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Qu’est-ce que le Rivotril et quand doit-il être utilisé?

Rivotril fait partie de la famille des benzodiazépines et exerce un effet marqué contre les convulsions. Il est donc prescrit par le médecin pour le traitement et la prévention des crises d'épilepsie chez l'adulte et l'enfant.

Rivotril ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Au cours d'un traitement par Rivotril, vous ne devez pas prendre de boissons alcooliques, car cela pourrait modifier l'évolution et le résultat thérapeutique.

Pendant les premiers jours du traitement, vous ne devez pas conduire de véhicule, ni commander de machine. Votre médecin décidera de ce que vous pouvez faire par la suite.

Quand Rivotril ne doit-il pas être utilisé?

Rivotril ne doit pas être utilisé en cas de sensibilité excessive à son principe actif ou à l'un de ses excipients.

Si vous avez des problèmes liés à l'alcool, à la drogue ou à d'autres médicaments, ou encore si vous souffrez de troubles respiratoires graves ou d'une maladie caractérisée par une faiblesse musculaire (myasthénie) ou d'une insuffisance hépatique sévère, vous ne devez pas prendre Rivotril.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Rivotril?

Si vous souffrez d'une maladie des reins ou du foie, ou encore d'une affection chronique sévère des voies respiratoires, signalez-le à votre médecin afin qu'il puisse établir la posologie de Rivotril avec toute la prudence qui s'impose en pareil cas. Si vous avez des antécédents de dépression ou de pensées suicidaires, vous ne devez prendre Rivotril que sous la surveillance étroite de votre médecin. Rivotril ne devrait pas vous être prescrit par votre médecin comme traitement primaire. Vous ne devez pas prendre Rivotril si vous souffrez d'une insuffisance hépatique sévère.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'autres maladies,
• vous êtes allergique,
• vous avez/avez eu des problèmes de dépendance à l'alcool, aux drogues ou à des médicaments ou
• vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!)!

La prise d'autres médicaments contre l'épilepsie peut avoir une influence sur l'effet de Rivotril et entraîner une augmentation des effets indésirables. Au cours d'un traitement par Rivotril, on peut également noter une certaine baisse d'efficacité.

Les somnifères, les antidouleurs et les médicaments contre la dépression peuvent modifier l'action de Rivotril. Il en est de même pour les produits provoquant un relâchement des muscles.

Ne prenez pas de tels médicaments sans l'accord de votre médecin.

Au cours d'un traitement par Rivotril, vous ne devez pas prendre de boissons alcooliques, car l'alcool peut modifier l'effet du médicament et entraîner des effets indésirables imprévisibles.

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines. Pendant le traitement par Rivotril, la capacité de réaction est ralentie. De ce fait, vous devez renoncer à conduire un véhicule ou à travailler sur des machines dangereuses, au moins pendant les premiers jours de votre traitement. Votre médecin décidera de ce que vous pouvez faire par la suite.

Ne prenez les comprimés de Rivotril qu'après entente avec votre médecin si vous savez que vous êtes atteint d'une intolérance à certains sucres.

Risque de dépendance

Le traitement par Rivotril peut – comme c'est le cas avec tous les produits contenant des benzodiazépines – entraîner une dépendance. Celle-ci peut principalement survenir lors de la prise ininterrompue du produit pendant une période prolongée (dans certains cas, après quelques semaines déjà) et se traduire, si le médicament est arrêté brusquement, par des symptômes de sevrage tels qu'agitation, anxiété, insomnie, difficultés de concentration, diarrhée, maux de tête, changements d'humeur et accès de transpiration. En général, ces manifestations régressent après deux à trois semaines.

Pour minimiser le plus possible le risque de dépendance, veuillez-vous conformer aux instructions suivantes:

• ne prenez Rivotril que sur prescription de votre médecin;
• n'augmentez en aucun cas la dose prescrite par le médecin;
• si vous voulez arrêter la prise du médicament, informez-en votre médecin;
• votre médecin décidera périodiquement de la nécessité de poursuivre le traitement.

Un traitement de longue durée (plus de quatre semaines, en général) ne doit avoir lieu que sous stricte surveillance médicale.

Rivotril peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Ce médicament ne doit pas être pris pendant la grossesse et l'allaitement, à moins qu'il ne vous soit formellement prescrit par votre médecin.

Adressez-vous immédiatement à votre médecin si vous souhaitez tomber enceinte ou si vous pensez être enceinte. N'interrompez pas le traitement de votre propre initiative, car cela pourrait entraîner une aggravation de la maladie.

Comment utiliser Rivotril?

Pour la prise de Rivotril, suivez les instructions de votre médecin.

C'est lui qui fixe la dose appropriée ainsi que la durée du traitement.

Ne changez pas de votre propre chef la dose prescrite. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou, au contraire, trop forte.

Pour éviter des effets indésirables au début du traitement, le médecin augmentera la dose journalière progressivement jusqu'à l'obtention de la dose d'entretien nécessaire.

La posologie habituelle chez l'adulte est la suivante: au début du traitement, la dose est de 1,5 mg/jour (un comprimé orange clair à 0,5 mg 3× par jour). En l'espace d'une à trois semaines de traitement, le médecin augmente progressivement la dose jusqu'à ce qu'elle atteigne 4-8 mg/jour (jusqu'à 20 mg/jour dans de rares cas). La dose journalière peut alors être prise en une seule fois le soir. Le médecin peut également considérer qu'il est nécessaire de fractionner la dose journalière en plusieurs prises. Chez les patients âgés, le médecin devrait prescrire la dose la plus faible possible et l'augmentation de la dose devrait être particulièrement prudente. Les comprimés de Rivotril à 0,5 mg peuvent être partagés en deux pour faciliter le dosage. Les comprimés de Rivotril à 2 mg peuvent être partagés en deux ou en quatre pour faciliter le dosage. Pour diviser le comprimé, il doit être tenu avec la rainure de sécabilité orientée vers le haut tout en appuyant vers le bas.

Le traitement par Rivotril ne doit jamais être interrompu brutalement.

Chez l'enfant et le nourrisson présentant des crises d'épilepsie, le médecin détermine dans chaque cas si Rivotril est indiqué. Chez l'enfant et le nourrisson, ce sont les comprimés orange clair à 0,5 mg ou les gouttes qui sont appropriés.

Prenez les comprimés de Rivotril avec un verre d'eau ou avec une boisson non alcoolique.

Il ne faut jamais faire s'écouler les gouttes de Rivotril directement dans la bouche. Après chaque ouverture, contrôler que le compte-gouttes est bien fixé sur le col du flacon. Prenez les gouttes à l'aide d'une cuillère, après les avoir mélangées à de l'eau, du thé ou du jus de fruits.

Quels effets secondaires Rivotril peut-il provoquer?

L'utilisation de Rivotril peut provoquer les effets secondaires suivants:

il est possible, surtout au début du traitement par Rivotril, que vous vous sentiez faible et somnolent(e) ou que votre démarche soit incertaine en raison d'une faiblesse musculaire. Ces effets indésirables disparaissent généralement au cours du traitement.

D'autres effets indésirables tels que troubles respiratoires, troubles de la vessie, troubles de la vision, troubles de la locomotion ainsi que confusion mentale doivent être immédiatement signalés au médecin.

Au cours du traitement par Rivotril, une labilité affective, des troubles de l'humeur et une désorientation ont été observés.

Les patients sous Rivotril peuvent développer une dépression, qui peut cependant être également associée à la maladie de fond. On peut de plus noter des modifications du comportement telles que agitation, excitabilité, irritabilité, agressivité, nervosité, hostilité, anxiété, troubles du sommeil, idées délirantes, colère, cauchemars, rêves anormaux, hallucinations, troubles psychiques avec perte de perception de la réalité, hyperactivité, comportement inapproprié et autres troubles du comportement.

Dans de tels cas, il convient de discuter du traitement par Rivotril avec le médecin et éventuellement l'arrêter. Ces réactions dites «paradoxales» sont plus fréquentes chez les enfants, les adolescents et les personnes âgées que chez les adultes.

Dans de rares cas, une modification de la libido peut se produire.

Le traitement par benzodiazépines, dont Rivotril, peut entraîner une dépendance physique et psychique. Si vous devez, pour ces raisons, arrêter le traitement par Rivotril, il faut prévoir la suite avec le médecin traitant.

Chez le nourrisson et l'enfant en bas âge, une production accrue de salive peut se produire. Le risque de chutes peut être augmenté chez les patients âgés.

Si vous présentez des réactions d'hypersensibilité au médicament (éruptions, par exemple), vous devez immédiatement consulter votre médecin.

Si vous remarquez d'autres effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

A quoi faut-il encore faire attention?

Le médicament doit être tenu hors de portée des enfants et ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Les comprimés et les gouttes de Rivotril ne doivent pas être conservés à une température supérieure à 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière. Après ouverture du flacon, les gouttes de Rivotril peuvent encore être conservées 120 jours à température ambiante (15-25 °C).

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Rivotril?

1 ml de gouttes contient comme principe actif 2,5 mg de clonazépam (25 gouttes correspondent à 1 ml). Excipients: colorant: bleu brillant (E 133), additif aromatique, saccharine (édulcorant).

1 comprimé orange clair contient 0,5 mg de clonazépam ainsi que du lactose et d'autres excipients.

1 comprimé blanc contient 2 mg de clonazépam ainsi que du lactose et d'autres excipients.

Numéro d’autorisation

37757 (comprimés), 37758 (gouttes); (Swissmedic).

Où obtenez-vous Rivotril? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Gouttes à 2,5 mg/ml: flacon de 10 ml.

Comprimés sécables à 0,5 mg: emballages de 50 comprimés.

Comprimés quadrisécables à 2 mg: emballages de 100 comprimés.

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2018 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos’è Rivotril e quando si usa?

Rivotril è un farmaco della classe delle benzodiazepine, con spiccate proprietà spasmolitiche e anticonvulsivanti. Viene perciò prescritto dal medico per il trattamento e la prevenzione di attacchi epilettici nell'adulto e nel bambino.

Rivotril deve essere utilizzato solamente su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Durante il trattamento con Rivotril non può assumere bevande alcoliche, perché queste possono cambiare il decorso del trattamento e il risultato della terapia.

Nei primi giorni di trattamento non deve guidare veicoli né usare macchine. In seguito sarà il suo medico a decidere in merito.

Quando non si può usare Rivotril?

Rivotril non deve essere assunto in caso di ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Rivotril è controindicato nei pazienti che hanno problemi con l’alcol, con le droghe o con altri farmaci, nei soggetti affetti da miastenia grave (debolezza muscolare patologica), da gravi disfunzioni epatiche o che soffrono di gravi disturbi respiratori.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Rivotril?

Se Lei soffre di una malattia renale o epatica o di una grave malattia cronica delle vie respiratorie, ne parli al suo medico, il quale userà particolare precauzione nel dosare Rivotril. Qualora, in passato, avesse sofferto di depressioni o avesse presentato pensieri mirati al suicidio, si consiglia di assumere Rivotril soltanto sotto stretto controllo medico. Rivotril non dovrà esserle prescritto dal suo medico come primo trattamento. Se soffre di grave disfunzione epatica, non è consigliabile assumere Rivotril.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie,
• se è/è stato dipendente da alcool, stupefacenti o medicamenti o
• assume o applica altri farmaci (anche se acquistati di Sua iniziativa!)!

Altri farmaci antiepilettici possono interagire con Rivotril, modificandone l'effetto e si possono manifestare più effetti collaterali. Inoltre, nel corso del trattamento con Rivotril si può verificare una certa diminuzione dell'efficacia.

I sonniferi, gli analgesici e gli antidepressivi possono modificare l'effetto di Rivotril. Ciò vale anche per i farmaci miorilassanti.

Non assuma questi farmaci senza il consenso del suo medico.

Durante il trattamento con Rivotril non può assumere bevande alcoliche, perché l'alcol interagisce con Rivotril e può provocare effetti collaterali imprevisti.

Questo farmaco può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre veicoli e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine! Durante il trattamento con Rivotril viene rallentata la capacità di reazione. Almeno per i primi giorni di trattamento si dovrebbe, quindi, rinunciare a guidare veicoli o ad utilizzare macchine pericolose. In seguito sarà il medico a decidere in merito. Nel caso in cui Le sia noto di soffrire di un'intolleranza verso determinati zuccheri, assuma le compresse di Rivotril soltanto dopo aver consultato il suo medico.

Pericolo di farmacodipendenza

Rivotril – come tutti i farmaci a base di benzodiazepine - può provocare dipendenza, soprattutto quando viene assunto ininterrottamente e per un lungo periodo di tempo (in certi casi bastano già alcune settimane). Di conseguenza, la brusca interruzione del trattamento può indurre sintomi di astinenza, quali irrequietezza, stati d'ansia, insonnia, difficoltà di concentrazione, diarrea, cefalea, modificazioni dell'umore e diaforesi (sudorazione). Questi sintomi scompaiono di regola nel giro di 2-3 settimane.

Per ridurre al minimo il rischio di dipendenza, si attenga alle seguenti raccomandazioni:

• assuma Rivotril soltanto su prescrizione medica.
• non aumenti in nessun caso la dose che Le ha prescritto il medico.
• informi il suo medico se desidera interrompere il trattamento.
• Il suo medico deciderà periodicamente se il trattamento debba essere proseguito.

La somministrazione nel lungo periodo (di regola più di quattro settimane) deve avvenire soltanto sotto stretto controllo medico.

Si può somministrare Rivotril durante la gravidanza o l’allattamento?

Rivotril è controindicato in gravidanza e allattamento, salvo esplicita prescrizione medica.

Si rivolga immediatamente al suo medico, se desidera programmare una gravidanza o se suppone di essere incinta. Non interrompa il trattamento di sua iniziativa, poiché ne potrebbe conseguire un aggravamento della malattia.

Come usare Rivotril?

Rivotril deve essere assunto secondo le prescrizioni del medico.

Spetta al suo medico stabilire la dose di Rivotril indicata nel suo caso e la durata della terapia.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del farmaco sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Per evitare l'insorgere di effetti collaterali all'inizio della terapia, il medico aumenterà progressivamente la dose giornaliera fino a raggiungere la dose di mantenimento necessaria.

Generalmente la posologia per gli adulti è la seguente: dose iniziale: 1,5 mg/giorno (3 volte al giorno una compressa arancione chiaro da 0,5 mg). Entro le prime tre settimane di trattamento, il medico aumenterà la dose a 4-8 mg/giorno (in casi rari fino a 20 mg/giorno). La dose totale giornaliera può essere assunta in un'unica somministrazione alla sera. Il medico può tuttavia ritenere opportuno ripartire la dose giornaliera in diverse somministrazioni durante la giornata. Nei pazienti anziani, il medico dovrà prescrivere la dose più bassa possibile e l'aumento del dosaggio dovrà avvenire con prudenza. Per facilitare l'adeguamento del dosaggio, le compresse di Rivotril da 0,5 mg possono essere dimezzate. Le compresse di Rivotril da 2 mg possono essere dimezzate o divise in quattro parti, per facilitare l'adeguamento del dosaggio. Per la divisione, tenere le compresse con la linea di frattura rivolta in alto e premere verso il basso.

Il trattamento con Rivotril non dovrebbe mai essere interrotto bruscamente.

Per quanto riguarda i bambini e i lattanti epilettici, sarà in ogni caso il medico a decidere se la terapia con Rivotril è idonea. Per bambini e lattanti sono indicate le compresse di colore arancione chiaro da 0,5 mg o le gocce.

Assuma le compresse di Rivotril con un bicchiere d'acqua o con una bevanda non alcolica.

Non far gocciolare mai Rivotril gocce direttamente in bocca. Dopo ogni apertura del flacone, accertarsi che il contagocce sia fermamente inserito nel collo del flacone. Le gocce si somministrano col cucchiaino, mescolate ad acqua, tè o succo d'arancia.

Quali effetti collaterali può avere Rivotril?

Con l'assunzione di Rivotril possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Soprattutto all'inizio della terapia ci si può sentire spossati, assonnati o insicuri nel camminare a causa della debolezza muscolare. Questi effetti collaterali scompaiono di regola nel corso del trattamento.

Altri effetti collaterali, come disturbi respiratori, problemi alla vescica, disturbi visivi, disturbi nel movimento, confusione devono essere segnalati immediatamente al medico. Durante il trattamento con Rivotril sono state osservate oscillazioni umorali e affettive e disorientamento.

Possono comparire depressioni a causa del trattamento con Rivotril, ma esse possono anche essere correlate alla malattia di base.

Inoltre si possono verificare modificazioni comportamentali come irrequietezza, irritabilità, eccitabilità, aggressività, nervosismo, ostilità, stati d'ansia, disturbi del sonno, immaginazioni deliranti, ira, incubi, sogni abnormi, allucinazioni, disturbi psichici con perdita del riferimento alla realtà, iperattività, comportamento inadeguato e altri effetti collaterali riferibili al comportamento.

In tali casi è consigliabile consultare il medico sulla terapia con Rivotril ed eventualmente interromperla. Queste cosiddette «reazioni paradosse» compaiono più frequentemente nei bambini, negli adolescenti e negli anziani rispetto agli adulti.

Raramente possono manifestarsi modificazioni della libido.

Il trattamento con benzodiazepine, di cui fa parte anche Rivotril, può condurre a dipendenza fisica e psichica. Pertanto, se il trattamento con Rivotril dovrà essere interrotto, la procedura dovrà essere concordata con il medico curante.

Nei lattanti e nei bambini piccoli può aumentare la secrezione salivare. Nei pazienti anziani può aumentare il rischio di caduta.

In caso di reazioni di ipersensibilità (ad esempio reazioni cutanee), consulti immediatamente il suo medico.

Se osserva effetti collaterali non descritti in questo foglio illustrativo dovrebbe informare il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Il farmaco deve essere conservato fuori della portata dei bambini e non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Conservare le compresse e le gocce di Rivotril a temperature non superiori a 30 °C. Conservare nella confezione originale, per tenere il contenuto al riparo dalla luce. Dopo l'apertura del flacone, le gocce di Rivotril sono stabili ancora per 120 giorni a temperatura ambiente (15-25 °C).

Il medico o il farmacista che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono dar le ulteriori informazioni.

Cosa contiene Rivotril?

1 ml di gocce contiene 2,5 mg di clonazepam (25 gocce corrispondono a 1 ml). Sostanze ausiliarie: coloranti: blu brillante, additivi aromatici, saccarina (dolcificante).

1 compressa arancione chiara contiene 0,5 mg di clonazepam nonché lattosio ed altre sostanze ausiliarie.

1 compressa bianca contiene 2 mg di clonazepam nonché lattosio ed altre sostanze ausiliarie.

Numero dell’omologazione

37757 (compresse), 37758 (gocce); (Swissmedic).

Dove è ottenibile Rivotril? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica.

Gocce da 2,5 mg/ml: flaconi da 10 ml.

Compresse (con scanalatura) da 0,5 mg: confezioni da 50 compresse.

Compresse (con scanalatura a forma di croce) da 2 mg: confezioni da 100 compresse.

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2018 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoff: Clonazepamum.

Hilfsstoffe:

Rivotril Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung (Doppel-Ampullen)

Konzentrat: Acidum aceticum, Ethanolum, Conserv.: Alcohol benzylicus 30 mg pro ml, Propylenglycolum.

Diluens: Aqua ad iniectabilia.

Rivotril Tabletten

Excip. pro compresso cum lactoso.

Rivotril Tropfen zum Einnehmen

Color.: E 133, saccharinum, aromatica, excip. ad solutionem.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Rivotril Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung (Doppel-Ampullen)

Konzentrat (1 Ampulle zu 1 ml): 1 mg Clonazepam pro 1 ml.

Lösungsmittel (1 Ampulle zu 1 ml): Wasser zu Injektionszwecken.

Rivotril Tabletten, 0,5 mg

Hellorange Tabletten mit Bruchrille, 0,5 mg Clonazepam.

Rivotril Tabletten, 2 mg

Weisse Tabletten mit Kreuzbruchrille, 2,0 mg Clonazepam.

Rivotril Tropfen zum Einnehmen

Lösung zum Einnehmen, 2,5 mg Clonazepam/ml (entspr. 25 Tropfen; 1 Tropfen entspr. 0,1 mg Clonazepam).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mehrheit der klinischen Formen der Epilepsie des Säuglings und des Kindes, insbesondere typische und atypische Absenzen (Lennox-Syndrom), BNS-Krämpfe, primär oder sekundär generalisierte tonisch-klonische Krisen.

Rivotril i.v. oder i.m. ist ein Mittel der Wahl bei allen Formen des Status epilepticus.

Rivotril kann auch bei Epilepsien des Erwachsenen und bei fokalen Anfällen Anwendung finden.

Dosierung/Anwendung

Allgemeine Information

Die Dosierung von Rivotril muss in jedem einzelnen Falle der klinischen Reaktion der Verträglichkeit und dem Alter des Patienten angepasst werden.

Rivotril Tabletten 0,5 mg können zur Erleichterung der Dosierung halbiert werden. Rivotril Tabletten 2 mg können zur Erleichterung der Dosierung halbiert oder geviertelt werden. Zum Zerteilen sollte die Tablette mit der Bruchrille nach oben gehalten und nach unten gedrückt werden.

Bevor Rivotril zu einer bestehenden Epilepsie-Therapie zusätzlich angewendet wird, sollte berücksichtigt werden, dass dadurch vermehrt unerwünschte Wirkungen auftreten können.

Übliche Dosierung

Um eine optimale Dosierungsanpassung zu erzielen, empfiehlt es sich, bei Säuglingen die Tropfen und bei Kindern die Tabletten zu 0,5 mg zu verwenden. Die Bruchrille der 0,5 mg Tabletten erleichtert die Anwendung der niedrigeren Dosierung bei Erwachsenen im Anfangsstadium der Behandlung.

Die Wirkung einer einzigen oralen Dosis von Rivotril beginnt innerhalb von 30 bis 60 Minuten und hält bei Kindern für 6-8 Stunden, bei Erwachsenen für 8-12 Stunden an. Die Wirkung einer i.v. Dosis setzt sofort ein und hält für 2-3 Stunden an.

Orale Behandlung

Zur Vermeidung von unerwünschten Wirkungen bei Behandlungsbeginn ist es von besonderer Wichtigkeit, die tägliche Dosis (Tabletten oder Tropfen) schrittweise bis zur Erreichung der für den Patienten notwendigen Erhaltungsdosis zu erhöhen.

Rivotril Tropfen werden mit einem Löffel - gemischt mit Wasser, Tee oder Fruchtsaft - eingenommen. Die Tropfen dürfen nie direkt in den Mund eingetropft werden. Nach jedem Öffnen der Flasche ist zu kontrollieren, dass der Tropfer fest im Flaschenhals sitzt.

Säuglinge und Kinder bis zu 10 Jahren (oder 30 kg Körpergewicht)

Die Initialdosis liegt bei 0,01-0,03 mg pro kg Körpergewicht/Tag, verteilt auf 2-3 Dosen pro Tag. Diese Dosierung kann jeden dritten Tag um nicht mehr als 0,25-0,5 mg erhöht werden bis entweder eine tägliche Erhaltungsdosis von 0,05 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht pro Tag erreicht ist, oder bis die Anfälle unter Kontrolle sind oder bis unerwünschte Wirkungen eine weitere Erhöhung ausschliessen.

Die maximale Dosis sollte bei Kindern 0,2 mg pro kg Körpergewicht pro Tag nicht überschreiten.

Wenn Rivotril als Tropfen verschrieben wird, sollten sie mit einem Löffel verabreicht und können mit Wasser, Tee, oder Fruchtsäften gemischt werden.

Kinder über 10 Jahren (oder über 30 kg)

Basierend auf den etablierten Dosierungen für Kinder bis zu 10 Jahren (siehe oben) und für Erwachsene (siehe unten) ist die empfohlene Initialdosis 1 bis 1,5 mg pro Tag, verteilt auf 3 Dosierungen. Die Dosierung kann jeden dritten Tag um 0,25-0,5 mg erhöht werden bis die individuelle Erhaltungsdosis von 3-6 mg/Tag erreicht ist.

Erwachsene

Die Initialdosis sollte 1,5 mg/Tag, verteilt auf 3 Dosen nicht überschreiten. Diese Dosierung kann um 0,5 mg an jedem dritten Tag erhöht werden, bis die Anfälle entweder adäquat kontrolliert sind oder unerwünschte Wirkungen eine Erhöhung verbieten. Die Erhaltungsdosis muss individuell für jeden Patienten, abhängig von der klinischen Reaktion, angepasst werden. Generell reicht eine Erhaltungsdosis von 4-8 mg pro Tag aus. Die maximale therapeutische Dosis beträgt beim Erwachsenen 20 mg/Tag und sollte nicht überschritten werden.

Die tägliche Initialdosierung sollte auf drei gleiche Einzelgaben verteilt werden. Wo mehrere ungleiche Einnahmen erforderlich sind, sollte die höchste Dosis am Abend eingenommen werden. Die tägliche Erhaltungsdosis sollte am besten im Laufe von 1 bis 3 Behandlungswochen erreicht werden. Nach Erreichen der Erhaltungsdosis kann die Tagesdosis in einer Einzelgabe am Abend eingenommen werden.

Parenterale Behandlung

Spezielle Dosierungsanweisungen

Der Wirkstoff Clonazepam kann von Infusionsbeuteln aus Polyvinylchlorid (PVC) und von Polyurethan (PUR)- und Silikon-haltigen Infusionsbeuteln und Infusionssets adsorbiert werden, was zu einer Reduktion der Clonazepam-Konzentration um bis zu 50% führen kann. Dies kann insbesondere vorkommen, wenn vorbereitete Beutel für 24 Stunden oder länger in einer warmen Umgebung gelagert werden oder wenn lange Schlauchsysteme oder langsame Infusionsgeschwindigkeiten verwendet werden. Beim Infundieren von Rivotril sollte Vorsicht angewendet werden, wenn zwischen Beuteln und Infusionssets, die PVC/PUR/Silikon enthalten, und solchen, die diese Stoffe nicht enthalten, gewechselt wird.

Es wird empfohlen, PVC/PUR/-Silikon-haltige Beutel und Infusionssets bei der Infusion von Rivotril zu vermeiden und stattdessen entweder Glasbehälter zu verwenden oder beim Gebrauch von PVC-Infusionsbeuteln die Mischung umgehend mit einer Geschwindigkeit von ≥60 ml/Stunde innerhalb von 4 Stunden zu infundieren. Die Infusionszeit sollte 8 Stunden nicht übersteigen.

Das Konzentrat zu 1 ml mit 1 mg Wirkstoff darf nur nach Zusatz von 1 ml Verdünnungsmittel verwendet werden um lokale Irritationen der Venen zu verhindern. Die Injektionsspritze enthält dann eine gebrauchsfertige Injektionslösung von 2 ml mit 1 mg Wirkstoff (Konzentration: 0,5 mg / ml). Die Injektionslösung erst unmittelbar vor Gebrauch zubereiten. Die intravenöse Applikation sollte sehr langsam in eine Vene mit ausreichendem Durchmesser und unter ständigem Monitoring des EEG, der Atmung und des Blutdrucks erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine intraarterielle Injektion muss wegen Nekrosegefahr und deren Folgen mit Sicherheit vermieden werden.

Intravenöse Injektion/Infusion zur Behandlung des Status epilepticus

Säuglinge und Kinder: langsame intravenöse Injektion einer halben Ampulle (0,5 mg) oder als i.v. Infusion.

Erwachsene: langsame intravenöse Injektion 1 Ampulle (1 mg) oder als i.v. Infusion.

Diese Dosis kann, wenn notwendig, wiederholt werden, eventuell als i.v. Infusion. 1-4 mg genügen normalerweise zur Behebung des Status. Beim Erwachsenen darf die Injektionsrate 0,25-0,5 mg / min (0,5-1,0 ml der verdünnten Lösung/min) und die maximale Gesamtdosis von 10 mg nicht überschreiten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Um Niederschläge zu vermeiden kann Rivotril zur Infusion mit folgenden Medien im Verhältnis von 1 Ampulle (Wirkstoffampulle 1 mg) auf mindestens 85 ml (d.h. 3 Ampullen in mindestens 250 ml) verdünnt werden: Natriumchlorid 0,9%; Natriumchlorid 0,45% + Glukose 2,5%; Glukose 5% und 10%. Diese Mischungen sind bei Raumtemperatur während 24 Stunden stabil.

Zur Verdünnung darf kein Natrium Bikarbonat verwendet werden, da Niederschläge entstehen (siehe «Sonstige Hinweise, Inkompatibilitäten»).

Intramuskuläre Injektion

Die intramuskuläre Verabreichung sollte nur in Ausnahmefällen, oder wenn die i.v. Gabe nicht möglich ist, verwendet werden (nach i.m. Verabreichung ist t_max = ca. 3 Stunden).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Es liegen begrenzte Daten zu klinischen Studien mit Clonazepam bei über 65-jährigen Patienten mit Epilepsie vor.

Bei älteren Patienten sollte die niedrigste mögliche Dosis verwendet werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Kinetik Spezieller Patientengruppen») und die Aufdosierung sollte besonders vorsichtig erfolgen.

Niereninsuffizienz

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Clonazepam bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurden nicht untersucht; basierend auf pharmakokinetischen Kriterien ist bei diesen Patienten jedoch keine Dosierungsanpassung erforderlich (siehe auch «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Leberinsuffizienz

Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz dürfen nicht mit Rivotril behandelt werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz sollten die niedrigste mögliche Dosis erhalten.

Rivotril kann gleichzeitig mit einem oder mehreren anderen antiepileptischen Mitteln verabreicht werden. In diesem Falle muss die Dosierung jedes einzelnen Mittels angepasst werden, um den optimalen Effekt zu erzielen.

Wie für alle antiepileptischen Mittel gilt auch für Rivotril, dass seine Verabreichung nicht plötzlich unterbrochen werden darf, sondern dass die Dosierung schrittweise abgebaut werden muss (siehe auch unter «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Kontraindikationen

Rivotril darf nicht angewendet werden bei:

• bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Clonazepam oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels
• schwerer respiratorischer Insuffizienz
• schwerer Leberinsuffizienz
• bekannter bestehender Arzneimittel-, Drogen- und Alkoholabhängigkeit
• Myasthenia gravis.

Rivotril Ampullen enthalten Benzylalkohol als Konservierungsmittel. Da Berichte über permanente neuropsychische Störungen und Störungen multipler Organsysteme in Verbindung mit Benzylalkohol vorliegen, dürfen Rivotril Ampullen bei Neugeborenen, insbesondere bei Frühgeborenen nicht angewendet werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Warnhinweise

Allgemein

Im Verlauf einer Behandlung mit Clonazepam kann es zu einem gewissen Nachlassen der Wirksamkeit kommen.

Es kann zu einer paradoxen Erhöhung der Häufigkeit der Anfälle oder zu Krampfanfällen neuer Art kommen. Bei gleichzeitiger Behandlung mit anderen zentral wirksamen Arzneimitteln oder Antikonvulsiva ist eine besonders sorgfältige individuelle Dosierung erforderlich (siehe auch «Interaktionen»). Eine gleichzeitige Behandlung mit Valproat und Clonazepam kann einen Absence Status provozieren.

Antikonvulsiva, auch Rivotril, sollten nicht abrupt abgesetzt werden, da dies bei epileptischen Patienten einen Status epilepticus auslösen kann. Falls eine Reduktion der Dosis oder ein Abbruch der Behandlung notwendig wird, sollte dies graduell erfolgen.

Bei spinalen oder zerebellären Ataxien darf Clonazepam nur unter besonderer Vorsicht angewendet werden.

Die Anwendung des Benzodiazepinantagonisten Anexate^® (Wirkstoff: Flumazenil) ist nicht angezeigt bei Patienten mit Epilepsie, die Benzodiazepine zur Behandlung erhielten. Die Antagonisierung der Benzodiazepinwirkung kann bei solchen Patienten zur Auslösung von Konvulsionen führen.

Leberfunktionsstörungen

Benzodiazepine können bei schwerer Leberinsuffizienz Mitauslöser einer hepatischen Enzephalopathie sein. Deshalb darf Clonazepam bei schwerer Leberinsuffizienz nicht verabreicht werden (siehe Rubrik «Kontraindikationen»). Es ist besondere Vorsicht geboten, wenn Patienten mit leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz mit Rivotril behandelt werden. Sie sollten daher die niedrigste mögliche Dosis erhalten.

Neugeborene, Säuglinge und Kleinkinder

Rivotril Ampullen dürfen wegen des Gehaltes an Benzylalkohol nicht bei Neugeborenen, insbesondere bei Frühgeborenen, angewendet werden. Benzylalkohol kann bei Kindern bis zu 3 Jahren toxische und allergische Reaktionen hervorrufen.

Rivotril kann insbesondere bei Säuglingen und Kleinkindern zu vermehrtem Speichelfluss oder zu Bronchialhypersekretion führen, weshalb auf die Freihaltung der Atemwege geachtet werden muss.

Abhängigkeit

Die Behandlung mit Benzodiazepinen wie Clonazepam kann bereits bei Anwendung im therapeutischen Bereich zu physischer und psychologischer Abhängigkeit führen. Das Risiko steigt bei hohen Dosen, langer Behandlungsdauer und insbesondere auch bei vorbelasteten Patienten mit Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenabhängigkeit, auffälligen Persönlichkeitsmerkmalen oder anderen schweren seelischen Erkrankungen in der Vorgeschichte.

Bei Personen mit multiplem Drogenkonsum wurde über Missbrauch berichtet. Rivotril sollte bei Patienten mit Alkohol- oder Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte nur mit äusserster Vorsicht eingesetzt werden (siehe auch «Interaktionen» und «Überdosierung»).

Im Falle einer physischen Abhängigkeit ist eine abrupte Beendigung der Behandlung von Entzugserscheinungen begleitet.

Absetzerscheinungen/Entzugssymptome

Während einer Langzeitbehandlung können sich Entzugserscheinungen nach längerer Anwendung entwickeln, vor allem bei hohen Dosierungen oder bei raschem Abbau der Tagesdosen oder abruptem Absetzen des Arzneimittels. Die Symptomatik kann sich in Unruhe, Schlafstörungen und Angst, Diarrhö, extremen Angstzuständen, Anspannung, Ruhelosigkeit, Gemütsveränderungen, Konfusion und Irritabilität äussern, die im Zusammenhang mit der zu Grunde liegenden Krankheit stehen. In schweren Fällen können die folgenden Symptome auftreten: Derealisation, Depersonalisation oder Halluzinationen. Da das Risiko der Entzugssymptome nach einem abrupten Absetzen der Behandlung am grössten ist, sollte plötzliches Absetzen vermieden und die Behandlung - auch nach kurzzeitiger Anwendung - mit ausschleichenden Tagesdosen beendet werden.

Gleichzeitige Einnahme von Alkohol/ZNS-dämpfenden Substanzen

Rivotril sollte nicht gleichzeitig mit Alkohol und/oder mit ZNS-dämpfenden Substanzen eingenommen werden. Eine solche gleichzeitige Anwendung verstärkt potenziell die klinische Wirkung von Rivotril, möglicherweise einschliesslich tiefer Sedierung bis hin zum Koma oder Tod, sowie klinisch relevanter, respiratorischer und/oder kardio-vaskulärer Depression. (siehe auch Rubriken «Interaktionen» und «Überdosierung»).

Alkohol-, Drogen- und Arzneimittelmissbrauch in der Vorgeschichte

Über Missbrauch von Rivotril bei Anhängigkeit von mehreren Suchtmitteln wurde berichtet. Rivotril darf bei Patienten mit bekanntem Alkohol-, Arzneimittel- oder Drogenmissbrauch nur mit äusserster Vorsicht angewendet werden

Im Falle einer akuten Intoxikation mit Alkohol oder Drogen sollte Rivotril nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Psychose und Depression

Benzodiazepine werden bei psychotischen Erkrankungen nicht als Primärbehandlung empfohlen.

Patienten mit einer depressiven oder suizidalen Vorgeschichte sollten unter strenger Beaufsichtigung stehen.

Psychiatrische und «paradoxe» Reaktionen

Bei der Anwendung von Benzodiazepinen treten bekanntermassen paradoxe Reaktionen auf, zum Beispiel Ruhelosigkeit, Erregtheit, Irritabilität, Aggressivität, Angstzustände, Wahnvorstellungen, Zorn, Alpträume, Halluzinationen, Psychosen, unangemessenes Verhalten und andere unerwünschte verhaltensbezogene Wirkungen (siehe Rubrik «Post Marketing Daten»). Ist dies der Fall, sollte die Anwendung des Arzneimittels beendet werden. Paradoxe Reaktionen treten bei Kindern und Jugendlichen sowie bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit auf.

Insbesondere in diesen Altersgruppen ist eine sorgfältige individuelle Dosierung erforderlich.

Amnesie

Bei Anwendung von Benzodiazepinen in therapeutischen Dosierungen kann eine anterograde Amnesie auftreten, wobei das Risiko bei höherer Dosierung steigt. Amnestische Wirkungen können mit unangemessenem Verhalten verbunden sein.

Schlafapnoe

Benzodiazepine werden wegen möglicher additiver atemdepressiver Wirkungen nicht zur Anwendung bei Patienten mit Schlafapnoe empfohlen. Schlafapnoe scheint bei Epilepsie-Patienten häufiger vorzukommen, deshalb muss in Anbetracht der durch Benzodiazepine induzierten Sedierung und Atmungsdämpfung der Zusammenhang zwischen Schlafapnoe, dem Beginn von Krampfanfällen und einer postiktalen Hypoxie berücksichtigt werden. Rivotril sollte daher bei Epilepsie-Patienten mit Schlafapnoe nur angewendet werden, wenn der zu erwartende Nutzen gegenüber dem potenziellen Risiko überwiegt.

Erkrankungen der Atemwege

Bei Patienten mit vorbestehender Erkrankung des respiratorischen Systems (z.B. bei solchen mit chronisch-obstruktiver Lungenkrankheit) ist die Dosierung von Rivotril besonders sorgfältig auf den individuellen Bedarf abzustimmen. Die atemdepressive Wirkung kann bei vorbestehender Atemwegsobstruktion oder Hirnschädigung oder bei gleichzeitiger Anwendung anderer atemdepressiv wirkender Arzneimittel verstärkt in Erscheinung treten.

Laktoseintoleranz

Patienten mit seltenen erblichen Problemen einer Galactoseunverträglichkeit (Lapp-Lactasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption) sollen die Tabletten nicht einnehmen.

Porphyrie

Bei Patienten mit Porphyrie ist Rivotril mit Vorsicht anzuwenden, weil es eine porphyrogene Wirkung haben kann.

Vorsichtsmassnahmen für die Anwendung

Parenterale Verabreichung

Bei der i.v. Gabe ist eine Vene mit ausreichend grossem Durchmesser zu wählen und die Injektion muss sehr langsam und unter fortlaufender Überwachung des EEGs und unter Kontrolle von Atmung und Blutdruck erfolgen (siehe auch «Hinweise für die Handhabung»). Die Injektionsgeschwindigkeit sollte bei Erwachsenen 0,25 bis 0,5 mg (0,5 bis 1 ml der injektionsfertigen Lösung) pro Minute nicht überschreiten (siehe auch «Dosierung/Anwendung»). Bei schneller Applikation oder zu kleinlumigen Venen steigt das Risiko einer Thrombophlebitis, die wiederum zu einer Thrombose führen kann.

Perorale Einnahme

Die Tropfen dürfen nie direkt in den Mund eingetropft werden. Nach jedem Öffnen der Flasche ist zu kontrollieren, dass der Tropfer fest im Flaschenhals sitzt.

Interaktionen

Rivotril kann gleichzeitig mit einem oder mehreren antiepileptischen Arzneimitteln verabreicht werden. Bei Zugabe eines weiteren Arzneimittels zur bestehenden Behandlung eines Patienten sollte die klinische Reaktion stets sehr sorgfältig evaluiert werden, weil unerwünschte Wirkungen wie Sedierung und Apathie eher auftreten können. In diesem Fall muss die Dosierung jedes einzelnen Mittels angepasst werden, um den gesuchten optimalen Effekt zu erzielen.

Pharmakokinetische Interaktionen

Die gleichzeitige Anwendung von Leberenzyminduktoren wie Barbiturate und von Antiepileptika wie Phenytoin, Phenobarbital, Carbamazepin, Lamotrigin und in geringem Umfang auch Valproat kann die Clearance von Clonazepam erhöhen und dessen Plasmakonzentrationen um bis zu 38% reduzieren.

Rivotril kann Einfluss auf die Konzentration von Phenytoin haben.

Weil sich Clonazepam und Phenytoin gegenseitig beeinflussen, wurde festgestellt, dass die Konzentration von Phenytoin bei gleichzeitiger Anwendung mit Rivotril je nach Dosierung und Patientenfaktoren gleichbleibt, sich erhöht oder sich verringert. Rivotril selbst induziert nicht die Enzyme, die für seine eigene Metabolisierung verantwortlich sind. Abgesehen von CYP3A4 sind die am Metabolismus von Rivotril beteiligten Enzyme nicht klar identifiziert. Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Fluconazol) beeinträchtigen unter Umständen den Metabolismus von Rivotril und führen zu überschiessenden Konzentrationen und Wirkungen.

Die selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmer Sertralin (schwacher CYP3A4-Induktor), Fluoxetin (CYP2D6-Inhibitor) und das Antiepileptikum Felbamat (CYP2C19-Inhibitor; CYP3A4-Induktor) haben bei gleichzeitiger Verabreichung keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Clonazepam.

Pharmakodynamische Interaktionen

Die Kombination von Rivotril mit Valproinsäure kann gelegentlich zu der Ausbildung eines Absence Status führen.

Gesteigerte Nebenwirkungen, wie beispielsweise die Sedierung und kardiorespiratorische Depression, sind ebenfalls möglich, wenn Rivotril zusammen mit ZNS-dämpfenden Substanzen einschliesslich Alkohol angewendet wird.

Alkohol soll bei Patienten, welche Rivotril erhalten, vermieden werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hinweise zu weiteren ZNS-dämpfenden Substanzen einschliesslich Alkohol finden sich auch unter den Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung».

Bei Kombinationstherapien mit ZNS-wirksamen Arzneimitteln muss die Dosierung jedes einzelnen Mittels angepasst werden, um den optimalen Effekt zu erzielen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Rivotril darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, ausser wenn dies eindeutig notwendig ist. Falls Rivotril einer Patientin im gebärfähigen Alter verschrieben wird, ist diese anzuweisen, sich umgehend an ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu wenden, wenn sie schwanger werden möchte oder eine Schwangerschaft vermutet. Es ist zu bedenken, dass eine Schwangerschaft an sich und eine abrupte Beendigung der Behandlung zu einer Verstärkung der Epilepsie führen können.

Clonazepam passiert die Plazentaschranke.

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Rivotril unerwünschte Wirkungen auf den Fötus hat (Gaumenspalte, offene Augenlider, Fusion der Sternebrae und Gliedmassendefekte, siehe auch «Präklinische Daten»); es sind jedoch keine kontrollierten Studien am Menschen durchgeführt worden.

Den präklinischen Studien nach ist nicht auszuschliessen, dass Clonazepam angeborene Fehlbildungen hervorrufen kann. Es liegen Fallberichte über Fehlbildungen und mentale Retardierung bei pränatal exponierten Kindern nach Überdosierung und Vergiftung mit Benzodiazepinen vor. Epidemiologische Bewertungen ergaben, dass Antikonvulsiva als Teratogene wirken. Es ist jedoch schwierig, auf der Grundlage der veröffentlichten epidemiologischen Berichte festzustellen, auf welchen Wirkstoff bzw. welche Wirkstoffkombination Defekte bei Neugeborenen zurückzuführen ist. Es besteht auch die Möglichkeit, dass andere Faktoren, z.B. genetische Faktoren oder die Epilepsie selbst, grössere Bedeutung für die Entstehung von Geburtsfehlern haben als die Arzneimitteltherapie.

Falls die Behandlung mit Rivotril unerlässlich ist, sollte es in der niedrigsten zur Kontrolle des Krampfgeschehens erforderlichen Dosierung angewendet werden. Dies ist vor allem im ersten Trimenon der Schwangerschaft wichtig. Eine Kombination mit anderen Antikonvulsiva ist nach Möglichkeit zu vermeiden.

Sollte Rivotril aus dringlichen Gründen in einem späten Stadium der Schwangerschaft oder während der Entbindung angewendet werden müssen, muss mit entsprechenden Auswirkungen bei dem ungeborenen Kind (z.B. Herzrhythmusstörungen) bzw. bei dem Neugeborenen (z.B. leichte Atmungsinsuffizienz, Hypothermie, Hypotonie und abgeschwächter Saugreflex bzw. Floppy-Infant-Syndrom) gerechnet werden.

Kinder von Müttern, die Benzodiazepine während der Schwangerschaft über längere Zeiträume angewendet haben, können eine physische Abhängigkeit entwickeln. Es wurde über Entzugssymptome bei Neugeborenen berichtet.

Stillzeit

In der Stillzeit sollte Rivotril nicht angewendet werden, da es in die Muttermilch übertritt. Bei zwingender Indikation muss abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Rivotril hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch kann Rivotril das Reaktionsvermögen so weit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen erheblich beeinträchtigt wird. Dies gilt in verstärktem Masse im Zusammenwirken mit Alkohol. Von daher sollten das Führen von Fahrzeugen, die Bedienung von Maschinen oder sonstige gefährliche Tätigkeiten ganz, zumindest jedoch während der ersten Tage der Behandlung, unterbleiben. Die Entscheidung in jedem Einzelfall trifft der behandelnde Arzt unter Berücksichtigung der individuellen Reaktion und der jeweiligen Dosierung (siehe Rubriken «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse in Bezug auf Rivotril sind den Systemorganklassen der Erkrankungen des Nervensystems und der psychiatrischen Erkrankungen zuzuordnen. Bisher traten bei etwa 50% der Patienten Benommenheit und bei etwa 30% der Patienten Ataxie auf. Verhaltensauffälligkeiten wurden in circa 25% der Patienten beobachtet. Diese unerwünschten Wirkungen sind in der Regel vorübergehend und im Laufe der Behandlung oder bei Reduzierung der Dosierung im Allgemeinen spontan reversibel. Sie können teilweise verhindert werden, indem die Dosis zu Beginn der Behandlung langsam erhöht wird. Falls während der Behandlung mit Rivotril paradoxe Reaktionen auftreten, sollte ein allmähliches Absetzen der Behandlung erwogen werden (siehe Abschnitt «Post Marketing Daten»).

Es können Abhängigkeit und Entzugsreaktionen auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Anwendung von Benzodiazepinen in therapeutischer Dosierung kann eine anterograde Amnesie auftreten, wobei das Risiko bei höheren Dosierungen steigt. Amnestische Wirkungen können mit unangemessenem Verhalten verbunden sein.

Bei Patienten unter Behandlung mit Benzodiazepinen wurde über Stürze und Frakturen berichtet. Das Risiko ist bei gleichzeitiger Anwendung von Sedativa (einschliesslich alkoholischer Getränke) und bei älteren Patienten erhöht.

Es kann eine Atemdepression auftreten, vor allem bei intravenöser Gabe von Rivotril. Dieser Effekt kann durch eine Atemwegsobstruktion oder eine vorbestehende Hirnschädigung und nach Anwendung anderer Arzneimittel mit atemdepressiver Wirkung verstärkt sein und lässt sich im Allgemeinen durch sorgfältige Anpassung der Dosis an den individuellen Bedarf vermeiden.

Bei Anwendung von Rivotril wurde über Herzversagen, einschliesslich Herzstillstand, berichtet.

Die unerwünschten Wirkungen werden soweit möglich in die folgenden Häufigkeiten eingeteilt: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100), <1/10,) gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1000), sehr selten (<1/10'000) und Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Die Angaben stammen aus klinischen Studien und der Postmarketing-Erfahrung.

Erkrankungen des Immunsystems

Allergische Reaktionen, in sehr seltenen Fällen anaphylaktischer Schock.

Psychiatrische Erkrankungen

Es wurden Gemüts- und Stimmungsstörungen, Konfusion und Desorientierung beobachtet.

Depressionen können bei der Behandlung mit Rivotril auftreten, sie können aber auch mit der zu Grunde liegenden Krankheit assoziiert sein.

Die folgenden paradoxen Reaktionen wurden beobachtet: Unruhe (Agitation), Erregbarkeit, Reizbarkeit, Aggressivität, Nervosität, Feindseligkeit, Angstzustände, Schlafstörungen, Wahnvorstellungen, Zorn, Albträume, abnormale Träume, Halluzinationen, Psychosen, Hyperaktivität, amnestische Wirkungen mit unangemessenem Verhalten und anderen unerwünschten verhaltensbezogenen Wirkungen. Paradoxe Reaktionen treten bei Kindern und bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit auf.

In seltenen Fällen können Veränderungen in Bezug auf Libido und Impotenz auftreten.

Abhängigkeit und Entzugsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

In seltenen Fällen Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Nervensystems

Schläfrigkeit und Benommenheit. Häufig können Konzentrationsdefizite, Müdigkeit (Fatigue), Abgeschlagenheit, Somnolenz, verlangsamte Reaktion, muskuläre Hypotonie, Schwindel und Ataxie auftreten. In seltenen Fällen trat Kopfschmerz auf.

Insbesondere bei Langzeitbehandlung oder hohen Dosen können reversible Störungen wie Bewegungs- und Gangunsicherheit (Ataxie), Sehstörungen (Doppeltsehen, Nystagmus) und verlangsamtes oder undeutliches Sprechen (Dysarthrie) auftreten.

Bei bestimmten Formen der Epilepsie ist unter Langzeitbehandlung eine Erhöhung der Anfallshäufigkeit möglich.

Anterograde Amnesie.

Augenerkrankungen

Diplopie kann bei Langzeitbehandlung oder hoher Dosierung auftreten. Diese Erscheinung ist reversibel.

Häufig Nystagmus.

Herzerkrankungen

Herzversagen einschliesslich Herzstillstand.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Atemdepression, Angioödem, Larynxödem, Schmerzen im Brustkorb.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

In seltenen Fällen Übelkeit und epigastrische Symptome.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

In seltenen Fällen Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag, vorübergehender Haarausfall und Pigmentierungsveränderungen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Muskelhypotonie, häufig Muskelschwäche.

Diese Wirkungen sind in der Regel vorübergehend und im Lauf der Behandlung oder bei Reduzierung der Dosierung im Allgemeinen spontan reversibel. Sie können teilweise verhindert werden, indem die Dosis zu Beginn der Behandlung langsam erhöht wird.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

In seltenen Fällen Harninkontinenz.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

In seltenen Fällen erektile Dysfunktion.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Entzugserscheinungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wenn die Injektion schnell durchgeführt wird oder der Venendurchmesser zu klein ist, besteht das Risiko einer Thrombophlebitis, die wiederum zu einer Thrombose führen kann.

Aufgrund des Vorhandenseins von Benzylalkohol können Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Stürze und Frakturen.

Kinder und Jugendliche

Endokrine Erkrankungen

Es wurde über Einzelfälle einer reversiblen verfrühten Entwicklung sekundärer Geschlechtsmerkmale bei Kindern (unvollständige Pubertas praecox) berichtet.

Psychiatrische Erkrankungen

Das Auftreten paradoxer Reaktionen ist bei Kindern (und älteren Personen) wahrscheinlicher.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Bei Säuglingen und Kleinkindern kann Rivotril zu einer erhöhten Bildung von Speichel und zu einer Überproduktion von Bronchialsekret führen. Daher ist mit besonderer Aufmerksamkeit auf die Aufrechterhaltung freier Atemwege zu achten.

Überdosierung

Symptome

Benzodiazepine verursachen häufig Benommenheit, Bewegungs- und Gangunsicherheit (Ataxie), verlangsamtes oder undeutliches Sprechen (Dysarthrie) und Nystagmus. Eine Überdosis von Rivotril ist selten lebensgefährlich, wenn das Arzneimittel alleine eingenommen wurde, kann aber zu Areflexie, Apnoe, Hypotension, kardio-respiratorischer Depression und zum Koma führen. Sofern ein Koma eintritt, dauert dieses meist wenige Stunden, es kann jedoch auch, insbesondere bei älteren Patienten, verlängert und zyklisch verlaufen. Bei Patienten können bei supratherapeutischen Plasmakonzentrationen vermehrt Krampfanfälle auftreten (siehe Rubrik «Pharmakokinetik, Absorption»). Die atemdepressive Wirkung von Benzodiazepinen kann bestehende Atemwegserkrankungen verstärken, und daher ist diese Wirkung bei Patienten mit Atemwegserkrankung der Atemorgane gravierender.

Benzodiazepine verstärken die Wirkungen anderer Mittel mit depressiven Wirkungen auf das zentrale Nervensystem einschliesslich Alkohol.

Behandlung

Die Vitalfunktionen des Patienten überwachen und die je nach klinischem Zustand des Patienten angezeigten unterstützenden Massnahmen einleiten. Bei den Patienten kann insbesondere eine symptomatische Behandlung von kardiorespiratorischen oder zentralnervösen Wirkungen erforderlich sein.

Eine weitere Resorption sollte mit geeigneten Methoden verhindert werden, z.B. durch Behandlung mit Aktivkohle innerhalb von 1-2 Stunden. Bei benommenen Patienten ist unbedingt ein Atemwegsschutz erforderlich, falls Aktivkohle verwendet wird. Im Falle einer gemischten Einnahme und nur innerhalb der ersten Stunde nach Ingestion kann eine Magenspülung in Betracht gezogen werden, allerdings nicht als Routinemassnahme.

Bei einer schweren Reduktion der biologischen Funktionen des ZNS kann die Anwendung des Benzodiazepinantagonisten Flumazenil (Anexate^®) in Betracht kommen. Dieser sollte nur unter engmaschiger Überwachung verabreicht werden. Wegen seiner kurzen Halbwertszeit (etwa 1 Stunde) ist bei Patienten, die Flumazenil erhalten haben, nach Abklingen seiner Wirkungen eine weitere Überwachung erforderlich. Flumazenil darf nicht bei Patienten gegeben werden, die Arzneimittel erhalten, welche die Krampfschwelle senken (z.B. trizyklische Antidepressiva). Weitere Informationen zur korrekten Anwendung dieses Arzneimittels entnehmen Sie bitte der Fachinformation für Flumazenil (Anexate^®).

Warnhinweis

Die Anwendung des Benzodiazepinantagonisten Anexate^® (Wirkstoff: Flumazenil) ist nicht angezeigt bei Patienten mit Epilepsie, die Benzodiazepine zur Behandlung erhielten. Die Antagonisierung der Benzodiazepinwirkung kann bei solchen Patienten zur Auslösung von Konvulsionen führen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N03AE01

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Clonazepam verfügt über pharmakologische Eigenschaften, die auch allen anderen Benzodiazepinen eigen sind, beispielsweise über sedierende, muskelrelaxierende, anxiolytische und insbesondere krampflösende Wirkungen.

Die zentralen Wirkungen von Benzodiazepinen werden durch eine Verstärkung der GABAergen Neurotransmission an inhibitorischen Synapsen vermittelt. Bei Vorhandensein von Benzodiazepinen ist die Affinität des GABA-Rezeptors für den Neurotransmitter aufgrund einer positiven allosterischen Modulation erhöht, was zu einer verstärkten Wirkung von freigesetzter GABA auf den postsynaptischen Chloridionenstrom durch die Membran führt.

Es liegen ferner tierexperimentelle Daten vor, die einen Effekt von Clonazepam auf Serotonin zeigen. Tierexperimentelle Daten und elektroenzephalographische Untersuchungen beim Menschen haben gezeigt, dass Clonazepam viele Arten von paroxysmaler Aktivität rasch unterdrückt, beispielsweise die Spike-Wave-Entladung bei Absencen (Petit-mal-Anfälle), den Slow-Spike-Wave-Komplex, den generalisierten Spike-Wave-Komplex, Spitzen (Spikes) in der Temporalregion oder woanders lokalisiert sowie unregelmässige Spikes und Wellen (Waves).

Generalisierte EEG-Anomalien werden regelmässiger unterdrückt als fokale Anomalien. Demzufolge zeigt Clonazepam eine Wirkung bei generalisierten und fokalen Epilepsien.

Klinische Wirksamkeit

Für folgende Formen der Epilepsie liegen klinische Studien vor:

Petit Mal: >400 Patienten, u.a. Kinder, u.a. eine Doppelblind-Studie.

Lennox (-Gastau) Syndrom: >400 Patienten, u.a. eine Doppelblind-Studie.

Myoklonische Anfälle: ca. 100 Patienten, u.a. eine Doppelblind-Crossover Studie vs. Placebo, mehrere unkontrollierte Studien.

Atonische Epilepsie (Drop Syndrome): eine einzelblinde und mehrere offene Studien.

West-Syndrom (Infantile Spasmen): >200 Beobachtungen, Kinder.

Status Epilepticus (mit unterschiedlichen Arten der Anfälle): ca. 600 Beobachtungen.

Diese Studien belegen die Anwendung von Clonazepam bei diversen Formen der Epilepsie, wie sie unter «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» aufgeführt sind.

Pharmakokinetik

Absorption

Der Wirkstoff Clonazepam wird nach oraler Verabreichung der Tabletten rasch und nahezu vollständig resorbiert. Die höchsten Wirkstoffkonzentrationen im Blut werden in den meisten Fällen innert 1-4 Stunden nach Einnahme erreicht. Die Absorptionshalbwertszeit beträgt etwa 25 Minuten. Die absolute Bioverfügbarkeit liegt im Mittel bei ungefähr 90% nach oraler Anwendung, wobei es grosse Unterschiede zwischen den einzelnen Patienten gibt.

Rivotril Tabletten sind bioäquivalent der Lösung zum Einnehmen im Hinblick auf den Grad der Clonazepam-Absorption, die Absorptionsrate für die Tabletten ist jedoch etwas geringer.

Die Steady-State-Plasmakonzentrationen von Clonazepam bei einmal täglicher Einnahme sind dreifach höher als nach einer einmaligen oralen Dosis; die voraussichtlichen Akkumulationsquotienten bei zweimal täglich und dreimal täglicher Einnahme betragen 5 beziehungsweise 7. Nach wiederholter Einnahme von dreimal täglich 2 mg lagen die täglichen Steady-State-Plasma­konzentrationen von Clonazepam vor der nächsten Einnahme im Durchschnitt bei 55 ng/ml. Das Verhältnis der Plasmakonzentration zur Dosis von Clonazepam ist linear. Die antikonvulsiv wirksamen Plasmakonzentrationen von Clonazepam liegen im Zielbereich von 20 bis 70 ng/ml.

Bei den meisten Patienten mit Steady-State-Plasmakonzentrationen über 100 ng/ml entwickelten sich starke toxische Wirkungen, einschliesslich einer erhöhten Anfallshäufigkeit.

Nach i.m. Applikation liegt t_max bei ungefähr 3 Stunden und die absolute Bioverfügbarkeit bei 93%.

Gelegentlich werden nach i.m. Applikation Unregelmässigkeiten in den Absorptionsprofilen von Clonazepam beobachtet.

Distribution

Clonazepam verteilt sich sehr schnell in verschiedene Organe und Körpergewebe und wird bevorzugt in Gehirnstrukturen aufgenommen.

Die Distributionshalbwertszeit beträgt etwa 0,5-1 Stunde. Das durchschnittliche Verteilungsvolumen von Clonazepam liegt bei 3 l/kg. Die Plasmaproteinbindung beträgt 82-86%.

Nach einmaliger oraler Einnahme von 2 mg Rivotril tritt die Wirkung innerhalb 30-60 Minuten ein und dauert beim Kind 6-8 Stunden, beim Erwachsenen 8-12 Stunden. Nach i.v. Verabreichung wird eine sofortige Wirkung erzielt, die 2-3 Stunden anhält.

Metabolismus

Clonazepam wird zum grössten Teil durch Reduktion zu 7-Aminoclonazepam und durch N-Acetylierung zu 7-Acetamidoclonazepam umgewandelt. Ausserdem erfolgt eine Hydroxylierung an der C-3-Position. An der Nitroreduktion von Clonazepam zu pharmakologisch inaktiven oder schwach aktiven Metaboliten ist das Leberenzym Cytochrom-P-450 3A4 beteiligt.

Die Metaboliten liegen im Urin sowohl als freie Substanzen als auch in konjugierter Form (Glucuronid- und Sulfatverbindungen) vor.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertzeit liegt zwischen 30-40 Stunden und ist unabhängig von der Dosis. Die Clearance beträgt fast 55 ml/min unabhängig vom Geschlecht. Jedoch gingen die gewichtsnormalisierten Werte mit steigendem Körpergewicht zurück.

50-70% der Dosis werden im Urin und 10-30% in den Fäzes als Metaboliten ausgeschieden. Gewöhnlich erscheinen weniger als 2% der verabreichten Dosis als unverändertes Clonazepam im Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Eine Niereninsuffizienz hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Clonazepam. Basierend auf den pharmakokinetischen Kriterien ist eine Anpassung der Dosierung bei Patienten mit Niereninsuffizienz in der Regel nicht notwendig. Es bedarf aber einer regelmässigen Überprüfung der individuellen Nierenfunktionsparameter.

Leberinsuffizienz

Die Plasmaproteinbindung von Clonazepam bei zirrhotischen Patienten unterscheidet sich wesentlich von der bei gesunden Personen (freier Anteil 17,1 ± 1,0% vs 13,9 ± 0,2%).

Obgleich der Einfluss einer Lebererkrankung auf die Pharmakokinetik von Clonazepam nicht weiter untersucht wurde, zeigt die Erfahrung mit einem anderen eng verwandten Nitrobenzodiazepin (Nitrazepam), dass die Clearance von ungebundenem Clonazepam bei Leberzirrhose eventuell reduziert ist.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Clonazepam in höherem Alter wurde nicht untersucht.

Wie bei anderen Benzodiazepinen kann die Elimination von Clonazepam aus dem Plasma bei älteren Patienten oder bei Leberfunktionsstörungen verzögert sein. Dies ist bei der Dosierung von Rivotril zu berücksichtigen. Die pharmakologischen Wirkungen von Benzodiazepinen scheinen bei älteren Patienten stärker zu sein als bei jüngeren Patienten, selbst bei ähnlichen Benzodiazepin-Plasmakonzentrationen. Möglicherweise ist dies bedingt durch altersbedingte Veränderungen der Wirkstoff-Rezeptor-Interaktionen, Post-Rezeptor-Mechanismen und der Organfunktion.

Pädiatrische Patienten

Insgesamt ist die Eliminationskinetik bei Kindern ähnlich wie bei Erwachsenen. Nach Gabe therapeutischer Dosen an Kinder (0,03-0,11 mg/kg) lagen die Serumkonzentrationen im gleichen Bereich (13-72 ng/ml) wie die wirksamen Konzentrationen bei Erwachsenen.

Bei Neugeborenen führte die Gabe von 0,10 mg/kg am Ende einer kurzen Infusion zu Konzentrationen von 28-117 ng/ml, die 30 Minuten später auf 18-60 ng/ml gesunken waren; diese wurden ohne nennenswerte Nebenwirkungen vertragen. Die Clearancewerte bei Neugeborenen sind vom postnatalen Alter abhängig.

Für die Halbwertszeit der Eliminierung bei Neugeborenen liegen die Werte in derselben Grössenordnung wie die für Erwachsenen gefundenen Grenzen.

Bei Kindern wurden Clearancewerte von 0,42 +/- 0,32 ml/min/kg (Altersgruppe 2-18 Jahre) und 0,88 +/- 0,4 ml/min/kg (Altersgruppe 7-12 Jahre) berichtet; diese Werte reduzierten sich mit steigendem Körpergewicht. Eine ketogene Ernährung bei Kindern hat keinen Einfluss auf die Clonazepamkonzentration.

Präklinische Daten

Karzinogenität

In einer 18-monatigen Studie mit Langzeitverabreichung bei Ratten wurden bis zur höchsten untersuchten Dosis von 300 mg/kg/Tag keine behandlungsbedingten histopathologischen Veränderungen festgestellt.

Mutagenität

Untersuchungen zur Genotoxizität mit metabolischer Aktivierung in vitro oder durch einen Wirtsorganismus vermittelt ergaben keine genotoxischen Wirkungen von Clonazepam.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Fertilität und allgemeinen Reproduktionsfähigkeit von Ratten ergaben eine Abnahme der der Trächtigkeitsrate und eine Zunahme der postnatalen Sterblichkeit bei Dosierungen von 10 und 100 mg/kg/Tag.

Teratogenität

Weder bei Mäusen noch Ratten wurden nach oraler Verabreichung von Clonazepam während der Organogenese in Dosierungen bis zu 20 beziehungsweise 40 mg/kg/Tag unerwünschte Wirkungen auf die Muttertiere oder die embryo-fetale Entwicklung beobachtet.

In mehreren Untersuchungen bei Kaninchen wurde nach Dosierungen von Clonazepam im Bereich von bis zu 20 mg/kg/Tag eine geringe, nicht dosisabhängige Zunahme ähnlicher Fehlbildungen (Gaumenspalten, offene Augenlider, fusionierte Sternebrae und Gliedmassendefekte) beobachtet (siehe unter «Schwangerschaft/Stillzeit»).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Zur Verdünnung darf keine Natrium Bikarbonat-Lösung verwendet werden, da Niederschläge entstehen (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Rivotril Tropfen sind nach Anbruch der Flasche noch 120 Tage bei Raumtemperatur (15–25 °C) haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Rivotril Tropfen zum Einnehmen: Nicht über 30 °C lagern.

Rivotril Tabletten: Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Rivotril Ampullen: Nicht über 30 °C lagern. In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Das Konzentrat zu 1 ml mit 1 mg Wirkstoff darf nur nach Zusatz von 1 ml Verdünnungsmittel verwendet werden um lokale Irritationen der Venen zu verhindern. Die Injektionsspritze enthält dann eine gebrauchsfertige Injektionslösung von 2 ml mit 1 mg Wirkstoff (Konzentration: 0,5 mg / ml). Die Injektionslösung erst unmittelbar vor Gebrauch zubereiten. Die intravenöse Applikation sollte sehr langsam und unter ständigem Monitoring des EEG, der Atmung und des Blutdrucks erfolgen.

Um Niederschläge zu vermeiden kann Rivotril zur Infusion mit folgenden Medien im Verhältnis von 1 Ampulle (Wirkstoffampulle 1 mg) auf mindestens 85 ml (d.h. 3 Ampullen in 250 ml) verdünnt werden: Natriumchlorid 0,9%; Natriumchlorid 0,45% + Glukose 2,5%; Glukose 5% und 10%. Diese Mischungen sind bei Raumtemperatur während 24 Stunden stabil.

Der Wirkstoff Clonazepam kann von PVC, PUR und Silikon adsorbiert werden. Es wird deshalb empfohlen, dass alternative Materialien verwendet werden. Falls Infusionsbeutel aus PVC oder Infusionssets aus PUR oder Silikon eingesetzt werden, sollte die Mischung unverzüglich und in der Regel innerhalb von 4 Stunden infundiert werden. Die Infusionsdauer sollte 8 Stunden nicht überschreiten (siehe «Dosierung/Anwendung, parenterale Anwendung, spezielle Dosierungsempfehlungen»).

Zulassungsnummer

37756 (Konzentrat zur Herstellung einer Injektionslösung), 37757 (Tabletten), 37758 (Tropfen zum Einnehmen); (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

Oktober 2019.

Composition

Principe actif: clonazepamum.

Excipients:

Rivotril Concentré pour solution injectable (doubles ampoules)

Concentré: acidum aceticum, ethanolum, conserv.: alcohol benzylicus 30 mg pro ml, propylenglycolum.

Diluant: aqua ad iniectabilia.

Rivotril Comprimés

Excip pro compresso cum lactoso.

Rivotril Gouttes orales

Color.: E 133, saccharinum, aromatica, excip. ad solutionem.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Rivotril Concentré pour solution injectable (doubles ampoules)

Concentré (1 ampoule de 1 ml): 1 mg de clonazépam pour 1 ml.

Diluant (1 ampoule de 1 ml): aqua ad iniectabilia.

Rivotril Comprimés, 0,5 mg

Comprimés orange clair sécables, 0,5 mg de clonazépam.

Rivotril Comprimés, 2 mg

Comprimés blancs quadrisécables, 2,0 mg de clonazépam.

Rivotril Gouttes orales

Solution pour voie orale, 2,5 mg/ml de clonazépam (ce qui correspond à 25 gouttes; une goutte contient 0,1 mg de clonazépam).

Indications/Possibilités d’emploi

La plupart des formes cliniques de la maladie épileptique chez le nourrisson et l'enfant, et plus particulièrement les absences typiques et atypiques (syndrome de Lennox-Gastaut), le syndrome de West ainsi que les crises tonico-cloniques généralisées, primaires ou secondaires.

Rivotril i.v. ou i.m. est un produit de choix dans le traitement de toutes les formes de l'état de mal épileptique.

Rivotril peut également être utilisé dans les épilepsies de l'adulte et dans les crises focales.

Posologie/Mode d’emploi

Information générale

La posologie de Rivotril doit être adaptée à chaque cas en fonction de la réaction clinique, de la tolérance et de l'âge du patient.

Les comprimés de Rivotril à 0,5 mg peuvent être partagés en deux pour faciliter le dosage. Les comprimés de Rivotril à 2 mg peuvent être partagés en deux ou en quatre pour faciliter le dosage. Pour diviser le comprimé, il doit être tenu avec la rainure de sécabilité orientée vers le haut tout en appuyant vers le bas.

Avant d'utiliser Rivotril en complément d'un autre traitement antiépileptique, il faut tenir compte d'une majoration possible des effets indésirables.

Posologie usuelle

Afin de parvenir à une adaptation optimale de la posologie, il est recommandé d'avoir recours aux gouttes chez le nourrisson et aux comprimés à 0,5 mg chez l'enfant. Au cours de la phase initiale du traitement, les comprimés sécables à 0,5 mg facilitent l'administration de faibles doses quotidiennes chez l'adulte.

Les premiers effets d'une dose unique de Rivotril administrée par voie orale apparaissent 30 à 60 minutes après la prise et persistent pendant 6 à 8 heures chez l'enfant et 8 à 12 heures chez l'adulte. L'effet d'une dose de Rivotril administrée par voie i.v. est immédiat et dure 2 à 3 heures.

Traitement par voie orale

Il est essentiel, afin d'éviter les effets indésirables initiaux, d'augmenter par paliers successifs la posologie quotidienne (comprimés ou gouttes) pour atteindre la dose d'entretien adaptée à chaque patient.

Les gouttes de Rivotril doivent être prises à la cuillère et peuvent être mélangées à de l'eau, du thé ou du jus de fruits. Il ne faut jamais faire s'écouler les gouttes de Rivotril directement dans la bouche. Après chaque ouverture, contrôler que le compte-gouttes est bien fixé sur le col du flacon.

Nourrissons et enfants jusqu'à 10 ans (ou jusqu'à 30 kg de poids corporel)

La dose initiale est de 0,01 à 0,03 mg/kg/jour, fractionnée en 2 à 3 prises par jour. Cette dose peut être augmentée tous les trois jours de 0,25 à 0,5 mg au maximum, jusqu'à ce qu'une dose d'entretien de 0,05 à 0,1 mg/kg/jour soit atteinte, que les crises soient maîtrisées ou que des effets indésirables excluent toute augmentation supplémentaire.

Chez l'enfant, la dose maximale ne doit pas dépasser 0,2 mg/kg/jour.

Les gouttes de Rivotril doivent être prises à la cuillère et peuvent être mélangées à de l'eau, du thé ou du jus de fruits.

Enfants de plus de 10 ans (ou de plus de 30 kg)

Sur la base de la posologie établie pour l'enfant de moins de 10 ans (voir plus haut) et pour l'adulte (voir plus bas), la posologie initiale recommandée est de 1 à 1,5 mg/jour, fractionnée en trois prises. La dose peut être majorée de 0,25 à 0,5 mg tous les trois jours, jusqu'à ce que la dose d'entretien de 3-6 mg/jour soit atteinte.

Adultes

Il convient que la dose initiale ne dépasse pas 1,5 mg/jour, fractionnée en trois prises. Cette dose peut être augmentée de 0,5 mg tous les trois jours, jusqu'à ce que les crises soient maîtrisées correctement ou que des effets indésirables interdisent toute augmentation supplémentaire. La dose d'entretien doit être déterminée de façon individuelle pour chaque patient, en fonction de ses réactions cliniques. Une dose d'entretien de 4-8 mg par jour est généralement suffisante. Chez l'adulte, la dose thérapeutique maximale est de 20 mg/jour, dose qui ne doit pas être dépassée.

La dose quotidienne initiale doit être fractionnée en trois doses égales. Dans les cas où plusieurs prises inégales sont nécessaires, il convient que la dose la plus élevée soit prise le soir. La dose quotidienne d'entretien doit être atteinte, de préférence, en l'espace d'une à trois semaines de traitement. Lorsque la dose d'entretien a été atteinte, la dose quotidienne peut être prise le soir en une fois.

Traitement par voie parentérale

Instructions spéciales pour la posologie

Le clonazépam, le principe actif, peut être adsorbé sur des poches de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) ou sur des poches de perfusion et des sets de perfusion contenant du polyuréthane (PUR) ou du silicone, ce qui peut entraîner une réduction de la concentration de clonazépam allant jusqu'à 50%. Ceci se produit surtout lors du stockage de poches préparées dans un environnement chaud pendant 24 heures ou plus, ou lors de l'emploi de systèmes de tubulure longs ou de vitesses de perfusion lentes. Il faut faire preuve de prudence lors de la perfusion de Rivotril lorsque l'on remplace des poches et des sets de perfusion contenant du PVC/PUR/silicone par des poches et des sets de perfusion qui n'en contiennent pas.

Il est recommandé d'éviter les poches et sets de perfusion en PVC/PUR/silicone lors de la perfusion de Rivotril et d'utiliser des récipients en verre, et en cas d'emploi de poches de perfusion en PVC, de perfuser le mélange immédiatement, en l'espace de 4 heures, à une vitesse de ≥60 ml/heure. La perfusion ne doit pas durer plus de 8 heures.

Le concentré à 1 ml avec 1 mg de principe actif ne peut être utilisé qu'après adjonction de 1 ml de diluant, afin d'éviter toute irritation locale des veines. La seringue pour l'injection contient alors une solution prête à l'emploi de 2 ml avec 1 mg de principe actif (concentration: 0,5 mg/ml). Préparer la solution injectable immédiatement avant l'emploi. L'administration intraveineuse doit être effectuée très lentement dans une veine de diamètre suffisant, sous contrôle permanent de l'EEG, de la respiration et de la pression artérielle (voir «Mises en garde et précautions»). En raison d'un risque de nécrose et de ses conséquences, une injection intra-artérielle doit absolument être évitée.

Injection/perfusion intraveineuses dans le traitement de l'état de mal épileptique

Nourrissons et enfants: injection intraveineuse lente ou administration par perfusion i.v. d'une demi-ampoule (0,5 mg).

Adultes: injection intraveineuse lente ou administration par perfusion i.v. d'une ampoule (1 mg).

Cette dose peut être répétée si nécessaire, éventuellement en perfusion i.v. Généralement, 1-4 mg suffisent pour neutraliser l'état de mal. La vitesse d'injection chez l'adulte ne doit pas dépasser 0,25 à 0,5 mg par minute (0,5 à 1,0 ml de solution diluée par minute). La dose totale injectée ne doit pas dépasser 10 mg (voir «Mises en garde et précautions»).

En perfusion, afin d'éviter tout précipité, Rivotril peut être dilué à raison de 1 ampoule (1 mg) dans au moins 85 ml (soit 3 ampoules dans au moins 250 ml) de l'un des milieux suivants: chlorure de sodium à 0,9%, chlorure de sodium à 0,45% + glucose à 2,5%, glucose à 5%, glucose à 10%. Les mélanges ainsi obtenus sont stables pendant 24 heures à température ambiante.

Rivotril ne doit pas être dilué au bicarbonate de sodium car cela provoque la formation d'un précipité (voir «Remarques particulières, Incompatibilités»).

Injection intramusculaire

Le produit ne doit pas être administré par voie intramusculaire, sauf dans des cas exceptionnels ou lorsque l'administration par voie intraveineuse n'est pas possible (après administration i.m., le t_max est d'environ 3 heures).

Instructions spéciales pour la posologie

Patients âgés

On dispose de données limitées relatives aux études cliniques portant sur le clonazépam chez les patients épileptiques âgés de plus de 65 ans.

Chez les patients âgés, il faut administrer la dose la plus faible possible (voir «Pharmacocinétiques, cinétique pour certains groupes de patients») et l'augmentation de la dose devrait être particulièrement prudente.

Insuffisance rénale

L'innocuité et l'efficacité du clonazépam n'ont pas été étudiées chez les patients insuffisants rénaux; sur la base des critères pharmacocinétiques, aucun ajustement posologique n'est cependant nécessaire chez ces patients (voir aussi «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Insuffisance hépatique

Les patients avec une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par Rivotril (voir «Contre-indications»). Les patients avec une insuffisance hépatique de légère à modérée doivent recevoir la dose la plus faible possible.

Rivotril peut être administré en même temps qu'un ou que plusieurs autres antiépileptiques. Dans de tels cas, la posologie de chaque produit doit être adaptée individuellement, afin que l'on obtienne l'effet optimal.

Comme c'est le cas pour tous les antiépileptiques, il importe que l'administration de Rivotril ne soit pas arrêtée brutalement, et que la posologie soit diminuée par étapes (voir également «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables»).

Contre-indications

Rivotril ne doit pas être administré en cas de:

• hypersensibilité connue au clonazépam ou à l'un des excipients contenus dans le médicament
• insuffisance respiratoire sévère
• insuffisance hépatique sévère
• dépendance connue à l'égard de médicaments, de stupéfiants et de l'alcool
• myasthénie

Les ampoules de Rivotril contiennent de l'alcool benzylique comme conservateur. Comme des troubles neuropsychologiques et des troubles de plusieurs systèmes organiques, de nature permanente, ont été rapportés en association à l'alcool benzylique, les ampoules de Rivotril ne doivent pas être employées chez le nouveau-né, notamment pas chez le prématuré immature.

Mises en garde et précautions

Mises en garde

Généralités

Au cours d'un traitement par clonazépam, on peut noter une certaine baisse d'efficacité.

On peut observer une augmentation paradoxale de la fréquence des crises convulsives ou l'apparition d'un nouveau type de crises. La posologie doit faire l'objet d'une adaptation individuelle particulièrement minutieuse en cas de traitement concomitant par d'autres médicaments d'action centrale ou des anticonvulsivants (voir également «Interactions»). Le traitement concomitant par valproate et clonazépam peut entraîner un état de petit mal épileptique.

Tout traitement par un anticonvulsivant, notamment par Rivotril, ne doit pas être arrêté brutalement car cela pourrait déclencher un état de mal chez le patient épileptique. Par conséquent, si une réduction de dose ou une interruption du traitement est nécessaire, elle doit avoir lieu de façon graduelle.

Le clonazépam ne doit être utilisé qu'avec la plus grande prudence en cas d'ataxie spinale ou cérébelleuse.

Anexate^® (principe actif: flumazénil), antagoniste des benzodiazépines, n'est pas indiqué chez les patients atteints d'épilepsie ayant reçu des benzodiazépines à titre thérapeutique. L'antagonisation de l'effet de benzodiazépines chez ces patients peut déclencher des convulsions.

Insuffisance hépatique

Les benzodiazépines peuvent contribuer à la survenue d'épisodes d'encéphalopathie hépatique chez l'insuffisant hépatique sévère. C'est pourquoi les patients avec une insuffisance hépatique sévère ne doivent pas être traités par clonazépam (voir «Contre-indications»). Des précautions particulières doivent être mises en œuvre lors de l'administration de Rivotril chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée. Ces patients devraient par conséquent recevoir la dose la plus faible possible.

Nouveau-nés, nourrissons et enfants en bas âge

En raison de leur teneur en alcool benzylique, les ampoules Rivotril ne doivent pas être utilisées chez le nouveau-né, en particulier chez le prématuré. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions toxiques et allergiques chez l'enfant de moins de 3 ans.

Chez le nourrisson et l'enfant en bas âge, Rivotril peut en particulier provoquer des réactions d'hypersécrétion salivaire ou bronchique, ce qui doit inciter à surveiller la perméabilité des voies respiratoires.

Dépendance

Le traitement par des benzodiazépines telles que le clonazépam peut déjà entraîner une dépendance psychique et physique à des doses thérapeutiques. Ce risque est accru à une posologie élevée, lors d'un traitement à long terme et, en particulier, chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme, de dépendance aux médicaments ou aux drogues, de troubles manifestes de la personnalité ou d'autres affections psychiques graves.

On a signalé des cas d'abus chez des polytoxicomanes. Rivotril doit être utilisé avec extrême prudence chez les patients ayant des antécédents d'alcoolisme ou de toxicomanie (voir aussi «Interactions» et «Surdosage»).

En cas de dépendance physique, des symptômes de sevrage apparaissent si le traitement est interrompu brusquement.

Symptômes de sevrage

Dans le cadre d'un traitement à long terme, un syndrome de sevrage peut apparaître après une longue période d'utilisation, en particulier à une posologie élevée ou si la dose journalière est réduite rapidement ou le traitement interrompu brutalement. La symptomatologie peut se traduire par de l'agitation, des troubles du sommeil et une anxiété, de la diarrhée, des états d'anxiété extrême, une tension, une impatience, des changements d'humeur, une confusion mentale et une irritabilité, qui sont liés à la maladie pour laquelle le patient est traité. Dans les cas graves, le patient peut présenter les symptômes suivants: déréalisation, dépersonnalisation ou hallucinations. Comme le risque de développer un syndrome de sevrage est le plus important quand le traitement est arrêté brutalement, il convient d'éviter de mettre fin au traitement subitement et d'arrêter la prise du produit en diminuant progressivement la dose journalière, même après une utilisation de courte durée.

Prise simultanée d'alcool/de substances exerçant un effet dépresseur sur le SNC

L'utilisation simultanée de Rivotril et d'alcool et/ou de substances exerçant un effet dépresseur central doit être évitée. Une telle utilisation simultanée peut renforcer l'effet clinique de Rivotril, ce qui peut avoir certaines répercussions telles qu'une sédation sévère allant jusqu'au coma ou à la mort, ainsi qu'une dépression cliniquement importante de la fonction respiratoire et/ou cardiovasculaire (voir aussi les rubriques «Interactions» et «Surdosage»).

Antécédents d'alcoolisme, de toxicomanie et d'abus médicamenteux

Des cas d'abus de Rivotril chez des polytoxicomanes ont été signalés. Rivotril ne doit être utilisé qu'avec la plus grande prudence chez les patients présentant des antécédents connus d'alcoolisme, d'abus médicamenteux ou de toxicomanie.

Rivotril ne doit être utilisé qu'avec une prudence particulière en cas d'intoxication aiguë par l'alcool ou par des drogues.

Psychose et dépression

Il est déconseillé d'utiliser les benzodiazépines comme traitement principal d'une affection psychotique.

Les patients qui ont des antécédents de dépression ou de tentatives de suicide doivent être étroitement surveillés.

Réactions psychiatriques et «paradoxales»

On sait que l'utilisation des benzodiazépines peut entraîner des réactions paradoxales telles que l'instabilité psychomotrice, l'agitation, l'irritabilité, l'agressivité, l'anxiété, les idées délirantes, la colère, les cauchemars, les hallucinations, la psychose, un comportement inapproprié́ ainsi que d'autres effets indésirables sur le comportement (voir «Données post-commercialisation»). Si de tels effets se produisent, il faut cesser de prendre le médicament. Les réactions paradoxales sont plus susceptibles de survenir chez les enfants et les adolescents ainsi que chez les patients âges.

La posologie doit faire l'objet d'une adaptation individuelle particulièrement minutieuse dans ces groupes d'âge.

Amnésie

Aux doses thérapeutiques, les benzodiazépines peuvent entraîner une amnésie antérograde, ce risque étant majoré à une posologie élevée. Cette amnésie peut être accompagnée d'un comportement inapproprié.

Apnées du sommeil

En raison d'éventuels effets dépresseurs additifs sur la respiration, l'utilisation de benzodiazépines chez des patients souffrant d'apnées du sommeil est déconseillée. Les apnées du sommeil semblent être plus fréquentes chez les patients épileptiques, c'est pourquoi il faut, compte tenu de la sédation et de la dépression respiratoire induites par les benzodiazépines, tenir compte du rapport entre apnées du sommeil, début des crises convulsives et hypoxie post-critique. Rivotril ne doit donc être utilisé chez les patients épileptiques avec apnées du sommeil que si le bénéfice attendu dépasse le risque potentiel.

Maladies des voies respiratoires

Chez les patients avec une maladie préexistante du système respiratoire (p.ex. chez ceux atteints d'une pneumopathie chronique obstructive), la posologie de Rivotril doit être adaptée de manière particulièrement minutieuse au besoin individuel du patient. Cet effet dépresseur peut être plus prononcé en cas d'obstruction des voies respiratoires ou de lésions cérébrales préexistantes, ou encore lorsque d'autres médicaments produisant un tel effet sont administrés de manière concomitante.

Intolérance au lactose

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'une intolérance au galactose (déficit en lactase de Lapp ou malabsorption du glucose et du galactose) ne doivent pas prendre les comprimés.

Porphyrie

Rivotril doit être utilisé avec la prudence chez les patients atteints de porphyrie, car le principe actif pourrait avoir un effet porphyrogène.

Précautions pour l'utilisation

Administration par voie parentérale

Lors de l'administration intraveineuse, une veine de diamètre suffisant doit être choisie et l'injection doit être effectuée très lentement, sous surveillance continue de l'EEG et de la fonction respiratoire et de la pression artérielle (voir aussi «Remarques concernant la manipulation»). Chez l'adulte, la vitesse d'injection ne devrait pas dépasser 0,25 à 0,5 mg (de 0,5 à 1 ml de la solution prête à être injectée) par minute (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»). Une d'injection rapide ou dans une veine de trop petit calibre, augmente le risque de thrombophlébite avec, selon les cas, thrombose subséquente.

Prise par voie orale

Il ne faut jamais faire s'écouler les gouttes de Rivotril directement dans la bouche. Après chaque ouverture, contrôler que le compte-gouttes est bien fixé sur le col du flacon.

Interactions

Rivotril peut être administré en même temps qu'un ou que plusieurs autres antiépileptiques. En cas d'adjonction d'un autre médicament au schéma thérapeutique existant, les réactions cliniques du patient doivent toujours être très soigneusement évaluées car des effets indésirables (sédation, apathie, par exemple) sont plus susceptibles de survenir. Dans de tels cas, la posologie de chaque produit doit être adaptée individuellement, afin que l'on obtienne l'effet optimal recherché.

Interactions pharmacocinétiques

L'administration concomitante d'inducteurs des enzymes hépatiques comme les barbituriques et d'antiépileptiques tels que la phénytoïne, le phénobarbital, la carbamazépine, la lamotrigine, et dans une faible mesure, le valproate, peut accroître la clairance du clonazépam et diminuer les concentrations plasmatiques de ce dernier dans une proportion pouvant atteindre 38%.

Rivotril peut altérer les concentrations de phénytoïne.

Étant donné la nature bidirectionnelle de l'interaction entre le clonazépam et la phénytoïne, on a constaté que les taux de phénytoïne peuvent demeurer inchangés, augmenter ou baisser, lors de l'administration concomitante de Rivotril, selon la posologie et les facteurs propres au patient. Rivotril n'induit pas lui-même les enzymes responsables de son propre métabolisme. Les enzymes en jeu dans le métabolisme de Rivotril n'ont pas tous été clairement identifiés, mais on sait qu'ils comprennent le CYP3A4. Les inhibiteurs du CYP3A4 (p.ex. le fluconazole) peuvent nuire au métabolisme de Rivotril et entraîner des concentrations et des effets excessifs.

La sertraline (faible inducteur du CYP3A4), la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6), deux inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine, et l'antiépileptique felbamate (inhibiteur du CYP2C19; inducteur du CYP3A4), n'ont aucun effet sur la pharmacocinétique du clonazépam lorsqu'ils sont administrés de manière concomitante.

Interactions pharmacodynamiques

L'association de Rivotril et d'acide valproïque peut occasionnellement faire apparaître un état de petit mal épileptique.

Une augmentation des effets indésirables, tels que p.ex. la sédation et la dépression cardiorespiratoire, est également possible lorsque Rivotril est utilisé en même temps que des substances exerçant un effet dépresseur central, tout comme lors de la prise simultanée de Rivotril et d'alcool.

La consommation d'alcool doit être évitée par les patients qui reçoivent Rivotril (voir «Mises en garde et précautions»).

D'autres remarques au sujet d'autres substances exerçant un effet dépresseur central, y compris l'alcool, sont par ailleurs mentionnées aux paragraphes «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».

En cas de traitement concomitant avec des médicaments exerçant un effet dépresseur central, la posologie de chaque médicament doit être adaptée pour obtenir l'effet optimal.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Rivotril ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf nécessité absolue. En cas de prescription de Rivotril à une patiente en âge de procréer, celle-ci devrait être avertie de la nécessité de contacter son médecin immédiatement si une grossesse est envisagée ou suspectée. Il convient de ne pas oublier que la grossesse en tant que telle aussi bien que l'arrêt brutal du traitement peuvent exacerber une épilepsie.

Le clonazépam passe la barrière placentaire.

Des études expérimentales chez l'animal ont montré que Rivotril entraînait des effets indésirables pour le fœtus (fissures palatines, paupières ouvertes à la naissance, fusion des sternèbres et malformation touchant les membres, voir aussi «Données précliniques»); mais aucune étude contrôlée n'a été conduite chez l'être humain.

Selon les études précliniques, il n'est pas exclu que le clonazépam puisse entraîner des malformations congénitales. On dispose d'observations relatives à des malformations et à un retard mental chez des enfants exposés en phase prénatale après un surdosage et une intoxication par benzodiazépines. Des analyses épidémiologiques ont montré que les anticonvulsivants avaient un effet tératogène. Mais il est toutefois difficile, sur la base des rapports épidémiologiques publiés, de déterminer quel principe actif ou quelle association de principes actifs sont responsables des anomalies chez les nouveau-nés. Il est toutefois possible que d'autres facteurs, p.ex. une prédisposition génétique ou l'épilepsie elle-même, jouent un rôle plus important dans l'apparition de malformations congénitales que le traitement médicamenteux.

Au cas où le traitement par Rivotril serait indispensable, il doit être administré à la plus faible dose possible nécessaire au contrôle de la crise comitiale. C'est avant tout important au cours du premier trimestre de la grossesse. Une association avec d'autres anticonvulsivants doit être évitée dans la mesure sur possible.

En cas d'administration de Rivotril en urgence au cours du dernier trimestre de la grossesse ou pendant l'accouchement, il faut s'attendre à des répercussions chez l'enfant à naître (p.ex. troubles du rythme cardiaque) ou chez le nouveau-né (p.ex. légère dépression respiratoire, hypothermie, hypotonie et diminution du réflexe de succion ou «floppy infant syndrom»).

Les enfants de mères ayant pris des benzodiazépines pendant une période prolongée au cours de la grossesse peuvent développer une dépendance physique. Des symptômes de sevrage ont été rapportés chez des nouveau-nés.

Allaitement

Pendant la période d'allaitement, Rivotril ne doit pas être utilisé, car il passe dans le lait maternel. En cas d'indication constituant un cas de force majeure, l'allaitement doit être arrêté.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Rivotril a une forte influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Même en cas d'utilisation correcte, Rivotril peut modifier la capacité de réaction dans une mesure telle que l'aptitude à conduire un véhicule ou à commander une machine s'en trouve sérieusement compromise. Cet effet est accru lors de la consommation simultanée d'alcool. Aussi convient-il de ne pas conduire, de ne pas commander de machines ou de ne pas se livrer à des activités dangereuses pendant toute la durée ou, tout au moins, pendant les premiers jours du traitement. Toute décision à cet égard relève de la compétence du médecin, qui tiendra compte des réactions et de la posologie individuelle (voir sous «Interactions» et «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés concernant Rivotril sont ceux qui sont associés aux classes de systèmes d'organes liées à des affections du système nerveux et affections psychiatriques. À ce jour, l'obnubilation est survenue chez environ 50% des patients et une ataxie chez environ 30% des patients. Des anomalies du comportement ont été observées chez env. 25% des patients. Ces effets indésirables sont généralement transitoires et disparaissent en général spontanément en cours de traitement ou après une réduction du dosage. Il est partiellement possible de les éviter en augmentant lentement la posologie au début du traitement. Si des réactions paradoxales surviennent pendant le traitement par Rivotril, il faut envisager l'arrêt progressif du traitement (voir «Données post-commercialisation»).

Une dépendance et des réactions de sevrage peuvent apparaître (voir «Mises en garde et précautions»).

Aux doses thérapeutiques, les benzodiazépines peuvent entraîner une amnésie antérograde, ce risque étant majoré à une posologie élevée. Cette amnésie peut être accompagnée d'un comportement inapproprié.

Des chutes et des fractures ont été rapportées chez les patients prenant des benzodiazépines. Le risque est accru en cas de prise concomitante de sédatifs (y compris de boissons alcooliques) et chez les patients âgés.

Une dépression respiratoire est possible, en particulier lorsque Rivotril est administré par voie intraveineuse. Cet effet dépresseur peut être plus prononcé en cas d'obstruction des voies respiratoires ou de lésions cérébrales préexistantes, ou encore lorsque d'autres médicaments produisant un tel effet ont été administrés de manière concomitante. La dépression respiratoire peut généralement être évitée grâce à une adaptation minutieuse et individuelle de la posologie.

Des cas de défaillance cardiaque, y compris arrêt cardiaque, ont été rapportés sous Rivotril.

Les effets indésirables ont été classés, dans la mesure du possible, en fonction des fréquences suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10,) occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000) et cas isolés (la fréquence ne peut pas être déterminée sur la base des données disponibles).

Les données sont issues d'études cliniques et de l'expérience post-commercialisation.

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques, choc anaphylactique dans de très rares cas.

Affections psychiatriques

Labilité affective, troubles de l'humeur, confusion et désorientation ont été observés.

Les patients sous Rivotril peuvent développer une dépression, qui peut cependant être également associée à la maladie de fond.

Les réactions paradoxales suivantes ont été observées: agitation, excitabilité, irritabilité, agressivité, nervosité, hostilité, anxiété, troubles du sommeil, idées délirantes, colère, cauchemars, rêves anormaux, hallucinations, psychoses, hyperactivité, amnésie avec comportement inapproprié et autres troubles du comportement. Ces réactions paradoxales sont plus susceptibles de se produire chez les enfants et les patients âgés.

Dans de rares cas, une modification de la libido et une impuissance peuvent se produire.

Dépendance et réactions de sevrage (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Dans de rares cas, thrombopénie.

Affections du système nerveux

Somnolence et obnubilation. Altérations de la concentration, fatigue, lassitude, somnolence, ralentissement des réactions, hypotonie musculaire, vertiges et ataxie peuvent survenir fréquemment. Des céphalées ont été rapportées dans de rares cas.

Des troubles réversibles tels que démarche et mouvements incertains (ataxie), troubles de la vision (diplopie, nystagmus) ainsi qu'élocution ralentie ou indistincte (dysarthrie) peuvent survenir, en particulier lors de traitement au long cours ainsi qu'à une posologie élevée.

Dans certaines formes d'épilepsie, une augmentation de la fréquence des crises est possible lors de traitement à long terme.

Amnésie antérograde.

Affections oculaires

Il peut se produire une diplopie réversible au cours du traitement de longue durée ou à forte dose.

Fréquent: nystagmus.

Affections cardiaques

Défaillance cardiaque, y compris arrêt cardiaque.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dépression respiratoire, œdème de Quincke, œdème laryngé, douleurs thoraciques.

Affections gastro-intestinales

Dans de rares cas, nausées et symptômes épigastriques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Dans de rares cas, urticaire, prurit, éruption cutanée, alopécie passagère et modifications pigmentaires.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Hypotonie musculaire, faiblesse musculaire fréquente.

Ces manifestations sont généralement passagères et disparaissent le plus souvent en cours de traitement, spontanément ou après réduction de la posologie. Elles peuvent être en partie évitées si l'on augmente la dose lentement en début de traitement.

Affections du rein et des voies urinaires

Dans de rares cas, incontinence urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

Dans de rares cas, dysfonction érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Manifestations de sevrage (voir «Mises en garde et précautions»).

Une injection rapide ou dans une veine de diamètre insuffisant augmente le risque de thrombophlébite avec, selon les cas, thrombose subséquente.

Des réactions d'hypersensibilité peuvent survenir en raison de la présence d'alcool benzylique (voir «Mises en garde et précautions»).

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Chutes et fractures.

Enfants et adolescents

Affections endocriniennes

Des cas isolés d'apparition prématurée réversible des caractères sexuels secondaires chez l'enfant (puberté précoce incomplète) ont été rapportés.

Affections psychiatriques

Les réactions paradoxales sont plus susceptibles de survenir chez les enfants (et les personnes âgées).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Chez le nourrisson et le petit enfant, Rivotril peut provoquer des réactions d'hypersécrétion salivaire ou bronchique, ce qui doit inciter à surveiller la perméabilité des voies respiratoires.

Surdosage

Symptômes

Les benzodiazépines provoquent fréquemment une obnubilation, une démarche et des mouvements incertains (ataxie), une élocution ralentie ou indistincte (dysarthrie) et un nystagmus. Un surdosage de Rivotril ne représente que rarement une menace vitale si ce médicament a été pris isolément, mais il peut conduire à une aréflexie, à une apnée, à de l'hypotension, à une dépression cardio-respiratoire et à un coma. Si un coma survient, il ne dure en règle générale que quelques heures mais il peut également être plus long et cyclique, en particulier chez les patients âgés. Une augmentation de la fréquence des crises d'épilepsie peut se produire chez les patients à des concentrations plasmatiques supra-thérapeutiques (voir «Pharmacocinétique, Absorption»). L'effet dépresseur respiratoire des benzodiazépines peut exacerber les affections des voies respiratoires existantes. Il est donc plus grave chez les patients présentant une affection des voies respiratoires.

Les benzodiazépines accentuent les effets d'autres médicaments ayant des effets dépresseurs sur le système nerveux central ainsi que ceux de l'alcool.

Traitement

Surveiller les fonctions vitales du patient et instaurer les mesures de soutien indiquées selon l'état clinique du patient. Un traitement symptomatique des effets cardiorespiratoires ou nerveux centraux peut en particulier s'avérer nécessaire chez les patients.

Il faut prévenir la poursuite de l'absorption avec des méthodes appropriées, p.ex. par un traitement par du charbon activé en l'espace de 1 à 2 heures. Chez les patients obnubilés, une protection des voies respiratoires est absolument requise si du charbon activé est utilisé. Un lavage gastrique peut être envisagé en cas de prise mixte et seulement dans la première heure suivant l'ingestion, mais non en mesure de routine.

En cas de réduction sévère des fonctions biologiques du SNC, l'utilisation de flumazénil (Anexate^®), antagoniste des benzodiazépines, peut être envisagée. Celui-ci ne doit être administré que sous une surveillance étroite. En raison de sa courte demi-vie (environ 1 heure), il est nécessaire de continuer de surveiller les patients ayant reçu du flumazénil après disparition de ses effets. Le flumazénil ne doit pas être donné aux patients recevant des médicaments abaissant le seuil épileptogène (p.ex. antidépresseurs tricycliques). Pour de plus amples informations sur l'utilisation correcte de ce médicament, consulter l'information professionnelle du flumazénil (Anexate^®).

Mise en garde

Anexate^® (principe actif: flumazénil), antagoniste des benzodiazépines, n'est pas indiqué chez les patients atteints d'épilepsie ayant reçu des benzodiazépines à titre thérapeutique. L'antagonisation de l'effet de benzodiazépines chez ces patients peut déclencher des convulsions.

Propriétés/Effets

Code ATC: N03AE01

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Comme toutes les autres benzodiazépines, le clonazépam possède notamment des propriétés sédatives, myorelaxantes, anxiolytiques et surtout anticonvulsivantes.

L'effet central des benzodiazépines est médié par un renforcement de la neurotransmission GABAergique au niveau des synapses inhibitrices. En présence de benzodiazépines, l'affinité des récepteurs GABA pour le neurotransmetteur est accrue par modulation allostérique positive, ce qui entraîne un renforcement de l'effet du GABA libéré sur le flux d'ions chlorures entrant à travers la membrane postsynaptique.

On dispose par ailleurs de données expérimentales chez l'animal qui montrent un effet du clonazépam sur la sérotonine. L'expérimentation animale et des études électro-encéphalographiques chez l'homme ont montré que le clonazépam entraîne une inhibition rapide de nombreux types d'activité paroxystique, par exemple la décharge pointes-ondes en cas d'absences (crises de petit mal), le complexe pointes-ondes lentes, le complexe pointes-ondes généralisé, les pointes (spikes) dans la région temporale ou localisées ailleurs ainsi que des pointes (spikes) et des ondes (waves) irrégulières.

Les anomalies à l'EEG sont inhibées de manière plus régulière que les anomalies focales. Par conséquent, le clonazépam entraîne un effet en cas d'épilepsies généralisées et focales.

Efficacité clinique

Des études cliniques ont été menées sur les formes d'épilepsie suivantes:

Petit mal: études (dont une en double insu) comprenant plus de 400 patients (dont des enfants) au total;

Syndrome de Lennox-Gastaut: études (dont une en double insu) comprenant plus 400 patients au total;

Crises myocloniques: études (dont plusieurs non contrôlées et une étude en double insu avec permutation contre placebo) comprenant environ 100 patients au total;

Crises épileptiques atoniques: une étude en simple insu et plusieurs études ouvertes;

Syndrome de West (spasmes infantiles): >200 observations chez l'enfant;

Etat de mal épileptique (différencié en plusieurs types de crises): environ 600 observations.

Ces études valident l'utilisation du clonazépam dans diverses formes d'épilepsie, telles qu'elles sont mentionnées sous «Indications/Possibilités d'emploi».

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale des comprimés, le principe actif clonazépam est absorbé rapidement et presque entièrement. Dans la plupart des cas, les concentrations sanguines maximales du principe actif sont atteintes 1 à 4 heures après la prise. La demi-vie d'absorption est d'environ 25 minutes. La biodisponibilité absolue est en moyenne d'environ 90% après administration orale et elle varie fortement d'un patient à l'autre.

Les comprimés Rivotril sont bioéquivalents à la solution orale. Considérant le taux d'absorption du clonazépam, celui-ci est légèrement inférieur avec les comprimés.

Les concentrations plasmatiques du clonazépam à l'état d'équilibre sont trois fois plus élevées en cas de prise quotidienne une fois par jour qu'après une dose orale unique; les rapports d'accumulation prévisibles s'élèvent respectivement à 5 et 7 lors d'une prise deux fois par jour et trois fois par jour. Après une prise répétée de 2 mg trois fois par jour, les concentrations plasmatiques quotidiennes du clonazépam à l'état d'équilibre avant la prise suivante ont en moyenne été de 55 ng/ml. Le rapport de la concentration plasmatique sur la dose de clonazépam est linéaire. Les concentrations plasmatiques anticonvulsivantes du clonazépam se situent dans une fourchette cible comprise entre 20 et 70 ng/ml.

La plupart des patients avec des concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre supérieures à 100 ng/ml ont développé de fortes réactions toxiques, y compris une augmentation de la fréquence des crises.

Après administration i.m., le t_max est d'environ 3 heures et la biodisponibilité absolue de 93%.

Des irrégularités du profil d'absorption du clonazépam sont occasionnellement observées après administration i.m.

Distribution

Le clonazépam diffuse très rapidement dans différents organes et tissus corporels et est préférentiellement résorbé dans les structures cérébrales.

La demi-vie de distribution est d'environ 0,5 à 1 heure. Le volume moyen de distribution du clonazépam est de l'ordre de 3 l/kg. La liaison aux protéines plasmatiques est de 82 à 86%.

Après la prise unique d'une dose orale de 2 mg de Rivotril, l'effet se manifeste en l'espace de 30-60 minutes; il dure 6-8 heures chez l'enfant et 8-12 heures chez l'adulte. Après administration i.v., l'effet est immédiat et dure 2-3 heures.

Métabolisme

Le clonazépam est en majeure partie transformé en 7-aminoclonazépam par réduction et en 7-acétamidoclonazépam par N-acétylation. Par ailleurs, une hydroxylation en C-3 a lieu. Le cytochrome P-450 3A4, enzyme hépatique, est impliqué dans la réduction du groupe nitrile du clonazépam en métabolites pharmacologiquement inactifs ou faiblement actifs.

Les métabolites sont présents dans les urines sous forme de substances libres et conjuguées (glucurono et sulfo-conjugués).

Elimination

La demi-vie moyenne d'élimination est comprise entre 30 et 40 heures et elle est indépendante de la dose. La clearance est de presque 55 ml/min, indépendamment du sexe. Mais les valeurs normalisées en fonction du poids baissaient à mesure qu'augmentait le poids.

50-70% de la dose sont excrétés dans les urines et 10-30% dans les fèces sous forme de métabolites. Habituellement, moins de 2% de la dose administrée sont retrouvés sous forme de clonazépam inchangé dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale

Une insuffisance rénale n'a pas d'incidence sur la pharmacocinétique du clonazépam. Sur la base des critères pharmacocinétiques, un ajustement du dosage n'est généralement pas nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une surveillance régulière des paramètres individuels de la fonction rénale est cependant requise.

Insuffisance hépatique

Chez les patients atteints de cirrhose, la liaison du clonazépam aux protéines plasmatiques diffère significativement de celle observés chez les sujets sains (fraction libre 17,1 ± 1,0% vs 13,9 ± 0,2%).

Bien que l'influence d'une affection hépatique sur la pharmacocinétique du clonazépam n'ait pas été étudiée plus en détail, l'expérience acquise avec une nitrobenzodiazépine très semblable (le nitrazépam) montre que la clairance du clonazépam libre pourrait être réduite en cas de cirrhose du foie.

Patients âgés

La pharmacocinétique du clonazépam à un âge avancé n'a pas été étudiée.

Comme pour d'autres benzodiazépines, l'élimination plasmatique du clonazépam peut être retardée chez les patients âgés ou en cas de troubles de la fonction hépatique. Il faut en tenir compte dans la posologie de Rivotril. Les effets pharmacologiques des benzodiazépines semblent plus prononcés chez les patients âgés que chez les patients plus jeunes, même à des concentrations plasmatiques similaires de benzodiazépines. Cela pourrait s'expliquer par des changements liés à l'âge dans les interactions entre principe actif et récepteur, dans les mécanismes ayant lieu après la liaison aux récepteurs et dans le fonctionnement des organes.

Patients pédiatriques

Dans l'ensemble, la cinétique d'élimination chez les enfants est similaire à celle observée chez les adultes. Suite à l'administration de doses thérapeutiques chez des enfants (0,03 à 0,11 mg/kg), l'intervalle des concentrations sériques était identique (13 à 72 ng/ml) à celui des concentrations efficaces retrouvées chez les adultes.

Chez les nouveau-nés, l'administration de doses de 0,10 mg/kg a conduit à des concentrations se situant entre 28 et 117 ng/ml à la fin d'une courte perfusion, celles-ci ont chuté 30 minutes plus tard pour se situer entre 18 et 60 ng/ml; elles ont été supportées sans effets indésirables significatifs. Chez les nouveau-nés, les valeurs de la clairance varient selon l'âge post-natal.

Les valeurs de la demi-vie d'élimination retrouvées chez les nouveau-nés sont du même ordre de grandeur que celles rapportées chez les adultes.

Chez les enfants, on a rapporté des valeurs de clairance de 0,42 +/- 0,32 ml/min/kg (enfants de 2 à 18 ans) et de 0,88 +/- 0,4 ml/min/kg (enfants de 7 à 12 ans); ces valeurs baissaient à mesure qu'augmentait le poids corporel. La réalisation d'un régime cétogène chez les enfants n'affecte pas les concentrations de clonazépam.

Données précliniques

Carcinogénicité

Dans une étude d'une durée de 18 mois avec administration à long terme chez le rat, aucune modification histopathologique liée au traitement n'a été retrouvée jusqu'à la dose maximale étudiée de 300 mg/kg/jour.

Mutagénicité

Des études de génotoxicité avec activation métabolique in vitro ou médiée par un organisme hôte n'ont révélé aucun effet génotoxique du clonazépam.

Toxicité de reproduction

Des études sur la fertilité et la capacité générale de reproduction de rats ont montré une diminution du taux de gestation et une augmentation de la mortalité postnatale à des doses de 10 et 100 mg/kg/jour.

Tératogénicité

Aucun effet indésirable sur les mères ou le développement embryo-fœtal n'a été observé chez la souris ou le rat après administration orale de clonazépam pendant l'organogenèse à des doses allant jusqu'à respectivement 20 et 40 mg/kg/jour.

Dans plusieurs études chez le lapin, une faible augmentation non dose-dépendante de malformations similaires (fentes palatines, paupières ouvertes, fusion des sternèbres et défauts de membres) a été observée après des doses de clonazépam allant jusqu'à 20 mg/kg/jour (voir «Grossesse/Allaitement»).

Remarques particulières

Incompatibilités

Rivotril ne doit pas être dilué au bicarbonate de sodium car cela provoque la formation d'un précipité (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Après ouverture du flacon, les gouttes de Rivotril peuvent encore être conservées 120 jours à température ambiante (15-25 °C).

Remarques particulières concernant le stockage

Rivotril Gouttes orales: ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Rivotril Comprimés: ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.

Rivotril Ampoules: ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Le concentré à 1 ml avec 1 mg de principe actif ne peut être utilisé qu'après adjonction de 1 ml de diluant, afin d'éviter toute irritation locale des veines. La seringue pour l'injection contient alors une solution prête à l'emploi de 2 ml avec 1 mg de principe actif (concentration: 0,5 mg/ml). Préparer la solution injectable immédiatement avant l'emploi. L'administration intraveineuse doit être effectuée très lentement, sous contrôle permanent de l'EEG, de la respiration et de la pression artérielle.

En perfusion, afin d'éviter tout précipité, Rivotril peut être dilué à raison de 1 ampoule (1 mg) dans au moins 85 ml (soit 3 ampoules dans au moins 250 ml) de l'un des milieux suivants: chlorure de sodium à 0,9%, chlorure de sodium à 0,45% + glucose à 2,5%, glucose à 5%, glucose à 10%. Les mélanges ainsi obtenus sont stables pendant 24 heures à température ambiante.

Le clonazépam, le principe actif, peut être adsorbé sur du PVC, du PUR ou du silicone. Il est donc recommandé d'utiliser d'autres matériaux. En cas d'utilisation de poches de perfusion en PVC ou de sets de perfusion en PUR ou en silicone, le mélange doit être perfusé immédiatement et habituellement en l'espace de 4 heures. La perfusion ne doit pas durer plus de 8 heures (voir «Posologie/Mode d'emploi, Traitement par voie parentérale, Instructions spéciales pour la posologie»).

Numéro d’autorisation

37756 (concentré pour solution injectable), 37757 (comprimés), 37758 (gouttes orales); (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Octobre 2019.