Obracin Injektionslösung 80mg/2ml Durchstechflasche 2ml buy online

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Tobramycin.

Hilfsstoffe: Natrium EDTA, Acidum sulfuricum, Antiox.: Natriummetabisulfit (E 223) 1,44 mg/ml, Konservierungsmittel: Phenol 5 mg/ml, Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung:

Stechampulle zu 40 mg/1 ml.

Stechampulle zu 80 mg/2 ml.

Stechampulle zu 150 mg/2 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Obracin ist zur Behandlung folgender Infektionen durch tobramycin-empfindliche Erreger geeignet: Komplizierte und rezidivierende Harnwegsinfektionen, Infektionen der unteren Atemwege, einschliesslich Pneumonie, Bronchopneumonie und Bronchitis, Septikämie bei Neugeborenen, Kindern und Erwachsenen; Infektionen der Haut, der Knochen und des Weichteilgewebes, einschliesslich Verbrennungen; Infektionen des Magendarmtraktes, Peritonitis, Infektionen des ZNS mit Erregern, die gegen andere Antibiotika resistent sind (intrathekale Gabe erforderlich). Weiter ist die Behandlung mit Obracin bei schweren Staphylokokkeninfektionen zu erwägen, wenn Penicillin oder Medikamente mit geringerem toxischem Potential kontraindiziert sind, und wenn aufgrund von Empfindlichkeitsbestimmungen und aus klinischer Sicht die Anwendung indiziert ist.

Die Überprüfung der Sensibilität durch Antibiogramme wird empfohlen.

Bei gleichzeitiger Anwendung eines Cephalosporins oder Penicillins sind beide Antibiotika in der empfohlenen Dosierung zu verabreichen und die Nierenfunktion zu überwachen.

Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Vor Behandlungsbeginn ist das Körpergewicht des Patienten zu ermitteln, damit die Dosis genau errechnet werden kann.

Patienten mit normaler Nierenfunktion

Früh- oder Neugeborene: (Lebensalter eine Woche oder weniger) erhalten bis zu 4 mg/kg/Tag in zwei Einzelgaben alle 12 Stunden.

Kinder: 6 bis 7,5 mg/kg/Tag aufgeteilt in 3 bis 4 Einzelgaben (2 bis 2,5 mg/kg alle 8 Stunden oder 1,5 bis 1,89 mg/kg alle 6 Stunden).

Erwachsene: Leichte bis mittelschwere Harnwegsinfektionen: Einzeldosis i.m. von 2–3 mg/kg/Tag.

Schwere Infektionen: 3 mg/kg/Tag z.B. in 3 Einzelgaben alle 8 Stunden (siehe Tabelle 1).

Lebensbedrohliche Infektionen: Bis zu 5 mg/kg/Tag in 3 ​oder 4 Einzelgaben (siehe Tabelle 1).

Die Dosis ist auf 3 mg/kg/Tag zu reduzieren, sobald die klinischen Voraussetzungen dafür gegeben sind. Da die Serumspiegel individuell sehr unterschiedlich sein können, empfiehlt sich die Überwachung der Serumspiegel. Erfolgt keine Überwachung der Serumspiegel, sollte eine Dosierung von 5 mg/kg/Tag nicht überschritten werden, um erhöhter Toxizität infolge extrem hoher Blutkonzentrationen vorzubeugen.

Zystische Fibrose

Bei Patienten mit zystischer Fibrose kann die Pharmakokinetik von Tobramycin verändert sein und es kann notwendig sein, die Dosis auf 8–10 mg/kg/Tag zu erhöhen um therapeutische Serumspiegel zu erreichen. Wegen der grossen interindividuellen Variabilität sollten die Tobramycin-Serumspiegel überwacht werden.

Tabelle 1

Dosierungsrichtlinien für Erwachsene mit normaler Nierenfunktion (bei Verabreichung im 8-Stunden-Intervall)

Diese Tabelle gilt nicht für 150 mg/2 ml.

Es ist wünschenswert, die Behandlungsdauer so kurz wie möglich zu gestalten. Normalerweise beträgt die Behandlungsdauer 7–10 Tage. Bei refraktären oder komplizierten Infektionen ist unter Umständen eine längere Therapie erforderlich. Dabei ist es ratsam, die Nieren-, Hör-, und Gleichgewichtsfunktion des Patienten zu überwachen, da die Wahrscheinlichkeit einer Nephro- oder Neurotoxizität zunimmt, wenn die Behandlungsdauer mehr als 10 Tage beträgt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Nach einer Initialdosis von 1 mg/kg muss die Dosierung angepasst werden. Dies geschieht entweder durch Reduzierung der alle 8 Stunden angewendeten Dosis (Schema 1 in der Tabelle) oder durch Verlängerung des Abstandes zwischen den normalen Dosen (Schema 2 in der Tabelle).

Dabei muss beachtet werden, dass sich die Nierenfunktion im Laufe der Behandlung ändern kann.

Die Kreatinin-Clearance sollte als Parameter vor allem bei Patienten mit schwankenden Plasma-Kreatinin-Konzentrationen bevorzugt werden, wie dies bei schweren Infektionen (z.B. Sepsis) beobachtet wird.

Die Dosierungsangaben gehen von der Kreatinin-Clearance oder dem Serum-Kreatinin des Patienten aus, weil diese Werte mit der Halbwertszeit von Tobramycin korrelieren. Wenn eine Dialyse erfolgt, soll weder Schema 1 noch Schema 2 angewandt werden.

Hämodialyse

Nach jeder Dialysesitzung muss die Dosis individuell je nach Tobramycin-Serumkonzentration angepasst werden. Die üblicherweise empfohlene Tobramycin-Dosis nach Hämodialyse ist eine Dosis, die der halben Aufsättigungsdosis entspricht.

Ältere Patienten

Ältere Patienten benötigen zum Erreichen therapeutischer Plasmakonzentrationen möglicherweise niedrigere Erhaltungsdosen als jüngere Erwachsene.

Tabelle 2

Zwei Schemata zur Erhaltungsdosierung, ausgehend von Nierenfunktion und Körpergewicht, nach einer Anfangsdosis von 1 mg/kg*

* Bei lebensbedrohenden Infektionen kann die angegebene Dosierung bis zu 50% überschritten werden. Sobald eine Besserung zu erkennen ist, sollten diese Dosen wieder gesenkt werden.

** Wenn die Werte für Blutharnstoff-N oder Serum-Kreatinin zur Beurteilung der Nierenfunktion herangezogen werden, sollten diese Befunde mehrfach erhoben werden.

Dosierung bei übergewichtigen Patienten

Die angemessene Dosis kann berechnet werden, indem zunächst zu dem geschätzten Idealgewicht des Patienten 40% des Übergewichts addiert wird. Anhand dieses Gewichts wird die mg/kg-Dosis berechnet.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Aminoglykosiden, einem der Hilfstoffe gemäss Zusammensetzung oder Sulfiten.

Obracin enthält den Hilfsstoff E 223 (Natriummetabisulfit als Antioxidans) und darf deshalb an Patienten, die an einer Sulfitüberempfindlichkeit leiden, nicht verabreicht werden.

Myasthenia gravis.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Serumkonzentrationen sollten nach Möglichkeit überwacht und Spitzenkonzentrationen von mehr als 12 µg/ml über längere Zeit vermieden werden. Über 2 µg/ml ansteigende Talspiegel können Anzeichen einer Kumulation im Gewebe sein und müssen vermieden werden, entweder durch eine Dosisreduktion oder durch eine Verlängerung des Dosierungsintervalls. (Der Talspiegel sollte unmittelbar vor der nächsten Dosis bestimmt werden.) Eine solche Kumulation kann zu Ototoxizität und Nephrotoxizität beitragen. Bei Patienten mit bekannter Nierenfunktionseinschränkung ist eine Überwachung der Serumspiegel besonders wichtig. Andere Faktoren, die das Toxizitäts-Risiko erhöhen können, sind fortgeschrittenes Alter und Wasserverlust.

Eine Überwachung der Serumspiegel zur Ermittlung der geeigneten Dosis wird auch bei Patienten mit ausgedehnten Verbrennungen empfohlen, da bei diesen Patienten eine geänderte Pharmakokinetik zu niedrigeren Serumspiegeln von Aminoglykosiden führen kann.

Bei Patienten mit Asthma bronchiale kann durch den Hilfsstoff E 223 (Natrium metabisulfit) ein Bronchospasmus ausgelöst werden.

Tobramycin ist potentiell nephrotoxisch, ototoxisch und neurotoxisch, daher sollten die Patienten klinisch sorgfältig überwacht werden. Die Funktion der Nieren und des VIII. Hirnnervs (N-stato acusticus) sollten während der Therapie speziell überprüft werden. Der zuerst einsetzende Hörverlust in den hohen Frequenzen ist mittels Audiogramm erfassbar. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder höheren Dosen und bei langdauernder Aminoglykosidbehandlung, sowie bei Patienten mit vorbestehenden Schäden des VIII. Hirnnervs oder Patienten die zuvor andere potentielle ototoxische Medikamenten erhielten, sind stärker gefährdet.

Ein erhöhtes Risiko für toxische Wirkungen haben Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, ältere Patienten, dehydrierte Patienten und Patienten, die Hochdosis- oder eine Langzeitbehandlung oder wiederholte Therapiezyklen erhalten.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit vestibulären oder kochleären Abnormalitäten. Eine Komedikation von Tobramycin mit sehr stark wirksamen Diuretika und generell mit allen ototoxischen oder nephrotoxisch wirkenden Substanzen muss vermieden werden. Anzeichen von Nephrotoxizität oder Ototoxizität erfordern eine Dosisanpassung oder das Absetzen des Medikaments.

Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, bei denen die Empfehlungen bezüglich Dosierung und Therapiedauer nicht überschritten werden, ist das Risiko toxischer Reaktionen geringer.

Während einer Behandlung mit Tobramycin kann es zum Wachstum von nicht empfindlichen Keimen und Pilzen kommen. Beim Auftreten einer auffälligen Superinfektion ist sofort eine geeignete Therapie einzuleiten.

• Bei eingeschränkter Nierenfunktion muss auch die lokale Gabe (Inhalation, endotracheale Instillation) bei gleichzeitiger systemischer Anwendung in der Gesamtdosierung berücksichtigt werden.
• Bei schwerkranken Patienten muss mit stark und schnell schwankender Nierenfunktion gerechnet werden. Eine engmaschige Kontrolle der Tobramycin-Konzentrationen im Serum ist hier unerlässlich.
• Bei febrilen Patienten kann die Serumhalbwertszeit von Tobramycin erniedrigt sein. Ein Beibehalten der gegebenen Dosierung im folgenden afebrilen Zustand kann zu toxischen Spiegeln führen.
• Eine Überwachung der Serumspiegel zur Ermittlung der geeigneten Dosis wird auch bei Patienten mit ausgedehnten Verbrennungen empfohlen, da bei diesen Patienten eine geänderte Pharmakokinetik zu niedrigen Serumspiegeln von Aminoglykosiden führen kann.

Da Tobramycin neuromuskulär blockierende Eigenschaften hat, besteht ein besonderes Risiko bei Patienten, die Muskelrelaxantien, Anästhetika oder massive Blut-Transfusionen erhalten, deren Gerinnung mit Citrat gehemmt wurde. Wenn es zu einer neuromuskulären Blockade kommt, kann diese durch die Gabe von Calciumsalzen aufgehoben werden. Wegen der neuromuskulär blockierenden Effekte sollten Aminoglykoside bei Patienten mit neuromuskulären Erkrankungen wie z.B. Parkinsonismus mit Vorsicht angewendet werden.

Bei Patienten mit ausgedehnten Verbrennungen kann die Pharmakokinetik von Aminoglykosiden verändert sein, was zu verminderter Serumkonzentration führen kann. Es ist wichtig, die Serumkonzentrationen zu überwachen.

Patienten, die mit Aminoglykosiden behandelt werden, müssen während der Behandlung auf eine gute Hydratisierung achten.

Tobramycin muss bei Frühgeborenen und Neugeborenen wegen der Unreife ihrer Nieren und der damit verbundenen Verlängerung der Serumhalbwertszeit mit Vorsicht angewendet werden.

Kreuzallergenität und Kreuzresistenz wurde für die Gruppe der Aminoglykoside nachgewiesen.

Interaktionen

Die gleichzeitige oder aufeinanderfolgende Gabe mit anderen potentiell oto- und/oder nephrotoxischen Medikamenten wie z.B. anderen Aminoglykosiden, Colistin, Polymyxin B, Cephalothin, Cefaloridin, Viomycin, Cisplatin und Vancomycin sollte vermieden werden. Obracin sollte nicht gleichzeitig mit starken Diuretika angewendet werden, da manche Diuretika ototoxisch wirken. Intravenös gegebene Diuretika können die Toxizität der Aminoglykoside steigern, indem sie die Serum- und Gewebespiegel des Antibiotikums verändern.

Bei Katzen, die sehr hohe Tobramycindosen erhielten (40 mg/kg), hat man Muskel- und Atemlähmungen beobachtet. Es wäre möglich, dass eine verlängerte oder sekundäre Apnoe auftritt, wenn Tobramycin narkotisierten Patienten gegeben wird, die Muskelrelaxantien (wie Succinylcholin, Tubocurarin oder Decamethonium) oder grössere Mengen Citratblut erhalten. Sollte es zu einer neuromuskulären Blockade kommen, kann diese durch die Gabe von Calziumsalzen rückgängig gemacht werden (vgl. Rubrik «Überdosierung»).

Eine teilweise Inaktivierung von Aminoglykosiden durch Betalaktam-Antibiotika (Penicilline oder Cephalosporine) wurde in vitro und bei Patienten mit schweren Nierenfunktionseinschränkungen nachgewiesen. Eine solche Inaktivierung wurde bei Patienten mit normaler Nierenfunktion, denen die Medikamente an verschiedenen Stellen injiziert wurden, nicht festgestellt.

Obracin sollte nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt, sondern gemäss der empfohlenen Anwendungsart und Menge getrennt verabreicht werden.

Tobramycin/Muskelrelaxantien und Aether/Citratblut

Die neuromuskulär-blockierenden Eigenschaften der Aminoglykoside werden durch Aether und Muskelrelaxantien oder durch grössere Mengen Citratblut verstärkt.

Wird Obracin unter oder unmittelbar nach Operationen verabreicht, kann bei gleichzeitiger Anwendung von Muskelrelaxantien vom nicht depolarisierenden Typ die neuromuskuläre Blockade vertieft und verlängert sein. Diese Wechselwirkungen können Ursache unerwarteter Zwischenfälle sein. Wegen des erhöhten Risikos sollten solche Patienten besonders überwacht werden.

Durch Injektion von Calciumchlorid kann die Aminoglykosid-bedingte neuromuskuläre Blockade aufgehoben werden.

Tobramycin/Methoxyfluran-Anästhesie

Aminoglykoside können die nierenschädigende Wirkung von Methoxyfluran verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung kann es zu schweren Nephropathien kommen.

Tobramycin/andere potentiell nephrotoxische oder ototoxische Substanzen

Patienten, die gleichzeitig oder nacheinander potentiell ototoxische oder nephrotoxische Substanzen erhalten z.B. Amphotericin B, Colistin, Ciclosporin, Tacrolimus, Cisplatin, Vancomycin, Polymyxin B, andere Aminoglykoside, Cephalotin oder Schleifendiuretika wie z.B. Furosemid, sollten sorgfältig überwacht werden, weil ein erhöhtes Risiko für unerwünschte Ereignisse besteht.

Im Hinblick auf Cisplatin-haltige Medikamente ist zu bedenken, dass auch drei bis vier Wochen nach Anwendung dieser Substanzen die Nephrotoxizität von Tobramycin noch erhöht sein kann.

Tobramycin/andere Antibiotika

Eine Kombinationstherapie mit geeigneten Antibiotika/z.B. Betalactame) kann zu einem Synergie-Effekt führen. Tobramycin und Betalactam-Antibiotika können chemisch miteinander reagieren und inaktive Amide bilden. Deshalb sollen Tobramycin und Betalactam-Antibiotika nicht über dasselbe Infusionsbesteck verabreicht werden.

Bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion kann Tobramycin durch Betalactam-Antibiotika inaktiviert werden.

Tobramycin/Diuretika

Intravenös verabreichte Diuretika können die Toxizität von Aminoglykosiden durch Veränderung der Serum- und Gewebespiegel des Antibiotikums erhöhen. Einige Diuretika wirken selbst ototoxisch. Eine gleichzeitige Anwendung kann zu einem erhöhten Risiko für unerwünschte Ereignisse dieser Art führen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Aminoglykoside können über die Placenta in den fötalen Kreislauf gelangen. Eine Schädigung des Fötus ist daher nicht auszuschliessen.

Es gibt mehrere Berichte über vollständige, irreversible beidseitig angeborene Taubheit bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft mit Streptomycin behandelt wurden. Von Frauen, die während der Schwangerschaft mit anderen Aminoglykosiden behandelt wurden, liegen keine Berichte über unerwünschte Wirkungen bei Müttern oder Neugeborenen vor.

Es gab Anzeichen für Ototoxizität bei Muttertieren und Neugeborenen nach Verabreichung von Tobramycin am Meerschweinchen während der zweiten Hälfte der Trächtigkeit.

Überempfindlichkeit gegenüber Natriummetabisulfat ist möglich.

Obracin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich. Tobramycin geht in die Muttermilch über. Eine Beeinträchtigung der Darmflora beim Säugling ist möglich, was zu Durchfall führen kann. Während der Behandlung mit Obracin soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt, aber manche unerwünschten Wirkungen können die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Einschätzungen der Häufigkeit

Sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100, <1/10, gelegentlich: ≥1/1'000, <1/100, selten: ≥1/10'000, <1/1'000, sehr selten: <1/10'000.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Veränderung der Zahl der weissen Blutkörperchen (Leukopenie, Leukozytose, Eosinophilie, Granulozytopenie).

Über Abnahme von Calcium, Magnesium, Natrium und Kalium im Serum ist berichtet worden. Die Serumspiegel von Calcium, Magnesium und Natrium sollten überwacht werden, besonders bei Patienten mit bekannter Nierenfunktionseinschränkung.

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Überempfindlichkeitserscheinungen.

Überempfindlichkeitsreaktionen unterschiedlichen Schweregrades, z.B. Hautausschlag und Juckreiz.

Sehr selten: Teilweise schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen.

Arzneimittelfieber und Überempfindlichkeitsreaktionen aller Schweregrade bis zum anaphylaktischen Schock. Diese Reaktionen können bei schneller Injektion von Injektionslösungen, die Natriummetabisulfit enthalten, durch den Sulfit-Anteil ausgelöst worden sein (siehe auch die Rubrik «Überdosierung»).

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Verwirrtheit, Desorientiertheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Neurotoxizität

Wie unter anderen Aminoglykosid-Antibiotika können auch unter Obracin toxische Erscheinungen am 8. Hirnnerven auftreten (Nervus statoacusticus N VIII). Dabei kann es zu Gehör- und Gleichgewichtsstörungen kommen, vor allem bei Patienten mit bereits bestehendem Nierenschaden und wenn Obracin über längere Dauer oder in höheren Dosen als empfohlen gegeben wird; ausserdem bei Patienten, die vorher ein anderes potentiell ototoxisches Medikament bekommen haben und in Fällen von Dehydrierung.

Bei den ototoxischen Reaktionen stehen vestibuläre Störungen im Vordergrund. Hörstörungen betreffen zuerst den Hochtonbereich und sind zumeist irreversibel.

Symptome der ototoxischen Wirkungen sind z.B. Schwindel, Ohrenklingen, Ohrensausen (Tinnitus), Minderung des Hörvermögens, Hörverlust (im Allgemeinen irreversibel und bilateral).

Andere Erscheinungen von Neurotoxizität können Taubheitsgefühl, Hautprickeln, Muskelzucken und Krampfanfälle einschliessen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Da Tobramycin neuromuskulär blockierende Eigenschaften hat, ist bei Patienten mit Störungen der neuromuskulären Übertragung (z.B. Parkinson'scher Krankheit) sowie bei gleichzeitiger Gabe von Muskelrelaxantien besondere Vorsicht angezeigt.

Nicht bekannt: Neuromuskuläre Blockade.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Übelkeit.

Selten: Diarrhoe.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenfunktionsstörungen wie Einschränkung der glomerulären Filtrationsrate sind meist reversibel. Die wichtigsten Risikofaktoren sind hohe Gesamtdosis, lange Therapiedauer, erhöhte Serumspiegel (hohe Talspiegel); daneben können Alter, Hypovolämie und Schock zusätzliche Risiken darstellen.

Über Veränderungen der Nierenfunktion – erkennbar an ansteigenden Werten von Blutharnstoffstickstoff, Reststickstoff, Serumkreatinin, Verminderung der Kreatininclearance sowie an Oligurie, Zylindrurie, Hämaturie und erhöhter Proteinurie/Albuminurie – wurde berichtet. Dies trifft insbesondere für Patienten zu, bei denen eine Nierenfunktionseinschränkung bestand und die nicht mit entsprechend angepassten Dosen oder länger als empfohlen behandelt wurden. Bei Patienten mit bekannter oder vermuteter Nierenfunktionseinschränkung sollte die Funktion von Nieren und 8. Hirnnerven genau überwacht werden. Eine solche Überwachung wird auch bei Patienten empfohlen, deren Nierenfunktion anfangs normal ist, bei denen es jedoch im Laufe der Behandlung zu einer Nierenfunktionsstörung kommt.

In seltenen Fällen tritt eine Nierenfunktionsstörung erst einige Tage nach Ende der Behandlung auf. Bei älteren Patienten kann die Nierenfunktion eingeschränkt sein, ohne dass die Werte für Blutharnstoffstickstoff oder Serumkreatinin erhöht sind. Es kann nützlich sein, die Kreatininclearance zu bestimmen. Bei erwiesener Einschränkung von Nieren-, Vestibularis- und/oder Gehörfunktion muss die Dosierung angepasst oder das Medikament abgesetzt werden. Die durch ein Aminoglykosid verursachte Nierenfunktionsstörung ist im Allgemeinen reversibel.

Sehr selten: Akutes Nierenversagen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Kochleare und vestibuläre Schädigung (bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion).

Gelegentlich: Kochleare und vestibuläre Schädigung (bei Patienten mit normaler Nierenfunktion).

Gefässerkrankungen

Häufig: Thrombophlebitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schmerzen und lokale Reaktionen an der Einstichstelle.

Selten: Fieber, Lethargie.

Untersuchungen

Häufig: Aspartataminotransferase (AST) erhöht, Alaninaminotransferase (ALT) erhöht.

Gelegentlich: Alkalische Phosphatase (AP) erhöht, Lactatdehydrogenase erhöht, Serum-Bilirubin erhöht.

Selten: Serum-Calcium erniedrigt, Serum-Magnesium erniedrigt, Serum-Natrium erniedrigt, Serum-Kalium erniedrigt.

Sonstige Nebenwirkungen

Selten: Andere unerwünschte Wirkungen, die möglicherweise in Zusammenhang mit der Verabreichung von Obracin stehen, sind:

Fieber, Nausea, Erbrechen, Diarrhoe, Kopfschmerzen, Lethargie, Desorientation, Schmerz an der Injektionsstelle und Thrombophlebitis.

Vorsicht ist geboten bei Früh- und Neugeborenen wegen der noch unreifen Nierenfunktion und der daraus resultierenden Verlängerung der Serumhalbwertszeit.

Sehr selten: Aufgrund des Gehalts an Natriummetabisulfit kann es insbesondere bei Bronchialasthmatikern, zu Überempfindlichkeitsreaktionen kommen, die sich als Erbrechen, Durchfall, keuchende Atmung, akuter Asthmaanfall, Bewusstseinsstörung oder Schock äussern können. Diese Reaktionen können individuell sehr unterschiedlich verlaufen und auch zu lebensbedrohlichen Zuständen führen.

Überdosierung

Tobramycin hat ein enges therapeutisches Fenster. Im Falle einer Akkumulation (z.B. infolge eingeschränkter Nierenfunktion) kann es zu einer Schädigung der Niere und des Nervus statoacusticus kommen.

Behandlung der Überdosierung

Das Präparat muss abgesetzt werden. Ein spezifisches Antidot steht nicht zur Verfügung. Tobramycin kann durch Hämodialyse aus dem Blut entfernt werden (bei Peritonealdialyse verläuft die Elimination langsamer und diskontinuierlich).

Therapie bei neuromuskulärer Blockade

Bei neuromuskulärer Blockade (meist durch Wechselwirkungen verursacht) ist die Gabe von Calciumchlorid zweckmässig, gegebenenfalls künstliche Beatmung.

Massnahmen bei akuten allergischen Reaktionen wie z.B. dem anaphylaktischen Schock:

Hier muss die Behandlung mit Obracin sofort abgebrochen werden und die üblichen entsprechenden Notfallmassnahmen (z.B. Gabe von Anithistaminika, Kortikosteroiden, Sympathomimetika und ggf. Durchführung einer Beatmung) müssen eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J01GB01

Tobramycin ist ein Antibiotikum aus der Gruppe der Aminoglykoside. Die bakterizide Wirkung der Aminoglykoside beruht auf Hemmung der bakteriellen Proteinsynthese. Diese erfordert den aktiven Transport von Tobramycin durch die Bakterienzellmembran und findet unter anaeroben Bedingungen nicht statt. Tobramycin bindet an die 30S-Untereinheit des Bakterienribosoms und blockiert damit den ersten Schritt der Proteinsynthese.

Bei Empfindlichkeitsmessungen mit Hilfe von Testblättchen (beschickt mit 10 µg Tobramycin) ergeben Hemmhöfe von ≥15 mm das Resultat «sensibel», von 13–14 mm «mässig sensibel» und von ≤12 mm «resistent» (Methode Bauer-Kirby).

a) In vitro Wirkspektrum

Obracin hat sich in vitro gegen folgende Erreger als wirksam erwiesen:

Die meisten grampositiven Erreger, einschliesslich Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae und Enterokokken sind gegen Aminoglykoside nur gering wirksam (>32) oder resistent.

Meningokokken, Mycoplasmen, Chlamydien, Clostridien und Anaerobier sind resistent.

b) Resistenzen

Neben primärer Unempfindlichkeit muss an eine mögliche Resistenz gedacht werden (Antibiogramm). Die Resistenzquote beträgt für Pseudomonas aeruginosa und E. coli 10%, Klebsiellen 12%, Enterobacter 5–20%, Serratia marcescens 15–50%, Proteus-Arten 20%, Providencia 20–100% (!).

Kreuzresistenz zwischen Aminoglykosiden kommt häufig vor. Weil die Resistenz der gramnegativen Erreger von Spital zu Spital erheblich variieren kann, empfiehlt es sich dringend, vor Therapiebeginn ein Antibiogramm anzufertigen!

c) Synergismus

Mit Penicillin G bei einigen Stämmen von Str. faecalis; mit Carbenicillin bei P. aeruginosa; mit Cephalosporinen bei anderen gramnegativen Erregern.

Pharmakokinetik

Absorption

I.m. Gabe: Serumspitzenwerte nach 30–90 Min.

Therapeutische Konzentrationen: 4–6 µg/ml.

1 mg/kg KG ergibt Serumspitzenwerte von 4 µg/ml; durch i.v. Infusion über 1 Std. werden ähnliche Serumspiegel erreicht wie bei i.m. Applikation.

I.v. Bolus von 1,5 mg/kg nach 10 Min.: Serumspitzenwerte bis zu 30 µg/ml, die innerhalb von 5 Min. auf ca. 10 µg/ml abfallen.

Distribution

Zwischen zwei Verabreichungen soll die minimale Serumkonzentration auf unter 2 µg/ml abfallen.

Bei Normaldosierung an Nierengesunde kommt es bei Verabreichung alle 8 Stunden nicht zu einer Kumulation im Serum.

Nach parenteraler Anwendung passiert Tobramycin die intakte Blut-Kammerwasser-Schranke nur geringfügig, so dass nur minimale Konzentrationen dieses Antibiotikums in der Glaskörperflüssigkeit, im Kammerwasser und Bindehautgewebe gefunden werden.

Tobramycin ist nicht an Serumeiweiss gebunden.

Tobramycin verteilt sich in Gewebe und Körperflüssigkeiten (ca. 1/10 der Serumkonzentrationen).

Verteilungsvolumen: Beträgt 0,2 bis 0,25 l/kg.

Die höchsten Organkonzentrationen werden in den Nieren gefunden. Selektive Aufnahme und/oder verzögerte Abgabe führen zur Anreicherung besonders in den tubulären Zellen und in der Lymphflüssigkeit des Innenohrs.

Die geringsten Gewebekonzentrationen werden im Zentralnervensystem gemessen. Tobramycin gelangt nur in geringem Mass in die Zerebrospinalflüssigkeit, auch wenn die Meningen entzündet sind. Bei Entzündunsprozessen beobachtet man nach mehrmaliger Anwendung therapeutisch wirksame Konzentrationen in Peritoneal-, Pleura- und Synovialsekreten.

Tobramycin passiert die Plazentaschranke und fetale Konzentrationen können 20% der mütterlichen Plasmakonzentrationen erreichen. In die Muttermilch gelangen nur geringe Aminoglykosid-Konzentrationen.

Metabolismus/Elimination

Tobramycin wird praktisch nicht metabolisiert und wird unverändert in mikrobiologisch aktiver Form durch glomeruläre Filtration eliminiert (Q₀ = 0,02!).

Die Halbwertzeit während der Eliminationsphase beträgt im Durchschnitt 2 bis 3 Stunden. Nach 8 bis 12 Stunden folgt die Freisetzung aus tiefen Kompartimenten z.B. dem renalen Cortex. Innerhalb von 24 Stunden sind bis zu 93% der Tobramycin-Dosis mit dem Urin ausgeschieden.

Bei Dialysepatienten können 25% bis 70% der gegebenen Dosis entfernt werden, je nach Art und Dauer der Dialyse.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei Nierenfunktionseinschränkung und bei Säuglingen ist eine Dosisanpassung erforderlich.

Bei Patienten mit Verbrennungen (grosses Volumen der Extrazellularflüssigkeit): niedrige Serumspiegel und verlängerte t_½.

Bei Dialysepatienten werden 25–70% (je nach Dauer und Art der Dialyse) einer verabreichten Dosis mittels Dialyse aus dem Serum eliminiert.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Gabe

In Toxizitätsstudien an Ratten, Hunden und Katzen wurden nach parenteraler Gabe von Tobramycin Anzeichen einer dosisabhängigen Nephrotoxizität beobachtet (Anstieg von Blut-harnstoff-Stickstoff, Proteinurie, Nekrose des tubulären Cortex, Veränderung des Tubulusepithels). Bei Ratten zeigte sich nach hohen Dosen eine leichte Abnahme von Hämatokrit, Hämoglobin und Erythrozythenzahl.

Bei Katzen induzierten 40 mg/kg Tobramycin Muskel- und Atemlähmung. Tobramycin-Dosierungen von 50 mg/kg waren mit schweren Schädigungen des Vestibulums verbunden.

Mutagenität

Tobramycin war negativ im: «Bacterial reverse mutation«-Test und im «Mouse lymphoma forward mutation»-Test. Tobramycin induzierte keine Chromosomenaberrationen bei Ovarzellen des chinesischen Hamsters und war negativ beim Mäuse-Mikronukleus-Test.

Reproduktionstoxikologie

Es gab Anzeichen für Ototoxizität bei Muttertieren und Neugeborenen nach Verabreichung von 50 und 100 mg/kg Tobramycin an Meerschweinchen während der zweiten Hälfte der Trächtigkeit. Untersuchungen an Ratten und Kaninchen ergaben keine Hinweise auf Teratogenität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Unter keinen Umständen dürfen Aminoglykoside in einer Infusionslösung mit Betalactam-Antibiotika (z.B. Penicilline, Cephalosporine) gemischt werden, da dies zu einer chemisch-physikalischen Inaktivierung des Kombinationspartners führen kann. Wenn Tobramycin zusammen mit einem Betalactam gegeben werden soll, müssen beide Substanzen getrennt voneinander angewendet werden.

Tobramycin ist nicht kompatibel mit Heparin.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel soll nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr angewandt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren und nicht im Kühlschrank aufbewahren.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Intramuskuläre Verabreichung

Die Entnahme der benötigten Dosis erfolgt direkt aus der Stechampulle.

Intravenöse Verabreichung

Für Erwachsene nimmt man zur Verdünnung 50–100 ml Lösungsmittel (physiologische Kochsalzlösung oder 5%ige Traubenzuckerlösung), für Kinder entsprechend weniger. Die Infusion der verdünnten Lösung sollte 20–30 Minuten dauern. Obracin kann auch langsam direkt intravenös oder in den Schlauch einer laufenden Infusion injiziert werden. Eine Infusionsdauer von weniger als 20 Minuten oder die direkte i.v. Injektion kann zur Folge haben, dass die Serumspitzenkonzentrationen mehr als 12 mcg/ml betragen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Verdünnte Lösungen sind sofort zu verwenden, restliche Lösung ist zu verwerfen.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen Arzneimitteln ist Obracin separat zu verabreichen.

Zulassungsnummer

38358 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Oktober 2018.

Interne Versionsnummer: 3.3

OEMéd

Composition

Principe actif: tobramycine

Excipients: EDTA sodique, Acidum sulfuricum, antioxydant: métabisulfite de sodium (E 223) 1,44 mg/ml , conservateur: phénol 5 mg/ml, eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour injection:

flacon-ampoule à 40 mg/1 ml

flacon-ampoule à 80 mg/2 ml

flacon-ampoule à 150 mg/2 ml

Indications/Possibilités d’emploi

Obracin est indiqué dans le traitement des infections suivantes, dues à des germes sensibles à la tobramycine: infections des voies urinaires compliquées et récidivantes; infections des voies respiratoires inférieures y compris les pneumonies, les broncho-pneumonies et les bronchites; septicémie chez le nouveau-né, l'enfant et l'adulte; infections cutanées, osseuses et des parties molles y compris les brûlures; infections du tractus gastro-intestinal, péritonites; infections du SNC dues à des germes résistants aux autres antibiotiques (nécessité d'une administration intrathécale). Il convient en outre d'envisager un traitement par Obracin dans les infections staphylococciques sévères, lorsque la pénicilline ou d'autres médicaments de potentiel toxique plus faible sont contre-indiqués ou lorsqu'un tel traitement est indiqué suite à une détermination de la sensibilité ou pour des raisons cliniques.

La détermination de la sensibilité des germes à l'aide d'un antibiogramme est recommandée.

Lors de l'administration concomitante d'une céphalosporine ou d'une pénicilline, les deux antibiotiques doivent être administrés à la posologie recommandée et la fonction rénale doit être surveillée.

Tenir compte des recommandations officielles portant sur un usage approprié des antibiotiques, en particulier des recommandations d'emploi concernant la prévention de l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Déterminer le poids du patient avant le début du traitement afin de pouvoir calculer exactement la posologie.

Patients présentant une fonction rénale normale

Prématurés ou nouveau-nés (âgés d'une semaine ou de moins d'une semaine) : reçoivent jusqu'à 4 mg/kg/jour en deux doses unitaires toutes les 12 heures.

Enfants: 6 à 7,5 mg/kg/jour fractionnés en 3 à 4 doses unitaires (2 à 2,5 mg/kg toutes les 8 heures ou 1,5 à 1,89 mg/kg toutes les 6 heures).

Adultes: Infections des voies urinaires peu ou moyennement sévères: dose unitaire de 2 à 3 mg/kg/jour en i.m.

Infections graves: 3 mg/kg/jour, par exemple en 3 doses unitaires toutes les 8 heures (voir tableau 1).

Infections mettant en jeu le pronostic vital: jusqu'à 5 mg/kg/jour en 3 ou 4 doses unitaires (voir tableau 1). Cette posologie peut être réduite à 3 mg/kg/jour dès que l'état clinique le permet. Comme les concentrations sériques peuvent présenter de grandes variations individuelles, il est recommandé de surveiller les taux sériques. En l'absence de surveillance des taux sériques, il convient de ne pas dépasser une posologie de 5 mg/kg/jour afin d'éviter une toxicité accrue liée à des taux sériques extrêmement élevés.

Mucoviscidose

Chez les patients atteints de mucoviscidose, les propriétés pharmacocinétiques de la tobramycine peuvent être altérées et il peut être nécessaire de porter la dose à 8 à 10 mg/kg par jour afin d'atteindre des concentrations sériques thérapeutiques. Étant donné la grande variabilité d'un patient à l'autre, la concentration sérique de la tobramycine devra être surveillée.

Tableau 1

Directives posologiques chez l'adulte présentant une fonction rénale normale (doses administrées à intervalles de 8 heures)

Ce tableau n'est pas valable pour la présentation 150 mg/2 ml.

Il est souhaitable de maintenir la durée du traitement aussi brève que possible. La durée habituelle du traitement est de 7 à 10 jours. Un traitement à long terme peut être nécessaire en cas d'infections réfractaires ou compliquées. Il est conseillé de surveiller les fonctions rénale, auditive et vestibulaire des patients, car la néphrotoxicité et la neurotoxicité risquent davantage de se manifester lorsque le traitement dure plus de 10 jours.

Instructions spéciales pour le dosage

Patients présentant une limitation de la fonction rénale

Après une dose initiale de 1 mg/kg la dose doit être ajustée, soit en réduisant la dose administrée toutes les 8 heures (schéma 1 du tableau) soit en allongeant l'intervalle entre 2 doses normales (schéma 2 du tableau).

Dans un tel cas, ne pas oublier que la fonction rénale peut changer en cours de traitement.

La clairance de la créatinine est un paramètre à prendre en compte surtout chez les patients présentant des concentrations plasmatiques de créatinine variables, un cas de figure souvent observé lors d'infections graves (par ex. sepsis). Les indications posologiques se basent sur la clairance de la créatinine ou sur la créatininémie du patient car ces valeurs présentent une bonne corrélation avec la demi-vie de la tobramycine. Lors d'une dialyse, n'utiliser ni le schéma 1 ni le schéma 2.

Hémodialyse

Après chaque séance de dialyse, la dose doit être ajustée individuellement en fonction de la concentration sérique de la tobramycine. Suite à l'hémodialyse, il est généralement recommandé d'utiliser une dose de tobramycine correspondant à la moitié de la dose de charge.

Patients âgés

La dose d'entretien nécessaire pour atteindre une concentration plasmatique thérapeutique peut être plus faible chez les personnes âgées que chez le jeune adulte.

Tableau 2

Deux schémas concernant la posologie d'entretien, basés sur la fonction rénale et le poids des patients, après une posologie initiale de 1 mg/kg*

*La posologie indiquée peut être dépassée de 50% dans les infections mettant en jeu le pronostic vital. Dès qu'une amélioration est perceptible, ces doses devront être réduites.

** Si les valeurs de l'urée sanguine ou de la créatininémie sont utilisées pour évaluer la fonction rénale, ces examens devront être répétés à plusieurs reprises.

Posologie chez les patients obèses

La dose appropriée peut être calculée en se basant sur le poids idéal estimé du patient auquel on ajoutera 40% du surpoids. La posologie en mg/kg sera calculée avec le poids ainsi obtenu.

Contre-indications

Hypersensibilité aux aminosides, à l'un des excipients conformément à la composition ou aux sulfites.

Obracin contient l'antioxydant E 223 (métabisulfite de sodium); en conséquence, il ne doit pas être administré aux patients qui présentent une hypersensibilité aux sulfites.

Myasthénie grave.

Mises en garde et précautions

Surveiller si possible les concentrations sériques et éviter des pics de concentration supérieurs à 12 µg/ml pendant une durée prolongée. Des concentrations minimales supérieures à 2 µg/ml peuvent être l'indice d'une accumulation tissulaire et cette situation doit être évitée soit en réduisant la dose soit en allongeant l'intervalle entre les doses (déterminer les concentrations minimales immédiatement avant l'administration de la dose suivante). Une telle accumulation peut contribuer au développement d'une ototoxicité et d'une néphrotoxicité. Une surveillance des taux sériques est particulièrement importante chez les patients présentant une insuffisance rénale connue. Un âge avancé et une déshydratation sont d'autres facteurs qui peuvent accroître le risque de toxicité.

Il est également recommandé de surveiller les taux sériques chez les patients présentant des brûlures étendues afin de déterminer la posologie appropriée; en effet, une modification des données pharmacocinétiques peut entraîner chez ces patients des taux sériques plus faibles d'aminosides.

L'adjuvant E 223 (métabisulfite de sodium) peut déclencher un bronchospasme chez les patients présentant un asthme bronchique.

La tobramycine est potentiellement néphrotoxique, ototoxique et neurotoxique. En conséquence, les patients devront bénéficier d'une surveillance clinique soigneuse. La fonction rénale et la 8 ^e paire crânienne (N. Stato acusticus) devront être tout particulièrement contrôlées pendant le traitement. La perte de l'acuité auditive débutant initialement aux fréquences élevées peut être évaluée à l'aide d'un audiogramme.

Le risque de toxicité est accru chez les patients qui présentent une insuffisance rénale, qui sont traités à des doses élevées ou pendant une durée prolongée par des aminosides et chez les patients qui présentent des lésions préexistantes de la 8^e paire crânienne de même que chez ceux traités auparavant par d'autres médicaments potentiellement ototoxiques.

Le risque de réactions toxiques est plus élevé en cas d'insuffisance rénale, chez les personnes âgées, chez les patients déshydratés et en cas de traitement à long terme, à fortes doses ou de cures répétées.

Le traitement doit être administré avec prudence en cas d'anomalies vestibulaires ou cochléaires. L'association de la tobramycine avec des diurétiques très puissants ou, plus généralement, avec toute substance néphrotoxique ou ototoxique doit être évitée. Si des signes de néphrotoxicité ou d'ototoxicité apparaissent, un ajustement posologique ou l'arrêt du traitement est requis.

Le risque de réaction toxique est plus faible chez les patients qui présentent une fonction rénale normale et pour qui les recommandations relatives à la posologie et à la durée du traitement sont respectées.

Une croissance de germes non sensibles et de champignons peut apparaître pendant le traitement par la tobramycine. Mettre en oeuvre immédiatement un traitement approprié s'il apparaît une surinfection.

• En cas d'insuffisance rénale, il faut tenir compte autant de l'administration locale (inhalation, instillation endotrachéale) que systémique dans le calcul de la dose totale.
• En cas de maladie grave, il faut s'attendre à des modifications rapides et importantes de la fonction rénale. Un contrôle étroit des concentrations sériques de tobramycine est indispensable.
• Chez les patients fébriles, la demi-vie sérique de la tobramycine peut baisser. Le maintien du même dosage une fois la fièvre disparue peut conduire à des concentrations toxiques.
• Un contrôle du taux sérique pour définir la dose appropriée est aussi recommandé chez les grands brûlés, car, chez ces patients, une pharmacocinétique modifiée peut conduire à une baisse des taux sériques d'aminosides.

La tobramycine ayant des propriétés de blocage neuromusculaire, il existe un risque particulier chez les patients recevant des agents curarisants, des anesthésiques ou une transfusion massive de sang avec anticoagulant citraté. Si un blocage neuromusculaire survient, il peut être neutralisé par l'administration de sels de calcium. Étant donné les effets de blocage neuromusculaire, les aminosides doivent être utilisés avec prudence chez les patients présentant des troubles neuromusculaires, par exemple une maladie de Parkinson.

Chez les patients présentant des brûlures étendues, les propriétés pharmacocinétiques des aminosides peuvent être altérées, ce qui peut aboutir à une réduction des concentrations sériques. Il est donc important de contrôler les concentrations sériques.

Il est important que les patients traités par des aminosides soient bien hydratés pendant le traitement.

La tobramycine doit être administrée avec prudence chez les nouveau-nés et les prématurés car la demi-vie sérique du produit est prolongée en raison de leur immaturité rénale.

Une allergénicité croisée et une résistance croisée ont été démontrées avec les aminosides.

Interactions

L'association simultanée ou consécutive avec d'autres médicaments potentiellement oto- ou néphrotoxiques tels que les autres aminosides, la colistine, la polymixine B, la céphalothine, la céfaloridine, la viomycine, le cisplatine et la vancomycine devra être évitée. Ne pas utiliser Obracin en même temps que des diurétiques puissants, puisque certains diurétiques sont ototoxiques. Les diurétiques administrés par voie intraveineuse peuvent augmenter la toxicité des aminosides en modifiant les concentrations sériques et tissulaires de l'antibiotique.

Chez le chat, des paralysies musculaires et respiratoires ont été observées à des doses de tobramycine très élevées (40 mg/kg). Il est théoriquement possible d'observer une année prolongée ou secondaire lorsque la tobramycine est administrée à des patients anesthésiés, recevant des curares (tels que la succinylcholine, la tubocurarine ou le décaméthonium) ou des quantités importantes de sang citraté. Si un bloc neuromusculaire devait se produire, celui-ci peut être corrigé par l'administration de sels de calcium (voir la rubrique «Surdosage»).

Une inactivation partielle des aminosides par les antibiotiques de la classe des bêtalactames (pénicillines ou céphalosporines) a été mise en évidence in vitro et chez les patients en insuffisance rénale sévère. Une telle inactivation n'a pas été observée chez les patients présentant une fonction normale et auxquels les médicaments ont été injectés en des sites différents.

Ne pas mélanger Obracin avec d'autres médicaments, mais administrer le produit à part, en fonction des modalités et aux doses recommandées.

Tobramycine/myorelaxants et éther/sang citraté

Les propriétés de blocage neuromusculaire des aminosides sont renforcées par l'éther et les myorelaxants, ainsi que par de grandes quantités de sang citraté.

Si Obracin est administré au cours d'une opération ou immédiatement après, le bloc neuromusculaire peut être renforcé et prolongé par l'administration simultanée de myorelaxants de type non dépolarisant. Ces interactions peuvent être à l'origine d'incidents imprévus. En raison d'un risque accru, les patients concernés doivent faire l'objet d'une surveillance particulière.

L'injection de chlorure de calcium peut annuler le blocage neuromusculaire dû aux aminosides.

Tobramycine/anesthésie par le méthoxyflurane

Les aminosides peuvent renforcer la néphrotoxicité du méthoxyflurane. En cas d'administration concomitante, de graves néphropathies sont possibles.

Tobramycine/autres médicaments potentiellement néphrotoxiques ou ototoxiques

Les patients recevant un traitement concomitant ou consécutif par des substances potentiellement néphrotoxiques ou ototoxiques, comme l'amphotéricine B, la colistine, la ciclosporine, le tacrolimus, le cisplatine, la vancomycine, la polymyxine B, d'autres aminosides, la céphalotine ou les diurétiques de l'anse tels que le furosémide, doivent être surveillés attentivement en raison du risque accru d'effets indésirables.

Dans le cas des médicaments contenant du cisplatine, il est important de noter que la néphrotoxicité de la tobramycine peut être augmentée même trois à quatre semaines après l'administration de ces agents.

Tobramycine/autres antibiotiques

L'association du médicament avec des antibiotiques adaptés (bêta-lactamines, par exemple) peut engendrer un effet synergétique. La tobramycine et les bêta-lactamines peuvent, par réaction chimique, former des amides inactifs. Par conséquent, la tobramycine et les bêta-lactamines ne doivent pas être administrées sur le même site de perfusion.

Chez les patients atteints d'une grave insuffisance rénale, la tobramycine peut être inactivée par les bêta-lactamines.

Tobramycine/diurétiques

Les diurétiques administrés par voie intraveineuse peuvent augmenter la toxicité des aminosides en modifiant la concentration sérique et tissulaire de l'antibiotique. Certains diurétiques étant eux-mêmes ototoxiques, une co-administration pourrait augmenter les risques de survenue de ce type d'effet indésirable.

Grossesse/Allaitement

Les aminosides peuvent traverser le placenta et atteindre la circulation foetale. En conséquence, une lésion du foetus ne peut être exclue.

Plusieurs publications ont rapporté des observations de surdité congénitale bilatérale complète et irréversible chez des enfants dont les mères avaient été traitées pendant la grossesse par la streptomycine. Aucun rapport sur d'éventuels effets indésirables n'existe chez les mères traitées pendant la grossesse par d'autres aminosides ou chez leurs nouveau-nés.

Chez le cobaye, des signes d'ototoxicité ont été observés chez les femelles gravides et leur progéniture après administration de fortes doses de tobramycine au cours de la deuxième moitié de la gestation.

Une hypersensibilité au métabisulfite de sodium est possible.

Obracin ne doit pas être administré durant la grossesse, sauf nécessité absolue. La tobramycine passe dans le lait maternel. Une perturbation de la flore intestinale chez le nourrisson est possible et peut provoquer une diarrhée. L'allaitement est contre-indiqué durant un traitement par Obracin.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée mais certains effets indésirables peuvent affecter l'aptitude à la conduite et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Estimation des fréquences:

très fréquent: ≥1/10, fréquent: ≥1/100, <1/10, occasionnel: ≥1/1'000, <1/100, rare: ≥1/10'000, <1/1'000, très rare: <1/1'000.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel: Anémie, thrombopénie, modification du nombre des globules blancs (leucopénie, leucocytose, éosinophilie, granulopénie).

Une diminution sérique du calcium, du magnésium, du sodium et du potassium a été rapportée. Surveiller les taux sériques du calcium, du magnésium et du sodium, en particulier chez les patients atteint d'une insuffisance rénale connue.

Affections du système immunitaire

Rare: Manifestations d'hypersensibilité

Réactions d'hypersensibilité de gravité variable, par ex. éruption cutanée et prurit.

Très rare: Parfois des réactions d'hypersensibilité sévères

Fièvre médicamenteuse et réactions d'hypersensibilité de tous les degrés de sévérité allant jusqu'au choc anaphylactique. Ces réactions peuvent être déclenchées par du sulfite lors d'une injection rapide de solutions injectables contenant du métabisulfite de sodium (voir rubrique « Surdosage »).

Affections psychiatriques

Rare: Confusion mentale, désorientation.

Affections du système nerveux

Neurotoxicité

Comme sous d'autres antibiotiques aminosides, des manifestations toxiques au niveau de la 8^e paire crânienne (nerf vestibulo-cochléaire) sont possibles sous Obracin. Des troubles de l'audition et de l'équilibre sont possibles, en particulier chez les patients présentant déjà des lésions rénales et lorsqu'Obracin est administré plus longtemps et à des doses plus élevées que recommandé; en outre chez les patients ayant reçu antérieurement un autre médicament potentiellement ototoxique et en cas de déshydratation.

En cas de réactions ototoxiques, les troubles vestibulaires sont au premier plan. Les troubles auditifs concernent d'abord les hautes fréquences et sont généralement irréversibles.

Les symptômes de l'activité ototoxique sont par ex. des vertiges, des tintements ou bourdonnements d'oreille, une baisse de l'acuité auditive, une perte de l'acuité audititive (généralement irréversible et bilatérale).

D'autres manifestations neurotoxiques peuvent être une perte de sensations, des fourmillements au niveau de la peau, des tressaillements musculaires et des crampes.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif et des os

La tobramycine ayant des propriétés de blocage neuromusculaire, une prudence particulière est de rigueur chez les patients présentant des troubles de la transmission neuromusculaire (par ex. maladie de Parkinson), ainsi que lors de l'administration simultanée de myorelaxants.

Non connu: Blocage neuromusculaire.

Affections hépatobiliaires

Occasionnel: Nausées.

Rare: Diarrhée. 

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: Des troubles de la fonction rénale tels qu'une limitation du taux de filtration glomérulaire sont généralement réversibles. Les facteurs de risque les plus importants sont une dose totale élevée, une longue durée de traitement, des taux sériques élevés (taux minimaux élevés); âge, hypovolémie et état de choc constituent des risques supplémentaires.

Des modifications de la fonction rénale ont été rapportées, reconnaissables à des valeurs augmentées pour l'azote uréique du sang, l'azote non protéique, la créatinine sérique, à une baisse de la clairance de la créatinine, ainsi qu'à une oligurie, cylindrurie, hématurie et protéinurie/albuminurie accrues. Ces modifications apparaissent en particulier chez les patients déjà concernés par une limitation de la fonction rénale et dont la posologie n'a pas été adaptée ou qui ont été traités plus longtemps que recommandé. Chez les patients avec insuffisance rénale connue ou suspectée, la fonction rénale et la 8^e paire crânienne doivent être étroitement surveillées. Une telle surveillance est également recommandée chez les patients dont la fonction rénale, initialement normale, se détériore au fil du traitement.

Dans de rares cas, un trouble de la fonction rénale ne survient que quelques jours après la fin du traitement. Chez les patients âgés, la fonction rénale peut être altérée sans que les valeurs de l'azote uréique sanguin ou de la créatinine sérique ne soient augmentées. Il peut être utile de déterminer la clairance de la créatinine. En cas d'insuffisance avérée de la fonction rénale, vestibulaire et/ou auditive, la posologie doit être adaptée ou l'administration du médicament interrompue. Un trouble de la fonction rénale dû à un aminoside est généralement réversible.

Très rare: Défaillance rénale aiguë.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquent: Troubles cochléaires et vestibulaires (chez les patients atteints d'insuffisance rénale).

Occasionnel: Troubles cochléaires et vestibulaires (chez les patients présentant une fonction rénale normale).

Affections vasculaires

Fréquent: Thrombophlébite.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Fréquent: Douleur et réactions locales au site d'injection.

Rare: Fièvre, léthargie.

Investigations

Fréquent: Elévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT).

Occasionnel: Elévation de la phosphatase alcaline (PAL), élévation de la lactodéshydrogénase, élévation de la bilirubine sérique.

Rare: Diminution du calcium sérique, diminution du magnésium sérique, diminution du sodium sérique, diminution du potassium sérique.

Autres effets indésirables

Rare: D'autres effets indésirables, probablement en relation avec l'administration d'Obracin, sont: Fièvre, nausée, vomissement, diarrhée, céphalée, léthargie, désorientation, douleur au point d'injection et thrombophlébite.

La prudence est de rigueur chez les prématurés et les nouveau-nés en raison de leur fonction rénale encore immature et de l'allongement de la demi-vie sérique qui en résulte.

Très rare: En raison de la teneur en métabisulfite de sodium, des réactions d'hypersensibilité sont possibles, en particulier chez les asthmatiques. Ces réactions peuvent se manifester par des vomissements, de la diarrhée, une respiration haletante, une crise d'asthme aiguë, un trouble de la conscience ou un état de choc. Elles varient fortement d'un individu à l'autre et peuvent aussi conduire à des situations menaçant le pronostic vital.

Surdosage

L'intervalle thérapeutique de la tobramycine est réduit. En cas d'accumulation (en raison, par exemple, d'une insuffisance rénale), des lésions rénales et des lésions du nerf vestibulo-cochléaire peuvent se produire.

Traitement en cas de surdosage

Arrêter le médicament. Il n'existe aucun antidote spécifique. La tobramycine peut être éliminée du sang par hémodialyse (l'élimination est plus lente et plus irrégulière par dialyse péritonéale).

Traitement du blocage neuromusculaire:

En cas de blocage neuromusculaire (généralement dû à des interactions), l'administration de chlorure de calcium est utile; le cas échéant, instaurer la respiration artificielle.

Mesures à prendre en cas de réactions allergiques aiguës, par ex. choc anaphylactique:

Interrompre immédiatement le traitement par Obracin et prendre les mesures d'urgence habituelles (par ex. administration d'antihistaminiques, de corticoïdes, de sympatomimétiques et, le cas échéant, respiration artificielle).

Propriétés/Effets

Code ATC: J01GB01

La tobramycine est un antibiotique de la classe des aminosides. L'action bactéricide des aminosides repose sur une inhibition de la synthèse protéique bactérienne, laquelle requiert le transport actif de la tobramycine à travers la membrane des cellules bactériennes et ne peut pas avoir lieu en conditions anaérobies. La tobramycine se lie avec la sous-unité 30S des ribosomes bactériens et bloque la première étape de la synthèse protéique.

Dans les études sur la sensibilité menées à l'aide de disques (revêtus de 10 µg de tobramycine), les zones d'inhibition ≥15 mm correspondent à des germes «sensibles», les zones d'inhibition de 13 à 14 mm à des germes «modérément sensibles» et les zones ≤12 mm à des germes «résistants» (Méthode de Bauer-Kirby).

a) Spectre d'activité in vitro

Obracin s'est avéré actif in vitro vis-à-vis des germes suivants:

La plupart des germes gram-positifs, y compris les streptocoques pyogènes, Streptococcus pneumoniae et les entérocoques, ne sont que faiblement sensibles (>32) ou résistants aux aminosides.

Les méningocoques, les mycoplasmes, les Chlamydia, les Clostridiae et les germes anaérobies sont résistants.

b) Résistances

En dehors d'une insensibilité primaire, il faut penser à une éventuelle résistance (antibiogramme). Le taux de résistance est de 10% pour Pseudomonas aeruginosa et E. coli, de 12% pour les Klebsielles, de 5 à 20% pour Enterobacter, de 15 à 50% pour Serratia marcescens, de 20% pour les souches de Proteus et de 20 à 100% pour Providencia (!).

Une résistance croisée entre les aminosides est fréquente. Etant donné que la résistance des germes gram-négatifs peut être extrêmement variable d'un hôpital à l'autre, il est recommandé instamment de pratiquer un antibiogramme avant le début du traitement!

c) Synergie

Avec la pénicilline G pour certaines souches de Str. faecalis; avec la carbénicilline pour P. aeruginosa; avec les céphalosporines pour d'autres germes gram-négatifs.

Pharmacocinétique

Absorption

Administration intramusculaire: pic sérique après 30 à 90 minutes.

Concentrations thérapeutiques: 4 à 6 µg/ml.

Une dose de 1 mg/kg de poids corporel permet d'obtenir des concentrations sériques maximales de 4 µg/ml; une perfusion intraveineuse d'une heure permet d'atteindre des concentrations sériques analogues à celles observées après une administration intramusculaire.

L'injection intraveineuse de 1,5 mg/kg en bolus permet d'obtenir en 10 minutes des concentrations sériques maximales, allant jusqu'à 30 µg/ml et s'abaissant en 5 minutes à environ 10 µg/ml.

Distribution

Les concentrations sériques minimales devront baisser à moins de 2 µg/ml entre deux administrations.

A une posologie normale chez les sujets sans atteinte rénale, aucune accumulation sérique du produit n'est décelable lorsqu'il est administré toutes les huit heures.

Après une administration parentérale, la tobramycine ne franchit la barrière hématologique intacte qu'en des proportions mineures, si bien que seules des concentrations minimes de cet antibiotique ont été détectées dans le corps vitré, l'humeur aqueuse et le tissu de la conjonctive.

La tobramycine ne se lie pas avec les protéines sériques.

La tobramycine se distribue dans les tissus et les liquides de l'organisme (environ 1/10 des concentrations sériques).

Le volume de distribution est de 0,2 à 0,25 l/kg.

Les concentrations organiques les plus élevées sont relevées dans les reins. Le recaptage sélectif et/ou la libération différée entraînent une augmentation des concentrations, en particulier dans les cellules tubulaires et le liquide lymphatique de l'oreille interne.

Les concentrations tissulaires les plus faibles sont relevées dans le système nerveux central. Le passage de la tobramycine dans le liquide céphalo-rachidien est faible, même si les méninges sont enflammées. En cas d'administrations multiples en présence de processus inflammatoires, des concentrations actives au plan thérapeutique sont observées dans les exsudats péritonéaux, pleuraux et synoviaux.

La tobramycine passe la barrière placentaire et les concentrations foetales peuvent atteindre 20% des taux plasmatiques maternels. Seules de faibles concentrations d'aminoglycosides passent dans le lait maternel.

Métabolisme/élimination

La tobramycine n'est pratiquement pas métabolisée et est éliminée sous forme inchangée microbiologiquement active par filtration glomérulaire (Q _o = 0,02!).

La demi-vie pendant la phase d'élimination est en moyenne de 2 à 3 heures. Au bout de 8 à 12 heures, cette phase est suivie d'une libération de la substance hors des compartiments profonds, comme le cortex rénal. Dans les 24 heures, environ 93% de la dose de tobramycine sont éliminés dans les urines.

Chez les patients sous hémodialyse, 25 à 70% de la dose administrée peuvent être éliminés, selon le type et la durée de la dialyse.

Cinétique pour certains groupes de patients

Une adaptation posologique est nécessaire lors d'une insuffisance rénale et chez le nourrisson.

Chez les patients présentant des brûlures (volume élevé des liquides extra-cellulaires): concentrations sériques faibles et t _½ prolongé.

Chez les patients dialysés, 25 à 70% d'une dose administrée sont éliminés du sérum par dialyse (en fonction de la durée et de la nature de la dialyse).

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée

Lors des études de toxicité chez le rat, le chien et le chat, des symptômes néphrotoxiques fonction de la dose ont été observés après administration parentérale de tobramycine (élévation de l'azote uréique sanguin, protéinurie, nécrose tubulaire corticale, altérations de l'épithélium tubulaire). Chez le rat, à fortes doses, une légère diminution de l'hématocrite, du taux d'hémoglobine et de la numération érythrocytaire a été constatée.

Chez le chat, une dose de 40 mg/kg de tobramycine a provoqué une paralysie musculaire et respiratoire, et la dose de 50 mg/kg a été associée à des lésions vestibulaires sévères.

Cancérogénicité

Les résultats de la tobramycine ont été négatifs dans: «Bacterial reverse mutation-»Test et «Mouse lymphoma forward mutation-» Test. La tobramycine n'a pas induit d'aberrations chromosomiques dans les cellules ovariennes du hamster chinois et a été négative dans le test du micronoyau chez la souris.

Toxicité sur la reproduction

Chez le cobaye, des signes d'ototoxicité ont été observés chez les femelles gravides et leur progéniture après administration de 50 et 100 mg/kg de tobramycine au cours de la deuxième moitié de la gestation. Les études menées chez rats et des lapins n'ont mis en évidence aucune tératogénicité.

Remarques particulières

Incompatibilités

Le médicament doit être mélangé uniquement avec les produits mentionnés sous «Remarques concernant la manipulation».

En aucun cas les aminosides ne doivent être mélangés dans une solution pour perfusion à des bêta-lactamines (pénicillines, céphalosporines, par exemple) car ceci pourrait entraîner une inactivation physico-chimique des médicaments co-administrés. Lorsque la tobramycine est administrée en association avec une bêta-lactamine, les deux substances doivent être administrées séparément.

La tobramycine est incompatible avec l'héparine.

Stabilité

Ne pas utiliser le médicament au-delà de la date de péremption.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler et ne pas conserver au réfrigérateur.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Administration intramusculaire

Le prélèvement de la dose nécessaire se fait directement dans le flacon-ampoule.

Administration intraveineuse

Chez les adultes, utiliser 50 à 100 ml de solvant (sérum physiologique ou sérum glucosé à 5%) pour diluer le produit; la quantité à prélever est moindre pour les enfants. La durée de la perfusion de la solution diluée devra être de 20 à 30 minutes. Obracin peut également être injecté lentement par voie intraveineuse directe ou dans la tubulure d'une perfusion en cours. Une durée de perfusion de moins de 20 minutes ou l'injection intraveineuse directe peut conduire à des pics de concentrations sériques supérieurs à 12 µg/ml (voir «Effets indésirables»).

Utiliser immédiatement les solutions diluées, éliminer les restes de solution.

Lors de l'administration simultanée d'autres médicaments, administrer Obracin à part.

Numéro d’autorisation

38358 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Octobre 2018.

Numéro de version interne: 3.3