodarone injectable peut être utilisée en milieu spécialisé et sous couvert d'entraînement électrosystolique,
  • Maladie du sinus non appareillée (risque d'arrêt sinusal),
  • Collapsus cardio-vasculaire, hypotension artérielle sévère,
  • Affections thyroïdiennes (hypo- ou hyperthyroïdie),
  • Thérapie combinée avec des médicaments qui peuvent provoquer des «torsades de pointes» (voir également «Interactions»),
  • Allongement de QT préexistant,
  • Grossesse, sauf en cas d'indication vitale, à cause du risque d'une hypo- et hyperthyroïdie, d'un goitre ainsi que d'effet cardio-dépressif chez le nouveau-né (voir «Grossesse/Allaitement»),
  • Allaitement (voir «Grossesse/Allaitement»),
  • Hypokaliémie,
  • Thérapie combinée avec des IMAO.

Toutes ces contre-indications ne sont pas applicables quant à l'administration de l'amiodarone dans les cas de réanimation cardio-pulmonaire lors de fibrillation ventriculaire résistant à la cardioversion électrique.

Contre-indications particulières à la voie injection i.v. directe

La voie i.v. directe est contre-indiquée en cas d'hypotension, d'insuffisance respiratoire sévère, dans les myocardiopathies ou l'insuffisance cardiaque (risque d'aggravation).

L'amiodarone par voie injectable ne doit être utilisée qu'en milieu hospitalier spécialisé et sous surveillance permanente (ECG, TA).

Afin d'éviter les réactions au site d'injection, l'amiodarone i.v. devrait si possible être administrée par voie centrale (voir «Effets indésirables»).

La prudence est recommandée en cas d'hypotension, d'insuffisance respiratoire sévère, de myocardiopathie décompensée ou d'insuffisance cardiaque grave.

Avant d'initier le traitement par l'amiodarone, il est important de corriger l'hypokaliémie, l'acidose et l'hypoxie. Il convient d'identifier tout allongement de QT préexistant (développé ou congénital) avant de choisir le meilleur traitement pour le patient.

En raison de son potentiel d'effets secondaires, Cordarone ne devrait être administrée que lorsque d'autres traitements ont échoué.

Troubles cardiaques

Sous Cordarone, l'électrocardiogramme est modifié. Cette modification «cordaronique» consiste en un allongement de QT traduisant l'allongement de la repolarisation, avec éventuellement l'apparition d'une onde U tout comme une prolongation et déformation de l'onde T. Un allongement excessif de QT augmente le risque d'apparition de torsades de pointes.

Le ralentissement de la fréquence cardiaque peut être plus accentué chez les malades âgés.

Le traitement devrait être interrompu en cas d'apparition d'un bloc AV de deuxième ou troisième degré, d'un bloc sino-auriculaire ou d'un bloc bi fasciculaire chez un patient non appareillé.

Comme les autres antiarythmiques, l'amiodarone peut aggraver des arythmies existantes ou causer de nouvelles arythmies (effet pro-arythmogène) parfois d'issue fatale. Il est important, mais difficile de déterminer si l'effet pro arythmique est provoqué par le manque d'efficacité de l'amiodarone ou s'il s'agit d'une péjoration des conditions cardiaques.

L'effet pro-arythmogène de l'amiodarone présente une incidence d'environ 3-5% et survient particulièrement dans un contexte de facteurs allongeant QT tels que lors de certaines associations médicamenteuses ou de troubles électrolytiques (voir «Effets indésirables» et «Interactions»). La co-administration d'amiodarone avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT ou pour inhiber le CYP3A4 doit être basée sur une évaluation attentive des risques potentiels et des bénéfices pour chaque patient sachant que le risque de torsades de pointes peut augmenter. Les patients doivent être surveillés pour un allongement de QT. Malgré un allongement de l'intervalle QT, l'amiodarone montre une faible activité torsadogénique. Un déséquilibre ionique (en particulier du potassium et du magnésium) doit être corrigé (risque accru d'effet arythmogène) (voir «Interactions» et «Effets indésirables»).

Bradycardie sévère et troubles de la conduction

Des cas de bradycardie sévère et de troubles de la conduction, ayant entraîné une mise en jeu du pronostic vital, ont été observés lors de la co-administration d'amiodarone avec sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe (AAD), tels que daclatasvir, siméprévir ou lédipasvir, pour le traitement du virus de l’hépatite C (VHC).

Par conséquent, une co-administration de ces médicaments contre l’hépatite C avec l’amiodarone n’est pas recommandée et est à éviter autant que possible (voir «Indications/possibilités d’emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Si l'utilisation concomitante de l'amiodarone est jugée absolument nécessaire, il est recommandé de surveiller étroitement les patients lors de l'initiation du traitement par sofosbuvir en association à des ADD. Les patients identifiés comme étant à risque élevé de bradyarythmie doivent faire l'objet d'une surveillance continue pendant au moins 48 heures en milieu hospitalier adapté après l’initiation du traitement concomitant avec sofosbuvir. La poursuite de la surveillance doit être décidée individuellement en accord avec le cardiologue.

Compte tenu de la longue demi-vie de l'amiodarone, une surveillance appropriée doit également être effectuée chez les patients qui ont arrêté l'amiodarone au cours des derniers mois et qui doivent débuter un traitement par sofosbuvir en association à des ADD.

Tous les patients traités avec ces médicaments contre le virus de l’hépatite C et recevant de l'amiodarone avec ou sans autres médicaments bradycardisants doivent également être avertis des symptômes de bradycardie et de troubles de la conduction, et ils doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin en urgence s'ils ressentent ces symptômes.

Hyperthyroïdie (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)

Une hyperthyroïdie peut apparaître durant le traitement par l'amiodarone, et jusqu'à quelques mois après l'arrêt du traitement. Le médecin doit être systématiquement alerté devant des signes d'appel souvent discrets tels que perte de poids, apparition d'arythmie, d'angor, d'insuffisance cardiaque.

L'effondrement de la TSHu permet d'affirmer le diagnostic. L'arrêt du traitement est alors impératif. Il entraîne habituellement la guérison clinique dans un délai de quelques mois. Les formes sévères d'évolution, parfois fatale, représentent une urgence thérapeutique; le traitement doit être adapté à chaque cas: antithyroïdiens de synthèse dont l'action peut être inconstante, corticoïdes, bêtabloquants, etc.

Dysfonction primaire du greffon après transplantation cardiaque

Des études rétrospectives ont démontré que l'utilisation d'amiodarone avant une transplantation cardiaque augmente le risque de dysfonction primaire du greffon chez le patient transplanté. Une dysfonction primaire du greffon cardiaque (défaillance ventriculaire gauche, droite ou biventriculaire) est une complication potentiellement mortelle survenant pendant les premières 24 heures après la transplantation cardiaque et pour laquelle aucune cause secondaire apparente n'existe (voir «Effets indésirables»). Une dysfonction primaire du greffon cardiaque sévère peut être irréversible.

Un traitement antiarythmique alternatif chez les patients qui sont inscrits sur une liste d'attente d'une greffe cardiaque doit être pris en considération le plus tôt possible avant la transplantation cardiaque.

Organes respiratoires (troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux) (voir «Effets indésirables»)

L'apparition d'une dyspnée d'effort ou de toux non-productive peut être en relation avec une toxicité pulmonaire telle qu'une pneumonie interstitielle.

De très rares cas de pneumonies interstitielles ont été rapportés avec l'amiodarone i.v.

Une dyspnée d'effort isolée ou associée à une altération de l'état général (fatigue, amaigrissement, fièvre, etc.) impose un contrôle radiologique tout comme un test des fonctions pulmonaires.

Le traitement par l'amiodarone doit être réévalué puisque la pneumonie interstitielle est généralement réversible à l'arrêt précoce de l'amiodarone.

Une corticothérapie associée peut être proposée. Les signes cliniques disparaissent habituellement en 3 ou 4 semaines, l'amélioration radiologique et fonctionnelle étant plus lente (plusieurs mois).

En cas de suspicion d'induction par l'amiodarone de pneumopathie due à l'hypersensibilité, le traitement par Cordarone doit être interrompu et la possibilité d'une corticothérapie doit être évaluée.

La survenue de quelques cas de syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) en phase postopératoire, parfois d'issue fatale, a également été rapportée. Une possible interaction avec une concentration élevée d'oxygène a été évoquée (voir «Interactions» et «Effets indésirables»).

Anesthésie: avant toute intervention chirurgicale, l'anesthésiste devrait être informé que le patient est sous traitement à l'amiodarone (voir «Interactions»).

En cas d'utilisation prolongée ou de passage prévu à la voie orale, il est recommandé avant le début du traitement de faire un test TSH ultrasensible.

Patients âgés: en raison de l'expérience clinique limitée chez les patients âgés (>65 ans) le dosage chez ces patients devrait être effectué avec précaution. En règle générale, les dosages devraient être commencés en bas de la zone du dosage, en tenant compte que chez les patients plus âgés les fonctions hépatiques, rénales ou cardiaques sont souvent diminuées ainsi que des maladies concomitantes et d'autres médications.

Pédiatrie: à ce jour, ni l'administration ni la sécurité de l'emploi de Cordarone solution injectable n'ont été étudiées chez l'enfant et l'adolescent. L'administration d'amiodarone intraveineuse n'est pas recommandée chez l'enfant et l'adolescent. Les ampoules de Cordarone contiennent de l'alcool benzylique (voir «Composition»). Des cas fatals de toxicité chez des nouveau-nés ont été rapportés après administration de solutions intraveineuses contenant de l'alcool benzylique. Les signes de toxicité chez le nouveau-né se manifestent par une acidose métabolique évoluant vers une dépression respiratoire avec parfois hypotension et collapsus cardiovasculaire («gasping syndrome»).

Par ailleurs, l'amiodarone i.v. peut libérer des plastifiants, tels que le DEHP, lors de contact avec les tubulures de perfusion (voir «Remarques particulières», Incompatibilités physicochimiques). Basé sur les études animales, il pourrait y avoir un risque d'effets défavorables du DEHP sur le développement du tractus génital chez le fœtus, le nouveau-né et le jeune enfant de sexe masculin (voir «Contre-indications»).

Précautions particulières à la voie injection i.v. directe

Cette voie d'administration est généralement déconseillée à cause des risques hémodynamiques (hypotension sévère, collapsus cardiovasculaire); on lui préfèrera l'administration par perfusion veineuse chaque fois que cela est possible.

Elle doit être limitée aux situations d'urgence, en cas d'échec des autres alternatives thérapeutiques et n'être utilisée qu'en Unité de Réanimation Cardiologique et sous surveillance monitorée.

La posologie est en moyenne de 5 mg/kg.

La durée d'injection ne doit, en aucun cas, être inférieure à 3 minutes, exception faite des cas de réanimation cardio-pulmonaire lors de fibrillation ventriculaire résistant à la cardioversion électrique.

Ne pas pratiquer de seconde injection i.v. directe moins de 15 minutes après la première injection, même si celle-ci n'a été que d'une ampoule (risque de collapsus irréversible).

N'ajouter aucun autre produit dans la seringue. Si le traitement doit être poursuivi, prendre le relais par une perfusion. Voir également «Posologie/Mode d'emploi».

Troubles hépato-biliaires (voir «Effets indésirables»)

Les effets secondaires hépatiques sont fréquents. La surveillance étroite de la fonction hépatique (transaminases) est recommandée dès le début du traitement par amiodarone et régulièrement en cours de traitement.

En cas d'ictère choléstatique ou d'hépatomégalie, des troubles hépatiques sévères aigus (incluant l'insuffisance hépatocellulaire ou la défaillance hépatique, parfois fatale) et des troubles hépatiques chroniques peuvent apparaître dans les premières 24 heures suivant l'injection intraveineuse d'amiodarone. Par conséquent, le dosage d'amiodarone doit être réduit ou le traitement interrompu si l'augmentation des transaminases dépasse trois fois la normale.

Le tableau clinique et biologique d'hépatopathies chroniques peut être discret (hépatomégalie, augmentation des transaminases jusqu'à 5 fois la normale); il est donc recommandé de surveiller régulièrement la fonction hépatique au cours du traitement. Une hyper transaminasémie, même modérée, survenant après un traitement de plus de 6 mois, doit faire évoquer le diagnostic. Les troubles cliniques et biologiques sont réversibles après arrêt du traitement; des cas d'évolution fatale ont néanmoins été rapportés.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés: (voir «Effets indésirables»)

Des réactions cutanées sévères potentiellement létales tels le syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et une nécrolyse épidermique toxique (NET/syndrome de Lyell) peuvent être provoquées par l'amiodarone. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SJS, NET (par exemple éruption cutanée progressive accompagnée de lésions vésiculaires ou muqueuses) le traitement par Cordarone doit être arrêté immédiatement.

Troubles neuromusculaires (voir «Effets indésirables»)

L'amiodarone peut provoquer des neuropathies sensorimotrices périphériques et/ou myopathies, dans la plupart des cas d'évolution réversible dans les quelques mois après arrêt du traitement. Le rétablissement est parfois incomplet.

Troubles oculaires (voir «Effets indésirables»)

Lors du traitement par Cordarone, il est conseillé d'effectuer régulièrement des examens ophtalmologiques incluant une fondoscopie et un examen à la lampe à fente.

L'apparition de neuropathie/névrite optique, nécessite l'arrêt de l'amiodarone en raison de l'évolution allant parfois vers la cécité bilatérale.

Précautions

On conseillera pendant le traitement de ne pas s'exposer aux rayonnements UV (soleil, solarium) ou de s'en protéger.

Remarques: une fois réalisée l'imprégnation tissulaire et obtenu le résultat thérapeutique escompté, il est recommandé de poursuivre le traitement d'entretien à la dose minimum efficace. L'expérience a montré que des doses d'entretien supérieures peuvent s'accompagner d'une fréquence accrue d'effets secondaires sévères.

Monitoring (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)

Il est recommandé avant de débuter le traitement de faire un ECG ainsi que des dosages du potassium sérique, des taux hépato-biliaires, thyroïdiens, de la fonction pulmonaire, ainsi qu'une radiographie du thorax.

Un contrôle régulier et à intervalles réguliers du taux des transaminases (voir «Mises en garde et précautions») est recommandé au cours du traitement.

Des examens de contrôle cardiologiques doivent être réalisés à intervalles réguliers pendant le traitement. Un allongement de l'intervalle QT est observé chez quasiment tous les patients. Ceci est dû aux propriétés pharmacologiques du médicament.

Si certains paramètres électrocardiographiques se détériorent, tels qu'une augmentation anormale des intervalles PR ou PQ et QRS ou une augmentation des dysfonctionnements du rythme cardiaque, il convient de réévaluer le traitement et des ajustements peuvent être nécessaires.

Troubles thyroïdiens

L'amiodarone pouvant provoquer des hypothyroïdies ou hyperthyroïdies, particulièrement chez les sujets à risque thyroïdien (antécédents personnels incertains), un contrôle régulier de la fonction thyroïdienne (TSHu) est particulièrement recommandé avant de débuter le traitement par l'amiodarone. Ce monitoring doit être poursuivi au cours du traitement et plusieurs mois après son arrêt.

Toute suspicion de dysthyroïdie doit faire pratiquer le dosage de la TSHu.

La présence d'iode dans la molécule fausse certains tests thyroïdiens (fixation de l'iode radioactif, PBI); néanmoins un bilan thyroïdien est toujours possible (T3, T4, TSHu).

L'amiodarone inhibe la conversion périphérique de la thyroxine (T4) en triiodothyroxine (T3) et peut provoquer, en dehors de tout signe clinique de dysthyroïdie, une hormonémie thyroïdienne «dissociée» (augmentation de T4 libre, T3 libre normale ou légèrement abaissée).

Le diagnostic d'hypothyroïdie doit être systématiquement évoqué devant des signes d'appel souvent discrets: prise de poids, intolérance au froid, apathie, bradycardie excessive par rapport à l'effet attendu de l'amiodarone.

Hypothyroïdies: l'élévation franche de la TSH ultrasensible (TSHu), tout comme la diminution de T4 signent le diagnostic. L'arrêt du traitement entraîne le retour à l'euthyroïdie dans un délai de 1 à 3 mois. En cas d'indication vitale, l'amiodarone peut être poursuivie, en associant une thérapie substitutive par L-thyroxine, la TSHu constituant un guide posologique (voir «Mises en garde et précautions»).

Anesthésie (voir «Interactions» et «Effets indésirables»)

Avant toute intervention chirurgicale, l'anesthésiste devrait être informé que le patient est sous traitement à l'amiodarone.

L'amiodarone est métabolisé essentiellement par le biais du cytochrome P450 et plus particulièrement le CYP 3A4. Par conséquent, les médicaments métabolisés par la même enzyme ou modifiant son activité peuvent influencer la pharmacocinétique de l'amiodarone. Inversement, l'amiodarone pouvant agir comme inhibiteur du CYP 3A4, il peut également modifier la pharmacocinétique d'autres médicaments métabolisés par le CYP 3A4. Par conséquent, il convient d'être attentif au développement potentiel de toxicités médicamenteuses lors de co-administrations d'amiodarone et d'un médicament métabolisé par le CYP 3A4.

Interaction pharmacodynamique

Médicaments induisant des torsades de pointes ou allongeant QT

Médicaments induisant des torsades de pointes

Associations contre-indiquées: de façon générale, l'association de l'amiodarone avec un des médicaments ci-dessous, ne sera envisagée qu'en fonction de la pharmacocinétique des produits et en tenant compte du rapport bénéfice/risque de l'association.

En raison du risque majoré de trouble du rythme ventriculaire et plus particulièrement de torsades de pointes:

  • Antiarythmiques: Classe IA: quinidine, procainamide, disopyramide; Classe IC: flecainide; Classe III: sotalol, ibutilide.
  • Psychotropes: halopéridol, thioridazine, quétiapine, rispéridone, sulpiride.
  • Antidépresseurs: chlorpromazine, venlafaxine.
  • Antihistaminiques: cimétidine.
  • Antibiotiques: azithromycine, clarithromycine, érythromycine, spiramycine, pentamidine.
  • Antibiotiques inhibiteurs de la gyrase: lévofloxacine, moxifloxacine.
  • Amines vasopressives: dobutamine, épinéphrine, isoprotérénol, norépinéphrine.
  • Anti nauséeux: dompéridone, ondansétron.
  • Anticongestionnants: éphédrine, pseudo éphédrine, phényléphrine, phénylpropanolamine.
  • Sympathicomimétiques/bronchodilatateurs: salméterol, albutérol, terbutaline.
  • Divers: amantadine, chloral hydrate, cisapride, felbamate, foscarnet, indapamide, isradipine, lithium, méthadone, midodrine, nicardipine, octréotide, pentamidine, phentermine, sibutramine, tacrolimus, tamoxifène, tizanidine.

Médicaments allongeant QT

La co-administration d'amiodarone avec des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT doit être basée sur une évaluation attentive des risques potentiels et les bénéfices pour chaque patient sachant que le risque de torsades de pointes peut augmenter. Les patients doivent être surveillés pour un allongement de QT (voir «Mises en garde et précautions»).

Les fluoroquinolones doivent être évitées chez les patients traités par l'amiodarone.

Médicaments diminuant la fréquence cardiaque ou causant une automaticité ou des troubles de la conduction

Associations nécessitant des précautions d'emploi

  • Inhibiteur de la protéase du VIH tels qu'amprenavir, indinavir, ritonavir.
  • Halofantrine.
  • Rifampicine.
  • Médicaments bradycardisants: bêtabloquants, diltiazem, vérapamil, clonidine, digitaliques. L'utilisation concomitante d'amiodarone n'est pas recommandée avec les substances suivantes: bêtabloquants, inhibiteurs de canaux calciques permettant de diminuer le rythme cardiaque (vérapamil, diltiazem).

Médicaments pouvant induire une hypokaliémie

Médicaments associés à une hypokaliémie: diurétiques, laxatifs, amphotéricine B, glucocorticoïdes, tetracosactides. Il est nécessaire de prévenir l'hypokaliémie; si besoin, de la corriger et de surveiller l'intervalle QT.

En cas de torsades de pointes, aucun anti arythmique ne devrait être administré (une stimulation électrosystolique devrait être initiée, du magnésium i.v. peut être administré).

Anesthésie générale (voir «Mises en garde et précautions»)

Des complications potentiellement sévères ont été rapportées lors de l'association aux anesthésiques généraux; bradycardie résistant à l'atropine, hypotension, troubles de la conduction, baisse du débit cardiaque.

Quelques cas de complications respiratoires sévères, avec issue parfois létale, ont été observés le plus souvent dans les suites immédiates d'intervention chirurgicale (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte), une interaction avec une concentration élevée en oxygène a été évoquée. En cas d'intervention prévenir l'anesthésiste.

Effet de l'amiodarone sur d'autres médicaments

L'amiodarone et/ou son métabolite le déséthylamiodarone, inhibe(nt) le CYP1A1, CYP1A2, CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 et le P-glycoprotéine et peuvent augmenter l'exposition à leurs substrats.

De part le long temps de demi-vie de l'amiodarone, les interactions peuvent être observées pendant plusieurs mois après l'arrêt de l'amiodarone.

Substrat du PgP

L'amiodarone est un inhibiteur du P-gp. Une co-administration avec des substrats du P-gp devrait entraîner une augmentation à leur exposition.

Digitaliques: possibilité de trouble de l'automatisme (bradycardie excessive) et de la conduction auriculo-ventriculaire (synergie d'action) ainsi que, lors d'utilisation de la digoxine, d'une augmentation des taux plasmatiques de digoxine par diminution de la clairance de la digoxine.

Une surveillance clinique, électrocardiographique et biologique (digoxinémie) est nécessaire, ainsi qu'une adaptation éventuelle de la posologie des digitaliques.

Dabigatran: des précautions doivent être prises lorsque l'amiodarone est co-administrée avec le dabigatran en raison du risque de saignement. Il peut s'avérer nécessaire d'ajuster le dosage du dabigatran selon son label.

Une interaction entre l'amiodarone et les autres substrats du P-gp doit également être prise en considération (par ex. talindolol, doxorubicine, fexofénadine).

Substrats du CYP 2C9

L'amiodarone accroît le taux plasmatique des substrats du CYP 2C9 tels que les anticoagulants oraux ou la phénytoïne par inhibition du cytochrome P450 2C9.

Anticoagulants oraux: L'association d'anticoagulants oraux et d'amiodarone peut augmenter l'effet anticoagulant et ainsi augmenter le risque de saignements. Cette association nécessite un contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et une adaptation de la posologie des anticoagulants oraux pendant le traitement par Cordarone et après son arrêt.

Phénytoïne: risque d'augmentation des taux plasmatiques de la phénytoïne par inhibition du cytochrome P450 2C9 avec signes de surdosage (en particulier neurologiques).

Cette association nécessite une surveillance clinique, une réduction des doses de phénytoïne dès l'apparition des signes de surdosage ainsi qu'un contrôle du taux plasmatique de la phénytoïne.

Substrats du CYP 2D6

Flécaïnide: une augmentation du taux plasmatique de flécaïnide par inhibition du cytochrome 2D6, allant jusqu'au double, est possible. Il est indiqué d'adapter la dose de flécaïnide et le patient doit être régulièrement et soigneusement surveillé en raison des effets indésirables possibles (des déterminations du taux plasmatique sont recommandées).

Substrat du CYP P450 3A4

Substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4:

Lorsque ces substances sont administrées avec l'amiodarone, qui est un inhibiteur du CYP 3A4, cela peut conduire à un taux plasmatique élevé, qui peut amener à une augmentation possible de leur toxicité:

  • Ciclosporine: risque d'augmentation des taux plasmatiques de ciclosporine en rapport avec une diminution de la clairance de ce produit: l'adaptation des posologies est nécessaire.
  • Fentanyl: en association avec l'amiodarone, l'effet pharmacologique de Fentanyl peut augmenter ainsi que le risque de toxicité.
  • Statines: le risque de toxicité musculaire (par ex. rhabdomyolyse) est augmenté par l'administration concomitante de l'amiodarone avec des statines métabolisées par CYP 3A4 telles que la simvastatine, l'atorvastatine et la lovastatine.

Il est recommandé d'utiliser une statine qui n'est pas métabolisée par CYP 3A4 lors d'un traitement à l'amiodarone.

Autres substances métabolisées par le cytochrome P450 3A4: lidocaïne, tacrolimus, sildénafil, midazolam, triazolam, dihydroergotamine, ergotamine, (risque augmenté de toxicité musculaire), colchicine.

Effets d'autres produits sur l'amiodarone

Les inhibiteurs du CYP 3A4 et CYP 2C9 peuvent avoir un potentiel dans l'inhibition du métabolisme de l'amiodarone et ainsi augmenter son exposition avec risque accru de prolongation du QT et de survenue de torsades de pointes.

Il est recommandé d'éviter les inhibiteurs du CYP 3A4 (par ex jus de pamplemousse et certains médicaments, notamment la clarithromycine) durant un traitement avec l'amiodarone (voir «Mises en garde et précautions»).

Interactions d’autres médicaments avec l’amiodarone

L’utilisation concomitante de l’amiodarone avec sofosbuvir en association à des antiviraux à action directe (tels que daclatasvir, siméprévir ou lédipasvir) n’est pas recommandée et est à éviter autant que possible, car cette association peut induire une bradycardie symptomatique sévère. Le mécanisme n’est pas établi.

Si une telle co-administration est jugée nécessaire, il est recommandé de réaliser une surveillance étroite de la fonction cardiaque du patient (voir «Mises en garde et précautions»).

Cordarone ne devrait pas être employé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Des études chez l'animal ont montré des effets indésirables pour le fœtus (embryotoxicité) et il n'y a pas d'études contrôlées chez la femme. Les données sont insuffisantes pour exclure le risque de malformations congénitales du fœtus humain.

Etant donné le passage transplacentaire de l'amiodarone et de son métabolite principal en quantités significatives et le risque dû aux propriétés pharmacologiques (entre autres hypo et hyperthyroïdie: goitre, effet cardiodépresseur) chez le nouveau-né, l'administration chez la femme enceinte est contre-indiquée sauf indication vitale pour la mère.

Les femmes envisageant une grossesse devraient, en raison de la longue demi-vie du chlorhydrate d'amiodarone, planifier la grossesse au plus tôt 6 mois après l'arrêt du traitement. Ceci afin d'éviter l'exposition du fœtus à la Cordarone au début de la grossesse.

L'allaitement est contre-indiqué en raison du passage de l'amiodarone dans le lait en quantités significatives. Si le traitement s'avère absolument indispensable, l'allaitement doit être arrêté.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines (voir «Effets indésirables»).

Ils sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante: très fréquents (>10%); fréquents (>1/100, <1/10); occasionnels (>1/1'000, <1/100): rares (>1/10'000, <1/1'000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (la fréquence ne peut pas être estimée avec les données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très rares: anémie hémolytique, aplasie médullaire, thrombocytopénie, pancytopénie.

Fréquence inconnue: neutropénie, agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Très rares: angioœdème, choc anaphylactique, atteinte rénale avec élévation modérée de la créatinine.

Affections endocriniennes (voir «Mises en garde et précautions»)

Fréquents: hypothyroïdies, hyperthyroïdies d'évolution parfois fatale.

Très rares: syndrome de sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) avec hyponatrémie.

Affections psychiatriques

Fréquence inconnue: confusion, délire, hallucination.

Affections du système nerveux

Fréquents: tremblements de type extrapyramidal, cauchemars, troubles du sommeil.

Occasionnels: neuropathies périphériques et/ou myopathies, dans la plupart des cas d'évolution réversible après arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Très rares: ataxie de type cérébelleux, hypertension intracrânienne (pseudo-tumor cerebri) bénigne, céphalées.

Affections oculaires

Les effets indésirables oculaires décrits lors d'un traitement à l'amiodarone par voie orale incluent: micro-dépôts cornéens, atteinte oculaire dans le cadre d'une dysthyroïdie, névrite/neuropathie optique, scotomes, dégénérescence maculaire, photosensibilité, dégénérescence cornéenne.

En cas de baisse insidieuse de l'acuité visuelle et de déficits du champ visuel, il faut pratiquer rapidement un examen ophtalmologique incluant une fondoscopie.

L'apparition de neuropathie/névrite optique, nécessite l'arrêt de l'amiodarone en raison de l'évolution allant parfois vers la cécité bilatérale.

Très fréquents: les micro-dépôts cornéens se forment pratiquement sans exception si la concentration tissulaire du médicament est suffisante. Habituellement localisés à l'aire sous-pupillaire et asymptomatique, ils ne contre-indiquent en rien la poursuite du traitement, ils peuvent s'accompagner de perception de halos colorés en lumière éblouissante ou de sensation de brouillard. Constitués de dépôts lipidiques complexes, les micro-dépôts cornéens sont réversibles suivant l'arrêt du traitement.

Fréquence inconnue: neuropathie/névrite optique évoluant parfois vers la cécité bilatérale après administration par voie intraveineuse et rare par voie orale (voir «Mises en garde et précautions»).

Quelques cas de névrites rétrobulbaire ont été décrits. La relation avec l'amiodarone n'apparaît pas actuellement établie.

Affections cardiaques

Fréquents: bradycardie généralement modérée, dose-dépendante.

Comme les autres antiarythmiques, l'amiodarone peut aggraver des arythmies existantes ou causer de nouvelles arythmies (effet pro-arythmogène) parfois d'issue fatale (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

L'effet pro-arythmogène de l'amiodarone présente une incidence d'environ 3-5% et survient particulièrement lors de certaines associations médicamenteuses ou de troubles électrolytiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Occasionnels: troubles de la conduction (bloc sino-auriculaire, blocs auriculo-ventriculaires de différents degrés), bradycardie généralement modérée.

Très rares: dans certains cas, notamment chez les sujets âgés et les patients présentant une dysfonction du nœud sinusal, une bradycardie marquée, plus exceptionnellement un arrêt sinusal.

Des cas isolés de torsades de pointes et de fibrillations ventriculaires ont été décrits.

Affections vasculaires

Fréquents: baisse tensionnelle, généralement modérée et transitoire. Des cas d'hypotension sévère ou de collapsus ont été rapportés après surdosage ou administration trop rapide (en particulier lors d'administration i.v. directe).

Rares: vascularites.

Très rares: bouffées de chaleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Lors d'administration orale d'amiodarone, la survenue de toxicité pulmonaire est de l'ordre de 2% à 7% dans la plupart des séries rapportées et peut être fatale dans approximativement 10% des cas. Le risque d'une toxicité pulmonaire de l'amiodarone semble être corrélé à la dose cumulative reçue et non à la concentration maximale ou à la dose journalière. Cependant, des cas de toxicité pulmonaire aiguë, dans certains cas fatals, ont été rapportés après seulement 8 à 14 jours de traitement.

Les effets secondaires pulmonaires peuvent survenir de manière aiguë au début du traitement ou sous une forme d'évolution subaiguë/chronique après une thérapie prolongée. Les symptômes sont: fièvre, douleurs pleurales, toux ainsi que dyspnée.

Une dyspnée d'effort isolée ou associée à une altération de l'état général (fatigue, amaigrissement, fièvre, etc.) impose un contrôle radiologique et un test des fonctions pulmonaires.

Le traitement par l'amiodarone doit être réévalué puisque la pneumonie interstitielle est généralement réversible à l'arrêt précoce de l'amiodarone.

Une corticothérapie associée peut être proposée. Les signes cliniques disparaissent habituellement en 3 ou 4 semaines, l'amélioration radiologique et fonctionnelle étant plus lente (plusieurs mois) (voir «Mises en garde et précautions»).

Fréquents: des cas de toxicité pulmonaire parfois d'issue létale, tels que pneumopathie d'hypersensibilité/alvéolite allergique, une pneumopathie alvéolaire/interstitielle ou une fibrose pulmonaire ont été signalés lors d'administration par voie orale d'amiodarone.

La fréquence ne peut pas être déterminée pour la fibrose pulmonaire, parfois fatale, lors d'administration par voie intraveineuse. De rares cas de pneumopathie organisée avec bronchiolite oblitérante (BOOP) sont actuellement rapportés essentiellement après administration orale d'amiodarone.

Rares: un asthme bronchique, chez des patients prédisposés ou non, peut se manifester sous amiodarone. Un bronchospasme et/ou une apnée en cas d'insuffisance respiratoire, notamment chez les asthmatiques, ont été observés.

Un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA), dans de rares cas fatal, a été observé chez 2% des patients au cours des études cliniques. Chez des patients recevant de l'amiodarone par voie orale, la survenue de quelques cas de SDRA en phase postopératoire, parfois d'issue fatale, a également été rapportée. Une possible interaction avec une concentration élevée d'oxygène a été évoquée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: troubles gastro-intestinaux (vomissements) ainsi que troubles du goût (goût métallique) habituellement contemporains du traitement d'attaque et disparaissant avec la réduction de posologie.

Très rares: nausées.

Fréquence inconnue: pancréatite, pancréatite aiguë.

Affections hépatobiliaires (voir «Mises en garde et précautions»)

Très fréquents: élévations des transaminases, isolées et généralement modérées (1,5 à 3 fois la normale), ont été rapportées dans 4 à 9% des cas lors de dosages modérés et dans 10 à 20% des cas lors de dosages plus élevés en début de traitement; elles peuvent revenir à la normale après une réduction posologique, voire spontanément.

Fréquents: quelques cas d'hépatopathies aiguës, d'évolution parfois fatale et pouvant se traduire par une élévation des transaminases et/ou un ictère ont également été rapportés; un tel tableau impose l'arrêt du traitement.

Très rares: on a également rapporté la survenue d'hépatopathies chroniques (profil histologique d'une hépatite pseudo alcoolique, cirrhose). Une hyper transaminasémie, même modérée, survenant après un traitement de plus de 6 mois, doit faire évoquer le diagnostic. Des cas d'évolution fatale ont néanmoins été rapportés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: photosensibilisation (10%), en général bénigne comme le coup de soleil (voir «Mises en garde et précautions»).

Fréquent: pigmentation ardoisée des parties découvertes de la peau, d'évolution lentement régressive après l'arrêt du traitement.

Rares: alopécies.

Très rares: ont été observés des cas d'érythème lors de radiothérapie, des rashs cutanés, généralement peu spécifiques, de l'urticaire, des sueurs. Ont aussi été rapportés de façon isolée: dermatite exfoliative, érythème multiforme.

Fréquence inconnue: eczéma, réactions cutanées sévères potentiellement létales, y compris syndrome de Stevens-Johnson (SJS) et nécrolyse épidermique toxique (NET), dermatose bulleuse, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms: DRESS).

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très rare: lors d'administration orale, myopathie.

Fréquence inconnue: douleur dorsale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rares: épididymite, impuissance.

Fréquence inconnue: diminution de la libido.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: réactions au site d'administration tels que douleurs, érythème, œdème, nécrose, extravasation, infiltration, inflammation, induration, thrombophlébite, phlébite, cellulite, infection, changements de pigmentation.

Possibilité de phlébite avec les perfusions. Cet effet peut être évité par la technique du cathéter en position centrale.

Investigations

Très rare: élévation de la créatinémie.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Fréquence inconnue: dysfonction primaire du greffon après transplantation cardiaque, associé à un risque de morbidité et de mortalité péri-opératoire important (voir «Mises en garde et précautions»).

Pour le moment, il y a peu de connaissances sur les effets d'un surdosage aigu par Cordarone.

Les symptômes se limitent habituellement à une bradycardie sinusale, de désordres sino atriaux et nodaux de la conduction tout comme des tachycardies s'arrêtant spontanément.

Des cas de torsades de pointes, de dysfonctionnement gastro-intestinal et hépatique ont été rapportés. La bradycardie induite par Cordarone est résistante à l'atropine. Un stimulateur provisoire peut donc être nécessaire.

Le traitement est symptomatique. En raison de la pharmacocinétique fondamentale de l'amiodarone, si on suspecte un surdosage, on devrait observer le patient pendant une période suffisamment longue, en particulier en ce qui concerne la situation cardiaque.

Le traitement d'un surdosage est de nature symptomatique.

Ni l'amiodarone ni ses métabolites ne sont éliminés durant la dialyse.

Code ATC: C01BD01

Propriétés antiarythmiques

Chez l'animal

  • Allongement du potentiel d'action de la fibre cardiaque sans modification de sa hauteur ni de sa vitesse d'ascension. Cet allongement isolé de la phase 3 du potentiel d'action résulte d'un ralentissement du courant potassique (classe III de Vaughan Williams) et exerce un effet inhibiteur sur les canaux sodium et calcium.
  • Effet bradycardisant par ralentissement de l'automatisme sinusal. Cet effet n'est pas antagonisé par l'atropine.
  • Effets anti-adrénergiques non compétitifs alpha et bêta.
  • Ralentissement de la conduction sino-auriculaire et auriculo-ventriculaire d'autant plus marqué que le rythme est plus rapide.
  • Augmentation des périodes réfractaires et diminution de l'excitabilité myocardique à l'étage auriculaire, nodal et ventriculaire.
  • Ralentissement de la conduction et allongement des périodes réfractaires dans les voies accessoires auriculo-ventriculaires.

Cordarone est capable de protéger l'animal contre divers types d'arythmies expérimentales aussi bien auriculaires que ventriculaires.

Chez l'homme

Cordarone s'est avérée être un antiarythmique efficace aussi bien dans les troubles du rythme auriculaires que ventriculaires. Les études ont porté notamment sur des troubles du rythme résistant à d'autres produits antiarythmiques.

La sécurité et l'efficacité de l'amiodarone injectable ont été évaluées au cours de deux essais cliniques randomisés en double aveugle pour la défibrillation et l'arrêt cardiaque hors de l'hôpital à la suite d'une fibrillation ventriculaire résistante à l'épinéphrine.

Dans l'étude ARREST, l'amiodarone (dose unique de 300 mg dilué dans 20 ml de glucose 5%, 246 patients) a été comparée à un placebo (258 patients). Les fréquences de survie lors de l'admission étaient de: amiodarone 44% et placebo 34% (p=0,03).

Dans l'étude ALIVE, l'amiodarone (5 mg/kg dilué dans 30 ml 5% glucose, 180 patients) a été comparée à la lidocaïne (1,5 mg/kg, 167 patients). Les fréquences de survie lors de l'admission étaient de: amiodarone 22,8% et lidocaïne 12% (p=0,009).

Propriétés anti angineuses

Chez l'animal

  • Diminution de la consommation d'oxygène par une chute modérée des résistances périphériques et une réduction de la fréquence cardiaque.
  • Propriétés antagonistes non-compétitives alpha et bêta adrénergiques.
  • Augmentation du débit coronaire par effet direct sur la musculature lisse des artères myocardiques.
  • Diminution de la pression aortique et des résistances périphériques contribuant au maintien du débit cardiaque.

Chez l'homme

Les études de pharmacologie ont montré que l'injection intraveineuse directe d'une dose de 5 mg/kg d'amiodarone s'accompagne d'un effet vasodilatateur puissant (diminution de la post charge). Cet effet semble, en grande partie, être dû au solvant (polysorbate 80) de l'amiodarone injectable et s'accompagne habituellement d'une élévation de la fréquence cardiaque ainsi que d'une diminution de la pression artérielle systolique durant les 5 minutes qui suivent l'injection i.v.

Absorption

Voie intraveineuse.

Distribution

Des études faites chez le volontaire sain ont montré qu'après administration d'une dose unique de 5 mg/kg de Cordarone injectable, la phase de distribution est extrêmement rapide.

La liaison aux protéines plasmatiques dépasse 90%, dont la liaison avec l'albumine s'élève à env. 60%.

L'amiodarone est une molécule à transit lent et à affinité tissulaire marquée.

Pendant les premiers jours de traitement, le produit s'accumule dans la plupart des tissus de l'organisme, particulièrement dans le tissu adipeux.

Des études suggèrent que les taux plasmatiques efficaces, ne provoquant pas d'effets secondaires dose-dépendants, varient entre 1,5 µmol/l (= 1,02 µg/ml) et 4 µmol/l (= 2,73 µg/ml).

Métabolisme

Il y a formation d'un métabolite actif, le N-déséthylamiodarone, ainsi que de métabolites non identifiés.

L'amiodarone est métabolisée au niveau du foie par le biais du cytochrome P 450 et plus particulièrement le CYP 3A4.

L'amiodarone est principalement métabolisé par le CYP 3A4 mais également par le CYP 2C8.

L'amiodarone et son métabolite, la N-déséthylamiodarone, présentent un potentiel in vitro d'inhibition du CYP1A1, CYP1A2, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 3A4, CYP 2A6, CYP 2B6 et 2C8.

L'amiodarone et la N-déséthylamiodarone présentent aussi un potentiel d'inhibition sur certains transporteurs tels que le P-gp et le transporteur de cations organiques (OCT2). (Une étude montre une augmentation d'1,1% de la concentration de la créatinine (substrat de l'OCT2)).

In vivo, des données décrivent des interactions entre l'amiodarone et le CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6 et les substrats du P-gp et l'OCT2.

Elimination

L'amiodarone et le N-déséthylamiodarone s'éliminent essentiellement par voie biliaire et fécale (65 à 75%). L'élimination urinaire est négligeable.

La demi-vie de l'amiodarone est longue avec une grande variabilité interindividuelle (20 à 100 jours).

Ces caractéristiques justifient l'emploi de doses de charge visant à créer rapidement l'imprégnation tissulaire nécessaire à l'activité thérapeutique.

L'élimination apparaît au bout de quelques jours et le bilan apport/élimination s'équilibre au bout d'une période de un à quelques mois selon les individus.

Après arrêt du traitement, l'élimination se poursuit pendant plusieurs mois. La persistance d'une activité rémanente pendant dix jours à un mois doit être prise en considération dans la conduite pratique du traitement.

Cinétique pour certains groupes de patients

L'élimination urinaire du produit étant négligeable, on autorise l'utilisation du produit aux posologies usuelles chez l'insuffisant rénal.

Dans une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, l'amiodarone a induit une augmentation des tumeurs de cellules folliculaires thyroïdiennes (adénomes et/ou des carcinomes) chez les deux sexes à des expositions cliniques pertinentes. Les données de mutagénicité étant négatives, un mécanisme épigénétique plutôt que génotoxique pour ce type d'induction de tumeurs est proposé. Chez la souris, aucun carcinome n'a été observé, mais une hyperplasie des cellules folliculaires thyroïdiennes dose-dépendante a été observée. Ces effets sur la thyroïde chez le rat et la souris sont probablement dus aux effets de l'amiodarone sur la synthèse et/ou la sécrétion d'hormones thyroïdiennes.

Incompatibilités physico-chimiques

Incompatibilités physiques: lumière et chaleur.

L'utilisation d'équipement ou de matériel médical contenant des agents plastifiants tels que le DEHP (di-2-éthyl-hexylphthalate) en présence d'une solution d'amiodarone peut libérer du DEHP dans cette solution. Afin de minimaliser l'exposition du patient au DEHP, il est préférable d'administrer la dilution finale de l'amiodarone au moyen de matériels médicaux ne contenant pas de DEHP.

Pour les perfusions, utiliser uniquement des solutions de glucose 5%. Ne pas mélanger d'autres médicaments à la solution injectable Cordarone.

Influence sur les méthodes de diagnostic

  • La présence d'iode dans la molécule fausse certains tests thyroïdiens (fixation de l'iode radioactif, PBI); néanmoins un bilan thyroïdien est toujours possible (T3, T4, TSHu).
  • Sous Cordarone, l'électrocardiogramme est modifié. Cette modification «cordaronique» consiste en un allongement de QT traduisant l'allongement de la repolarisation et éventuellement dans l'apparition d'une onde U; c'est un signe d'imprégnation thérapeutique et non de toxicité.

Remarques concernant le stockage

Les ampoules de Cordarone sont à conserver à l'abri de la lumière et à une température entre 15 et 25 °C. Exclure le réfrigérateur.

Elles ne peuvent être utilisées au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Remarques concernant la manipulation

La solution de Cordarone contient du polysorbate (Tween) qui modifie la taille des gouttes de la solution vectrice. Il convient d'en tenir compte lors du réglage du débit de la perfusion.

Pour des raisons galéniques, il ne faut pas utiliser de concentrations inférieures à 2 ampoules (300 mg) dans 500 ml. Utiliser exclusivement une solution de glucose 5%. N'ajouter aucun autre produit dans le liquide de perfusion.

La solution de perfusion est à protéger de la lumière.

41060 (Swissmedic).

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE.

Octobre 2019.

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